r •
Stofwisseling van metalen 2
Metaal-deficiëntie ziekten bij de mens
c.
J.
A. van den Hamer
J.J.M.Marx
(redactie)
Mn
Zn
Mg
Cu
Se
Cu
Ca
Stofwisseling van metalen 2
I
BIBLIOTHEEK TU Delft
Symposium
gehouden te Utrecht
op 24 november 1979
Interuniversitair Reactor Instituut, Delft
Kliniek voor Inwendige Geneeskunde, Academisch Ziekenhuis Utrecht
Financiële steun werd verleend door
Verenigde Bedrijven Nutricia B. V. te Zoetermeer en
Astra Pharmaceutica B.V. te Rijswijk
(Z.H.)
Stofwisseling van nletalen
2
Metaal-deficiëntie ziekten bij de mens
c.
J. A. van den Hamer
J.J.M.Marx
(redactie)
Uitgegeven en verspreid door
Delftse Universitaire Pers
Mijnbouwplein
11
2628 R T Delft
telefoon (015) 78 3254
Copyright
©
1979 Delft University Press
,
Delft
,
The Netherlands.
No part of this book may he reproduced
inany fonn by print
,
microfilm
,
photoprint
or any other means without written pennission from the publisher
.
Voor alle kwesties inzake het fotokopiëren van één of meer pag
i
na
'
s van deze uitgave
:
Stichting Reprorecht
,
Amsterdam
.
Inhoudsopgave
Ten geleide
Prof. dr.
J
.
van
de
S
Luys
Veer
Afdeling Algemene
Interne Geneeskunde, Kliniek
voor
Inwendige
Geneeskunde, Academisch
Ziekenhuis
,
Utrecht
IJzerdeficiëntie, enkele klinische en pathophysiologische aspecten
Dr
.
J
.
J
.M. Marx
Afdeling Haematologie, Kliniek voor Inwendige Geneeskunde,
Academisch
Ziekenhuis
,
Utrecht
Ziekten door calciumdeficiëntie
Dr
.
J.A
.
Raymakers
Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Kliniek voor Inwendige
Genee
skunde,
Academisch Ziekenhuis
,
Utrecht
Magnesium, ischemische hartziekte en drinkwater
Drs
.
C.J
.
Kalkman
Coronel
Laboratorium
,
Universiteit
van Amsterdam
VII
23
39
Zink deficiency 59
Mw.
dr.
M
.
van Caillie-
Bertrand
Afdeling Gastro-
enterologie
,
Sophia Kinderziekenhuis
,
Rotterdam
Adema disease, mogelijk model voor Acrodermatitis enteropathica 71
Drs. J. van
Loo
Functionele
Morphologie
,
Faculteit der Diergeneeskunde, Utrecht
Ziekte van Menkes: koperdeficiëntie en koperstapeling 85
Ir. H.
W
.
Prins
Nucleaire Biotechniek,
Interuniversitair Reactor
Instituut,
Delft
Mangaan en mangaan-deficiëntie
Dr.
A.
J
.
E.M. Fisèher
en
Dr
.
W
.
Kuypers
Kliniek voor Keel-,
Neus-
en Oorziekten,
St.
Radboudziekenhuis,
Nijmegen
Selenium en kanker
Ir
.
L.
N.
Vernie
Afdeling Biochemie
,
Antoni van
Leeuwenhoekhuis, Amsterdam
Molybdeen-deficiëntie
Een patiënt met een combinatie van xanthine-oxidase en sulfiet-oxidase deficiëntie: een molybdeen-afhankelijk aangeboren stof-wisselingsdefect ?
Dr
.
C
.
v.d
.
Heiden
Afdeling Enzymologie
,
Wilhelmina Kinderziekenhuis
,
Utrecht
101
119
133
Bepaling van koper- en zinkstatus 141
Dr
.
C.J
.
A.
van
den Hamer
Ten geleide
In 1978 werd door het Interuniversitair Reactor Instituut te Delft samen met de Kliniek voor Inwendige Geneeskunde van het Academisch Ziekenhuis te utrecht een Symposium georganiseerd met als onderwerp "Absorptie van metalen uit het maagdarmkanaal bij de mens". Het is verheugend dat dit symposium reeds een jaar later een vervolg krijgt, thans met als thema "Metaal-deficiëntie ziekten bij de mens".
Van een aantal metalen is reeds langere tijd bekend dat zij voor de mens tot de essentiële nutriënten behoren. Een tekort zal zich dan ook uiten in ziekte-verschijnselen. Wat betreft ijzer en calcium zijn deze symptomen de meeste klinici welbekend. Het blijkt echter dat.de làatste jaren belangrijke, nieuwe gegevens ter beschikking zijn gekomen omtrent pathofysiologie en de diagnos-tiek. Ook de gevolgen van magnesium- en zinkdeficiëntie genieten reeds in bredere kring bekendheid. De afwijkingen die het gevolg zijn van een tekort aan koper, mangaan, selenium en molybdeen zullen de meeste.klinici echter niet zo helder voor de geest staan. Een deficiëntie aan één der hier besproken metalen kan voor de betrokkenen ernstige consequenties hebben. Als een defi-ciëntie op grote schaal voorkomt, b.v. als gevolg van verkeerde voedingsge-woonten of een ongewenste samenstelling van het drinkwater, dan kan dit be-langrijke gevolgen hebben voor de volksgezondheid.
In dit boek worden van een aantal metaal-deficiëntie ziekten zowel de medische
als meer fundamentele aspecten belicht. Hierbij blijken vaak opvallende over- -eenkomsten te bestaan tussen de verschillende metalen, hetgeen weer perspec-tieven biedt voor verder onderzoek.
De artikelen werden geschreven door onderzoekers uit diverse disciplines: artsen, biologen en chemici. Ook het symposium brengt "vogels van diverse
pluimage" bijeen. Het is te hopen dat hierdoor een vruchtbare discussie
ont-staat, waaruit dan zowel de deelnemers met een overwegend praktisch gerichte
belangstelling als zij met meer theoretische interessen hun profijt kunnen
trekken.
Utrecht, november 1979 Prof.dr. J. van de Sluys Veer, Kliniek voor Inwendige Geneeskunde Academisch Ziekenhuis Utrecht
IJZERDEFICIENTIE, ENKELE KLINISCHE EN PATHOPHYSIOLOGISCHE ASPECTEN
J.J.M. Marx
Inleiding
IJzergebrek kan veroorzaakt worden door bloedverlies, meestal uit de tractus digestivus of door hypermenorrhoe, een toegenomen ijzerbehoefte tijdens de groei en in de zwangerschap, malabsorptie door coeliakie en na maagresecties en door een langdurig deficiënte voeding. Dit kan tenslotte resulteren in een ijzergebreksanaemie. Indien een dergelijke anaemie niet gecompliceerd wordt door andere ziekten is zij gemakkelijk te diagnostiseren en te behandelen. Men dient anaemie echter te beschouwen als een betrekkelijk late manifestatie van ijzerdeficiëntie. Dit zgn. manifeste ijze~gebrek wordt voorafgegaan door een uitputting van de ijzervoorraden van het lichaam (prela~ent ijzergebrek) en vervolgens een afname van aan transferrine gebonden ijzer in het plasma
(latent ijzergebrek) . Deze fasen bij de ontwikkeling van ijzergebrek werden beschreven door Verloop (1970) en Hausmann e.a. (1971). Er ontstaat echter niet alleen een tekort aan haemoglobine, waarvan ijzer het meest essentiële bestanddeel is, maar ook van een groot aantal andere verbindingen die be-trokken zijn bij talrijke metabole processen. Langdurig ijzergebrek veroor-zaakt dan ook ingrijpende veranderingen in praktisch alle weefsels. Deze ver-anderingen hebben zelden de dood ten gevolge (Ganzoni, 1976). Zij kunnen echter wel een aantal, min of meer ernstige, ziekteverschijnselen teweeg brengen. In dit artikel zullen de klinische aspecten en de diagnostiek van ijzergebrek besproken worden in nauwe relatie met de pathophysiologische achtergronden. Oorzaken en therapie komen slechts zijdelings ter sprake.
IJ.zer en ijzerbindende eiwitten
IJzer is het metaal dat in de aarde, na aluminium, het meeste voorkomt. In waterige oplossing kan ijzer voorkomen in twee stabiele oxydatiegraden,
Fe 2+ en Fe3+. Onder biologische omstandigheden echter, waar een praktisch neutrale pH en een atmosferische zuurstofdruk heerst, wordt Fe 2+ snel geoxy-deerd tot Fe3+ dat op zijn beurt gehydroliseerd wordt tot het onoplosbare, en daardoor biologisch onbruikbare, Fe(OH)3' Inderdaad bestaat het reserve-ijzer van het lichaam uit Fe(OH)3' Dit is echter opgeslagen in microkristal-lijne vorm binnen het ferritinemolecuul, een eiwitmantel die een ijzervoorraad van maximaal 4000 ijzeratomen omgeeft (Harrison e.a., 1974). Het ferritine met hèt daarin opgeslagen ijzer is wateroplosbaar en het ijzer kan zonodig gemakkelijk gemobiliseerd worden. Naast ferritine is er nog een onoplosbare depOt-ijzer verbinding, het haemosiderine, dat met de Berlijns Blauw kleuring onder de microscoop te zien is als grove of zeer fijne blauwe korrels, gelo-caliseerd in het reticulo-endotheliale systeem (RES) van het beenmerg maar ook in andere organen.
IJzer in het plasma is praktisch geheel gebonden aan transferrine, een eiwit uit de bêta-globuline groep dat twee bindingsplaatsen voor ijzer bevat. Onder normale omstandigheden zijn lang niet alle bindingsplaatsen bezet. Bij een overmaat aan ijzer, zoals bij pathologische ijzerstapeling, wordt ijzer a-specifiek gebonden aan diverse andere eiwitten, vooral aan albumine. Er vindt in het lichaam een voortdurende uitwisseling plaats van ijzer tussen de diver-se compartimenten. Deze uitwisdiver-seling geschiedt steeds via het aan transferri-ne gebonden plasma-ijzer. Indien men radioactief gelabeled ijzer (59Fe-trans-ferrine) in de bloedbaan spuit kan men door mathematische analyse van de plasma-ijzer verdwijning berekenen hoe groot de dagelijkse turn-over van ijzer in het plasma is. Ook valt de inbouw van ijzer in de erythrocyten te kwanti-ficeren, zowel de effectieve als de ineffectieve. In het laatste geval gaan erythroïde cellen reeds in het beenmerg te gronde, waarna het vrijkomende ijzer weer in het plasma terecht komt. Voorts is te berekenen hoeveel ijzer terecht komt in de extravasculaire ruimte en in de niet erythroide weefsels (Cavill e.a., 1976; Cavill e.a., 1977; Dinant, 1978). Deze berekeningen zijn slechts mogelijk m.b.v. een computer.
Er zijn thans bij zoogdieren vele tientallen eiwitten geïsoleerd die ijzer bevatten. Enkele van deze eiwitten staan, met hun belangrijkste biologische functie, vermeld in Tabel I. Haemoglobine, dat normalerwijze 70% van de to-tale hoeveelheid ijzer in het lichaam bevat, is kwantitatief het belangrijk-ste. Veel van de symptomen bij ijzergebrek berusten echter op intracellulaire veranderingen t.g.v. een tekort aan ijzerverbindingen, in Tabel I genoemd onder 4 tlm 9, die minder dan 1% van de totale ijzerhoeveelheid bevatten
(ChishoDn, 1973; Oski, 1979). De in de mitochondria gelocaliseerde cyto-chromen zijn verantwoordelijk voor de produktie van cellulaire energie in de vorm van ATP (adenosine triphosphaat). Andere cytochromen worden gevonden in het endoplasmatisch reticulum. Cytochroom b5 is hier betrokken bij de eiwit-synthese en cytochroom P450, m.n. in de lever, bij de oxydatieve afbraak van endogene substraten en lichaamsvreemde stoffen. De non-haem ijzerverbindingen omvatten enkele Fe-S proteïnen en metalloflavoproteïnen. In tabel I staan niet vermeld de eiwitten die géén ijzer bevatten maar wel ijzer of haem nodig hebben als een cofactor. Voorbeelden zijn aconitase (een enzym uit de citroen-zuurcyclus) en tryptophaanpyrollase (Dallman e.a., 1978). Van sommige enzymen wordt vermoed dat zij ijzer bevatten hoewel nog onzekerheid bestaat in welke vorm, b.v. ribonucleotide reductase, dat van belang is bij de DNA-synthese
(Hoffbrand e.a., 1976).
Tabel I. Enkele belangrijke ijzer-bevattende proteïnen bij de mens en hun functie (Malmström, 1970; Worwood, 1978).
H
=
haem-bevattend, N=
non-haemproteïne mol.gew. Fe-atomen/mol. v66rkomen
1.
IJze
r-
t
r
an
s
po
r
t
transferrine (N) 77.000
o -
2 plasma, mucosa lactoferrine (N) 77 .000 0 - 2 melk,secretie-produkten, leuko-cyten
2.
I
Jze
r-
op
s
lag
ferritine (N) 450-900.000
o -
4000 alle cellen haemosiderine (N) ? tot 37% beenmerg, lever,droog gewicht milt
3.
02 t
ransp
o
r
t
haemoglobine (H) 65.000 4 erythrocyten
myoglobine (H) 17.000 spieren
4. Electronen
transport
cytochroom b (H) cytochroom b 5 (H) cytochroom c (H) cytochroom cl (H) 18 - 30.000 12.000 12.000 37.000 succinaat dehydrogenase 27.000 (N) NADH dehydrogenase (N) ?5. Terminale
oxydase
cytochroom-oxydase (H) 180.0006.
Afbraak-peroxydase
catalse (H) lactoperoxidase (H) 240.000 93.0007.
Hydroxylering
st
erotden en
medicamenten
cytochroom P 450 (H) adrenodoxine (N)8.
Metabolisme nucleotiden
xanthine-oxidase (N) ? ws. 12.500 275.000Klinische symptomen bij ijzergebrek 2 23 - 28 2 4 2 8 mitochondria endopl. reticulum mitochondria mitochondria mitochondria mitochondria mitochondria erythrocyten, lever, peroxisomen melk endopl. reticulum mitochondria bijnier melk, weefsels
In 1629 werd door Varrandeus een ziektebeeld beschreven, de chlorosis, dat veel voorkwam bij jonge meisjes en dat gepaard ging met intense bleekheid. Van deze ziekte die, als morbus virginum, al door Hippocrates gememoreerd werd is het reeds eeuwen lang bekend dat er verbetering optreedt na toedie-ning van ijzer. Het definitieve bewijs dat hier sprake was van een ijzerge-breksanaemie werd pas geleverd in 1936 toen bepaling van ijzer in het serum mogelijk werd (Heilmeyer en Harwerth, 1970). Ook het syndroom van Plummer -Vinson (hypochrome anaemi, rhagaden, glossitis en dysphagie door atrofie van het slijmvlies van mond, pharynx en oesophagus) is een gevolg van ernstig ijzergebrek.
Dit syndroom berust vooral" op een stoornis van snel prolifererende weefsels, m.n. van de mucosa van het maagdarmkanaal. Ook de vorming van andere epithe-liale weefsels is gestoord, zoals blijkt uit het optreden van koilonychia
(lepeltjesnagels met dwarse en longitudinale scheurtjes) een droge huid met fissuren, haaruitval en ozaena (atrofische rhinitis). Soms is er sprake van uitgesproken spierzwakte. Indien ijzerdeficiëntie bij jonge kinderen optreedt kan dit vertraging van de groei geven als ook anorexie, irritatie, inactivi-teit en leerstoornissen (Burman, 1974). Deze afwijkingen, m.n. ook de ge-stoorde groei, verdwijnen na ijzersuppietie (Judisch e.a., 1966).
Ondanks al deze symptomen is het moeilijk om op grond van het klinische beeld de diagnose ijzergebrek te stelle~. Vaak is er nl. bovendien sprake van onder-voeding, een ziekte van het maagdarmkanaal en psychosociale problematiek. Vooral een symptoom als moeheid is moeilijk te interpreteren. Men nam vroeger aan dat bij een anaemie de perifere oxygenatie gestoord was met als gevolg moeheid, verminderd prestatievermogen en andere algemene symptomen. Dit is waarschijnlijk onjuist, zeker als de anaemie langzaam ontstaat. Er treedt dan n.l. een toename op van 2,3-DPG (biphosphoglyceraat) in de erythrocyten
(Thomas e.a., 1974). Door een rechtsverschuiving van de 02-Hb dissociatie-curve verbetert de 02 afgifte aan de weefsels aanzienlijk. Bovendien zijn er bij anaemie cardiovasculaire compensatiemechanismen in de vorm van een snellere hartfrequentie, een groter slagvolume en een verminderde perifere weerstand (Varat e.a., 1972). Pas bij langdurige en intensieve lichamelijke inspanning gaat een lage Hb concentratie een beperkende factor vormen
(Gardner e.a., 1975, 1977). Goed epidemiologisch onderzoek naar de symptoma-tologie van ijzergebreksanaemie werd verricht door Elwood en medewerkers
(Elwood, 1968; Elwood e.a., 1969; Elwood en Hughes, 1970). Een grote groep vrouwen werd gedurende acht weken behandeld met een ijzerpreparaat of een placebo. In beide groepen was geen enkel verschil wat betreft verbetering van klachten zoals moeheid, hoofdpijn, kortademigheid, duizeligheid, irrita-tie, palpitaties en psychomotorische functies. Specifieke anaemiesymptomen treden pas op bij een Hb lager dan 5 mmol/l. Bij oude mensen kunnen er misschien al bij een hoger Hb problemen optreden als gevolg van de cardio-vasculaire compensatie.
Uit een aantal onderzoekingen blijkt dat de ziekteverschijnselen bij ijzer-gebreksanaemie waarschijnlijk niet berusten op de anaemie maar op het ijzer-gebrek. Fielding (1975) nam waar dat een aantal van bovengenoemde sYmptomen bij vrouwen met ijzergebreksanaemie pas verdween nadat de anaemie reeds
langere tijd gecorrigeerd was. Ericsson (1970) vond bij gezonde, oude proef-" personen een positieve correlatie tussen de hoeveelheid ijzer in het beenmerg en de arbeidscapaciteit. In een dubbelblind onderzoek zag hij na drie maanden "behandeling" met een placebo geen significante verbetering van de arbeids-capaciteit, ergometrisch onderzocht, maar wel na ijzermedicatie. Ohira e.a.
(1978) behandelden drie groepen patiënten met een even laag Hb met resp. ijzerdextran, bloedtransfusies en placebo's. Alleen bij de met ijzer behandel-de groep verminbehandel-derbehandel-de behandel-de hartfrequentie na inspanning. Bij patiënten met poly-cythaemia vera, die met aderlatingen behandeld worden totdat er een ijzer-gebrek optreedt, zien we vaak ernstige algemene symptomen, ondanks een normaal Hb, die verdwijnen na ijzermedicatie.
Een merkwaardig symptoom dat wel gecorreleerd is met ijzergebrek maar niet met anaemie is pica: een onbedwingbare neiging om bepaalde "voedingsmiddelen" tot zich te nemen zoals ijs (pagophagie), klei of aarde (geophagie), toilet-papier of stijfsel. Crosby (1975) beschrijft mensen die 10 liter ijs, talrijke bossen selderij of worteltjes per dag eten. Met ijzermedicatie geneest pica binnen twee weken. Pica is waarschijnlijk niet alleen een symptoom van ijzer-maar ook van zinkdeficiëntie. Youdim en Iancu (1977) vonden dat ook
zink-suppletie de eetgewoonten kon normaliseren. Bij zorgvuldig navragen blijkt pica bij 50% van de patiënten met ijzergebrek voor te komen. Geophagie werd al in de zesde eeuw beschreven (door Actius, de lijfarts van Justinianus de eerste) en in de lOe eeuw werd al opgemerkt dat geophagie verdween als men ijzer aan de wijn toevoegde. In de Antillen en in Guyana is de afwijking be-kend als "cachexie africaine". Geophagie is endemische in grote delen van Turkije en Iran (André e.a., 1974). Geophagie en microcytaire, hypochrome anaemie gaan dan gepaard met hepatosplenomegalie, hypogonadisme, dwerggroei en typische schedelafwijkingen. Het ziektebeeld onderhoudt zichzelf doordat toevoeging van aarde aan de voeding de absorptie van ijzer praktisch tot nul reduceert (Minnich e.a., 1968). De ziekte verdwijnt na ijzermedicatie, waarna men wel bedacht moet zijn op een resterende koper- of zinkdeficiëntie.
De pathophysiologische relatie tussen ijzergebrek en gedragsveranderingen, zo-wel bij kinderen als bij volwassenen, is lange tijd geheel duister geweest. De epidemiologische studies op dit gebied zijn onbetrouwbaar door statistische onzorgvuldigheden (Oski, 1979). Webb en Oski (1974) en Voorhess e.a. (1975) namen echter waar dat bij mensen met een ijzergebreksanaemie de catecholamine-concentratie in de urine verhoogd was, mogelijk als gevolg van een monoamine-oxydase- (MAO) deficiëntie.
De noradrenaline excretie normaliseerde na vijf dagen intramusculaire ijzer-toediening. Patiënten met een anaemie doch zonder ijzergebrek hadden een nor-male noradrenaline excretie. Zowel bij proefdieren als bij de mens is inmid-dels aangetoond dat er bij ijzergebrek een HAO-tekort optreedt in diverse weefsels (Youdim en Green, 1977; Woods e.a., 1977), waarschijnlijk doordat ijzer optreedt als co factor van dit enzym. IJzer speelt ook een rol als co-factor van tyrosinehydroxylase, het rate-limiting enzym bij de biosynthese van de neurotransmittor 5-hydroxytryptamine (5-HT). De neurotransmittors hebben een belangrijke functie bij de regulering van het gedrag. Leibel e.a •.
(1979), die de literatuur op dit gebied kritisch beoordeeld hebben, zijn echter van mening dat er, althans bij de mens, geen bewijs geleverd is dat de perifere veranderingen in neu~otransmittors bij ijzergebrek identieke veranderingen geven in het centrale zenuwstelsel.
Diagnostiek van ijzergebrek
De diagnostiek van ijzergebrek berust op evaluatie van een aantal haemato-logische parameters. Behandeling zal meestal pas plaatsvinden als er een anaemie (een te lange haemoglobineconcentratie) is ontstaan. De WHO-normen voor anaemie staan in tabel 11.
Tabel 11. Normen van de WHO (196B) voor anaemie.
De aangegeven Hb-concentratie (in mmol/l) is de minimale normale waarde en geldt voor veneus bloed van personen die leven op zeeniveau.
Hb (mmol/l)
kinderen van 6 maanden tot 6 jaar 6,B kinderen van 6 tot 14 jaar 7,5
volwassen mannen B,l
volwassen vrouwen, niet zwanger 7,5 volwassen vrouwen, zwanger 6,B
Deze normale waarden berusten op statistische gegevens. Bij een individu met een nog normaal Bb kan toch reeds een aanzienlijke daling zijn opgetreden, b.v. als gevolg van chronisch bloedverlies. Bij bejaarden verschilt-het Hb niet met dat bij jonge volwassenen.
Alleen bij bejaarde mannen boven ~ 75 jaar treedt er een lichte daling op (Marx, 1976). Een overzicht van het Hb en de ijzerstatus vanaf de geboorte wordt gegeven door Verloop (1970). V66rdat er een anaemie ontstaat zijn er reeds een aantal veranderingen opgetreden die het mogelijk maken om ijzer-gebrek in een vroeg stadium te herkennen. Deze veranderingen en hun betekenis voor de diagnostiek worden besproken.
IJzer en erythropoiese
De erythropoiese vindt plaats in het beenmerg, dat zorgt voor een produktie van + 2 x 106 erythrocyten per seconde (CaviII e.a., 1977). Onder invloed van erythropoietine, een hormoon dat geproduceerd wordt in de nieren, ver-anderen "committed" (unipotente) stamcellen in pro-erythroblasten. Er volgen enkele rijpingsdelingen, waarbij de proërythroblast overgaat in een basofiele, daarna polychromatische en vervolgens de niet meer delende orthochromatische erythroblast. In dat stadium wordt de kern uitgestoten, waarna de reticulocyt overblijft, die mitochondriên en restanten van ribosomen, het Golgi-systeem en RNA bevat (zie: Williams e.a., 1977). De rijping van proêrythroblast naar reticulocyt duurt 72 uur. In de daarop volgende 48 uur rijpen de reticulocyten uit tot erythrocyten en deze verschijnen>, tezamen met een enkele reticulocyt, in de circulatie.
De belangrijkste gebeurtenis tijdens de ontwikkeling van de erythrocyten is de vorming van haemoglobine. Het hiertoe essentiële ijzer wordt verkregen uit het plasma, waarin ijzer gebonden is aan transferrine. Dankzij onderzoek van Konijn e.a. (1978) weten we dat de opname van ijzer vooral plaatsvindt in het erythroblasten stadium. Ook de reticulocyten zijn nog in staat om ijzer te incorporeren. De haem-synthese is het meest actief in het reticulocytenstadium. Over de wijze waarop ijzer de jonge erythroide cel binnentreedt bestaat nog geen eenstemmigheid. Het staat vast dat het ijzer-transferrine complex eerst bindt aan een specifieke membraanreceptor (Fielding en Speyer, 1974). Men tracht thans deze receptor nader te karakteriseren (van der Heul e.a., 1978). Het is zeer waarschijnlijk dat het Fe-transferrine, samen met de receptor, door pinocytose de cel binnentreedt (Morgan en Appleton, 1969; Sullivan e.a., 1976). Het is nog niet duidelijk hoe het transferrine haar ijzer in de ery-throlde cel kwijtraakt: door overdracht aan een intermediaire carrier of door directe complexvorming met de mitochondria (Aisen en Brown, 1977). In elk ge-val komt het ijzer in de mitochondria terecht, waar haem ontstaat door
incorporatie van een ijzeratoom in het protoporphyrine.
Het beenmerg bij ijzergebrek
Beenmergpreparaten van patiënten met een ijzergebreksanaemie tonen een uit-gesproken actieve erythropoiese. Deze hypercellulariteit is waarschijnlijk niet het gevolg van een dynamisch proces dat tracht te compenseren voor de anaemie, maar van sequestratie van erythroide precursorcellen binnen het beenmerg (Tavassoli e.a., 1972). Dat de proliferatie van beenmergcellen bij ijzergebrek in principe niet gestoord is werd aangetoond door Wiener e.a.
(1979), die een normale 3H-thymidine incorporatie vonden in het DNA van ijzer-deficiënte beenmergcellen. De geproduceerde erythroblasten zijn echter wel kleiner dan normaal en ze bevatten een smalle, ijle, rafelige cytoplasmazoom. Deze afwijkingen zijn echter niet specifi~ en worden ook gevonden bij ijzer-inbouwstoornissen en een anaemie ten gevolge van een ontstekingsproces.
Van groot belang bij de diagnostiek van ijzergebrek is het onderzoek naar de aanwezigheid van non-haem ijzer in het reticulo-endotheliale systeem (RES) van het beenmerg. Met de Berlijns Blauw kleuring neemt men haemosiderine waar als blauwe korrels en vaak ook als diffuse blauwkleuring in de macrofagen
(Hausmann en Kuse, 1970). In het cytoplasma van erythroblasten zijn met deze kleuring één of enkele blauwe korreltjes te zien. Bij ijzergebrek is noch in de macrofagen noch in de erythroblasten kleurbaar ijzer aantoonbaar. Dit-is, naast een verhoogde ijzerabsorptie, het eerste teken van ijzergebrek. Indien alle andere parameters negatief zijn spreekt men van
"prelatent
ijzergebrek".
Soms kan men echter bij ijzergebrek toch blauwe korrels in de macrofagen aan-treffen, nl. als dit ijzer niet of niet snel genoeg utiliseerbaar is: bij acuut bloedverlies, soms bij anaemie t.g.v. een ontstekingsproces en na be-handeling met parenteraal ijzer, m.n. het grootmoleculaire ijzerdextran complex dat in eerste instantie in het RES terecht komt en van daaruit lang-zaam geutiliseerd wordt. In dergelijke gevallen kan men spreken van
"fwtctio-neel ijzergebrek"
(Marx, 1976).IJzerabsorptie
Het RES in het beenmerg t de leve;!;' en de lllil t, waa;r; de ery-throcyten na -een levensduur van ongeveer 120 dagen worden afgebroken, is verreweg de
belang-rijkste ijzerleverancier voor de erythropoiese. Het ijzer wordt via het plasma, aan transferrine gebonden, naar het erythroide merg vervoerd. Zodra de ijzervoorraad is uitgeput, en ook reeds in situaties met functioneel ijzer-tekort, gaat de darmmucosa meer ijzer absorberen. Aangezien het lichaam niet over een mechanisme beschikt om de uitscheiding van ijzer te reguleren, treedt de ijzerabsorptie op als de belangrijkste regulator van de ijzerhuishouding
(Marx, 1978 en 1979b). Zodra er méér ijzer nodig is voor de erythropoiese dan uit het RES vrijgemaakt kan worden gaat de darmmucosa meer ijzer absorberen, soms wel 5 maal zo veel als onder normale omstandigheden. Bij ijzergebrek is zowel de mucosa-opname door de borstelzoom als het transport van ijzer door de mucosa-cel heen verhoogd (Marx, 1979c). Dit regulatiemechanisme werkt op hoge leeftijd nog net zo goed als bij jonge mensen (Marx, 1979a), hoewel de utilisatie van oraal toegediend ijzer door de erythrocyten verminderd is. Een deel van dit ijzer wordt tijdens de eerste leverpassage, via de portale vaten, door de hepatocyten geretineerd (Marx e.a., 1978), maar kan waarschijnlijk weer in een later stadium vanuit de lever geutiliseerd worden. Onderzoek van de ijzerabsorptie wordt door Heinrich (1970) gepropageerd als de meest ge-voelige test om ijzergebrek aan te tonen. De absorptie van. ijzer is echter, soms in dezelfde mate als bij ijzergebrek, verhoogd bij sommige vormen van secundaire en bij primaire haemosiderose. In die gevallen is ijzertherapie uiteraard gecontralndiceerd.
Serumijzer en ijzerbindingscapaciteit
Vaak kan de toegenomen ijzerabsorptie gedurende langere tijd compenseren voor de verminderde aanvoer uit het RES. Al spoedig ziet men echter de plasma-ijzer concentratie dalen. Dit terwijl het Hb nog geheel normaal is. Telijkertijd treedt er een toename op van het transferrine, dat in de lever ge-produceerd wordt. Men spreekt in dit stadium van
"latent
ijzergebrek"
(Verloop, 1970). In het laboratorium wordt meestal de serumijzer-concentratie (SY) bepaald .alsmede de totale ijzerbindingscapaciteit (TYBC
=
de maximale hoeveelheid ijzer die in vitro aan de dan aanwezige serumeiwitten gebonden kan worden). De TYBC wordt praktisch geheel bepaald door het transferrine. Voor de praktijk is van belang dat het SY aanzienlijke dagschommelingen ver-toont (Wiltink e.a., 1973). Dit is niet het geval met de TYBC en de later te bespreken serumferritine-concentratie. Omdat bij ijzergebrek het SY omlaag gaat en de TYBC stijgt zullen er relatief nog grotere verschillen optreden in de latente ijzerbindingscapaciteit (LYBC= TYBC - SY) en de
ijzerverzadigings-10fractie (= SY/TYBC). Differentiaal diagnostisch is van belang dat het SY ook daalt, ondanks een normale of toegenomen hoeveelheid depOtijzer, bij ont-stekingsprocessen en na een myocardinfarct (Handjani e.a., 1971). De LYBC kan eveneens dalen en de Fe-verzadigingsfractie blijft dan praktisch normaal. Volgens Konijn e.a. (1979) wordt de daling van ijzer in het plasma bij ont-stekingsprocessen geïnduceerd door een primaire, niet door ijzer geïnduceerde, toegenomen produktie van ferritine. Dit werd waargenomen in rattelevers. Het plasma-ijzer zou dan secundair geïncorporeerd worden in het intracellulaire ferritine. De lage SY-concentratie, en tevens de anaemie, bij ontstekings-processen wordt mede veroorzaakt door een gestoorde reütilisatie van ijzer
uit het RES (Torrance e.a., 1978).
De afname van ijzer in het plasma en de toename van transferrine, c.q. van vrije ijzerbindingsplaatsen op het transferrine, kan fysiologische betekenis hebben bij de aspecifieke afweer van het:Drganisme tegen bacteriële infecties
(Marcelis, 1979).
Serumferritine
Bepaling van de ferritineconcentratie in het serum neemt de laatste jaren een steeds belangrijkere plaats in bij de diagnostiek van ijzergebrek. Sedert de beschrijving, door Addison e.a. (1972), van een radioimmunometrische methode om zeer kleine hoeveelheden ferritine in het serum te bepalen zijn er talrijke publicaties over dit onderwerp verschenen. Het is thans wel duidelijk dat ferritine niet slechts fungeert als een omhulsel van het depötijzer, maar een fundamentele rol speelt in het intracellulaire ijzermetabolisme. OVer de functie, de herkomst en de kinetiek van ferritine in het plasma is echter nog weinig bekend. Er is een uitstekende correlatie tussen de serumferritine-concentratie (SF) en de totale ijzervoorraad van het lichaam (Lipschitz e.a., 1974; Siimes e.a., 1974; Jacobs e.a., 1975). Het is echter merkwaardig dat dit serumferritine, zelfs bij patiënten met ernstige haemochromatose en met levercel-verval, vrijwel geen ijzer bevat (Worwood e.a., 1975; Zuyderhoudt e.a., 1978). Soms gaat de correlatie tussen SF en depOtijzer niet op. Bij een aantalontstekingsprocessen, met name vele maligne aandoeningen, en bij lever-celbeschadiging wordt een hoge tot zeer hoge SF gevonden (Lipschitz e.a., 1974; worwood e.a., 1974; Jacobs e.a., 1976; Hazard en Drysdale, 1977; Zuyderhoudt, 1979). Kennelijk is de herkomst van dit ferritine anders dan on-der normale omstandigheden. Dit wordt meer waarschijnlijk door de bevinding
dat ferritine, gelsoleerd uit verschillende weefsels, heterogeniteit toont, die o.a. tot uitdrukking komt in een verschillend isoëlectrisch punt bij iso-electrofocussing onderzoek (Drysdale e.a., 1977). Deze heterogeniteit geldt ook voor ferritine in het serum (McKeering e.a., 1976).
Er zijn thans diverse radio-immuno assay kits ter bepaling van de SF in de handel. De resultaten van deze bepalingen, en dus ook de normale waarden, zijn niet onderling vergelijkbaar. Dit komt door (1) de grote verschillen in ge-voeligheid en (2) doordat voor het opwekken van antistoffen ferritines afkom-stig uit verschillende weefsels werden gebruikt (van Oost e.a., 1979). De gemiddelde SF is bij mannen hoger dan bij vrouwen. De stijging aan het einde van de puberteit is bij meisjes veel geringer dan bij jongens. Op hogere leeftijd blijft bij mannen de SF vrijwel constant terwijl bij vrouwen een flinke stijging optreedt (Cook e.a., 1976; Valberg e.a., 1976; Finch e.a.,
1977). Bij pasgeborenen ligt de SF in dezelfde range als bij volwassen mannen, ondanks het feit dat bij de moeder steeds een zeer lage waarde gevonden wordt
(van Eyk e.a., 1978; Kelly e.a., 1978).
De erythrocyten bij ijzergebrek
Indien ijzergebrek zo ernstig is dat er een anaemie ontstaat spreekt men van
"manifest
ijzergebrek"
of"ijzergebreksanaemie".
Bij progressie hiervan treedt er niet alleen een verdere daling van de haemoglobineconcentratie op, maar ziet men ook veranderingen in de vorm en de stofwisseling van de erythro-cyten. In het bloeduitstrijkje ziet men eerst anisocytose (ongelijkheid in grootte) en poikilocytose (onregelmatigheid in vorm) ontstaan (Conrad en Crosby, 1962). In een iets later stadium ziet men microcytose (kleine cellen) en hypochromasie (weinig haemoglobine in de cellen) en daarna ook Target cells(schietschijfcellen). Deze veranderingen zijn niet karakteristiek voor ijzer-gebrek. Door aanvullend onderzoek, zoals boven beschreven, moet men differen-tiëren van de andere hypochrome anaemieën zoals sideroachrestische anaemieën en haemoglobinopathieën, waaronder m.n. de thalassaemie-syndromen in toe-nemende mate in Nederland voorkomen. Tijdens de ontwikkeling van een ijzer-gebreksanaemie treedt éérst een daling op van de MCV (mean corpuscular volume
=
haematocriet/erythrocyten) , daarna van de MCH (mean corpuscular haemoglobin=
Hb/erythrocyten) en pas in een ver voortgeschreden stadium van de MCHC (mean corpuscular haemoglobin concentration=
Hb/haematocriet), zoals beschreven door England e.a. (1976).Bij ijzergebrek is er een accumulatie van vrij porphyrine in de erythrocyten (Langer e.a., 1972). Dit komt doordat er relatief te weinig ijzer beschik-baar is voor de haemsynthese. Zoals bij de meeste anaemieën treedt er een stijging op van het 2,3-DPG (diphosphoglyceraat) teneinde een goede weefsel-oxygenatie te garanderen (Thomas e.a., 1974). Bij ijzergebrek is er echter geen mooie correlatie tussen de stijging van het 2,3-DPG en de ernst van de anaemie (Slawsky en Desforges, 1972; Birgeg~rd e.a., 1977). Toename van erythrocytair 2,3-DPG, dat een reversibele binding aangaat met deoxyhaemo-globine, vermindert de affiniteit van haemoglobine voor 02' Daardoor vindt een betere afgifte van 02 aan de weefsels plaats. Behalve een verminderde weefseloxygenatie speelt ook de intracellulaire pH een rol bij de synthese van 2,3-DPG. Haemoglobine is de belangrijkste buffer in de erythrocyt. Bij de hypochrome anaemieën is er per cel een relatief sterke afname van het haemo-globine-anion. Het is echter niet bekend of hierdoor intracellulair pH-ver-schuivingen van enige betekenis optreden~ _
De levensduur van erythrocyten is bij ijzergebreksanaemie verkort (Verloop e.a., 1960; Ricketts en Cavill, 1977). Dit kan een gevolg zijn van verhoogde kwetsbaarheid van de erythrocyten voor mechanische traumata, veranderingen in de pH of een versnelde veroudering. Bij ijzergebrek is de activiteit van verschillende enzymen die betrokken zijn bij de glycolyse verhoogd, o.a. van hexokinase, LDH, G6PD, 6-PGD, waarschijnlijk t.g.v. een gemiddeld jongere celpopulatie. Dit gaat gepaard met een verhoogde glucose consumptie en melk-zuur produktie (Macdougall, 1968). Al deze veranderingen in de glycolyse nor-maliseren na correctie van de anaemie door ijzertherapie. De activiteit van glutathionperoxidase in de erythrocyten is aanzienlijk verminderd bij ijzer-gebreksanaemie (Cellerino e.a., 1976). Dit selenium bevattende enzym heeft tot taak om peroxiden te detoxificeren door middel van oxydatie van geredu-ceerd glutathion. Bij een deficiëntie kunnen membraan lipiden geoxideerd wor-den. Dit zou kunnen leiden tot een oxidatieve haemolyse en mogelijk ook de toegenomen dyserythropoiese (intramedullaire haemolyse) kunnen verklaren die bij ijzergebrek werd aangetoond (Diez-Ewald en Layrisse, 1968; Robinson, 1969; Cavill e.a., 1977).
Enkele, voor de diagnostiek belangrijke, veranderingen die optreden tijdens de diverse stadia van ijzergebrek zijn samengevat in tabel 111.
Tabel 111. Diagnostische criteria voor ongecompliceerd ijzergebrek. n
=
normaal; -=
afwezig; +=
aanwezig; ~=
toegenomen; ~=
afgenomen.Fe-gebreksanaemie
PreZatent
Latent
Bepaling
Fe-gebrek
Fe-gebrek
Licht
ernstig
Hb n n ~ tJ.) MCV n n n / oj, tJ.) MCH n n n
/ i-
ot
MCHC n n n n / ;, serum-Fe n.t
i-
ti-LYBC nl'
11
11
TYBC n n / ~ ~.,.
Fe-verz. fractie n ~ ~'"
RES-ijzer'"
/
-Fe-absorptie ~
"I
f!
'fI
serumferritine n
/ \?
ol- oj, oj,porphyrine in erythr. n n
l'
~klinische symptomen - / + - / + +
Samenvatting
IJzer is een essentieel bestanddeel van een groot aantal eiwitten die betrok-ken zijn bij o.a. het 02-transport, het electronentransport, de afbraak van peroxiden en de hydroxylering van lichaamsvreemde stoffen. Bij een ijzer-deficiëntie ziet men stoornissen optreden in al deze processen. Deze stoor-nissen treffen, direct of indirect, ook de synthese van proteïnen en nucle-inezuren. IJzergebrek, meestal het gevolg van bloedverlies, onvolwaardige voeding of een toegenomen behoefte aan ijzer heeft derhalve invloed op vorm en functie van talrijke weefsels. Dit uit zich in een aantal meer of minder bekende ziektesymptomen, zowel haematologisch als niet-haematologisch van aard. De ernst van deze symptomen is afhankelijk van het stadium van de ijzerdeficiëntie: prelatent, latent of manifest. Pas bij manifest ijzerge-brek is er sprake van een anaemie. De haematologische veranderingen vormen de sleutel tot de diagnostiek van het ijzergebrek. Een aantal van deze ver-anderingen werd besproken. Hierbij werd, voor zover mogelijk, ook de nadruk gelegd op pathofysiologische achtergronden.
Literatuur
Addison, G.M., M.R. Beamish, C.N. Hales, M. Hodgkins, P. Llewellin: An
immunoradiometric assay for ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload. J. Clin. Path., 25 (1972)
326 - 329.
Aisen, P., E.B. Brown: The iron-binding function of transferrin in iron metabolism. Sem. Hematol., 14 (1977) 31 - 54.
André, R., G. Duhamel, A. Najman, G. Netter: Anémie microcytaire hypochrome
et géophagie. Ann. Méd. Interne, 125 (1974) 249 - 252.
Birgeg~rd, G., C. Högman, A. Killander, H. Levander, B. Simonsson, L. Wide: Serum ferritin and erythrocyte 2,3-DPG d~ring quantitated phlebotomy and iron treatment. Scand. J. Haematol., 19 (1977) 327 - 333.
Burman, D.: Iron metabolism in infancy and childhood. In: Iron in biochemistry and medicine. Eds: A. Jacobs, M. Worwood. Academic Press, London and New York
(1974) 543 - 562.
Cavill, I., C. Ricketts, J.A.F. Napier, A. Jacobs: Ferrokinetics and erythro-poiesis in man: red-cell production and destruction in normal and anaemic subjects. Br. J. Haematol., 35 (1977) 33 - 40.
Cavill, I., C. Ricketts, J.A.F. Napier, A. Jacobs, D. Trevett, R.D. Bishop: The measurement of 59Fe clearance from the plasma. Scand. J. Haematol., 17
(1976) 160 - 166.
Cellerino, R., G. Guid, G. Perona: Plasma iron and erythrocytic gluthatione peroxidase. Scand. J. Haematol., 17 (1976) 111 - 116.
Chisholm, M.: Tissue changes associated with iron deficiency. Clin. Haema-tology, 2 (1973) 303 - 322.
Çonrad, M.E., W.H. Crosby: The natural history of iron deficiency induced
Cook, J.D., C.A. Fineh, N.J. Smith: Evaluation of the iron status of a population. Blood, 48 (1976) 449 - 455.
Crosby, W.H.: Pica: a compulsion caused by iron deficiency. Br. J. Haematol., 34 (1976) 341 - 342.
Dallman, P.R., E. BeutIer, C.A. Fineh: Effects of iron deficiency exclusive of anemia. Br. J. Haematol., 40 (1978) 179 -180.
Diez-Ewald, M., M. Layrisse: Mechanisms of hemolysis in iron deficiency anemia. Futher studies. Blood, 32 (1968) 884 - 894.
Dinant, H.J.: Ferrokinetiek bij reumatoïde arthritis. Proefschrift, R.U. Utrecht (1978).
Drysdale, J.W., T.G. Adelman, P. Arosio, D. CasareaIe, P. Fitzpatrick, J.T. Hazard, M. Yokota: Human isoferritins in normal and disease states. Sem. Hematol., 14 (1977) 71 - 88.
Elwood, P.C.: Some epidemiologie al problems of iron deficiency anaemia. Proc. Nutr. Soc., 27 (1968) 14 - 23.
Elwood, P.C., D. Hughes: A clinical trial of iron therapy on psycho-motor function in anaemic women. Br. Med. J., 3 (1970) 254 - 255.
Elwood, P.C., W.E. Waters, W.J.W. Greene, P.M. Sweetman, M.M. Wood:
Symptoms and circulating haemoglobin. J. Chronic Dis., 21 (1969) 615 - 628.
England, J.M., S.M. Ward, M.C. Down: Microcytosis, anisocytosis and the red cell indices in iron deficiency. Br. J. Haematol., 34 (1976) 589 - 597.
Eijk, H.G. van, M.J. Kroos, G.A. Hoogendoorn, H.C.S. Wallenburg: Serum ferri-tin and iron storing during pregnancy. Clin. Chim. Acta, 83 (1978) 81 - 91.
Fielding, J.: Clinical symptoms and syndromes of iron deficiency. In: Iron metabolism and its disorders. Ed.: H. Kief. Excerpta Medica. Amsterdam (1975)
126 - 134.
Fielding, J., B.E. Speyer: Iron transport intermediates in human reticulo-cytes and the membrane binding site of iron-transferrin. Biochim. Biophys. Acta, 363 (1974) 387 - 396.
Finch, C.A., J.D. Cook, R.F. Labbe, M. Culala: Effects of blood donation on iron stores as evaluated by serum ferritin. Blood, 50 (1977) 441 - 447.
Ganzoni, A.M.: Eisenmangel: Altes und Neues kritisch beleuchtet. Dtsch. Med. Wschr., 101 (1976) 713 - 719.
Gardner, G.W., V.R. Edgerton, R.J. Barnard, E.M. Bernauer: Cardiorespiratory, hematological and physical perfo~ance responses of anemic subjects to iron treatment. Am. J. Clin. Nutr., 28 (1975) 982 - 988.
Gardner, G.W., V.R. Edgerton, B. Senewir~tne, R.J. Barnard, Y. Ohira:
Physical work capacity and metabolic stress in subjects with iron deficiency anemia. Am. J. Clin. Nutr., 30 (1977) 910 - 917.
Handjani, A.M., A. Banihashemi, R. Rafiee, H. Tolou: Serum iron in acute myocardial infarction. Blut, 23 (1971) 363 - 366.
Harrison, P.M., T.G. Hoy, l.G. Macara, R.J. Hoare: Ferritin iron uptake and release. Structure - function relationships. Biochem. J., 143 (1974) 445 - 451.
Hausmann, K., R. Kuse: Morphological types of non-heme iron in bone-marrow squash preparations and intestinal iron absorption. In: Iron deficiency. Eds: L. Hallberg, H.G. Harwerth, A. Vannotti. Academic Press, London and New York (1970) 297 - 306.
Hausmann, K., R. Kuse, K.H. Meinecke, H. Bartels, H.C. Heinrich: Diagnostische Kriterien des prälatenten, latenten und manifesten Eisenmangels. Klin. Wschr., 49 (1971) 1164 - 1174.
Hazard, J.T., J.W. Drysdale: Ferritinaemia in cancer. Nature, 265 (1977) 755 - 756.
Heilmeyer, L., H.G. Harwerth: Clinical manifestations of iron deficiency. In: Iron deficiency. Eds: L. Hallberg, H.G. Harwerth, A. Vannotti. Academic Press, London and New York (1970) 375 - 382.
Heinrich, H.C.: Intestinal iron absorption in man. Methods of measurement, dose relationship, diagnostic and therapeutic applications. In:_Iron deficien-cy. Eds: L. Hallberg, H.G. Harwerth, A. Vannotti. Academic Press, London and New York (1970) 213 - 296.
Heul, C. van der, M.J. Kroos, H.G. van Eijk: Binding sites of iron transferrin on rat reticulocytes. Inhibition by specific antibodies. Biochim. Biophys. Acta, 511 (1978) 430 - 441.
Hoffbrand, A.V., K. Ganeshaguru, J.W.L. Hooton, M.H.N. Tattersall: Effect of iron deficiency and desferrioxamine on DNA synthesis in human cells. Br. J. Haematol., 33 (1976) 517 - 526.
Jacobs, A., A. Slater, J.A. Whittaker, G. Canellos, P.H. Wiernik: Serum ferritin concentration in untreated Hodgkin's disease. Br. J. Cancer, 34
(1976) 162 - 166.
Jacobs, A., M. Worwood: Ferritin in serum. Clinical and biochemical implica-tions. N. Engl. J. Med., 292 (1975) 951 - 956.
Jacobs, A., M. Worwood: Normal iron metabolism. In: Metals and the liver. Ed.: L.W. Powell. Marcel Dekker, New York and Basel (1978) 3 - 51.
Judisch, J.M., J.L. Naiman, F.A. Oski: The fallacy of the fat iron-deficient child. Pediatrics, 37 (1966) 987 - 993.
Kelly, A.M., D.J. Macdonald, A.N. McDougall: Observations on maternal and fetal ferritin concentrations at term. Br. J. Obst. Gyn., 85 (1978) 338 - 343.
Konijn, A.M., N. Carmel, R. Levy, C. Hershko: The mechanism of increased ferritin synthesis in inflammation. 4th International Conference on Proteins of Iron Metabolism, Davos (1979) 58 (abstr.).
Konijn, A.M., C. Hershko, G. Izak: Ferritin synthesis in developing erythroid precursor cells. Israel J. Med. Sci., 14 (1978) 1181 - 1185.
Langer, E.E., R.G. Haining, R.F. Labbe, P. Jacobs, E.F. Crosby, C.A. Finch: Erythrocyte protoporphyrin. Blood, 40 (1972) 112 - 128.
Leibel, R., D. Greenfield, E. Pollitt: Biochemical and behavioural aspects of sideropenia. Br. J. Haematol., 41 (1979) 145 - 150.
Lipschitz, D.A., J.D. Cook, C.A. Finch: A clinical evaluation of serum ferri-tin as an index of iron stores. N. Engl. J. Med., 290 (1974) 1213 - 1216.
MacDougall, L.G.: Red cell metabolism in iron-deficiency anemia. J. Pediatric~ 72 (1968) 303 - 318.
Malmström, B.G.: Biochemical functions of iron. In: Iron deficiency. Eds: L. Hallberg, H.G. Harwerth, A. Vannotti. Academic Press, London and New York,
(1970) 9 - 18.
Marcelis, J.H.: Interactions between bacteria and human iron binding proteins. Proefschrift, R.U. Utrecht (1979).
Marx, J.J:M.: De absorptie van ijzer bij bejaarden. Proefschrift, R.U. Utrecht (1976).
Marx, J.J.M.: De absorptie van ijzer. In: Absorptie van-metalen uit het maag-darmkanaal bij de mens. Eds: C.J.A. van den Hamer, J.J.M. Marx. Delftse Universitaire Pers, Delft (1978) 19 - 36.
Marx, J.J.M.: Normal iron absorption and decreased red cell iron up take in the aged. Blood, 53 (1979a) 204 - 211.
Marx, J.J.M.: Iron absorption and its regulation. A Review. Haematologica, 64 (1979b) 479 - 493.
Marx, J.J.M.: Mucosal uptake, mucosal transfer and retention of iron, measu-red by whole body counting. Scand. J. Haematol. (1979c) in press.
Marx, J.J.M., B. van den BeId, H. Dinant: Ineffective erythropoiesis in young and old age, estimated by red cell iron uptake, af ter different ways of administration of 59Fe-test dose. 19th Dutch Federative Meeting, Rotterdam
McKeering, L.V., J.W. Halliday, J.A. Caffin, U. Mack, L.W. Powell: Immunolo-gical detection of isoferritins in normal human serum and tissue. Clin. Chim. Acta, 67 (1976) 189 - 197.
Minnich, V., A. Okçuoglu, Y. Tarcon, A. Arcasoy, S. Cin, O. Yorukoglu,
F. Renda, B. Demirag: Pica in Turkey. 11 Effects of clay upon iron absorption. Am. J. Clin. Nutr., 21 (1968) 78 - 86.
Morgan, E.H., T.t. Appleton: Autoradiographic localization of 125I-Iabelled transferrin in rabbit reticulocytes. Nature, 223 (1969) 1371 - 1372.
Ohira, Y., V.R. Edgerton, G.W. Gardners, B. Senewiratne, D.R. Simpson:
Non-hemoglobin related effects on heart rate in iron deficiency anemia. Nutr. Rep. Internat., 18 (1978) 647 - 651.
Oost, B.A. van, F.L.A. Willekens, B.R. van Neerbos, B. van den BeId: Hetero-geneity of serum ferritin studied with different radioimmunoassay kits. Internat. Soc. Haematol., Hamburg, V (1979) 19.
Oski, F.A.: The nonhematologic manifestations of iron deficiency. Am. J. Dis. Child., 133 (1979) 315 - 322.
Ricketts, C., I. Cavill: Iron kinetics and erythropoiesis. In: Iron metabolism. Eds: R. Porter, D.W. Fitzsimons. Elsevier, Amsterdam (1977) 145 - 159.
RObinson, S.H.: Increased formation of early-Iabeled bilirubin in rats with iron deficiency anemia: evidence of ineffective erythropoiesis. Blood, 33
(1969) 909 - 917.
Siimes, M.A., J.E. Addiego Jr., P.R. Dallman: Ferritin in serum: diagnosis of iron deficiency and iron overload in infants and children. Blood, 43
(1974) 581 - 590.
Slawsky, P., J.F. Desforges: Erythrocyte 2,3-Diphosphoglycerate in iron deficiency. Arch. Intern. Med., 129 (1972) 914 - 917.
Sullivan, A.L., J.A. Grasso, L.R. Weintraub: Micropinicytosis of transferrin by developing red celis: an electronmicroscopic study utilizing ferritin-conjugated antibodies to transferrin. Blood, 47 (1976) 133 - 143.
Tavassoli, M., J.R. Durocher, W.H. Crosby: -Regeneration of marrow tissue in chronic iron deficiency in postweanling rats. Blood, 40 (1972) 129 - 135.
Thomas 111, F.H.M., S.S. Lefrak, R.S. Irwin, H.W. Fritts Jr., P.R.B. Caldwell: The oxyhemoglobin dissociation curve in health and disease. Role of 2,3-di-phosphoglycerate. Am. J. Med., 57 (1974) 331 - 348.
Torrance, J.D., R.W. Charlton, M.O. Simon, S.R. Lynch, T.H. Bothwell: The mechanism of endotoxin-induced hypoferraemia. Scand. J. Haematol., 21 (1978) 403 - 410.
Valberg, L.S., J. Sorbie, J. Ludwig, 0 .. Pelletier: Serumferritin and the iron status of Canadians. Can. Med. ~s. J., 114 (1976) 417 - 421.
Varat, M.A., R.J. Adolph, N.O. Fowler: Cardiovascular effects of anemia. Am. Heart J., 83 (1972) 415 - 426.
Verloop, M.C.: Iron depletion without anemia: a controversional subject. Blood, 36 (1970) 657 - 671.
Verloop, M.C., M. van der Wolk, A.J. Heier: Radioactive iron studies in pa-tients with iron-deficiency anemia with concurrent abnormal hemolysis. Blood, 15 (1960) 791 - 806.
Voorhess, M.L., M.J. Stuart, J.A. Stockman, F.A. Oski: Iron deficiency anemia and increased urinary norepinephrine excretion. J. Paediatr., 86 (1975) 542 - 547.
Webb, T.E., F.A. Oski: Behavioral studies of young adolescents with iron deficiency anemia. J. Special Educ., 8 (1974) 153 - 156.
WHO: Nutritional anaemias. Wld. Hlth. Org. Techn. Ser., 405 (1968).
Wiener, E., J. Saunders, S.N. Wickramasinghe: Synthesis of nucleic acids by bone marrow cells form patients with iron deficiency anaemia.
Haematologica, 64 (1979) 385 - 393.
Wiltink, W.F., J. Kruithof, C. Mol, G. Bos, H.G. van Eijk: Diurnal and nocturnal variations of the serum iron in normal subjects. Clin. Chim.
Acta, 49 (1973) 99 - 104.
Williams, W.J., E. Beutler, A.J. Erslev, R.W. Rundles (Eds): Hematology, Second Edition. McGraw-Hill, New York (1977).
Woods, H.F., M.B.H. Youdim, D. Boullin, S. Callender: Monoamine metabolism and platelet function in iron-deficiency anemia. In: Iron metabolism. Eds: R. Porter, D.W. Fitzsimons. Elsevier, Amsterdam (1977) 227 - 243.
Worwood, M.: The clinical biochemistry of iron. Sem. Hematol., 14 (1977) 3 - 30.
Worwood, M., W. Aherne, S. Dawkins, A. Jacobs: The characteristics of ferri-tin from human tissues, serum and blood celIs. Clin. Sci. Mol. Med., 48
(1975) 441 - 451.
Worwood, M., M. Summers, F. Miller, A. Jacobs, J.W. Whittaker: Ferritin in blood cells from normal subjects and patients with leukaemia. Br. J. Haematol., 28 (1974) 27 - 35.
Youdim, M.B.H., A.R. Green: Biogenic Monoamine metabolism and functional activity in iron-deficient rats: behavioural correlates. In: Iron metabolism. Eds: R. Porter, D.W. Fitzsimons. Elsevier, Amsterdam (1977) 201 - 221.
Youdim, M.B.H., T.C. Iancu: Pica hypothesis. Br. J. Haematol., 36 (1977) 298.
Zuyderhoudt, F.J.M.: Some aspects of iron storage and storage iron in human and rat liver. Proefschrift, Universiteit van Amsterdam (1979).
Zuyderhoudt, F.M.J., C. Linthorst, P. Hengeveld: On the iron content of human serum ferritin, especially in acute viral hepatitis and iron overload.
Clin. Chim. Acta, 90 (1978) 93 - 99.
22
ZIEKTEN DOOR CALCIUMDEFICIENTIE
J.A. Raymakers
Inleiding
Van de totale lichaamsvoorraad aan calcium bevindt zich ruim 99 % in minerale vorm in het skelet. Met andere woorden: Van de totale lichaamsvoorraad van 1,0 tot 1,3 kg calciumelement neemt slechts ~en zeer kleine fractie deel aan de metabole processen die zich afspelen in de extracellulaire vloeistof en de lichaamscellen. De ombouwprocessen in het skelet zijn in vergelijking met deze metabole processen zeer traag. Het lichaam beschikt echter in het skelet over een grote buffervoorraad calcium.
Voor een goede functie van de lichaamscellen is van belang dat de concentratie van calcium in de lichaamsvloeistoffen (plasma en extracellulaire vloeistof) constant blijft binnen vrij nauwe grenzen. Kleine afwijkingen in die concen-tratie gaan aanstonds met ziekteverschijnselen gepaard. De calciumconcentratie in de extracellulaire vloeistof wordt vooral geregeld door het bijschildklier-hormoon of parathyreoid-bijschildklier-hormoon (PTH), terwijl andere hormonen, met name calcitonine en de metabolieten van vitamine D, eveneens een belangrijke rol bij de homeostase spelen. Het skelet fungeert bij de regulatieprocessen als buffervoorraad. Van daaruit kan calcium betrokken worden, dat verloren gaat via urine, faeces en zweet en dat niet uit de voeding aangevuld kan worden. In dat geval is het totale verlies uit het lichaam groter dan de opname met de voeding en is het lichaam dus in negatieve calciumbalans. Er ontstaat een vermindering van de totale hoeveelheid lichaamscalcium. De meting van de totale hoeveelheid lichaamscalcium is slechts met zeer ingewikkelde methoden mogelijk (neutronenactivatie analyse). Van veel meer belang is het te weten of het lichaam al dan niet in balans is wat betreft zijn opname en afgifte van calcium. Strikt genomen kan dit slechts vastgesteld worden tijdens een balansstudie, doch uit eenvoudiger biochemische bepalingen kan men wel aan-wijzingen verkrijgen over de adaptatietoestand van de calciumhuishouding.
Definitie van calciumdeficiëntie
Voor deze beschouwing en ook in de kliniek is de volgende definitie van calciumdeficiëntie bruikbaar: een zodanige verstoring van de calciumhuis-houding dat de verliezen uit het lichaam de opname overtreffen. Deze definitie dekt alle situaties waarin een aanslag gepleegd wordt op de totale lichaams-voorraad, ongeacht de oorzaak.
Regulatiemechanismen
Een overzicht van de regulatie geeft Fig. 1.
o 0 , - - .PTH : 0 0 I I I
Fi
g
.
1.De ho
rm
onale
r
egulatie van de calciumhuishou
d
ing
.
Het niveau van de calciumionenconcentratie in
de
bloedhaan
wo
r
dt als pr
i
mai
r r
egulerend
s
ignaal beschouwd
.
Voo
r
ve
r
dere
e
xp
Zicatie zie
de t
ek
s
t
.
De bijschildklieren nemen een centrale plaats in onder de organen die de calciumhuishouding reguleren. De productie van hun hormoom, het PTH, is af-hankelijk van de calciumspiegel. Indien de calciumconcentratie in het plasma binnen normale grenzen ligt is er een negatieve correlatie tussen de PTH-spiegel en de calciumspiegel. PTH heeft (waarschijnlijk door de tussenkomst van de extra- en intracellulaire calciumspiegel) invloed op de productie van de metabolieten van vitamine D3 (cholecalciferol) in de nier. Bij hoge cal-ciumspiegels wordt minder 1,25 dihydroxycholecalciferol (1,25 DHCC) geprodu-ceerd, bij lage calciumspiegels minder 24,25(OH)2 cholecalciferol en omge-keerd. Tenslotte is ook de productie van calcitonine, dat bij de mens in de schildklier geproduceerd wordt, afhankelijk van de calciumspiegel, terwijl dit hormoon op zijn beurt de calciumspiegel weer beinvloedt. Calcitonine doet de calciumspiegel dalen, door remming van de osteolyse en van de tubulaire reabsorptie van calcium.
PTH en 1,25 DHCC doen het transport van calcium uit darm- en distale tubuluslumen en uit het bot naar de bloedbaan toenemen (HaussIer en McCain, 1977; Sutton e.a., 1977; Raisz e.a., 1975). Bij ontbreken van de mogelijk-heid om calcium uit de darm aan te voeren zal de PTH en de vorming van 1,25 DHCC opgevoerd worden zodat de calciumspiegel ten koste van het skelet op peil gehouden wordt. De nier reageert op toename van de PTH-concentratie door een vergroting van de reabsorptie van calcium waarbij dus de uitscheiding afneemt. Wanneer de mogelijkheid om calcium uit de voeding op te nemen tekort schiet ten opzichte van de verliezen via darm, nieren en zweet, dan zal de afbraak van het skelet de aanmaak gaan overheersen (Fig. 2). Op de lange duur leidt dat tot een vermindering van de botmassa, tot osteoporose. Dat dit inderdaad gebeurt is in dierproeven aangetoond (Salomon, 1972). Het is echter nog niet bekend of dit mechanisme verantwoordelijk is voor osteo-porose die op oudere leeftijd bij mensen wordt gezien (Jowsey, 1976). Wel wordt door sommigen aangenomen dat bij oudere mensen de mogelijkheid om de calciumabsorptie in het maagdarmkanaal aan te passen aan de behoefte van het lichaam ontoereikend wordt.
Wanneer door een defect in de niertubuli te veel calcium met de urine ver-loren gaat, zal ter compensatie meer calcium via de darm en uit het skelet aangevoerd worden. Wanneer de mogelijkheid om voldoende calcium via de darm aan te voeren ontbreekt zal een negatieve calciumbalans ontstaan. Dit is het geval bij renale tubulaire acidose en waarschijnlijk bij de ren ale vorm van
idiopathische hypercalciurie, die gepaard gaat met het beeld van de juveniele idiopathische osteoporose (Fig. 3).
Fig.
2.Ve
rs
to
rin
g
v
an de c
a
lci
umhu
i
shouding
doo
r
te ge
ri
nge toevoe
r
van
calcium
m
et
d
e
v
oed
i
ng
.
He
t
schema i
s
a
f
geleid
v
an da
t
in
f
ig
. 1.,
doc
h too
n
t
slechtsde
r
ol van PTH
.
Stoornissen in de absorptie van calcium uit het maagdarmkanaal berusten vrij-wel steeds op een tekort aan vitamine D of op een stoornis in de stofwisse-ling daarvan. Vitamine D speelt naast de genoemde transportfunctie ook een rol bij de mineralisatie van nieuw gevormde botmatrix (DeLuca, 1978).
Waarschijn-lijk is de metaboliet 24,25(OH)2 cholecalciferol de factor die noodzakeWaarschijn-lijk is voor een normale mineralisatie van de botmatrix (Kanis e.a., 1977). Bij
vita-mine D deficiëntie ontstaat dan ook een stoornis in de mineralisatie van de
)
fdecesf++
urine
Fig. 3. Verstoring van de caZciumhuishouding door te geringe reabsorptie van caZcium in de distaZe niertubuZi.
botmatrix. Tegelijkertijd is de absorptie van calcium gestoord, zodat de
aan-voer van calcium naar de bloedbaan onvoldoende wordt; de calciumspiegel zal tot dalen neigen, waardoor de bijschildklieren gestimuleerd worden. Er
naast de osteomalacie, die rechtstreeks met de vitamine D deficiëntie samenhangt, ook nog een ostitis fibrosa ten gevolge van de hyper functie van de bijschildklieren.
~orzaken van calciumdeficiëntie
De aanpassingsmogelijkheid van de calciumabsorptie in het maagdarmkanaal is zeer groot, zodat alimentaire calciumdeficiëntie niet gemakkelijk ontstaat. Pas wanneer de calciumopname blijvend beneden de 5 mg/kg per dag daalt is het lichaam niet in staat de verliezen via darm, urine en zweet te compen-seren via de absorptie. Alimentaire calciumdeficiëntie in strikte zin is dan ook uiterst zeldzaam. Vitamine D speelt een zeer belangrijke rol bij de adaptatie van de calciumabsorptie. Alimentaire vitamine D deficiëntie komt veel vaker voor en leidt zoals boven beschreven tot een stoornis in de ab-sorptie van calcium en in de mineralisatie van het skelet. Een verhoogd ver-lies van calcium kan optreden via de darm, bij de zogenaamde exsudatieve enteropathieën en via de nier bij de ren ale vorm van idiopathische hyper-calciurie en renale tubulaire acidose. Meestal is echter een stoornis in de calciumabsorptie verantwoordelijk voor de calciumdeficiëntie. Een verhoogd verlies van calcium door stoornissen in het skelet wordt hier buiten be-schouwing gelaten.
Oorzaken van gestoorde calciumabsorptie
A. Stoornissen in het calciumtransport die niet op vitamine D tekort berusten.
a. ziekten van het dunne darm slijmvlies zonder steatorrhoe;
b. uitschakeling of kortsluiting van grote of belangrijke delen van de dunne darm (bij de BIl maagresectie is het duodenum uitgeschakeld). c. versnelde passage (bij BIl maagresectie, bij hyperthyreoidie). d. endocriene stoornissen (hypoparathyreoidie, hyperthyreoidie,
M. Cushing).
e. exogene factoren (alcoholmisbruik, toediening van cellulosefosfaat). B. Stoornissen in de calciumabsorptie als gevolg van vitamine. D deficiëntie
öf afwijkingen in de vitamine D stofwisseling. a. alimentair tekort aan vitamine D.
malabsorptie van vetten (pancreasinsufficiëntie, glutengevoelige vlok-atrofie, M. Crohn, BIl resectie, toediening van cholestyramine) . c. stoornissen in de stofwisseling van vitamine D (chronische
nierinsuffi-ciëntie, pseudo vitamine D resistente rhachitis, toediening van anti-epileptica) .
Vitamine D deficiëntie leidt zoals gezegd tot osteomalacie of, bij het kind,
tot rhachitis. Op dit klinisch belangrijke ziektebeeld zal thans nader worden ingegaan.
Osteomalacie
Osteomalacie wordt histologisch gekenmerkt als een toestand waarbij de
hoe-veelheid botweefsel normaal is, doch het botwèefsel onvoldoende is geminerali-seerd. Dit uit zich, m.b.v. een daartoe geschikte kleurtechniek, in het microscopische preparaat door de aanwezigheid van te veel en te brede
"osteoide zomen" langs het botoppervlak. Dit osteoide weefsel is nieuw ge-vormde botmatrix waarin nog geen mineralisatie heeft plaatsgevonden. Het aan-tal osteoblasten is in verhouding tot de hoeveelheid osteoid gering. De reden voor het uitblijven van de mineralisatie is mogelijk een ongu~stig (te laag) activiteitsproduct van calcium en fosfaat in de botweefselvloeistof. Dit kan men verwachten wanneer calcium- en fosfaatconcentratie in het plasma verlaagd
zijn. Dit is echter niet de enige reden. Het komt voor dat, wanneer de osteo-malacie geneest, ongemineraliseerde stukken osteoid blijven bestaan. Vitamine D is noodzakelijk voor de mineralisatie (Kanis e.a., 1977). Sinds kort zijn er aanwijzingen dat 24,25 DHCC de factor is die nodig is voor een normale mineralisatie. Hoe dat effect tot stand komt is nog niet bekend. Vitamine D heeft zo, afhankelijk van de behoefte van het lichaam, twee functies wat betreft het skelet: mobilisatie van calcium (1,25 DHCC) en opslag van calcium
(mineralisatie) (24,25 DHCC). De productie van beide metabolieten is afhanke-lijk van de calciumconcentratie in het plasma.
Vitamine D heeft daarnaast invloed op de ontwikkeling van het kraakbeen en met name van de mineralisatie van het hypertrofische kraakbeen in de epi-physair schijven. Dit is de eerste stap in de omvorming van kraakbeen tot bot
en v~n dit proces is de lengtegroei afhankelijk. Bij vitamine D deficiëntie blijft de botvorming ter hoogte van de epiphysair schijven achter en is de lengtegroei gestoord. De epiphysair schijf is te breed. Dit is het beeld van
