Mantle cell lymphoma in patients non-eligible for high-dose chemotherapy

Praca poglądowa/Review

Chłoniak z komórek płaszcza u pacjentów niekwalifikujących si ę do chemioterapii w wysokich dawkach

Mantle cell lymphoma in patients non-eligible for high-dose chemotherapy

Jan Walewski *

KlinikaNowotworówUkładuChłonnego,CentrumOnkologii–Instytutim.MariiSkłodowskiej-CuriewWarszawie,Kierownik:prof.drhab.

med.JanWalewski,Poland

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL; mantle cell lymphoma) jest jedną z najbardziej problematycznych chorób nowo- tworowych układu limfoidalnego ze względu na ograni- czoną skuteczność dostępnych metod leczenia, mimo znaczącej poprawy przeżycia chorych w ostatnich latach (mediana przeżycia całkowitego 4–5 lat). Ponadto MCL występuje głównie po 65. roku życia (mediana wieku 60–70), zatem wiek i choroby współistniejące powodują ograniczenie możliwości zastosowania bardziej intensyw- negoleczenia[1].

MCL jest chorobą względnie rzadką, współczynnik standaryzowany zachorowań wynosi 2–3/10⁵, co stanowi 5–10% nowych zachorowań na chłoniaki nie-Hodgkina.

Występuje znaczna przewaga zachorowań u mężczyzn (M:K=3–4:1)[1,2].

Aktualnaklasyfikacjachłoniaków,WHO2008[3],definiuje MCL jako nowotwór wywodzącysięz limfocytów B,zbudo- wany z jednorodnych małych lub średnich komórek znieregularnymjądrem,beztworzeniaośrodkówrozmnaża- nia,naciekającystrefępłaszczawokółośrodkarozmnażania.

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:16.01.2013 Zaakceptowano:21.01.2013 Dostępneonline:15.03.2013

Słowakluczowe:

 chłoniakzkomórekpłaszcza

 diagnostyka

 immunochemioterapia

Keywords:

 Mantlecelllymphoma

 Diagnosis

 Immunochemotherapy

abstract

Mantlecelllymphomatypicallyoccursattheageof65ormore,isusuallyageneralized neoplasmofB-cellorigininvolvinglymphnodes,bonemarrow,blood,andgastrointesti- naltract. Initially, itisreasonablywellresponsive totreatment butrelapsesuniformly followwithincreasingresistancetosubsequent treatments.Adiagnosisrequireshisto- pathologicexaminationbyexperiencedhemato-pathologist,immunohistochemistry,and in cases of atypical morphology or immunophenotype – FISH and flow cytomtery.

A clinical courseis heterogenous due tovariable sites ofinvolvement, rateof disease progression,andaburdenofcomorbiditiesinindividualpatient.Theoptimaltreatment isacombinationofanti-CD20antibodyandchemotherapythatneeds tobetailoredto thepatient'sparticular healthconditions.Rational choicesincludeR-CHOP,bendamus- tine,andchlorambucil.Ifcompleteorpartialremissionisachieved,maintenancerituxi- mabmayprolongremissiondurationsignificantly.Inrarecasesoflimiteddisease,invol- vedfieldradiotherapymayresultinlong-termremissions.Atrelapse,treatmentshould beguidedbysymptomsorcomplicationsandaimedatthebestpossiblequalityoflife.

Theoptimaloptionwouldbeaclinicaltrialofanewagent.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KlinikaNowotworówUkładuChłonnego,CentrumOnkologii–Instytut,ul.W.K.Roentgena5,02-781Warszawa.

Adresemail:walewski@coi.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.010

Wdiagnostyceróżnicowejtrzebauwzględnićprzedewszyst- kim przewlekłą białaczkę limfocytową/chłoniaka z małych limfocytówB (CLL/SLL) i chłoniaka stefybrzeżnej (MZL),ale iinnerodzajechłoniaków.

W ponad95% przypadków występuje translokacja genu CCND1 [t(11;14)(q13;q32)] prowadząca do nadekspresji cykliny D1. Charakterystyczne jest częste występowanie wtórnychzmiancytogenetycznych(np. mutacjelub delecje ATM,TP53),które narastającowiążąsięzgorszymrokowa- niem.

Immunofenotyp jest typowy dla dojrzałych komórek B (CD19+, CD20+, CD79a+), ale z koekspresją antygenu komórekT(CD5+)orazBCL2icyklinyD1.InaczejniżwPBL, CD23jestujemnyiniematypowychdlaośrodkarozmnaża- nia: BCL-6 i CD10. Zdarzają się przypadki CD5-lub CD23+

(postacieśledzionowe).Rozstrzygająceznaczeniewróżnico- waniu ma wówczas badanie immunohistochemiczne eks- presji jądrowej cykliny D1 lub badanie FISH w kierunku t(11;14). Najsilniejszym biologicznym czynnikiem rokowni- czymjestwielkośćfrakcjiproliferacyjnejwtkancechłoniaka (odsetekkomórekKi67+).Wprzypadkach,wktórychwskaź- nik proliferacji przekracza 40%, większość chorych umiera wciąguok.roku[2,3].

Wyróżnia się następujące warianty morfologiczne MC:

agresywne–blastoidnyipleomorficznyorazinne–drobno- komórkowy (przypominający SLL) i typu strefy brzeżnej (podobnydoMZL).Wprzypadkachwariantówagresywnych przebiegchorobymoże być szybki,z występowaniem opor- nościnaleczenie[3].

W chwili rozpoznania choroba znajduje się zwykle w stadium uogólnionym (CS III–IV), z zajęciem węzłów chłonnych,szpiku,krwi,przewodupokarmowego,śledziony, ale chorzy są zazwyczaj w dobrym stanie sprawności, a zmianymasywne występują rzadko. Cytometria przepły- wowawykazuje zajęcie krwi obwodowej w prawie wszyst- kich przypadkach z wyjątkiem nielicznych przypadków chorobyograniczonej(CSI).Zdarzasięzajęcieośrodkowego układu nerwowego,aleraczejw następstwie progresjicho- robywjejfazieschyłkowejniżwchwilirozpoznania[2].

Ostatniozidentyfikowanoodmianęchorobyopowolnym i skąpoobjawowym przebiegu (indolent MCL) występującą uok.15%chorychnaMCL.Charakteryzujesięonaobrazem białaczkowym i zajęciem przewodu pokarmowego zazwy- czajbezzmianwęzłowych,nieobecnościąekspresjiczynnika transkrypcyjnego SOX11, typowego dla postaci klasycznej MCLihipermutacjągenuIGHV. ChorzynatęodmianęMCL mogą nie wymagać leczenia przez dłuższy czas od rozpo- znania, ale raczej przez kilka miesięcy niż lat. Przeżycie chorychnatępostaćMCLmożewynosić5–12lat[2,4].

Niezależnieodróżnicwprzypadkachodmianskrajnych– indolentnejiblastoidnej,przebiegklinicznyMCL,zwłaszcza u osób starszych, jest bardzo zróżnicowany i wymaga zazwyczajpodejściazindywidualizowanego,odpowiedniodo szczególnych cech klinicznych związanych z umiejscowie- niem choroby i jej dynamiką oraz stanem biologicznym iobciążeniemchorobamiwspółistniejącymi.

Rozpoznanie choroby powinno być ustalone na podsta- wie badania histopatologicznego i immunohistochemicz- nego materiału uzyskanego metodą biopsji wycinającej (węzeł chłonny lub tkanka pozawęzłowa). W przypadku

zmiantrudnodostępnychcytometriaprzepływowamateriału uzyskanego metodą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej umożliwia ustalenierozpoznania, a w większości przypad- ków także cytometria krwi obwodowej lub szpiku [1].

W każdym przypadku mogącym odpowiadać chłoniakowi rozpoznaniepowinnobyćzweryfikowaneprzezdoświadczo- nego hematopatologa. Zakres badań immunohistochemicz- nych wykonywanychw diagnostycechłoniakówzkomórek B powinien zawsze obejmować cyklinęD1. Wprzypadkach o nietypowym obraziepatomorfologicznym lub immunofe- notypowym, z niejednoznacznym odczynem na cyklinę D1 lub o nietypowym obrazie klinicznym, należy wykonać badanie FISH w interfazie w celu weryfikacji obecności translokacjit(11;14).

Po ustaleniu rozpoznania MCL konieczna jest diagno- styka stanu zaawansowania choroby i ew. występowania schorzeń współistniejących,które mogąwpływaćna postę- powanie. Ustalenie stopnia zaawansowania wg klasyfikacji Ann Arbor wymaga przede wszystkim wykonania badań tomografii komputerowej z kontrastem doustnym i dożyl- nym obejmujących szyję, klatkę piersiową, jamę brzuszną i miednicę, a także – w razie podejrzenia klinicznego – rezonans magnetyczny OUN ze wzmocnieniem gadolinio- wym. Badanie PET nie jest zalecane w rutynowej diagno- stycezewzględunawzględnieniskączułośćw MCL,mimo FDG-awidności, zwłaszcza postaciblastoidnych iumiejsco- wieńwęzłowych[2].

Badania laboratoryjne muszą uwzględniać rozmaz krwi obwodowej. W ok. 30% przypadków występuje limfocytoza iwówczasjestwskazanacytomteriaprzepływowa.Zjednej strony potwierdza ona rozpoznanie (lub w szczególnych przypadkach jest metodą diagnostyczną), a z drugiej sta- nowi podstawę do ew. oceny choroby resztkowej (MRD;

minimal residaul disease), o ile program leczenia zakładałby dążenie do uzyskania optymalnej odpowiedzi i eliminacji MRD.

Badania biochemiczne, poza konwencjonalnymi, po- winny obejmować dehydrogenazę mleczanową (LDH) ze względu na jej znaczenie rokownicze oraz proteinogram, ponieważ zdarzają się przypadki paraproteinemi, która możebyćmarkeremaktywnościchoroby.

Powinnabyćwykonanabiopsjaszpikudoocenyhistopa- tologicznej oraz aspirat do ocenymorfologicznej i cytome- trycznej. Punkcja lędźwiowa i badanie cytologiczne oraz cytomteryczne płynu mózgowo-rdzeniowego są wskazane w przypadku klinicznegopodejrzenia zajęcia OUN, a także mogą być rozważane w przypadku wariantu blastoidnego.

Wzwiązkuzwysokączęstościązajęciaprzewodupokarmo- wego, zazwyczaj w postaci mnogiej polipowatości chłonia- kowej lub mikroskopowego zajęcia błony śluzowej, docho- dzącądoponad90%przypadkówbadanychwtymkierunku, spotyka się zalecenia, aby panendoskopia była rutynowo stosowanawdiagnostycewstępnejMCL.Jednakwynikitych badań rzadkozmieniająpostępowanie, więcbadaniaendo- skopowe mogą być uzasadnione jedynie w przypadkach choroby ograniczonej w celu potwierdzenia stadium za- awansowaniaIA,w którymmożebyćzastosowanaradiote- rapia,jakoleczeniewyłączne[1,2].

W związku z powszechnym stosowaniem przeciwciała anty-CD20 w leczeniu MCL, wskazane jest wykonanie

wyjściowych badań wirusologicznych w kierunku wirusów wątrobowychBiC,atakżewirusaHIV.

Zasadniczeznaczeniedlaplanowanialeczeniamaokreś- lenie stanu sprawności (np. wg skali WHO/ECOG), który determinuje możliwość tolerowania leczenia systemowego i ma znaczenie rokownicze. Stopień zaawansowania wg AnnArbormaograniczonąprzydatnośćkliniczną,ponieważ w większości przypadków stwierdza się stopień IV lub III.

Jednakprzeżyciechorychjestw sposóbwysoceznamienny statystycznie zależne od stopnia ryzyka określonego wg czterech czynników rokowniczych – wiek, stopień spraw- ności,aktywnośćLDHiliczbaleukocytówwml,zidentyfiko- wanychnapodstawieocenyponad450chorychwłączonych do badań klinicznych European MCL Network, dzięki której opracowanomodel rokowniczy zwany MIPI(MCL Internatio- nal Prognostic Index) [5]. Wartość tego wskaźnika można obliczyć,korzystającz kalkulatoradostępnegopodadresem http://www.european-mcl.net/en/clinical_mipi.php. Skatego- ryzowanąwersjęuproszczonąprzedstawiatabelaI[5].

Charakterystyczną cechą kliniczną MCLjest początkowa podatność na chemioterapię wielolekowąz zastosowaniem lub bezrytuksymabu, ale takżenieuchronnewystępowanie nawrotów, zwykle w okresie od roku do 2 lat i wtórna oporność na leczenie. Do niedawna dane dotyczące wyni- ków leczenia chorych na MCL były niepewne, ponieważ wynikały z badań o małej liczebności chorych, często włączanych wraz z chorymi na różne rodzaje chłoniaków indolentnych, i opierały się na analizie podgrup. Ostatnio zakończono dwabadania randomizowaneobejmujące cho- rychnaMCLijednoobejmujące takżechorychnachłoniaki indolentne, które dostarczają istotnych informacji przydat- nychwpodejściudoleczeniastarszychchorychnaMCL.

EuropejskagrupabadawczaMCL (EuropeanMCLNetwork;

EMCLN) przeprowadziła duże badanie III fazy z podwójną randomizacją [6] w celu porównania skuteczności indukcji remisji (częstość odpowiedzi) z zastosowaniem programu R-CHOPlubR-FCorazleczeniapodtrzymującego(czastrwa- niaremisji) z zastosowaniem rytuksymabu lub interferonu alfa (IFNa). Badanie planowano z założeniem wynikającym z wcześniejszych doniesień, że program chemioterapii zawierający fludarabinę będzie bardziej skuteczny od che- mioterapiistandardowejdlachłoniakówagresywnychi,być może, mniej toksyczny. Wcześniejsze badania niemieckiej grupybadawczej chłoniakówindolentnych wskazywały też na możliwość wydłużenia remisji u chorych na MCL

w wyniku leczenia podtrzymującego IFNa. Do badania włączono560 chorychw wieku co najmniej 60 l.(mediana 70), w stadium zaawansowania choroby II–IV, którzy nie kwalifikowalisiędoautotransplantacjikomórekkrwiotwór- czych, a więc wykazujących cechy kliniczne najbardziej typowedlategorozpoznania.Wwynikupierwszejrandomi- zacji chorzyotrzymywali R-CHOPx8kursówco 21dni lub R-FC(rytuksymab,fludarabina,cyklofosfamid)x6kursówco 28 dni. Po uzyskaniu całkowitej lub częściowej remisji chorzy byli powtórnie randomizowani doleczenia podtrzy- mującegozzastosowanieminterferonualfa(IFNa3x3MIU wtygodniulubpegylowanyIFNa1mg/kg1xwtygodniu)lub doleczeniapodtrzymującegozzastosowaniemrytuksymabu 375mg/m² co 2miesiące – do czasu wystąpienia progresji chorobywoburamionach.Częstośćcałkowitychremisji(CR) była podobna w obu ramionach (odpowiednio 34% i 40%), ale częstość progresji choroby była większa w grupie cho- rych otrzymującychR-FC niż R-CHOP(14%,5%). Czas prze- życia chorych otrzymujących R-FC był znamiennie krótszy niż chorych otrzymujących R-CHOP (4-letnie przeżycie, odpowiednio, 47% i 62%, p=0,005) i więcej chorych leczo- nychR-FC zmarłowpierwszejremisji(10%i4%).Wgrupie R-FC byłotakżewięcejzgonówzpowoduzakażeńidrugich nowotworówniżwgrupieR-CHOP.Dodrugiejrandomizacji dotyczącej leczenia podtrzymującego kwalifikowało się316 chorych.29chorychleczonychR-FCniemogłobyćrandomi- zowanych z powodu opóźnionej odnowy hematologicznej po indukcji. Czas trwania remisji był znamiennie dłuższy u chorych otrzymujących leczenie podtrzymujące rytuksy- mabem niż IFNa. Po 4 latach 58% chorych leczonych rytuksymabem i 29% leczonych IFNa było w remisji.

W grupie chorych, którzy uzyskali odpowiedź na indukcję programemR-CHOP,leczeniepodtrzymującerytuksymabem znamienniewydłużałoprzeżyciewporównaniuzleczeniem interferonem (4-letnie przeżycie, odpowiednio, 87% i 63%, p=0,005).Takiegokorzystnegoefekturytuksymabuniebyło wgrupiechorychleczonychR-FC.

Zbadaniategowynikajądwaistotnewnioski:popierw- sze, ustarszychchorychindukcjaremisjiz zastosowaniem R-CHOP jestbardziejskuteczna ibezpieczna niż z zastoso- waniem R-FC, podrugie, chorzy,którzy uzyskaliPRlub CR po R-CHOP, odnoszą dalszą korzyść z bezterminowego leczeniapodtrzymującegorytuksymabem.

Wnioski tenieoznaczająjednak,żeR-CHOPjestprogra- memoptymalnym.Jego stosowanieuosób starszychwiąże się ze znaczącym zagrożeniem gorączką w neutropenii, powikłaniami krążeniowymi, metabolicznymi, zakrzepo- wymi,śluzówkowymiineuropatiąobwodową.Ponadto,rola doksorubicyny w leczeniu MCL nie jest jednoznaczna.

Jedyne randomizowane badanie dotyczące roli doksorubi- cyny u chorych na ,,chłoniaka centrocytarnego’’ nie wyka- zało wpływu na przeżycie [7]. Także duże badania retro- spektywneniewskazywałynaistotnywpływdoksorubicyny na wyniki leczenia MCL. Mimo to, program R-CHOP jest powszechnie stosowanyistanowikomparatorwbadaniach kontrolowanych[2].

Dane wynikające z ostatnio aktualizowanego badania randomizowanego STiL NHL1 [8] porównującego program R-CHOP i B-R (bendamustyna i rytuksymab) u chorych na chłoniaki indolentne, w tym 93 chorychna MCL, sugerują, TabelaI–Uproszczonywskaźnik(sMIPI)

TableI–SimplifiedMIPIrate

Punktacja Wiek ECOGPS LDH/ULN(IU/l) WBC(G/l)

0 <50 0–1 <0,67 <6,7

1 50–59 – 0,67–0,99 6,7–9,999

2 60–69 2–4 1,0–1,49 10,0–14,999

3 70 – 1,5 15,0

Sumapunktów:

0–3:niskieryzyko.

4–5:średnieryzyko.

6–11:wysokieryzyko.

ECOGPS–stopieńsprawności;LDH/ULN–ilorazwartościLDHi górnejgranicynormy;WBC–leukocyty.

żeprogramdwulekowymożebyćbardziejskutecznyimniej toksycznyniżR-CHOPustarszychchorych.Poblisko4latach obserwacji (mediana) 514 chorych włączonych do badania czas wolny od progresji (PFS) w grupie chorych leczonych R-CHOPiB-Rwyniósł,odpowiednio,31,2%i69,5%,natomiast uchorych naMCL –22,1% i35,4%.Tenkorzystny efektB-R był niezależny od wieku chorych. U chorych leczonych R-CHOPczęściejwystępowałyzakażenia,zapalenieśluzówek ineuropatianiżuchorychotrzymującychB-R.Czasprzeżycia całkowitegonieróżniłsięistotniemiędzygrupami[8].

Zastosowanie rytuksymabu w leczeniu MCL opiera się głównie na ekstrapolacji pozytywnych wyników licznych badań randomizowanych obejmujących chorych na chło- niakiagresywneiindolentneoraznametaanalizachbadań, w których MCL był jednym ze wskazań kwalifikujących, achorzy na MCLstanowilistosunkowo nielicznepodgrupy [2,9].Analiza danychzbiorczychimetaanalizy sugerowały, że dodanie rytuksymabu do chemioterapii wielolekowej wiązałosięzezwiększeniemczęstościodpowiedzinalecze- nie.Poprawaprzeżyciabyłamniejjednoznacznazewzględu na heterogenność ocenianych badań. Ostatnio zakończono (opublikowane w formie streszczenia) badanie randomizo- wanegrupybrytyjskiej (NCRI; NationalCancer Research Insti- tute)dotyczącespecjalnierolirytuksymabuw leczeniucho- rych naMCL niekwalifikujących się doleczenia mieloabla- cyjnego [10]. Do badania włączono 370 uprzednio nieleczonychchorych wymagających chemioterapii. Media- nawieku chorychwyniosła 66 lat. Chorzy byli randomizo- wani do leczenia doustnego wg programu FC (fludarabina 40mg/m² i cyklofosfamid 250mg/m² dz. x 3) lub FC + rytuksymab 375mg/m² dz. 1, w rytmie co 4 tygodnie do 8 kursów. Stopień ryzyka średni lub wysoki wg MIPI wgrupiechorychleczonychFCRiFCwyniósł,odpowiednio, 77%i71%.CzęstośćodpowiedziwgrupieFCRiFCwyniosła, odpowiednio, 90,6% i 79,8%, remisji całkowitych (CR) i całkowitych niepotwierdzonych (CRu) – 64,7% i 46,9%

(p=0,002), a progresja choroby wystąpiła u 5,8% i 11,9%

chorych. Po upływie 38,8 miesiąca obserwacji (mediana), zarównoczas przeżyciawolny odprogresji, jak iprzeżycia całkowitego(mediana) był znamienniedłuższy po leczeniu programemFCRniżFC(30,6vs16,1m-ca,p<0,001i45,7vs 37 m-cy, p=0,03). Toksyczność 3.–4. stopniabyła znaczna:

trombocytopenia – 23,3%, neutropenia – 51,4%, niedokrwi- stość–12,9%,zakażenia–11,8%(woburamionach).Główną przyczynązgonów był chłoniak,ale zgony z innych powo- dównastąpiłyu29%chorychleczonychFCRiu24%chorych leczonych FC. Prawie połowa zgonów była spowodowana zakażeniami. Jedenaścioro chorych zmarło z powodu dru- gichnowotworów,wtym4zpowoduAML.

Znaczenie tego badania polega przede wszystkim na rozstrzygnięciuwątpliwościcodorolirytuksymabuwlecze- niu MCL: wykazałoono z zadowalającąwiarygodnością, że dodanie przeciwciała dochemioterapii FCznacząco popra- wiaPFSiOS.Jednocześniebadanietowykazało,żeznaczna liczba chorych leczonych programem opartym na analogu purynowymumierazpowodupowikłań–zakażeńidrugich nowotworów. Oznacza to, że mimo względnie dobrej sku- teczności programuFCR, charakterystykajego toksyczności sugeruje, że nie jest to optymalny program dla starszych chorych na MCL. Wniosek ten jest skądinąd zbieżny

z wynikami badania EMCL Network. Rytuksymab powinien być stosowany łącznie z chemioterapią, co do której inne badaniawskazująnaCHOPlubbendamustynęjakoprefero- wanejejrodzaje.

Spośród innychlekówprzeciwnowotworowych oudoku- mentowanejdlaMCLskutecznościwskojarzeniuzrytuksy- mabemnależywymienićkaldrybinęichlorambucil[11,12].

Szczególnie wysoką aktywność wobec MCL wykazuje arabinozyd cytozyny, zwłaszcza stosowany w wysokich dawkach (4–12g/m²) w kontekście takich programów, jak Hyper-CVAD MA czy DHAP. Częstości odpowiedzi sięgają 90%, a odpowiedzi całkowitych – 50%. Jednak nie są to remisjedługotrwałe.Ponadto,toksycznośćprogramówzwie- rającychwysokiedawki cytarabiny jestznaczna,zwłaszcza hematologiczna i neurotoksyczność ośrodkowa, a w przy- padku DHAP – także nerkowa, co czyni te programy w zasadzie nieprzydatnymi w leczeniupacjentów w wieku

>65lat[2].

RytuksymabstosowanyuchorychnaMCLwmonoterapii (4 dawki co 7 dni) wykazuje umiarkowaną aktywność:

częstośćobiektywnychodpowiedzirzędu30%oczasietrwa- nia6–12miesięcy.Leczenieprzedłużone(4dodatkowedawki co 8tygodni) nie zwiększa częstości odpowiedzi aniczasu jej trwania w sposób znamienny. Aktywność przeciwciała jest podobna w pierwszej linii, jaki w nawrotachchoroby [13].Monoterapiarytuksymabemniejestzalecana,alemoże stanowićopcjęterapeutycznąwprzypadkuprzeciwwskazań dochemioterapii[2].

Natomiast monoterapia rytuksymabem w leczeniu pod- trzymującym po uzyskaniu odpowiedzi z zastosowaniem R-CHOP prowadzi do podwojenia czasu trwania remisji choroby, jak to wynika z omawianego badania EMCL Net- work, i może być uznana za standard postępowania wobecnymstaniewiedzy.

W rzadkich przypadkach chorobyograniczonej (stadium I lub II) właściwym postępowaniem prowadzącym do dłu- gotrwałychremisjimożebyćnapromienianieokolicyzajętej.

Nieliczne doniesienia retrospektywne z analizą podgrup uwzględniającązastosowanieradioterapii,chemioterapiilub leczenia skojarzonego sugerują, że częstość odpowiedzi i czas ich trwania są wielokrotnie dłuższew przypadkach, w którychzastosowanoradioterapię. Możliwośćzastosowa- niaradioterapiijakoleczeniawyłącznegoimplikujeprzepro- wadzeniepełnejdiagnostykistanuzaawansowaniachoroby, obejmującejwszczególnościbiopsjęszpikuibadaniaendo- skopoweprzewodupokarmowego[2].

Ocena odpowiedzi na leczenie jest przeprowadzana z zastosowaniem konwencjonalnego obrazowania metodą tomografii komputerowej oraz – w zależności od stanu wyjściowego,biopsjiszpikuibadańendoskopowych.

Ocena chorobyresztkowej (MRD;minimalresidual disease) prowadzona w ramach badań EMCL Network wykazała wysoceznamienneznaczenierokowniczeremisjimolekular- nej (nieobecność choroby resztkowej) dla czasu trwania remisjiklinicznej[14].Uchorychmłodszychkwalifikujących siędo leczeniamieloablacyjnego, badania markerówmole- kularnychchorobyz zastosowaniemmetodyreakcjiilościo- wej polimerazy łańcuchowej w czasie rzeczywistym (RQ-PCR) wykonywano we krwi i/lub szpiku przed lecze- niem, po4kursach indukcji,pozakończeniu indukcji oraz

w odstępach 3-miesiecznych po wykonaniu autotransplan- tacjidoprogresji choroby.Czułośćmetodywynosiła1x10^-5, a wynik negatywny MRD zdefiniowano jako nieobecność markera na poziomieczułości 1x10^-4. U chorych leczonych wg protokołów przeszczepowych remisja molekularna (MRD-) w krwi i szpiku w trakcie fazy indukcji wystąpiła częściejwramieniuzawierającymcytarabinęniżwkontrol- nym(43%vs13%,p<0,0001)oraz– ocenianapozakończe- niu leczenia, wykazała wysoce znamienną korelację z osiągnięciem długotrwałej remisji klinicznej (mediana nieosiągniętavs 42 m-ce,p=0,0002). Konsolidacjamieloab- lacyjna miała istotny wpływ na poprawę jakości remisji – częstość MRD(-) zwiększyła się z 50% po zakończeniu indukcjido75%poautoSCTwcałejgrupiechorych.Zbadań tych wynika m.in., że odpowiedź molekularna na leczenie chorychnaMCLjestistotnymcelemterapeutycznymimoże stanowićwiarygodnymarkerskutecznościleczenia.Wartość prognostycznaMRDjesttakżewiększaniżmetodklinicznej ocenyremisjichoroby.WartośćrokowniczaMRDjestszcze- gólnie znamienna po leczeniu mieloablacyjnym, ale jest również znaczącauchorychstarszychleczonychzzastoso- waniem immunochemioterapii i leczenia podtrzymującego przeciwciałemanty-CD20[14].

Leczenie chorych na MCL w pierwszym i kolejnych nawrotach ma w zasadzie znaczenie paliatywne. O ile pacjentnie jestkandydatemdoauto-lub allotransplantacji komórek krwiotwórczych, co w wieku >65 lat jest regułą, medianaprzeżycianieprzekraczawtakiej sytuacji2lat[2].

Zatemwybórleczeniapowinienwgłównejmierzeuwzględ- niaćzapewnienienajlepszejmożliwejjakościżyciajakocelu terapeutycznego,aniedążeniedomaksymalnejodpowiedzi terapeutycznej.Szeregnowychlekówjestobecnieprzedmio- tem badań klinicznych, które stanowią dodatkową szansę dlachorychnaMCLwfazienawrotulubopornościchoroby.

Bortezomib jest lekiem zaaprobowanym przez FDA w USAdoleczenia nawrotowego MCL.Podstawą rejestracji było badanie PINNACLE, w którym u 141 chorych zastoso- wanobortezomibwdawkowaniustandardowym(1,3mg/m² 2 x w tyg. x 2) i uzyskano odpowiedź obiektywną u 33%

chorych(CR/CRu–8%).Medianaczasuodpowiedziwyniosła 9,2miesiąca,aleuchorychwCRbyłaznaczniedłuższa[15].

Lekiem zarejestrowanym w Europie (European Medicines Agency) do leczenia nawrotowego i opornego MCL jest temsirolimus–inhibitorszlakumTOR.Badanierejestracyjne obejmowało 3ramiona randomizacji:temsirolimus 175mg/

tydzień x 3 tyg., następnie 75mg lub 25mg/tydzień oraz ramię kontrolne – monoterapia lekiem z wyboru badacza [16]. U chorych otrzymujących temsirolimus w większej dawcewporównaniuzchorymiotrzymującymikomparator PFS był znamiennie dłuższy (22% vs 2%), a częstość odpo- wiedzi – większa. Toksyczność leczenia byładość znaczna i obejmowała m. in. małopłytkowość, astenię, biegunkę, gorączkę i zakażenia. Ponadto, po przerwaniu leczenia zazwyczajnastępowałaszybkaprogresjachoroby.

Lenalidomidjestdoustnymlekiemimmunomodulującym o wielokierunkowych działaniach, który jest przedmiotem ocenyw szeregubadańklinicznych z udziałemchorych na MCL w nawrocie lub pierwszej linii. Aktywność lenalido- midu w nawrotowym i opornym MCL jest znacząca – częstość odpowiedzi ok. 50%, CR– ok. 20%, aczas trwania

odpowiedzi zazwyczaj wydłużony (ok. 12 m-cy). Lek jest dobrzetolerowany,chociażok.50%chorychwymagareduk- cjidawekzpowodutoksycznościhematologicznej[17].

Obiecującą aktywność w nawrotowym MCL wykazuje ibrutynib – inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), który aktywuje apoptozę i hamuje migrację oraz adhezję komórekchłoniaka.WbadaniufazyIIuchorychnanawro- towego MCL,którzyotrzymywalibortezomiblub nie,stoso- wano ibrutynib doustnie w dawce 560mg dz. w rytmie ciągłym. W grupie 24 chorych uzyskano 67% odpowiedzi, wtymniecowięcejuchorychuprzednioleczonychbortezo- mibem (75%vs 58%).Tolerancjaleczeniabyładobra,żaden z chorych nie przerwał leczenia z powodu toksyczności.

TocząsiębadaniafazyIIItegowysoceaktywnegoleku[18].

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

CzęściowewsparciebadaniaEuropeanMCLNetwork,,elderly’’

przezfirmęRochePolskaprzezniodpłatnedostarczenieleku rytuksymabdoleczeniapodtrzymującego.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własnezostałyprzeprowadzonezgodniezzasa- dami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] WeigleinT,DreylingM.Mantlecelllymphoma. W:

GhielminiM,MontotoS,reds.Lymphomas:essentialsfor clinicians.ESMOPress;2012.p.49–54.

[2] McKayP,LeachM,JacksonR,CookG,RuleS.Guidelinesfor theinvestigationandmanagementofmantlecell lymphoma.BritJHaematol2012;159:405–426.

[3] SwerdlowSH,CampoE,SetoM,Müller-HermelinkHK.

Mantlecelllymphoma. W:SwerdlowSH,CampoE,Harris NL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ,VardimanJW,reds.

WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticand LymphoidTissues.Lyon:IARC;2008.p.229–232.

[4] FernàndezV,SalameroO,EspinetB,SoléF,RoyoC,Navarro A,etal.Genomicandgeneexpressionprofilingdefines indolentformsofmantlecelllymphoma.CancerRes 2010;70:1408–1418.

[5] HosterE,DreylingM,KlapperW,GisselbrechtC,vanHoofA, Kluin-NelemansHC,etal.Anewprognosticindex(MIPI)for patientswithadvanced-stagemantlecelllymphoma.Blood 2008;111:558–565.

[6] Kluin-NelemansHC,HosterE,HermineO,WalewskiJ, TrnenyM,GeislerCH.etal.Treatmentofolderpatients withmantle-celllymphoma.NEngJMed2012;367:520–531.

[7] MeusersP,EngelhardM,BartelsH,BinderT,FülleHH,Görg K,etal.Multicentrerandomizedtherapeutictrialfor advancedcentrocyticlymphoma:anthracyclinedoesnot improvetheprognosis.HematologicalOncol1989;7:

365–380.

[8] RummelMJ,NiederleN,MaschmeyerG.Bendamustineplus rituximab(B-R)versusCHOPplusrituximab(CHOP-R)as first-linetreatmentinpatientswithindolentandmantle celllymphomas(MCL):UpdatedresultsfromtheStiLNHL1 study.JClinOncol2012;30(S).Abstract3.

[9] SchulzH,BohliusJF,TrelleS,SkoetzN,ReiserM,KoberT, etal.Immunochemotherapywithrituximabandoverall survivalinpatientswithindolentormantlecelllymphoma:

asystematicreviewandmeta-analysis.JNatCancerInst 2007;99:706–714.

[10] RuleS,SmithP,JohnsonPW.Theadditionofrituximabto fludarabineandcyclophosphamide(FC)improvesoverall survivalinnewlydiagnosedmantlecelllymphoma(MCL):

ResultsoftherandomisedUKNationalCancerResearch Institute(NCRI)trial.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts) 2011;118.Abstract440.

[11] SpurgeonSE,PindyckT,OkadaC,ChenY,ChenZ,MaterE, etal.Cladribineplusrituximabisaneffectivetherapyfor newlydiagnosedmantlecelllymphoma.Leukaemia&

Lymphoma2011;52:1488–1494.

[12] SachanasS,PangalisGA,VassilakopoulosTP,

KorkolopoulouP,KontopidouFN,AthanasouliaM,etal.

Combinationofrituximabwithchlorambucilasfirstline

treatmentinpatientswithmantlecelllymphoma:ahighly effectiveregimen.Leukaemia&Lymphoma2011;52:

387–393.

[13] GhielminiM,SchmitzSH,CogliattiS,BertoniF,WaltzerU, FeyMF,etal.Effectofsingle-agentrituximabgivenatthe standardscheduleorasprolongedtreatmentinpatients withmantlecelllymphoma:AstudyoftheSwissGroupfor ClinicalCancerResearch(SAKK).JClinOncol2005;23:

705–711.

[14] PottC,HosterE,Delfau-LarueM-H,BeldjordK,BöttcherS, AsnafiV,etal.Molecularremissionisanindependent predictorofclinicaloutcomeinpatientswithmantlecell lymphomaaftercombinedimmunochemotherapy:a EuropeanMCLintergroupstudy.Blood2010;115:

3215–3223.

[15] GoyA,BernsteinSH,KahlBS,DjulbegovicB,RobertsonMJ, deVosS,etal.Bortezomibinpatientswithrelapsedor refractorymantlecelllymphoma:updatedtime-to-event analysesofthemulticenterphase2PINNACLEstudy.Ann Oncol2009;20:520–525.

[16] HessG,HerbrechtR,RomagueraJ,VerhoefG,CrumpM, GisselbrechtC,etal.PhaseIIIstudytoevaluate

temsirolimuscomparedwithinvestigator'schoicetherapy forthetreatmentofrelapsedorrefractorymantlecel lymphoma.JClinOncol2009;27:3822–3829.

[17] WitzigTE,VoseJM,ZinzaniPL,ReederCB,BucksteinR, PolikoffJA,etal.AninternationalphaseIItrialofsingle- agentlenalidomideforrelapsedorrefractoryaggressive B-cellnon-Hodgkin'slymphoma.AnnOncol2011;22:

1622–1627.

[18] WangL,MartinP,BlumKA.TheBruton'sTyrosineKinase InhibitorPCI-32765IsHighlyActiveAsSingle-Agent TherapyinPreviously-TreatedMantleCellLymphoma (MCL):PreliminaryResultsofaPhaseIITrial.Blood(ASH AnnualMeetingAbstracts)2011;118.Abstract442.