Hairy cell leukemia refractory to standard therapy with purine nucleoside analogs – case report and literature review

(1)

Kazuistyka/Case report

Białaczka włochatokomórkowa oporna na standardow ą terapi ę analogiem puryn – opis przypadku i przegl ąd pi śmiennictwa

Hairy cell leukemia refractory to standard therapy with purine nucleoside analogs – case report and literature review

Klaudia Grądzka *, Kamila Kruczkowska-Tarantowicz, Marzenna B. Klimiuk, Janusz K łoczko

Klinika Hematologii, UniwersyteckiSzpital Kliniczny wBiałymstoku, Kierownik:prof.dr hab. n.med. J.Kłoczko, Białystok,Polska

Wprowadzenie

Białaczkawłochatokomórkowa(HCL)jestrzadkowystępującą chorobą limfoproliferacyjną. Opisana po raz pierwszyprzez Bouroncle'a i wsp. w 1958 roku jako odrębna jednostka chorobowa,stanowi2%wszystkichbiałaczekudorosłych[1].

HCL charakteryzuje sięprzewlekłym przebiegiem, a objawy kliniczne są niespecyﬁczne. Donajczęstszychnależą ogólne osłabienie, bóle w okolicy lewego nadbrzusza, zwiększona skłonność do infekcji i krwawień. U około 90% chorych występuje powiększenie śledziony, u 20% powiększenie wątroby,alimfadenopatięobserwujesięuokoło10%pacjen- tów[2]. Splenektomiapozostawałaleczeniemz wyboruHCL actahaematologicapolonica 44(2013) 340–343

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:05.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013

Słowakluczowe:

białaczkawłochatokomórkowa

analogipuryn

rytuksymab

Keywords:

Hairycellleukemia

Purinenucleosideanalogs

Rituximab

abstract

Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic lymphoproliferative disorder. Currently, purine nucleoside analogs (PNA) constitute the ﬁrst linetreatment ofHCL. Cladribine couldinduce longlastingremission in majorityofpatientswithonly a singlecycleof therapy. Infacttherelapsedpatientscould betreatedsuccessfully withcladribinetoo.

Sometimes we observe the resistance to PNA. Rituximab and chemoimmunotherapy (rituximabpluscladribine)areeffectiveintreatmentofrefractoryHCL.

Wepresentacaseofa64-year-oldmanwhowastreatedwithrituximabaftersecond progressionofHCL.InMarch2011,rituximabwasgivenatadoseof375mg/m²i.v.once aweekforeightweeks,withresultofachievementofPR.Duringthelasthospitalization inMarch2013thepersistenceofPRwasconﬁrmed.

*Adres do korespondencji: Klinika Hematologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24 a, 15-276 Białystok, Polska.Tel.:+48857468230;fax:+48857447026.

Adresemail:kgradzka@yahoo.com(K.Grądzka).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.011

(2)

doroku1984, kiedyzastosowano interferona ipojawiłysię pierwszedoniesieniao skutecznościanalogównukleozydów purynowych(PNA)[3].ObecniePNAstanowiąleczeniepierw- szejliniiHCL[4].

Opis przypadku

Chory w wieku 64 lat z wywiadem utrwalonego migotania przedsionków, został przyjęty do Kliniki Hematologii Uni- wersyteckiegoSzpitala Klinicznego w Białymstoku w marcu 2008 r. z powodu nieprawidłowych parametrów morfologii krwiobwodowej.Przyprzyjęciuskarżyłsięnaogólneosłabie- nieutrzymującesieodkilkumiesięcyorazbólewnadbrzuszu.

Wbadaniuprzedmiotowym stwierdzono całkowicieniemia- rową czynność serca o częstości 90/min, bladość powłok skórnych,powiększonąśledzionę3cmponiżejliniipępkowej orazpowiększonąwątrobę3cmponiżejprawegołukużebro- wego. W morfologii krwi obwodowej: leukocytoza (WBC) 4,64 G/l, stężenie hemoglobiny (HgB) 7,3g/dl, liczba płytek krwi(PLT) 37 G/l.Wbadaniuaspiracyjnym szpikukostnego komórki,,włochate’’stanowiły40%komórekszpiku.Trepano- biopsja wykazała zwiększoną komórkowość szpiku z nacie- kami komórek ,,włochatych’’ typu rozlanego oraz uzyskano dodatnie barwienie cytochemiczne komórek białaczkowych nafosfatazękwaśnąopornąnahamowaniewinianem.Bada- nie cytometryczne szpiku wykazało fenotyp: CD19, CD20, CD22,CD25,CD72,CD40,CD11c,CD103.

Zuwagi naznacznepowiększenieśledzionyoraz ciężką niedokrwistość włączono leczenie kladrybiną (2-CdA) w monoterapii w dawce 0,12mg/kg m.c./dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez 5 dni (29.02–04.03.2008). W lipcu 2008 r. na podstawie wykonanych badań kontrolnych stwierdzono uzyskanieczęściowej remisjichoroby (PR) we- dług NCI(National Cancer Institute). Pacjentaskierowano do PoradniHematologicznejcelemokresowychkontroli.

Wmarcu2010r.choryzostałponownieprzyjętydoKliniki Hematologiize względunaprogresjęchoroby.Wmorfologii krwi obwodowej: WBC 2,1 G/l, HgB 10,5g/dl, PLT 61 G/l.

Wbadaniuaspiracyjnym szpikukostnegostwierdzonoszpik bogatokomórkowy, 40% nacieku komórek białaczkowych.

W badaniu ﬁzykalnym z istotnych odchyleń od normy stwierdzonopowiększonąśledzionę4cmponiżejliniipępko- wej i powiększoną wątrobę 3cm poniżej prawego łuku żebrowego. W dniach 03.03–07.03.2010 ponownie podano kladyrybinęwmonoterapiiwdawce0,12mg/kgm.c./dobęi.v.

Stosowano proﬁlaktykę przeciwinfekcyjną acyklowirem oraz kotrimoksazolem, chory otrzymał także czynnik wzrostu granulocytów s.c. Leczenie było powikłane ropniem lewego przedramienia.

Wlipcu2010r.wykonanobadaniakontrolne.Wmorfologii krwi obwodowej: WBC 3,72 G/l, HgB 11g/dl, PLT 110 G/l.

Wmielogramiekomórki,,włochate’’stanowiły10,6%.Wba- daniuprzedmiotowymzistotnychodchyleńodstanuprawi- dłowego – powiększona śledziona, wystająca 2cm poniżej lewegołukużebrowego.StwierdzonouzyskaniePR.

W marcu 2011 r. doszło do kolejnej progresji choroby.

Wmorfologiikrwiobwodowej: WBC1,9 G/l,HgB9g/dl,PLT 91 G/l. Szpik kostny wyraźnie ubogokomórkowy z 40%

komórek ,,włochatych’’. W badaniu ﬁzykalnym z istotnych

odchyleń od normy stwierdzono powiększoną śledzionę, wystającą 5cm poniżej lewego łuku żebrowego. Chorego zakwaliﬁkowano doleczenia rytuksymabem w monoterapii.

Podanie pierwszego cyklu chemioterapii odroczono z uwagi na cechy zapalenia płuc. W październiku 2011 r. włączono leczeniarytuksymabemwdawce375mg/m²i.v.razwtygod- niu przez osiem tygodni. Chemioterapia przebiegała bez istotnych powikłań. StosowanoG-CSFs.c.,proﬁlaktykęprze- ciwinfekcyjnąacyklowiremorazkotrimoksazolem.Wykonane badania kontrolne w lutym 2012 r. wykazały uzyskanie PR (prawidłowewartościmorfologiikrwiobwodowej,normaliza- cjawielkościwątrobyiśledziony,10%komórek,,włochatych’’

w szpiku) utrzymującej się do dnia dzisiejszego. Chory pozostajepodopiekąPoradniHematologicznej.

Omówienie

Wprzypadkupojawienia sięobjawówklinicznychwynikają- cychz nasilającejsięniedokrwistości,małopłytkowościoraz leukopenii oraz przy znacznym powiększeniu śledziony wywołującymobjawyuciskowe,wleczeniupierwszegorzutu białaczkiwłochatokomórkowejstosuje sięanalogi nukleozy- dów purynowych. Uważa się, że kladrybina i pentostatyna mają bardzo zbliżoną skuteczność w leczeniu HCL, jednak nigdy nie dokonano bezpośredniego porównania obu w badaniu klinicznym z randomizacją [5]. Wykazano, że jeden cykl 2-CdAwywołuje całkowiteremisje (CR) u> 75%

chorych [4], odsetek 4-letnich przeżyć wolnych od choroby wynosi96%[2].Natomiastwprzypadkupentostatynyodsetek całkowitychremisjiwynosiokoło44–89%[6].Ponadtorando- mizowane badania grupy PALGwykazały podobną skutecz- ność i tolerancję 2-CdA podawanej przez 5 dni do 2-CdA stosowanejrazwtygodniuprzezsześćtygodniorazdo2-CdA podawanejpodskórnie[7].

Pomimo wysokiej skuteczności monoterapii analogiem puryn, u części chorych na HCL dochodzi do wznowy choroby. Odsetek nawrotów po 5i 10 latachwynosi odpowiednio 33% i 48% upacjentów leczonych kladrybiną oraz 24% i 42% u leczonych pentostatyną [8]. Liczne badania wykazują, że średni czas przeżycia wolnego od choroby w przypadku pacjenta, który uzyskał CR po leczeniu, jest dłuższyniżwprzypadkuchoregozPR[9].

NajbardziejpożądanebyłobyuzyskanieCRorazeliminacja minimalnejchorobyresztkowej(MRD).ObecnośćMRDstwier- dza się u większości pacjentów, którzy uzyskali CR. Sigal i wsp. wykazali na podstawie długoletniej obserwacji, że chorzy bez istotnych objawów klinicznych z prawidłowymi parametrami morfologii krwi obwodowej pozostają MRD+

nawet 20 lat po zakończeniu leczenia 2-CdA [10]. Wheaton iwsp.zaobserwowalikrótszyśredniczasprzeżyciawolnyod choroby upacjentów MRD+w porównaniu zchorymi MRD- [11].Określenieroli minimalnej choroby resztkowejw przebiegu HCL wymaga dalszych badań. Komórki białaczkowe stanowiące MRD charakteryzuje między innymi obecność antygenówCD20,CD25,CD22,costwarzamożliwośćzastoso- waniaterapiicelowanej[4].

Odsetek całkowitych remisji uzyskanych w przypadku zastosowania PNAw czasie nawrotu choroby wynosiśred- nio 70% [12]. Jednak czas trwania drugiej odpowiedzi jest acta haematologicapolonica 44 (2013)340–343

341

(3)

zazwyczajznaczniekrótszy niż pierwszej.Elseiwsp.wykazali,żeśredniczaswolny odchoroby wprzypadkuzastoso- wania analogu puryn jako leczenia 1., 2. i 3. linii wynosi odpowiednio 16 lat, 11lat, 6,5 roku [9]. Ponadto, z powodu mielotoksyczności,ponownepodaniePNAmożepowodować długotrwałecytopenie.Najbardziejzwiększasięryzykoprzed- łużającej się limfocytopenii CD4+ oraz supresji limfocytów CD8+.Tadmorwykazał,żeśredniczasodbudowylimfocytów CD4+ po zastosowaniu pojedynczego cyklu pentostatyny i kladrybiny wynosi odpowiednio 54 i 40 miesięcy [13].

Pacjencipozostającyprzezdługiokreswimmunosupresjisą bardziejnarażeninainfekcje,któreczęstomogązagrażaćich życiu.WystępowaniezakażeńwprzebieguleczeniaHCLjest jednak niewspółmiernie rzadkie, biorąc pod uwagę czas trwanialimfocytopenii.Wynikatoz faktu,żew okresie 3–6 miesięcypoleczeniu2-CdA dochodzidonormalizacjiliczeb- nościlimfocytówTCD8+orazodbudowypopulacji komórek NKiprzywróceniaichfunkcjicytotoksycznych[13].Wprzy- padku opisanego pacjenta po drugim cyklu leczenia 2-CdA pomimozastosowaniaproﬁlaktykiprzeciwinfekcyjnejacyklo- wiremoraz kotrimoksazolem wystąpiłropień lewegoprzed- ramieniaorazciężkiezapaleniepłuc.

Istnieje grupa chorych, którą cechuje oporność na PNA izwiązanez tymgorszerokowanie.Wichleczeniustosuje sięIFNa,splenektomię,przeciwciałamonoklonalne[4].

Od kilkulattrwająbadania nadidentyﬁkacją molekular- nychparametrówHCL,korelującychzewznowąchorobyoraz opornościąnaleczeniePNA.Wykazano,żechorzyzniezmu- towanąHCL(UM-HCL)–uktórychniestwierdzasięhipermu- tacjigenówIGVH–gorzejodpowiadająnaleczeniePNA[14].

UtychpacjentówczęstoobserwujesięmutacjeTP-53,której obecność może stanowić mechanizm oporności na analogi puryn w grupie UM-HCL[14]. Uokoło 10%chorych na HCL występuje wariant białaczki włochatokomórkowej (HCL-v).

Choroba ta ma bardziej agresywny przebieg niż klasyczna HCLijestopornanaleczenie.ChorychzHCLvcharakteryzuje splenomegalia,wysokaleukocytoza,ujemnareakcjanafosfa- tazę kwaśną oporną na hamowanie winianem oraz uwiększościpacjentówbrakhipermutacjisomatycznejIGVH [8]. Arons i wsp. wykazali, że obecność niezmutowanych IGVH4-34+ stanowi niezależny zły czynnik rokowniczy [15].

ObecnośćIGVH4-34+stwierdzili zarównoupacjentówzkla- sycznąHCL,jakizHCLv[15].

Rytuksymab jest skuteczny w leczeniu chorych na HCL zarównowprzypadku nawrotuchoroby,jakiopornościna PNA [4]. Wiążąc się z antygenem CD20 na limfocytach B, indukuje śmierć komórki na drodze apoptozy, niszczy komórki w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC) lub cytotoksyczności komórkowej zależ- nejodprzeciwciał(ADCC) [4]. Ravandiiwsp. wykazalijego skuteczność w eradykacji MRD w przebiegu HCL [16].

Z uwagi na rzadkość choroby oraz brak prospektywnych randomizowanych badań klinicznych, różne ośrodki stwo- rzyły własne algorytmy leczenia nawrotowej HCL. Według postępowania w Mayo Clinic i Scripps Clinic, rytuksymab w monoterapii ma zastosowanie przy nawrocie HCL w czasie krótszym niż 18 miesięcy od zastosowania PNA, w przypadku pacjentów z wywiadem poważnych infekcji

oraz ubogokomórkowymszpikiem kostnym [5]. Optymalny schemat dawkowania nie został dotychczas zdeﬁniowany.

Lekpodajesięwdawce375mg/m²i.v.razwtygodniuprzez 4–8 tygodni. Lauria i wsp. podawali rytuksymab przez 4tygodnieiuzyskaliCRu10%pacjentów,odsetekodpowie- dzi wynosił średnio 75% [17]. Thomas i wsp. stosowali 8-tygodniowy schematleczenia. Uzyskali CRu52% pacjen- tów, PR u 13% chorych, a odsetek odpowiedzi wynosił średnio 80%. Uważają oni, że wydłużony do 8 tygodni schemat dawkowania rytuksymabuwydajesiębyć bardziej skutecznywleczeniuopornejHCL[18].Większąskuteczność terapeutyczną obserwowano, stosując skojarzenie rytuksymabu z kladrybiną [4]. W przypadku opisanego pacjenta, zastosowanie rytuksymabu przez 8 tygodni pozwoliło na uzyskanie częściowej remisji (normalizacja wielkości wątrobyi śledziony,prawidłoweparametrymorfologii krwi obwodowej,10%komórek,,włochatych’’wszpiku).

Możliwości i sposoby leczenia białaczki włochatokomór- kowej znacząco sięzmieniływ ciągu ostatnichdwudziestu lat. Dużenadziejenapostępw leczeniuopornejHCLwiąże się z nowymi lekami znajdującymi sie w fazie badań klinicznych.Immunotoksyny–składającesięzegzotoksyny połączonejzfragmentemprzeciwciałamonoklonalnegoroz- poznającegoantygenyCD22lubCD25hamująsyntezębiałek oraz indukują apoptozę. Należą do nich BL22, HA22 (CAT- 8015, Moxetumomab pasudotox) – reagujące z antygenem CD22, oraz LMB-2 – reagująca z antygenem CD25 [4].

Ponadto Tiacci i wsp. wykazali obecność mutacji BRAF V600E u wszystkich z 48 przebadanych pacjentów z kla- syczną HCL [19]. Być może to odkrycie przyczyni się do rozwojuleczeniacelowanegoHCL,awemurafenibblokujący nieprawidłowe białko kodowaneprzez genBRAF, zarejesto- wany obecnie do leczenia czerniaka, okaże się równie skutecznywterapiiHCL.Xiiwsp.wykazali,żeHCL-viHCL z obecnością niezmutowanych IGVH4-34+ charakteryzuje brakmutacjiBRAFV600E[20].

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

acta haematologicapolonica 44 (2013) 340–343

342

(4)

pi smiennictwo/references

[1] BouroncleBA,WisemanBK,DoanCA.Leukemic reticuloendotheliosis.Blood1958;13:609–630.

[2] RobakT.Zespołylimfoproliferacyjne. W:SzczeklikA,red.

ChorobyWewnętrzne.Kraków:MedycynaPraktyczna;2011.

p.1598–1604.

[3] HabermannTM,RaiK.Historicaltreatmentsofinhairycell leukemia,splenectomyandinterferon:pastandcurrent uses.LeukLymphoma2011;52:18–20.

[4] KreitmanRJ.Immunoconjugatesandnewmoleculartargets inhairycellleukemia.HematologyAmSocHematolEduc Book2012;1:660–666.

[5] NaikRR,SavenA.Mytreatmentapproachtohairycell leukemia.MayoClinProc2012;87:67–76.

[6] GreverMR,DoanCA,KrautEH.Pentostatininthetreatment ofhairy-cellleukemia.BestPractResClinHaematol 2003;16:91–99.

[7] RobakT,JamroziakK,Gora-TyborJ,etal.Cladribineina weeklyversusdailyscheduleforuntreatedactivehairycell leukemia:ﬁnalreportfromthePolishAdultLeukemia Group(PALG)ofaprospective,randomized,multicenter trial.Blood2007;109:3672–3675.

[8] RobakT,RobakP.Białaczkawłochatokomórkowairzadsze postacieprzewlekłychbiałaczeklimfoidalnych. W:

DmoszyńskaA,red.WielkaInternaHematologia.

Warszawa:MedicalTribunePolska;2011.p.462–469.

[9] ElseM,DeardenCE,MatutesE,etal.Long-termfollow-upof 233patientswithhairycellleukaemia,treatedinitiallywith pentostatinorcladribine,atamedianof16yearsform diagnosis.BrJHaematol2009;145:733–740.

[10] SigalDS,SharpeR,BurianC,SavenA.Verylong-term eradicationofminimalresidualdiseaseinpatientswith

hairycellleukemiaafterasinglecourseofcladribine.Blood 2010;115:1893–1896.

[11] WheatonS,TallmanMS,HakimianD,PetersonL.Minimal residualdiseasemaypredictbonemarrowrelapsein patientswithhairycellleukemiatreatedwith2 chlorodeoxyadenosine.Blood1996;87:1556–1560.

[12] TallmanMS,HakimianD,RademakerAW,etal.Relapseof hairycellleukemiaafter2-chlorodeoxyadenosine:long termfollowupoftheNorthwesternUniversityexperience.

Blood1996;88:1954–1959.

[13] TadmorT.Purineanalogtoxicityinpatientswithhairycell leukemia.LeukLymphoma2011;52:38–42.

[14] FarconiF,SozziE,CenciniE,etal.Hairycellleukemiaswith unmutatedIGHVgenesdeﬁnetheminorsubsetrefractory tosingle-agentcladribineandwithmoreaggressive behavior.Blood2009;114:4696–4702.

[15] AronsE,SuntumT,Stetler-StevensonM,KreitmanRJ.

VH4-34+hairycellleukemia,anewvariantwithpoor prognosisdespitestandardtherapy.Blood2009;

114:4687–4695.

[16] RavandiF,JorgensenJL,O'BrienSM,etal.Eradicationof minimalresidualdiseaseinhairycellleukemia.Blood 2006;107:4658–4662.

[17] LauriaF,LenociM,AnninoL,etal.Efﬁcacyofanti-CD20in patientswithprogressedhairycellleukemia.

Haematologica2001;86:1046–1050.

[18] ThomasDA,O'BrienS,Bueso-RamosC,etal.Rituximabin relapsedorrefractoryhairycellleukemia.Blood

2003;102:3906–3911.

[19] TiacciE,TrifonovV,SchiavoniG,etal.BRAFmutationsin hairy-cellleukemia.NEnglJMed2011;364:

2305–2315.

[20] XiL,AronsE,NavarroW,etal.BothvariantandIGHV4-34+ expressinghairycellleukemialacktheBRAFV600E mutation.Blood2012;119:3330–3332.

acta haematologicapolonica 44 (2013)340–343