Mantle cell lymphoma – relapse after first line treatment

(1)

Praca poglądowa/Review

Chłoniak z komórek płaszcza – nawrót po leczeniu pierwszej linii

Mantle cell lymphoma – relapse after ﬁrst line treatment

Michał Szymczyk *

KlinikaNowotworówUkładuChłonnego,CentrumOnkologii–Instytutim.MariiSkłodowskiej-Curie, Warszawa,Polska

Wprowadzenie

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL; Mantle Cell Lymphoma) jest rzadkim nowotworem wywodzącym się z dojrzałych

obwodowych limfocytów B. Stanowi ok. 5–10% wszystkich chłoniakównie-Hodgkina(NHL;Non-HodgkinLymphoma).Wg raportu National Histopathological Lymphoma Register Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG; Polish Lymphoma ResearchGroup),MCLstanowitrzecipodwzględemczęstości informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:23.02.2015 Zaakceptowano:03.03.2015 Dostępneonline:10.03.2015

Słowakluczowe:

chłoniakzkomórekpłaszcza

nawrót

oporność

Keywords:

Mantlecelllymphoma

Relapse

Refractory

abstract

Mantlecelllymphoma(MCL)remainsachallengeforthemodernoncologyandhematology.

Itcombinestheunfavorablefeaturesofnon-Hodgkinlymphomas:itisrecurrentandincu- rable as indolent lymphomas and it grows rapidly as most aggressive lymphomas. In mostcasesthediseasedevelopsrapidlyandischaracterizedbypersistentrelapses.The availabletreatmentoptions donotoffersatisfyingresults.Sofar,thereisnotherapeutic standard available neither in the first nor in the subsequent lines of treatment. The observed prolongation of survival is undoubtedly associated with the intensification of treatment,includingtheadditionofthecytarabine,aswellaswiththefirstlinetreatment consolidationwithautologoushematopoieticcelltransplantationandtheuseofmonoclo- nalantibodies.Thestandardforthesecondandsubsequentlinesoftreatmenthasnotbeen established andthe treatment approachto patients withrelapsed or refractorydisease should behighly individualized. When deciding on thetherapy in subsequent linesof treatmentfollowing shouldbeconsidered:patient generalandfunctionalcondition, age, presenceofconcomitantdiseases, possibilityofhigh intensitytreatmenttolerance,prior treatmentsandachievedresponsestothosetherapies,aswellasbiologicfeaturesofthe lymphoma.Highhopesareraisedbynewmolecularlytargetedtherapiesbothforthefirst andsubsequentlinesoftreatment,whichcouldchangetheprognosisforMCLpatients.

*Adresdokorespondencji:KlinikaNowotworówUkładuChłonnego,CentrumOnkologii–Instytutim.MariiSkłodowskiej-Curie, ul.Roentgena5,02–790Warszawa,Polska.Tel.:+48225462448;fax:+48225463250.

Adresemail:szymczyk@coi.waw.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.03.003

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

występowania typ chłoniaka nie-Hodgkinowskiego (9,04%).

Występujeprzewagazachorowańumężczyzn(3:1)zmedianą wiekuw chwili rozpoznaniawynoszącą 65–70lat. Wchwili rozpoznaniawiększośćchorychjestwzaawansowanymsta- dium(III–IV)wgklasyﬁkacji AnnArbor.Chorobamazwykle postać uogólnionej limfadenopatii, będącej dominującym objawem MCL, z częstym zajęciem szpiku, krwi, przewodu pokarmowego i śledziony, choć zdarza się również zajęcie ośrodkowegoukładunerwowego,wątroby,ślinianekprzyusz- nych,skóry,płuc,piersi,gałkiocznejioczodołu.Patognomo- niczna dla powstania MCL jest translokacja genu CCND1 [t(11;14)(q13;q32)]dorejonukodującegołańcuchciężkiimmu- noglobuliny, prowadząca do nadekspresji cykliny D1 w większości przypadków i wpływająca na rozregulowanie cyklu komórkowego, jak również warunkująca przeżycie komórki. Wtórne zaburzenia molekularne często obejmują szlakiINK4a/CDK4/RB1,ARF/MDM2/TP53 orazNF-kB.Istotną rolę w patogenezie MCL odgrywa czynnik transkrypcyjny SOX11.Corazdokładniejszepoznaniemechanizmówpowsta- wania choroby przekładasięnacoraz większąliczbębadań klinicznych nad nowymi lekami, z których zdecydowana większośćstosowanajestw chorobienawrotowejiopornej, aniektórezostały już zarejestrowanew StanachZjednoczo- nych i Unii Europejskiej. Niemniej jednak heterogenność populacji chorych włączanych do badań klinicznych oraz trudności w ich bezpośrednim porównaniu uniemożliwiają wyłonieniejednolitegostandardupostępowaniawprzypadku nawrotówioporności[1–6].

Choroba nawrotowa i oporna

Standardowe leczenie nawrotowego i opornego MCL nie istnieje,apodejściedochorychpowinnobyćwysocezindy- widualizowane. Podejmując decyzję dotyczącą wyboru leczeniakolejnej linii,należy wziąćpod uwagętakieczyn- niki,jakstanogólnyiczynnościowychorego,wiek,obecność chorób towarzyszących, możliwośćtolerancji intensywnego leczenia,wcześniejszeleczenieorazodpowiedźuzyskanąpo jegozastosowaniu,jakrównieżbiologicznecechychłoniaka, takie jak uznawane za agresywne warianty morfologiczne blastoidnyipleomorﬁcznyorazwielkośćfrakcjiproliferacyj- nejokreślanejodsetkiemkomórekKi67+.

Wleczeniudrugiejliniistosujesięprogramychemioterapii lub immunochemioterapii zawierające inne leki niż w le- czeniupoczątkowym.Wśródpodejśćterapeutycznychmożna wyodrębnić klasyczne chemioterapeutyki oraz tzw. nowe terapie obejmujące leki nowych generacji wpływające na wewnątrzkomórkoweszlakisygnalizacyjne. Zaopcjępriory- tetową należy uznać kwaliﬁkację chorych do leczenia w ramach kontrolowanych badań klinicznych. U chorych w dobrymstanie sprawności iw wiekunieprzekraczającym 65 lat można rozważać konsolidację z zastosowaniem chemio-lubradiochemioterapiimieloablacyjnejzautologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (autoHCT; autologous hematopoietic cell transplantation), o ile nie była wcześniej wykonana. W przypadku nawrotu po auto-HCT opcję terapeutyczną może stanowić allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

(alloHCT; allogeneic hematopoieticcell transplantation) u bardzo wyselekcjonowanejgrupychorych.

Konwencjonalna chemio- i immunochemioterapia

Wchwiliobecnej dostępnesąwynikizaledwiekilkubadań klinicznych obejmujących chorych na nawrotową i/lub oporną postać MCL z zastosowaniem kombinacji klasycznych cytostatyków, jak również przeciwciała monoklonal- negoanty-CD20.Niestetybadaniateobejmowałystosunkowo niewielkiegrupychorych(4–57)lubchorzynaMCLstanowili jedynie podgrupęwśród innych podtypów NHL włączanych do badań. Zastosowanie schematów RFCM (rytuksymab, ﬂudarabina, cyklofosfamid, mitoksantron), RDHAP (rytuksymab, cisplatyna, wysokie dawki cytarabiny, deksametazon), R-GemOX (rytuksymab, gemcytabina, oksaliplatyna) daje relatywnie krótkie czasy doprogresji choroby (PFS; progres- sion-freesurvival)wgranicach5–12miesięcy[7–9].Największe z cytowanych badań, porównujące schemat FCM z RFCM (4 cykle podawane co 28dni) z leczeniem podtrzymującym rytuksymabem(4podaniarytuksymabuwodstępietygodnio- wym w 3. i 9. miesiącu) lub bez niego, u chorych, którzy uzyskali całkowitą (CR; complete remission) lub częściową remisję (PR; partial remission), wykazało stosunkowo krótki czas trwania odpowiedzi, z niewielkim wpływem leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu z wyłączną obserwacją(14miesięcyvs12miesięcy,p=0,049).Uchorych otrzymujących RFCM uzyskano większy całkowity odsetek odpowiedzi (ORR;overallresponserate)(58%vs46%,p=0,282) oraz większy odsetek całkowitych remisji (0 vs 29%) [7].

ZastosowanieschematuR-GemOXpozwalauzyskać85%ORR (64% CR) z medianą PFS wynoszącą 45% i medianą OS wynoszącą58%w12.miesiącuobserwacji.Leczeniewykazało korzystny proﬁl bezpieczeństwa, a najczęściej obserwowaną toksycznością była 3. i 4. stopnia trombocytopenia (35%).

Do badania włączono 14 chorych (9 z chorobą nawrotową i5zoporną)[8].

Schematy zawierające bendamustynę są często stosowane u chorych na nawrotową i oporną postać MCL.

Bendamustynaprzezobecnośćgrupymusztardowejjeststruk- turalnie podobna do leków alkilujących, a przez obecność pierścienia benzimidazolowego do analogów purynowych.

W jednym z pierwszych badań wykazujących skuteczność bendamustynyuchorychnaindolentnepostaciechłoniaków nie-Hodgkina podawano ją (90mg/m² w dniu 1. i 2.) w skojarzeniu z rytuksymabem (375mg/m² w dniu 1.).

Schemat RB (rytuksymab, bendamustyna) podawany był co 28 dni (max 4 cykle). Spośród 63 włączonych chorych 16 (25%)stanowilichorzynaMCL.ORRwyniósł75%(CR50%).Po medianieczasuobserwacjiwynoszącej20miesięcyuchorych na MCL czas do progresji choroby wyniósł 18 miesięcy, a6chorychwciążpozostawałowcałkowitejremisjiwchwili publikacji badania [10]. Wyniki potwierdzono w kolejnym badaniu, w którym leczenie RB zastosowano u 12 chorych (spośród67chorychnaindolentnepostacie NHLniewykazu- jące oporności na rytuksymab), uzyskując 92% ORR (42%

CRi17%CRu)z podobnym,19-miesięcznymczasemtrwania odpowiedzi [11]. Biorąc pod uwagę wyniki tych badań,

(3)

schemat RB, szczególnie u chorych, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia bendamustyną, stał się podstawą do konstrukcji kolejnychbadań. Interesujący jest fakt, że coraz częściej schemat RB jest stosowany w ramach leczenia pierwszoliniowego uchorychw wieku powyżej 60 lat,zwła- szcza obciążonych chorobami serca lub w gorszym stanie sprawnościorazniebędącychkandydatamidokonsolidacjiza pomocą chemio- lub radiochemioterapii mieloablacyjnej zautoHCT[12].

Schemat RBAC (rytuksymab, bendamustyna, arabinozyd cytozyny) był podawanychorym z noworozpoznanym MCL i u chorych, u których rozpoznano pierwszy nawrót lub oporność na pierwszą linię leczenia oraz którzy nie byli kandydatami do intensywnego leczenia i autoHCT.

Wpierwszejczęścibadaniaustalonomaksymalnątolerowaną dawkę arabinozydu cytozyny (800mg/m² w dniu drugim, trzecim i czwartym każdego cyklu we wlewie trwającym 2 godziny i podawanym dwie godziny po bendamustynie) w skojarzeniu z bendamustyną (70mg/m² w dniu drugim itrzecimkażdegocykluw30–60min.wlewie)irytuksymabem (375mg/m²wdniupierwszympierwszegocyklu,anastępnie w dniu drugim cyklu drugiego i kolejnych). Chorzy leczeni w ramachdrugiejliniiotrzymywali4cykleRBACpodawane co28dni.ChorzyznoworozpoznanymMCLmogliotrzymać do6 cykli w zależnościod wieku (<80. rż.), odpowiedzi na leczenieorazjegotolerancji.Połowęz40chorychwłączonych dobadaniastanowilipacjenciznawrotowymiopornymMCL, u których ORR wyniósł 80% (70% CR). W drugim roku obserwacjiPFSwyniósł70%.Leczeniebyłodobrzetolerowane, chociaż odnotowano znaczącą toksyczność hematologiczną (trombocytopenia 3., 4. stopnia wystąpiła u 87% chorych, u 12% odnotowano epizody gorączki neutropenicznej).

Podczas 67% cykli leczenia istniała konieczność toczenia koncentratu krwinek płytkowych, a 44% chorych otrzymało leczenieerytropoetyną.Należypodkreślić,żewynikibadania sątrudnedobezpośredniegoporównaniazinnymi,wktórych podawanoRBuchorychpowieluliniachleczenia,jakrównież stosowano inne kryteria oceny odpowiedzi na leczenie (PET-CT w przypadku RBAC). Z powodu znaczącej, choć przejściowej, toksyczności hematologicznej zainicjowano nowebadanie(FIL-RBAC500) z mniejszą dawkąarabinozydu cytozyny(500mg/m²)[13].

Leki nowej generacji

Wydajesię,żeleczenieopartenakonwencjonalnychlekach, niezależnie od zwiększenia dawek, intensyﬁkacji, a także kojarzenia ich z klasycznymi przeciwciałami monoklonal- nymi, nie spowoduje przełomu w rokowaniu chorych na nawrotową i oporną postać MCL. Ogromne nadzieje budzą lekinowejgeneracji,molekularnieukierunkowane,zktórych część została już dopuszczona do stosowania w rutynowej praktyceklinicznej.

BortezomibjestlekiemzatwierdzonymprzezFoodandDrug Administration (FDA) w Stanach Zjednoczonych do leczenia nawrotowegoMCL.Jestselektywnymiodwracalnyminhibito- rem podjednostki 26S proteasomu hamującym aktywność szlaku NF-kB poprzez blokowanie degradacji IKB. Podstawą rejestracji było badaniePINNACLE, w którymu141chorych

zastosowano bortezomib w dawkowaniu standardowym (1,3mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11. w cyklu 21-dniowym) iuzyskanoodpowiedź obiektywnąu33%chorych(CR/CRu– 8%). Mediana czasu odpowiedzi wyniosła 9,2 miesiąca, ale u chorych w CR była znacznie dłuższa. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 26,4 miesiąca, mediana czasu do progresjichorobywyniosła6,7miesiąca,amedianaprzeżycia całkowitego 22,5miesiąca [14]. Ponieważ proﬁl toksyczności bortezomibu okazałsięstosunkowo korzystnyiograniczony główniedoneuropatiiobwodowej,zmęczeniaitrombocytope- nii,wielegrupbadawczychrozpoczęłobadaniaIIiIIIfazynad skojarzeniem bortezomibu z obecnie stosowanymi schema- tami. Grupa European MCL Network (EMCLN) prowadzi wielo ośrodkowe randomizowane badanie u chorych uprzednio leczonychporównujące chemioterapięrytuksymabem,arabi- nozydem cytozyny i deksametazonem (RHAD) z RHAD skojarzonym z bortezomibem podawanym w 1. i 4. dniu każdego cyklu. Skojarzenie bendamustyny, rytuksymabu ibortezomibupodawanegowdniu1.,4.,8.i11.u7chorych (spośródwszystkich 31włączonychdobadania)nanawroto- wego/opornego MCL pozwoliło uzyskać 71% ORR [15].

Wkolejnymbadaniupodawaniebortezomibuwdniu1.,4.,8.

i11.igemcytabinywdniu1.i8.każdegocykluu26chorych na nawrotowego/opornego MCL dało 60% ORR z medianą czasu do progresji choroby wynoszącą 11,4 miesiąca [16].

Bortezomib był badany u chorych wymagających leczenia drugiejliniizpowodunawrotuluboporności.Wrandomizo- wanym badaniu drugiej fazy, do którego włączano chorych znawrotemlubopornościąnaleczeniepierwszejlinii,bortezomib podawany był w skojarzeniu z chemioterapią CHOP (cyklofosfamid,doksorubicyna,winkrystyna,prednizon).Wra- mieniu badanym bortezomib podawany był w dniu 1. i 8.

(cykle 21 dniowe) w dawce 1,6mg/m² (maksymalnie do 8cykli).Dobadaniawłączono46chorych,zktórychżadennie otrzymałwprzeszłościautoHCT.Medianawiekuwyniosła71 latwramieniuzCHOPi69latwramieniuzBCHOP(bortezomib, cyklofosfamid,doksorubicyna, winkrystyna,prednizon).

95%chorych otrzymałoleczeniepierwszejlinii zzastosowa- niem ﬂudarabiny. W ramieniu z BCHOP 43% otrzymało uprzednio rytuksymab, w ramieniu CHOP 17%. Spośród 46 chorych u41udałosięocenićodpowiedź naleczenie.Pięciu chorych,uktórychnieudałosięocenićtoksyczności,zostało wyłączonych z powodu toksyczności lub progresji choroby.

ORR wyniósł47,8%(CR21,7%) wramieniu CHOPi82,6% (CR 34,8%) w ramieniu BCHOP. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej34miesiące,PFSpoleczeniuBCHOPwyniósł16,5 miesiącawporównaniuzCHOP(8,1miesiąca)(p=0,12),przy czym u 30,4% chorych w ramieniu CHOP zaobserwowano progresjęchoroby w trakcie leczenia(w porównaniu z 8,7%

w ramieniu BCHOP). Mediana OS wyniosła 35,6 miesiąca w ramieniu BCHOP i 11,8 miesiąca w ramieniu CHOP (p=0,01).Najczęściejobserwowanątoksycznościąbyłaodwra- calna mielosupresja,przyczymuchorychleczonychBCHOP odnotowano więcej przypadkówneutropenii 3. i 4. stopnia, gorączkineutropenicznej iinfekcjiorazneuropatiiczuciowej (23,9%wBCHOPvs10,9%wCHOP)[17].

Lekiem zarejestrowanymw UniiEuropejskiejprzezEuro- pean Medicines Agency (EMA) do leczenia nawrotowego iopornegoMCLjesttemsyrolimus—inhibitorkinazymTOR (mammaliantargetofrapamycin)regulującejtranslacjęcykliny

(4)

D1 poprzez szlak PI3K/AKT/mTOR. W badaniu II fazy u chorych uprzednio intensywnie leczonych, z medianą wcześniejszych linii leczenia wynoszącą 3 (zakres 1–11), uzyskano 38% odpowiedzi (3% CR, 35% PR) trwających 6, 9miesiącaorazobserwowano 6,5-miesięcznePFS.U więk- szości chorych konieczna była redukcja dawki, głównie zpowoduodwracalnejtoksycznościhematologicznej(trombocytopenia, neutropenia, anemia). W trójramiennym ran- domizowanymbadaniurejestracyjnymchorzyotrzymywali:

temsyrolimus175mg/tydzień3tygodnie,następnie 75mg lub 25mg/tydzieńoraz w ramieniu kontrolnym—monote- rapięlekiemzwyborubadacza (min.gemcytabinę,ﬂudara- binę, rytuksymab,chlorambucyl). Uchorych otrzymujących temsyrolimus w większej dawce w porównaniu z pacjen- tami otrzymującymi mniejsze dawki i komparator PFS był znamienniedłuższy (4,8 vs 3,4 vs 1,9 miesiąca), a częstość odpowiedzi była większa (odpowiednio: 22%, 6%, 2%).

Stwierdzonodośćznacznątoksycznośćleczenia,obejmującą międzyinnymimałopłytkowość,astenię,biegunkę,gorączkę i zakażenia [18]. W celu dalszej poprawy skuteczności podawano temsyrolimus w skojarzeniu z rytuksymabem, uzyskując59% ORR (19%CR)oraz czas trwaniaodpowiedzi 10,6 miesiąca i czas do progresji choroby 9,7 miesiąca.

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były trombocytopenia (55%), neutropenia (45%), zmęczenie (27%), leukopenia (27%), zapalenie płuc (20%)[19].Wchwiliobecnejtoczysiębadanieczwartejfazy porównujące zarejestrowany schemat podawania ze sche- matem 75mg/tydzień (bez dawek początkowych 175mg/

tydzieńprzez3tygodnie).

Lenalidomidjestdoustnymlekiemimmunomodulującym działającym wielokierunkowo. Został zatwierdzony przez FDA w Stanach Zjednoczonych w 2013 roku do leczenia nawrotowego i opornego MCL po co najmniej 2 liniach leczenia, z których jedna zawierała bortezomib. Podstawę rejestracjistanowiło badanieEMERGE, doktóregowłączono 134 chorych, u których nawrót wystąpił po co najmniej dwóch liniachleczenia, z których jednazawierałabortezo- mib. Lenalidomid podawany był w dawce 25mg dziennie doustnie,przez21dniwcyklach28dniowych.ORRwyniósł 28% (CR 7,5%), a mediana PFS 4 miesiące [20]. W badaniu NHL-003wpodgrupie57chorychnanawrotowego/opornego MCLleczenielenalidomidemw dawce 25mgdziennie dało 35%ORR(12%CR/CRu,unconﬁrmed)zmedianączasutrwania odpowiedzi wynoszącą 16,3miesiąca imedianąPFS wyno- szącą 8,8 miesiąca. Lenalidomid był dobrze tolerowany, chociaż około 50% chorych wymagało redukcji dawek z powodu toksyczności hematologicznej [21]. Skojarzenie rytuksymabuzlenalidomidemwdawce20mg(maksymalna tolerowana dawka ustalona w pierwszej fazie badania) pozwala uzyskać 57% ORR (36% CR) z medianą czasu trwaniaodpowiedziwynoszącą18,9miesiącaimedianąPFS 11,1 miesiąca. Głównymi toksycznościami hematologicz- nymi3.i4.stopniabyłyneutropenia,limfopenia,leukopenia itrombocytopenia[22].

Ibrutynib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona(BTK; Bruton's tyrosine kinase) hamują- cymprzekazywaniesygnału w szlakuzwiązanymz recep- toremkomórek B (BCR;B-cell antigen receptor). Wbadaniach przedklinicznychwykazano,żeibrutynibskuteczniehamuje

nowotworową proliferację komórek B, przeżycie in vivo, migracjęiadhezjękomórek invitropoprzez nieodwracalną, kowalencyjną inhibicję kinazy tyrozynowej Brutona. Został on zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych przez FDA w 2013 roku oraz w Unii Europejskiej przez EMA w 2014 roku doleczeniachorychna nawrotowąlub opornąpostać MCL, w dawce 560mgw postaci kapsułek doustnych przy- jmowanych 1dziennie. Podstawą rejestracji były wyniki wieloośrodkowego, nierandomizowanego badania drugiej fazy,doktóregowłączono 115chorych,a111z nichobjęto oceną. U 50 pacjentów choroba była oporna na leczenie.

Częstośćobiektywnychodpowiedziwyniosłaaż 68%,wtym odpowiedź całkowitą uzyskano u 21% chorych. Mediana czasutrwaniaodpowiedziwyniosła17,5miesiąca,zaśPFS– 13,9 miesiąca.Leczeniebyło dobrze tolerowane.Do najczę- ściej obserwowanych działań niepożądanych, przeważnie 1.i2.stopnia,należałabiegunka,zmęczenieoraznudności.

Stosunkowo rzadko występowała toksyczność 3. lub 4.

stopnia:neutropenia(16%),trombocytopenia(11%) ianemia (10%) [23]. Bazując na wynikach badania rejestracyjnego, podawano ibrutynibz rytuksymabemwcelu dalszejpopra- wy efektywności. Podstawą zaproponowanego skojarzenia byłouprzedniewykazanieprzejściowego zwiększenialiczby krążącychwekrwiobwodowejkomórekMCLpochodzących ze zmniejszających się zmian węzłowych i naciekowych podczas początkowej fazy leczenia. Ibrutynib podawano doustnie w dawce 560mg raz dziennie. Rytuksymab podawano dożylnie w dawce 375mg/m² raz w tygodniu przez 4tygodnie,anastępniepierwszegodniawcyklach3–8(czas trwania cyklu 28 dni) i dalej w dniu pierwszym co drugi cykl, przez 2 lata. Leczenie ibrutynibem kontynuowano po zakończeniu podawania rytuksymabu do chwili progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanej toksyczności.

Wstępnewyniki badania, do którego włączono 50 chorych (45 poddano ocenie) na nawrotowego MCL, wykazały 87%

ORR(38%CR).Donajczęściejobserwowanychhematologicz- nychdziałańniepożądanychstopnia3.należałyneutropenia itrombocytopenia(obazdarzeniawystąpiływpojedynczych przypadkach)[24].

Autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

Uchorychwdobrymstaniesprawnościiwwieku do65lat można rozważać konsolidację z zastosowaniem autoHCT, oileniebyławcześniejwykonana,chociażrolakonsolidacji kolejnej liniiz zastosowaniemautotransplantacjijestmniej oczywista. W retrospektywnym badaniu obejmującym 56 chorych, 20 otrzymało autoHCT w kolejnej linii leczenia.

Chorzykonsolidowaniwpierwszejcałkowitejlubczęściowej remisji mieli dłuższy szacowany 3-letni OS (93% vs 63%) iPFS(46%vs36%)niżchorzyprzeszczepieniwnawrocielub oporności[25].Wanalizieprzeprowadzonej przezCenterfor International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) obejmującej159chorychnaMCL,uktórychwykonanoauto- luballoHCTpokondycjonowaniuozredukowanejintensyw- ności (RIC; reduced-intensity conditioning), wykazano, że uchorychwpierwszejCRlubPRuzyskanopodobne wyniki po zastosowaniu zarówno auto-, jak i RIC alloHCT (OS po

(5)

transplantacjiw5.rokuobserwacji:61%poauto-HCTvs62%

poRICalloHCT)orazwdrugiejidalszejliniileczenia(OSpo transplantacjiw5.rokuobserwacji:44%poautoHCTvs31%

po RIC alloHCT). Sugeruje to, że optymalnym postępowa- niem jest wykonanie transplantacji w pierwszej CR lub PR iraczejniepóźniejniżwdrugiejliniileczenia[26].

Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

Rola allotransplantacji jest zdecydowanie mniej poznana u chorych na MCL, zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach leczenia. Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych zarezerwowane jest jedynie dla osób młodych z chorobą nawrotową lub progresywną, w bardzo dobrymstanieogólnym ibezinnychobciążeńinternistycz- nych, po odpowiednim leczeniu pierwszej linii. Wskazuje się,że powinno być stosowane w ramachkontrolowanych badańklinicznych,anierutynowegopostępowaniaterapeu- tycznego. Najlepsze efekty uzyskiwane są u pacjentów z chorobą wrażliwą na chemioterapię. Mimo zastosowania leczenianiemieloablacyjnegozkondycjonowaniemo zredu- kowanej intensywności, śmiertelność okołoprzeszczepowa i niezwiązana z MCL może wynosić nawet około 50%, auzyskiwaneprzeżycianieprzekraczają50%wtrzecimroku obserwacji [26–28]. W analizie CIBMTR opisano u chorych z nawrotową postacią MCL jedynie 30% OS i 25% PFS w trzecim roku obserwacji [27]. Kolejne oparcowanie CIBMTRwskazuje naistotnąrolęczasuwykonania alloHCT –niepóźniejniżjakokonsolidacjędrugiejliniileczenia(PFS 55%vs 24%oraz OS62%vs 31%w 5.rokuobserwacji) [26].

WostatnioopublikowanymbadaniuEuropeanGroupforBlood and Marrow Transplantation (EBMT) u chorych z nawrotem MCLpoautoHCTopisanowdrugimrokuobserwacji46%OS z30%śmiertelnościąniezależnąodMCL[28].

Podsumowanie

Podsumowując,wleczeniudrugiejliniistosujesięprogramy terapeutyczne zawierająceinne lekiniż w leczeniupocząt- kowym.Kwaliﬁkującchoregodoleczenia,należywziąćpod uwagęstanogólny iczynnościowychorego,wiek,obecność chorób towarzyszących, możliwośćtolerancji intensywnego leczenia,wcześniejszeleczenieorazodpowiedźuzyskanąpo jego zastosowaniu, jak również biologiczne cechy MCL.

Wśródpodejśćterapeutycznychmożnawyodrębnićleczenie oparte na klasycznych chemioterapeutykach, takich jak arabinozyd cytozyny, bendamustyna, ﬂudarabina, doksorubicyna,mitoksantron,gemcytabina w skojarzeniuz rytuk- symabemlubbezoraztzw.lekinowychgeneracji,takiejak ibrutynib, bortezomib, lenalidomid, temsyrolimus. U cho- rychwdobrymstaniesprawnościiwwiekunieprzekracza- jącym 65 lat można rozważać konsolidację mieloablacyjną zautoHCT,oileniebyławcześniejwykonana,awprzypad- ku nawrotu po autoHCT opcję może stanowić alloHCT u bardzo wyselekcjonowanej grupy chorych. W każdym przypadkunawrotulubopornościpoleczeniupierwszejlinii

należyrozważyćkwaliﬁkacjęchorychdoleczeniawramach kontrolowanychbadańklinicznych.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SzymczykM,WalewskiJ.Chłoniakzkomórekpłaszcza.

KrzakowskiM,PotemskiP,WarzochaK,WysockiP(red.).

OnkologiaKliniczna2015,rozdział63,inpress.

[2] SwerdlowSH,CampoE,SetoM,Müller-HermelinkHK.

Mantlecelllymphoma. W:SwerdlowSH,CampoE,Harris NL,JaffeES,PileriSA,SteinH,ThieleJ,VardimanJW,reds.

WHOClassiﬁcationofTumoursofHaematopoieticand LymphoidTissues..Lyon:IARC;2008.p.229–232.

[3] CampoE,RuleS.Mantlecelllymphoma:evolving managementstrategies.Blood2015;125:48–55.

[4] McKayP,LeachM,JacksonR,etal.Guidelinesforthe investigationandmanagementofmantlecelllymphoma.

BritJHaematol2012;159:405–426.

[5] Witzens-HarigM,HessG,AttaJ,etal.Currenttreatment ofmantlecelllymphoma:resultsofanationalsurveyand consensusmeeting.AnnHematol2012;91:1765–1772.

[6] DreylingM,GeislerC,HermineO,etal.Newlydiagnosed andrelapsedmantlecelllymphoma:ESMOClinicalPractice Guidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.Ann Oncol2014;25(suppl.3):iii83–iii92.

[7] ForstpointnerR,UnterhaltM,DreylingM,etal.

Maintenancetherapywithrituximableadstoasigniﬁcant prolongationofresponsedurationaftersalvagetherapy withacombinationofrituximab,ﬂudarabine,

cyclophosphamide,andmitoxantrone(R-FCM)inpatients withrecurringandrefractoryfollicularandmantlecell lymphomas:results ofaprospectiverandomizedstudyof theGermanLowGradeLymphomaStudyGroup(GLSG).

Blood2006;108:4003–4008.

[8] RodríguezJ,GutierrezA,PalaciosA,etal.Rituximab, gemcitabineandoxaliplatin:aneffectiveregimenin patientswithrefractoryandrelapsingmantlecell lymphoma.LeukLymphoma2007;48:2172–2178.

[9] WitzigTE,GeyerSM,KurtinPJ,etal.Salvagechemotherapy withrituximabDHAPforrelapsednon-Hodgkinlymphoma:

aphaseIItrialintheNorthCentralCancerTreatment Group.LeukLymphoma2008;49:1074–1080.

[10] RummelMJ,Al-BatranSE,KimSZ,etal.Bendamustineplus rituximabiseffectiveandhasafavorabletoxicityproﬁlein thetreatmentofmantlecellandlow-gradenon-Hodgkin's lymphoma.JClinOncol2005;23:3383–3389.

(6)

[11] RobinsonKS,WilliamsME,vanderJagtRH,etal.PhaseII multicenterstudyofbendamustineplusrituximabin patientswithrelapsedindolentB-cellandmantlecell non-Hodgkin'slymphoma.JClinOncol2008;26:4473–4479.

[12] RummelMJ,NiederleN,MaschmeyerG,etal.

BendamustineplusrituximabversusCHOPplusrituximab asﬁrst-linetreatmentforpatientswithindolentand mantle-celllymphomas:anopen-label,multicentre, randomised,phase3non-inferioritytrial.Lancet 2013;381:1203–1210.

[13] ViscoC,FinottoS,PomponiF,etal.Combinationof rituximab,bendamustine,andcytarabineforpatientswith mantle-cellnon-Hodgkinlymphomaineligibleforintensive regimensorautologoustransplantation.JClinOncol 2013;31:1442–1449.

[14] GoyA,BernsteinSH,KahlBS,etal.Bortezomibinpatients withrelapsedorrefractorymantlecelllymphoma:updated time-to-eventanalysesofthemulticenterphase2 PINNACLEstudy.AnnOncol2009;20:520–525.

[15] FriedbergJW,VoseJM,KellyJL,etal.Thecombinationof bendamustine,bortezomib,andrituximabforpatientswith relapsed/refractoryindolentandmantlecellnon-Hodgkin lymphoma.Blood2011;117:2807–2812.

[16] KouroukisCT,FernandezLA,CrumpM,etal.AphaseIIstudy ofbortezomibandgemcitabineinrelapsedmantlecell lymphomafromtheNationalCancerInstituteofCanada ClinicalTrialsGroup.LeukLymphoma2011;52:394–399.

[17] FurtadoM,JohnsonR,KrugerA,TurnerD,RuleS.Addition ofbortezomibtostandarddoseCHOPchemotherapy improvesresponseandsurvivalinrelapsedmantlecell lymphoma.BritJHaematol2015;168:55–62.

[18] HessG,HerbrechtR,RomagueraJ,etal.PhaseIIIstudyto evaluatetemsirolimuscomparedwithinvestigator'schoice therapyforthetreatmentofrelapsedorrefractorymantle celllymphoma.JClinOncol2009;27:3822–3829.

[19] AnsellSM,TangH,KurtinPJ,etal.Temsirolimusand rituximabinpatientswithrelapsedorrefractorymantlecell lymphoma:aphase2study.LancetOncol2011;12:361–368.

[20] GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.Single-agent lenalidomideinpatientswithmantle-celllymphoma

whorelapsedorprogressedafterorwererefractoryto bortezomib:phaseIIMCL-001(EMERGE)study.JClinOncol 2013;31:3688–3695.

[21] ZinzaniPL,VoseJM,CzuczmanMS,etal.Long-termfollow- upoflenalidomideinrelapsed/refractorymantlecell lymphoma:subsetanalysisoftheNHL-003study.Ann Oncol2013;24:2892–2897.

[22] WangM,FayadL,Wagner-BartakN,etal.Lenalidomidein combinationwithrituximabforpatientswithrelapsedor refractorymantle-celllymphoma:aphase1/2clinicaltrial.

LancetOncol2012;13:716–723.

[23] WangML,RuleS,MartinP,etal.TargetingBTKwith ibrutinibinrelapsedorrefractorymantle-celllymphoma.

NEnglJMed2013;369:507–516.

[24] WangML,HagemeisterF,WestinJR,etal.Ibrutiniband RituximabAreanEfﬁcaciousandSafeCombinationin RelapsedMantleCellLymphoma:PreliminaryResultsfrom aPhaseIIClinicalTrial.Blood2014;124(21)(ASHAnnual MeetingAbstracts),abstract627.

[25] TillBG,GooleyTA,CrawfordN,etal.Effectofremission statusandinductionchemotherapyregimenonoutcome ofautologousstemcelltransplantationformantlecell lymphoma.LeukLymphoma2008;49:1062–1073.

[26] FenskeTS,ZhangMJ,CarrerasJ,etal.Autologousor reduced-intensityconditioningallogeneichematopoietic celltransplantationforchemotherapy-sensitivemantle- celllymphoma:analysisoftransplantationtimingand modality.JClinOncol2014;32:273–281.

[27] HamadaniM,SaberW,AhnKW,etal.Allogeneic hematopoieticcelltransplantationforchemotherapy- unresponsivemantlecelllymphoma:acohortanalysis fromthecenterforinternationalbloodandmarrow transplantresearch.BiolBloodMarrowTranspl 2013;19:625–631.

[28] DietrichS,BoumendilA,FinelH,etal.Outcomeand prognosticfactorsinpatientswithmantle-celllymphoma relapsingafterautologousstem-celltransplantation:

aretrospectivestudyoftheEuropeanGroupforBlood andMarrowTransplantation(EBMT).AnnOncol2014;25:

1053–1058.