H
Ho orrm mo on na alln na a tteerra ap piia a zza assttêêp pcczza a o
op pa arrtta a n na a p po od da aw wa an niiu u 1
17 7 ββ--eessttrraaddiioolluu pprrzzeezzsskkóórrnniiee
ii m miik krro on niizzo ow wa an neeg go o p prro og geesstteerro on nu u d
do op po occh hw wo ow wo o
– ocena skutecznoœci i tolerancji
H
Hoorrm moonnaall rreeppllaacceem meenntt tthheerraappyy bbaasseedd oonn tthhee ttrraannssddeerrm maall eessttrraaddiiooll aanndd iinnttrraavvaaggiinnaall pprrooggeesstteerroonnee – – eevvaalluuaattiioonn ooff eeffffiiccaaccyy aanndd ttoolleerraabbiilliittyy
T
Toommaasszz PPaasszzkkoowwsskkii
Przeprowadzono kliniczn¹ analizê skutecznoœci i tolerancji hormonalnej terapii zastêp- czej opartej na podawaniu 17β-estradiolu przezskórnie (40 µg/24 godz.) oraz mikronizowa- nego progesteronu dopochwowo (2 razy 50 mg). Grupê badana stanowi³o 41 kobiet w wie- ku od 44 do 59 lat (24 z nich otrzymywa³y HTZ wg schematu sekwencyjnego zaœ 17 wg sche- matu ci¹g³ego). W oparciu o skalê Greene’a oraz kwestionariusz SSA-P stwierdzono wyso- ce znamienn¹ statystycznie poprawê jakoœci ¿ycia ju¿ po 4 tyg. HTZ, z dalsz¹ popraw¹ po kolejnych 2 mies. terapii. Po 3 mies. terapii stwierdzono znamienne obni¿enie stê¿enia cho- lesterolu ca³kowitego oraz lipoprotein o niskiej gêstoœci. Nie zaobserwowano krwawieñ miê- dzymiesi¹czkowych u pacjentek otrzymuj¹cych z³o¿on¹ sekwencyjn¹ HTZ. U 29,4% pacjen- tek otrzymuj¹cych z³o¿on¹ ci¹g³¹ HTZ wyst¹pi³o plamienie w 1. mies. terapii – w 3. mies.
odsetek ten wynosi³ 6,7%. Nie zaobserwowano znamiennej ró¿nicy w zakresie gruboœci i struktury echa endometrium po 1 i 3 mies. kuracji. Dwie pacjentki (4,9%) przerwa³y kura- cjê po 1. mies. jej prowadzenia z powodu z³ej tolerancji plamieñ. Jedna pacjentka (2,4%) zg³osi³a objawy podra¿nienia œluzówki pochwy. Badany schemat HTZ wydaje siê spe³niaæ kryteria skutecznoœci i tolerancji stawiane przed nowoczesn¹ terapi¹ hormonaln¹.
S³owa kluczowe: menopauza, hormonalna terapia zastêpcza, progesteron dopochwowy, jakoœæ ¿ycia, nieprawid³owe krwawienia z macicy, tolerancja
(Przegl¹d Menopauzalny 2003; 3:61–66) IIIIII KKaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa GGiinneekkoollooggiiii AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww LLuubblliinniiee,,
k
kiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy ii KKlliinniikkii:: ddrr hhaabb.. mmeedd.. TToommaasszz PPaasszzkkoowwsskkii,, pprrooff.. nnaaddzzww.. AAMM
Jeden z najwa¿niejszych wniosków wynikaj¹cych z analizy wyników badania Women’s Health Initiative [1] zwraca uwagê na bezpieczeñstwo d³ugotrwa³ego stosowania gestagenu dla celów hormonalnej terapii zastêpczej. Uzyskanie zadowalaj¹cego klinicznie efek- tu w obrêbie endometrium przy relatywnie niskiej eks- pozycji ogólnoustrojowej na dzia³anie progestagenu staje siê w œwietle doniesieñ z ostatnich miesiêcy jed- nym z najwa¿niejszych celów stoj¹cych przed medycy- n¹ menopauzaln¹ [2].
Coraz wiêcej doniesieñ z ostatnich lat wskazuje na dobr¹ tolerancjê d³ugoterminowego leczenia mikroni- zowanym progesteronem w porównaniu z syntetyczny- mi progestagenami [3, 4, 5].
Mikronizacja progesteronu umo¿liwi³a zwiêkszenie spektrum mo¿liwych dróg jego podawania o drogê do- ustn¹, doodbytnicz¹ i dopochwow¹. Szczególnie ta ostatnia droga podawania progesteronu zyskuje na po- pularnoœci w ostatnich latach [6]. Okazuje siê, ¿e sto- sunek stê¿eñ progesteronu endometrium/surowica jest po podaniu dopochwowym prawie 14-krotnie wy¿szy ani¿eli po podaniu domiêœniowym [7, 8].
Dla wyt³umaczenia tego zjawiska w literaturze ostatnich lat pojawi³y siê terminy pochwowo-maciczny uk³ad wrotny i efekt pierwszego przejœcia macicznego, za pomoc¹ których próbuje siê opisaæ zjawiska prze- ciwpr¹dowego transportu progesteronu z pochwy do tkanek macicy, w rezultacie którego stê¿enia tego ste- roidu w endometrium s¹ znacznie wy¿sze ani¿eli we krwi kr¹¿¹cej [9]. Opisanie unikalnego profilu farma- kodynamicznego mikronizowanego progesteronu po- dawanego dopochwowo rozbudzi³o nadziejê na jego zastosowanie w hormonalnej terapii zastêpczej.
Celem niniejszego badania by³a ocena skutecznoœci i tolerancji hormonalnej terapii zastêpczej opartej na przezskórnym podawaniu 17β-estradiolu oraz dopo- chwowym podawaniu mikronizowanego progestronu.
M
Ma atteerriia a³³ ii m meetto od dyy
Do badania zakwalifikowano 41 pacjentek w opar- ciu o nastêpuj¹ce kryteria w³¹czenia:
œwiadoma pisemna zgoda,
wiek 45–65 lat,
znamienne obni¿enie jakoœci ¿ycia zwi¹zane z wystê- powaniem objawów peri- lub postmenopauzy (wynik badania w skali Greene’a powy¿ej 30 punktów).
Kryteria wy³¹czenia stanowi³y:
przeciwwskazania do hormonalnej terapii zastêp- czej,
przyjmowanie jakiekolwiek leczenia hormonalnego w ci¹gu miesi¹ca poprzedzaj¹cego wdro¿enie HTZ,
stan po histerektomii,
nadwra¿liwoœæ na jakikolwiek sk³adnik proponowa- nej terapii,
dodatni wywiad w kierunku alkoholizmu, narkoma- nii lub innych uzale¿nieñ,
jednoczesny udzia³ w badaniu klinicznym w ostat- nich 3 mies.
Tab. I. zawiera charakterystykê badanej populacji kobiet.
Pacjentki zakwalifikowane do badania otrzymywa-
³y nastêpuj¹ce leki:
17β-estradiol w postaci plastrów przezskórnych uwalniaj¹cych 40 µg E2/24 godz. (ESTROPLAST 40; Adamed),
mikronizowany progesteron w postaci tabletek dopo- chwowych – 50 mg (LUTEINA, Adamed).
24 pacjentki otrzymywa³y terapiê hormonaln¹ z³o-
¿on¹ sekwencyjn¹ (plaster co 3–4 dni; od 15–24 dnia cyklu 2 razy 50 mg progesteronu), podczas gdy 17 ko- biet otrzymywa³o terapiê z³o¿on¹ ci¹g³¹ (plastry co 3–4 dni; progesteron codziennie 2 razy 50 mg).
Przed rozpoczêciem kuracji oraz po 4 i 12 tyg. pro- wadzenia terapii hormonalnej poddawano pacjentki szczegó³owej ocenie klinicznej, wykonywano ultraso- nograficzn¹ ocenê narz¹dów miednicy mniejszej sond¹ przezpochwow¹ i pobierano krew do badañ laborato- ryjnych. Ponadto we wszystkich tych punktach czaso- wych przeprowadzano badania kwestionariuszowe w oparciu o skalê Greene’a oraz kwestionariusz jako- œci ¿ycia i objawów podmiotowych (SSA-P) [10].
Analizê statystyczn¹ wyników badañ przeprowa- dzono za pomoc¹ nieparametrycznego testu kolejnoœci rang Wilcoxona.
Na przeprowadzenie badañ uzyskano zgodê Komi- sji Bioetycznej przy Akademii Medycznej w Lublinie.
W Wyyn niik kii
Jednym z zasadniczych przedmiotów badania by³a poprawa jakoœci ¿ycia w rezultacie wdro¿onej terapii hormonalnej. Ryc. 1. obrazuje wp³yw zastosowanej HTZ na czêstoœæ wystêpowania uderzeñ krwi do g³owy o znacznym nasileniu. Przed rozpoczêciem terapii ba- Tab. I. Charakterystyka kobiet zakwalifikowanych do badania (mediana i rozstêp wartoœci).
Wiek 51 lat (44–59)
BMI 27,0 (20,6-35,8)
Liczba miesiêcy po ostatniej miesi¹czce 25 (2–84)
Rodnoœæ 2 (0–5)
Liczba punktów w skali Greene'a 42 (32–53)
dane kobiety doznawa³y przeciêtnie 6 takich epizodów na dobê (od 1 do 19) – po 4 tyg. terapii œrednia liczba uderzeñ gor¹ca na dzieñ spad³a do poni¿ej jednego (od 0 do 7) – ró¿nica ta by³a wysoce znamienna statystycz- nie (p<0,0001). Pomiêdzy 1. a 3. mies. kuracji nasile- nie tego objawu wypadowego uleg³o dalszej redukcji (p<0,01) i po 12 tyg. 85,4% pacjentek w ogóle nie zg³asza³o wystêpowania uderzeñ gor¹ca do g³owy.
Kolejnym objawem wypadowym poddanym ana- lizie by³y nocne poty powoduj¹ce zaburzenia snu. Jak przedstawiono na ryc. 2., liczba nocnych potów na ty- dzieñ wynosi³a przeciêtnie 5 w tygodniu (od 1 do 15).
Po 4 tyg. kuracji liczba ta uleg³a istotnemu zmniejsze- niu do wartoœci mniejszej ni¿ 1 (od 0 do 7) (p<0,0001), by po nastêpnych 2 mies. terapii ulec dal- szej znamiennej redukcji (mediana: 0; rozstêp warto- œci: 0–2; p<0,01).
Ryc. 3. przedstawia wp³yw zastosowanej terapii hormonalnej na wartoœæ punktow¹ skali Greene’a, któ- ra ocenia nasilenie dolegliwoœci menopauzalnych.
Przed rozpoczêciem kuracji mediana liczby punktów w kwestionariuszu Greene’a wynosi³a w badanej gru- pie kobiet 42 (od 31 do 53). Wartoœci te po 4 i 12 tyg.
prowadzenia terapii wynosi³y odpowiednio 13 (3–36) (znamienny spadek w stosunku do wartoœci wyjœcio- wej; p<0,0001) oraz 6 (1–22) (znamienny spadek w porównaniu z wartoœci¹ po 1. mies. kuracji:
p<0,0001).
Za pomoc¹ kwestionariusza SSA-P oceniono nasile- nie dolegliwoœci charakterystycznych dla wieku oko³o- i pomenopauzalnego przed i po 12 tyg. terapii hormo- nalnej (ryc. 4.). Ponaddwukrotny spadek wyniku punk- towego tej skali by³ wysoce znamienny statystycznie i odzwierciedla znaczn¹ poprawê ogólnej jakoœci ¿ycia, uzyskan¹ w trakcie leczenia hormonalnego.
Ryc. 1. Liczba epizodów uderzenia krwi do g³owy o znacznym nasileniu na dobê (wartoœci œrodkowe) – wp³yw terapii hormonalnej
Ryc. 3. Liczba punktów w skali Greene'a (wartoœci œrod- kowe) – wp³yw terapii hormonalnej
Ryc. 4. Mediany wyników badania kwestionariuszem SSA-P przed i po 3 mies. terapii hormonalnej (skrajne pozycje na skali odpowiedzi przyjêto za 0 i 10 punktów) Ryc. 2. Liczba epizodów potów nocnych zaburzaj¹cych
sen w tygodniu (wartoœci œrodkowe) – wp³yw terapii hor- monalnej
12 10 8 6 4 2 0
p<0,0001 p<0,01
przed 1 mies. 3 mies.
50
40
30
20
10
p<0,0001 p<0,0001
przed 1 mies. 3 mies.
6 5 4 3 2 1 0
p<0,0001 p<0,01
przed 1 mies. 3 mies.
250
200 150 100
50 10
p<0,0001
przed po 3 mies.
Ryc. 5. obrazuje zmiany w lipidogramie, zaobserwo- wane po 12 tyg. stosowania terapii hormonalnej. Stê¿enie ca³kowitego cholesterolu po 3 mies. HTZ spad³o o œred- nio 10,8% (ró¿nica znamienna statystyczne na poziomie p<0,0001). Istotny statystycznie spadek (o œrednio 5,9%;
p=0,0249) zanotowano równie¿ w odniesieniu do lipo- protein o niskiej gêstoœci (LDL). Natomiast stê¿enie lipo- protein o wysokiej gêstoœci (HDL) po 3 mies. HTZ nie uleg³o zmianie w stosunku do wartoœci sprzed leczenia.
Ryc. 6. przedstawia œredni¹ gruboœæ endometrium, mierzon¹ za pomoc¹ ultrasonograficznej sondy endo- waginalnej po 1 i 3 mies. prowadzenia HTZ w porów- naniu do wartoœci wyjœciowych sprzed wdro¿enia tera- pii. Zarówno wœród pacjentek otrzymuj¹cych terapiê sekwencyjn¹, jak i tych, które przyjmowa³y hormony w sposób ci¹g³y nie zaobserwowano istotnych zmian w zakresie gruboœci endometrium. U ¿adnej z analizo- wanych pacjentek nie stwierdzono równie¿ w bada- niach kontrolnych nieprawid³owoœci w zakresie echo- struktury endometrium.
Szczegó³owej analizie poddano tolerancjê zastoso- wanej terapii hormonalnej przez badane kobiety. Nie stwierdzono nieprawid³owych krwawieñ z macicy u pacjentek otrzymuj¹cych HTZ sposobem sekwencyj- nym. Po 3 mies. kuracji mediana czasu trwania krwa- wienia z odstawienia wynosi³a w tej grupie 4 dni (od 3 do 5 dni) i by³a znamiennie krótsza ani¿eli przed jej wdro¿eniem (p=0,041). W grupie pacjentek otrzymuj¹- cych z³o¿on¹ ci¹g³¹ HTZ 5 kobiet (29,4%) zg³osi³o pla- mienie w 1. mies. terapii. 3 z nich kontynuowa³y tera- piê hormonaln¹ w niezmienionej formie. W 3. mies. te- rapii plami³a tylko 1 z nich. 2 pacjentki (4,9%) prze- rwa³y terapiê w 1. mies. z powodu nietolerancji plamie- nia. Jedna spoœród tych pacjentek (2,4%) zg³osi³a do- datkowo objawy podra¿nienia œluzówki pochwy towa- rzysz¹ce terapii. Badane kobiety nie zg³asza³y innych objawów nietolerancji sk³adnika gestagennego, charak- terystycznych dla wiêkszoœci progestagenów synte- tycznych (wahania nastroju, stany lêkowe, irytacja, la- bilnoœæ emocjonalna itp).
A zatem 95,1% pacjentek, u których prowadzono HTZ wg wybranego schematu nie znalaz³o powodów do jej przerwania.
Badania laboratoryjne wykonane przed wdro¿e- niem HTZ oraz po 3 mies. jej prowadzenia nie wykaza-
³y istotnych zmian w zakresie morfologii krwi, glikemii na czczo oraz markerów funkcji w¹troby i nerek
D
Dyyssk ku ussjja a
Pierwsze doniesienie dotycz¹ce zastosowania pro- gesteronu dopochwowego w ramach hormonalnej tera- pii zastêpczej ukaza³o siê w roku 1981 [11]. Autorzy tej pracy w oparciu o zachêcaj¹ce wyniki rekomendowali oparcie ca³ej HTZ (zarówno podawanie etrogenów, jak i progesteronu) o drogê przezpochwow¹.
W dyskusji po opublikowaniu wyników badania WHI podkreœla siê, i¿ poprawa jakoœci ¿ycia pozostaje g³ównym celem HTZ i powinna byæ uzyskana przy jak najmniejszym nara¿eniu pacjentki na uboczne skutki podawania egzogennych steroidów p³ciowych [12]. Za- stosowany schemat HTZ wydaje siê spe³niaæ wymogi tak rozumianej nowoczesnej terapii hormonalnej. Uzy- skane wyniki badañ wskazuj¹ na du¿¹ skutecznoœæ HTZ opartej na podawaniu przezskórnym estradiolu i dopochwowym progesteronu, w zakresie poprawy ja- koœci ¿ycia. Istotna redukcja nasilenia i czêstoœci wy- stêpowania klasycznych objawów wypadowych oraz dolegliwoœci charakterystycznych dla okresu postme- nopauzy ujawni³a siê ju¿ po miesi¹cu terapii, a dalsz¹ poprawê obserwowano w nastêpnych 2 mies. hormono- substytucji. Wyniki badañ w³asnych potwierdzaj¹ spo- strze¿enia innych autorów. Fitzpatrick i wsp. [3] po- równali schematy HTZ zawieraj¹ce jako gestagen octan medroksyprogesteronu i mikronizowany proge- steron. U kobiet otrzymuj¹cych progesteron nastêpo- Ryc. 5. Wp³yw terapii hormonalnej na lipidogram.
Wartoœci œrodkowe stê¿eñ poszczególnych frakcji lipidowych w surowicy krwi ¿ylnej
250 200 150 100 50 0
p<0,0001
p=0,0249
NS
mg%
przed po 3 mies.
cholesterol ca³k. HDL LDL
6 5 4 3 2 1 0
przed 1 mies. 3 mies.
HTZ sekwencyjna HTZ ci¹g³a
mm
Ryc. 6. Gruboœæ endometrium oceniona ultrasonograficz- nie sond¹ endowaginaln¹ przed i w trakcie prowadzenia terapii hormonalnej (wartoœci œrodkowe)
wa³a znaczniejsza poprawa jakoœci ¿ycia, szczególnie w zakresie objawów wazomotorycznych oraz zaburzeñ nastroju. Wyniki tej analizy potwierdzili Shantha i wsp.
[13], którzy stwierdzili, ¿e zastosowanie dopochwowe- go progesteronu jako komponenty progestagennej w ramach HTZ wi¹¿e siê z minimalnego stopnia nieso- matycznymi objawami niepo¿¹danymi, takimi jak de- presja. Autorzy ci upatruj¹ przyczyny tak dobrego pro- filu tolerancji progesteronoterapii dopochwowej w re- latywnie niskim stê¿eniu progesteronu w surowicy podczas tej terapii, a tym samym mniejszym nara¿eniu na psychoaktywne metabolity progesteronu, takie jak 5-alfa pregnenolon czy 5-beta pregnenolon.
Niezale¿nie od wp³ywu na jakoœæ ¿ycia, zastoso- wana terapia ju¿ po 3 mies. jej stosowania skutkowa-
³a korzystnymi zmianami w zakresie lipidogramu.
Spadkowi poziomu cholesterolemii i zawartoœci LDL nie towarzyszy³a zmiana zawartoœci HDL, obserwo- wana w przypadku stosowania enteralnego wielu ge- stagenów [14]. Uzyskane wyniki badañ wydaj¹ siê zatem potwierdzaæ korzystny profil metaboliczny progesteronu podawanego drog¹ dopochwow¹, co po- zwala oczekiwaæ niskiego ryzyka ogólnoustrojowych konsekwencji przewlek³ej gestagenoterapii prowa- dzonej przy u¿yciu tego leku.
Uzyskane wyniki wskazuj¹ na to, ¿e przy u¿yciu 100 mg/dobê progesteronu dopochwowego uzyskuje siê dobr¹ kontrolê nad endometrium podczas podawa- nia przezskórnego estradiolu w dawce 40 µg/24 godz.
Odsetek pacjentek otrzymuj¹cych z³o¿on¹ ci¹g³¹ HTZ, które plami³y w pierwszych 3 mies. terapii lokuje siê w dolnym zakresie wartoœci cytowanych w literaturze przedmiotu (18–86%), a dotycz¹cych innych schema- tów HTZ [15]. W z³o¿onej ci¹g³ej HTZ opartej na ró¿- nych schematach lekowych po up³ywie 3 mies. krwa- wienia z macicy zanikaj¹ œrednio u ok. 80% kobiet [15]. W przypadku ocenianej HTZ z przezskórnym 17β-estradiolem i progesteronem dopochwowym zanik krwawieñ po 3-miesiêcznej obserwacji stwierdzono u prawie 94% pacjentek.
Wyniki monitorowania sonograficznego endome- trium podczas prowadzonej terapii hormonalnej by³y zachêcaj¹ce. Doœwiadczenia w³asne w tej mierze po- twierdzaj¹ spostrze¿enia innych autorów. Lewin i wsp.
[16] zastosowali mikronizowany progesteron w tablet- kach dopochwowych (2 razy 100) jako gestagen pod- czas wysokodawkowej, z³o¿onej sekwencyjnej HTZ przy u¿yciu estradiolu doustnego (4 mg/dobê). Biopsja endometrialna wykonywana w 21. dniu cyklu wykaza-
³a adekwatn¹ póŸnowydzielnicz¹ przemianê œluzówki jamy macicy u ponad 93% pacjentek.
de Ziegler i wsp. [17] zastosowali u kobiet oko³o- i pomenopauzalnych drog¹ dopochwow¹ 4% ¿el proge- steronowy jako gestagen w schemacie z³o¿onym se- kwencyjnym oraz z³o¿onym ci¹g³ym HTZ. W obserwa- cji 6-miesiêcznej regularne krwawienia z odstawienia wystêpowa³y u 91,9% pacjentek otrzymuj¹cych estro- gen i progesteron sekwencyjnie. Z kolei ponad 80% ko- biet przyjmuj¹cych hormony przy u¿yciu schematu ci¹- g³ego nie krwawi³o z macicy w ci¹gu 6 mies. terapii.
Dawka progesteronu dopochwowego musi rzecz ja- sna byæ dostosowana do rodzaju, dawki i drogi poda- wania estrogenu. Porównuj¹c dawki 200 i 400 mg/dzieñ progesteronu podawanego dopochwowo podczas HTZ przy u¿yciu doustnego 17β-estradiolu podawanego w relatywnie wysokich dawkach (ogó³em 56 mg w ci¹gu 28 dni), Pasquale i wsp. [18] nie stwier- dzili ró¿nic w skutecznoœci protekcji endometrium i kontroli krwawieñ, podczas gdy dawka 100 mg/dobê okaza³a siê przy tych dawkach doustnego E2 zbyt ni- ska. Badania w³asne wskazuj¹ na to, ¿e podczas estro- genoterapii przezskórnej w dawce 40 µgE2/dobê, daw- ka progesteronu dopochwowego w wysokoœci 100 mg/dobê jest wystarczaj¹ca.
Podsumowuj¹c, zestawienie estradiolu przezskór- nego z progestagenem o relatywnie korzystnym profi- lu metabolicznym i minimalnym oddzia³ywaniu ogól- noustrojowym, jakim jest naturalny mikronizowany progesteron podawany drog¹ dopochwow¹, spe³nia wymogi nowoczesnej hormonalnej terapii zastêpczej w zakresie skutecznoœci, bezpieczeñstwa i tolerancji.
Summary
The aim of the present study was to assess the efficacy and tolerability during HRT with the use of transdermal estradiol and progesterone in vaginal tablets.
Fourty one women aged 44–59 were recruited for HRT including transdermal estradiol (40 mcg/24 h; Estroplast, Adamed) and vaginal micronized progesterone tablets (50 mg bd;
Luteina, Adamed) in either sequential (25 women) or continuous regimen (17 patients). The patients were followed-up for 3 months for the quality of life improvement (Greene Climac- teric Scale and SSA-P questionnaire were used), blood lipids, bleeding pattern and ultraso- nographic appearance of endometrium.
The quality of life significantly improved after 4 weeks of therapy with further improve- ment observed in the following 2 months of HRT. After 3 months of therapy, a significant dec- line in total cholesterol and LDL levels was observed with unchanged HDL level. After 3 months of treatment the median endometrial thickness was 4.3 mm (range 2.0–7.6 mm) and did not differ significantly from the baseline value. In none of the patients sonographic ab-
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1.Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus proge- stin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002; 288: 321-33.
2. Herkert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular proco- agulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression. Circulation 2001; 104: 2826-31.
3. Fitzpatrick LA, Pace C, Wiita B. Comparison of regimens containing oral micronized progesterone or medroxyprogesterone acetate on quality of life in postmenopausal women: a cross-sectional study. J Wo- men’s Health Gender-based Med 2000; 9: 381-7.
4. de Lignieres B, Drigues PC. Long-term experience with oral micronized progesterone and effects on the endometrium. Contemp Obstet Gynecol 1998 Sept (suppl): 10-7.
5. Padwick ML, Endacott J, Matson C, Whitehead MI. Absorption and metabolism of oral progestero- ne when administered twice daily. Fertil Steril 1986; 46: 402-7.
6. Paszkowski T. Progesteron – druga m³odoœæ starego leku. Ginekol Prakt 2003; 70: 52-7.
7. Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, et al. Direct transport of progesterone from vagina to uterus. Ob- stet Gynecol 2000; 95: 403-6.
8. Cicinelli E, Schonauer LM, Galantino P, et al. Mechanisms of uterine specificity of vaginal progeste- rone. Human Reprod 2000; 15 (suppl 1): 159-65.
9. Cicinelli E, de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional’ portal system’ flo- wing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update 1999; 5: 365-72.
10. Paszkowski T. Wp³yw hormonalnej terapii zastêpczej na jakoœæ ¿ycia. Zeszyty Novo Nordisk 2001;
16: 3-20.
11. Villanueva B, Casper R, Yen SS. Intravaginal administration of progesterone: enhanced absorption after estrogen treatment. Fertil Steril 1981; 35: 433-7.
12. Grimes DA, Lobo RA. Perspectives on the Women’s Health Initiative trial of hormone replacement the- rapy. Obstet Gynecol 2002; 100: 1344-53.
13. Shantha S, Brooks-Gunn J, Locke RJ, Warren MP. Natural vaginal progesterone is associated with mi- nimal psychological side effects: a preliminary study. J Women’s Health Gender-based Med 2001; 10:
991-7.
14. Milart P, Paszkowski T. Progestageny wpraktyce ginekologicznej. Ginekol Prakt 2002; 67: 16-21.
15. Paszkowski T. Krwawienia z macicy podczas z³o¿onej ci¹g³ej hormonalnej terapii zastêpczej –próba oce- ny klinicznej problemu i propozycja algorytmu postêpowania. Przegl¹d Menopauzalny 2002; 3: 26-32.
16. Lewin A, Pisov G, Turgeman R, et al. Simplified artificial endometrial preparation, using oral estradiol and novel vaginal progesterone tablets: a prospective randomized study. Gynecol Endocrinol 2002; 16:
131-6.
17. de Ziegler D, Ferriani R, Moraes LA, Buletti C. Vaginal progesterone in menopause: Crinone 4% in cyclical and constant regimens. Human Reprod 2000; 15 (supl 1): 149-58.
18. Pasquale SA, Foldesy RG, Levine JP, et al. Peripheral progesterone (P) levels and endometrial response to various dosages of vaginally administered P in estrogen-primed women. Fertil Steril 1997; 68: 810-5.
normalities were found in endometrium after 3 months of treatment. 5 out of 17 patients re- ceiving combined continuous therapy (29.4%) reported spotting episodes during the first month of therapy. Two of those patients stopped HRT due to the intolerance of spotting/ble- eding. In the remaining 3 patients bleeding episodes had a tendency to shorten or disappe- ar in the 2ndand 3rdtreatment cycle and they formed no reason for HRT discontinuation. Of the 25 patients who received sequential HRT, none reported abnormal bleeding during the observation period (the average duration of withdrawal bleeding was 4.0 days).
Conclusions: HRT based on transdermal E2 and vaginal P results in the significant im- provement of the quality of life and favorable changes of the blood lipids profile. Progeste- rone containing vaginal tablets (50 mg bd) provides an effective endometrial protection du- ring estrogen replacement therapy.
Key words: menopause, hormonal replacement therapy, intravaginal progesterone, qu- ality of life, vaginal bleeding, tolerability
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
dr hab. med. Tomasz Paszkowski III Katedra i Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Lublinie ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin
e-mail: tompasz@eskulap.am.lublin.pl
