Nadanie Profesorowi Andersowi Grubbowi
tytułu doktora honoris causa Uniwersytetu Gdańskiego
Awarding the title
o f doctor honoris causa
o f the University o f Gdansk
to Professor Anders Grubb
Uniwersytet Gdański
Nadanie Profesorowi Andersowi Grubbowi
tytułu doktora honoris causa Uniwersytetu Gdańskiego
Awarding the title o f doctor honoris causa o f the University o f Gdansk to Professor Anders Grubb
G
dańsk28 WRZEŚNIA 2018
Wydawnictwo Uniwersytetu Gdańskiego
Gdańsk 2018
Redakcja merytoryczna A neta Szymańska
Redakcja wydawnicza Katarzyna Jopek
Jakub Kozak
Projekt okładki i stron ty tu ło Jakub Kozak
Skład i łamanie
m m m
Publikacja sfinansowana ze środków Dziekana W ydziału C hem ii U niw ersytetu Gdańskiego
© Copyright by Uniwersytet Gdański Wydawnictwo Uniwersytetu Gdańskiego
ISBN 9 7 8 -8 3 -7 8 6 5 -7 2 2 ^
W ydawnictwo Uniwersytem Gdańskiego ul. A rm ii Krajowej 119/121, 81-824 Sopot tel./fax 58 523 11 37, teł. 725 991 206 e-mail: wydawnictwo@ ug.edu.pl www.wyd.ug.edu.pl
Księgarnia internetowa: www.kiw.ug.edu.pl
i O i Biblioteka Główna
UNIWERSYTETU GDAŃSKIEGO
*1100918798*
1100918798
Table o f contents / Spis treści
Program o f the ceremonial Senate m eeting convened to confer die dde o f doctor honoris causa o f the U niversity
o f Gdańsk upon Professor Anders G rubb 16
Program uroczystego posiedzenia Senatu zwołanego celem nadania prof. Andersow i G rubbow i ty tu łu doktora honoris causa U niw ersytetu Gdańskiego | 7
C urriculum vitae 113
Laudatio (Zbigniew Grzonka) \ 17 Laudacja (Zbigniew Grzonka) | 21 O p in io n (U lfLem er) 125 O pinia (U lfLem er) 131 O p in io n (M ariusz Jaskólski) 137 O pinia (M ariusz Jaskólski) \ 43 O p in io n (Jerzy Ciarkowski) 149 O pinia (Jerzy Ciarkowski) 153
Anders G rubb’s narrative o f Polish-Swedish cystatin research 1988-2018 157
Anders G rubb, O polsko-szwedzkich badaniach nad cystatyną C w latach 1988-2018 163
5
Program o f the ceremonial Senate m eeting convened to confer the title
o f doctor honoris causa o f the U n ive rsity o f Gdańsk upon Professor Anders G rubb
28 September 2018, H a ll o f the Faculty o f Chemistry, University o f Gdańsk
- Entrance o f the ceremonial retinue - Polish national anthem
- O pening o f the ceremonial Senate m eeting; welcome and in tro d u ctio n Professor Jerzy P iotr Gwizdała, Rector o f the University o f Gdańsk
- Laudatio
Professor Zbigniew Grzonka, promoter o f the honorary doctorate - Reading o f the content o f the diplom a
Professor M ariusz Makowski, Dean o f the Faculty o f Chemistry
- C onferm ent o f the h onorary doctorate in the presence o f reviewers:
Professor Jerzy C iarkow ski, Professor M ariusz Jaskólski, and Professor U lf Lerner
Professor Jerzy P iotr Gwizdała, Rector o f the University o f Gdańsk - Gaudeamus Ig itu r
- Lecture
Professor Anders Grubb, doctor honoris causa o f the University o f Gdańsk - C ongratulations to the d o cto r honoris causa and presentation o f con
gratulatory letters
- Performance by the Academic C h o ir o f the U niversity o f Gdańsk under the direction o f Professor M arcin Tomczak
- C losing o f the ceremony
Professor Jerzy P iotr Gwizdała, Rector o f the University o f Gdańsk
6
Program uroczystego posiedzenia Senatu zwołanego celem nadania
prof. Andersow i G rubbow i ty tu łu doktora honoris causa
U niw ersytetu Gdańskiego
28 września 2018, Audytorium Wydziału Chemii Uniwersytetu Gdańskiego
- Wejście uroczystego orszaku - Odśpiewanie hym nu Polski
- O twarcie uroczystego posiedzenia Senatu i pow itanie Gości prof. Jerzy P iotr Gwizdała, J M Rektor UG
- Laudacja
prof. Zbigniew Grzonka, promotor w przewodzie doktorskim - Odczytanie treści dyplom u doktorskiego
prof. M ariusz Makowski, Dziekan Wydziału Chemii UG
- Przyznanie honorowego doktoratu w obecności recenzentów: prof. Jerzego Ciarkowskiego, prof. M ariusza Jaskólskiego i p ro f U lfa Lernera
prof. Jerzy P iotr Gwizdała, J M Rektor UG - Odśpiewanie Gaudeamus Ig itu r
- W ykład
prof. Anders Grubb, doktor honoris causa Uniwersytetu Gdańskiego - Złożenie życzeń i gratulacji doktorow i honoris causa
- Koncert Akadem ickiego C hóru U niw ersytetu Gdańskiego pod dyrekcją prof. M arcina Tomczaka
- Zamknięcie uroczystości
prof. Jerzy P iotr Gwizdała, J M Rektor UG
7
A nders G rubb
r
E Q ^ .
S um m is A u s p ic iis S e re n issim a e l^e i Publícete Polonorum N os
INOS
U ru ve rsita tis Gredanensts K ^ d to r M a g n ip 'cu s C kim icorum F a c u lta tis D ecanus Spectabilis
atque P ro m o te r rite: costitutus
A m p iis s im o S e n a tu U n iv e r s ita tis c o n se n tie n t^
cjuod decreto die XXVIII m ensis A p rilis a n n o M M X V III fa c t o ccm jirm a tu m e i t
in
Professorem C la ris s im u m
unc
C ]U ¡ in ckim ia m e d icin a li excolenda prósperos successus adeptus e ñ atque
ham inibus docks in lin iv e rs ita te S tu d io ru m & edanensi chim iae deditis novas inveátigatianum vias oStendit aperuitque
DOCTURIS h o H orjs CAUSA o ^rivte R g rA H S g e o t K e n s is
titu lu m . iu ra e t p riv ile g ia o m n ia co n tu lim u s
in eiuscjuer re i jid e m Koc d ip lo m a U n iv e rs ita tis Gredanensis s ig illo s a n c iri iussim u s d a tu m G ed ani d ie X X V Ill m m s is S eptem bris anno MMXVIII M a riu s A /lakow ski Georgius Petrus Gwizdaba Sbigneus G rzonka
!
Uchwala nr 17/18 Senatu Uniwersytetu Gdańskiego
z dnia 26 kwietnia 2018 roku
w sprawie nadania Panu Profesorowi Andersowi Grubbowi tytułu doktora honoris causa Uniwersytetu Gdańskiego
Na podstawie § 11 Statutu Uniwersytetu Gdańskiego z dnia 8 czerwca 2006 roku ze zm.
- Senat Uniwersytetu Gdańskiego nadaje Panu Profesorowi Andersowi Grubbowi z Lund University w Szwecji tytuł doktora honoris causa Uniwersytetu Gdańskiego za wybitne osiągnięcia w zakresie chemii medycznej oraz wpływ na rozwój nowej tematyki badawczej na Wydziale Chemii Uniwersytetu Gdańskiego.
Przewodniczący Senatu
dr hab. Jerzy Piotr Gjsdzdt profesor nadzwyczajny
10
Rector Professor Jerzy P. Gwizdała
Prof. Anders Grubb
D ear Sir,
I have the great honor to inform you that the Senate of the University of Gdańsk has awarded you the title of Doctor Honoris Causa of the University of Gdańsk for your extraordinary scientific achievements in medicinal chemistry and contribution to the development of new research areas at the Faculty of Chemistry of the University of Gdańsk.
As the attachment 1 am herby sending you the Senate decree.
I have a great pleasure of inviting you to the ceremony which is going to take place between the 20th and 30th of September 2018 at the University of Gdańsk.
1 hope you w ill be able to attend the ceremony and we w ill be able to celebrate it together with the whole academic community of University of Gdańsk.
Sincerely yours,
11
■
■
'
Curriculum vitae
Anders Grubb
H ig h er education degrees
- M D graduation (med. lie. and lákarlegitim ation) in N ovem ber 1975
D octoral degree
- PhD graduation in C linical Chem istry in M ay 1974. T itle : Immunoglob
ulins and crossed Immunoelectrophoresis. Supervisor: Professor C arl B e rtil Laurell
Postdoctoral positions
- 1975 at the N ew York U niversity M edical Center
- 1980 at the Ramón y Cajal In stitu te at the U niversity o f M adrid
Docent-level - since M arch 1976
Specialist certification
- specialist in C linical Chem istry in July 1978
Present position
- employed since Novem ber 2011 as Senior Professor at die Departm ent o f C linical Chem istry and Pharmacology, In stitu te o f Laboratory M edicine, U niversity H ospital, Lund U niversity, 221 85 Lund; research percentage:
80, teaching percentage: 20
Previous positions and periods o f appointm ent - laboratory assistant, V áxjó lasaren 1964 and 1966
- “ 3:e amanuens” in M edicinal Chemistry, Lund U niversity, 1967-1968 - “ Underlákare, klin isk amanuens, forskarassistent” at the Departm ents o f
Internal M edicine, D rug Abuse, and C linical Chem istry at M alm ó General H ospital, Lund U niversity, 1968-1978
- “ K lin is k lárare och bitrádande óverlákare” at the D epartm ent o f C linical Chemistry, M alm o General H ospital, Lund U niversity, 1978-1989 - F u ll Professor and senior physician (“ óverlákare” ) at the Departm ent o f
C linical C hem istry and Pharmacology, U niversity H ospital, Lund U n i
versity, 1989-2011
13
Supervision o f graduate students (name, year o f graduation)
- m ain supervisor o f 15 graduate students: Lars Tejler (19 7 8 ), C ristina Glad (1981), Helge Lofberg (1982), Magnus Abrahamson (1989), islei- fu r Olafsson (1994), Lennart Ljunggren (1994), C hristian Freiburghaus (1998), M aria B jarnadottir (2000), Lisa Leickt (2001), M eirav H olm dahl (2005), M aria W ahlbom (2007), M a j-L in d a Bardhyl-Selenica (2007), Bogdan Luca (2008), Gustav Ostner (2013), Veronica Lindstrom (2013)
Supervision o f postdocs (name, postdoc years)
- M ilagros Balbin (1993-1995), A ftab Jasir (2002-2003), Ewa Wieczerzak (2003-20 04), X in Wang (2002-20 05), Joanna Poliak (2009)
C u rren t supervision o f graduate students (name, subject, anticipated date o f graduation)
- Jenny A pelqvist, 740123-3924: The protease in h ib ito r cystatin C: E luci
dation o f its role in tum or biology and as markers fo r cancer and glom erular filtra tio n rate, 2018
- E rik H erou, 850711-4133: Studies o f“ Shrunken Pore Syndrome” , 2019
Papers
- 339 papers published o r under publication in international journals, i.a .:
C lin . Chem. (7 ), J. B io l. Chem. (1 9 ), Proc. N a tl. Acad. Sci. U S A (4 ), C lin. Chem. Lab. M ed. (7 ), PLoS One (2 ), N ature (1 ), N ature Struct.
B io l. (1 ), N ature Genetics (1 ), A m . J. K idney D is. (2 ), K idney In te r
n a l (4 ), J. Im m u n o l. (6 ), Lancet (1 ), N ew E ngl. J. M ed. (1 ), B io chem istry (1 ), J. C lin. Invest. (1 ), Anal. Biochem. (3 ), N euron (1)
Patents
- m ain inventor o f 10 patents
Reviewer o f international journals
- C lin. Chem., J. B io l. Chem., N ature Kidney, Am . J. K idney D is., Scand.
J. C lin. Lab. Invest.
Research areas
- characterization o f protein structure and function, especially cystatin C - characterization o f am yloid oligomers and studies on how to prevent their
form ation
- use o f proteins to diagnose and characterize disease, especially cystatin C to diagnose and characterize kidney disease
14
Awards
- 1984: Poul A strup’s Aw ard fo r distinguished research in clinical chem istry
- 1987: E ric K . Fernstrom ’s Aw ard fo r distinguished biom edical research
- 1989: Kone Award o f the B ritish Association o f C linical Biochem
is try fo r distinguished research in clinical chem istry - 1991: Jubilee Award o f the Swedish Society o f M edical Sciences
fo r distinguished scientific w ork
- 2007: O rder o f the Falcon fo r successful cooperation with/educa- tio n o f Icelandic scientists
- 2010: Lorentz E ldjarn’s Award - 2016: Lorentz E ldjarn’s Award
.
,
Laudatio
by Professor Zbigniew Grzonka
tm nslation fro n t Polish origin al - d r hub. Aleksandra Kołodziejczyk, prof. UG
L a u d a tio b y P rofessor Z b ig n ie w G rzo n ka
o n th e occasion o f th e cerem ony o f c o n fe rrin g th e title o f d o c to r h o n o ris causa o f th e U n iv e rs ity o f G dańsk
u p o n P rofessor A nders G ru b b
Your M agnificence Rector, H ig h Senate,
H onourable D o cto r G rubb,
we have gathered here today to honour Professor Anders G rubb from Lund U niversity, a world-renowned scholar, a w ell-know n friend o f Polish research
ers, in particular from the U niversity o f Gdańsk, w ith the highest tide our Alm a M ater can bestow. I am very pleased that I can present on this occasion the scientific p ro file o f the Professor, w ith w hom I have long-term scientific bonds and w hom I dare call m y friend.
Professor Anders G rubb, a medical doctor by education, passionate chem
ist, graduated fro m L u n d U n ive rsity in 1968. H e received his doctorate in the fie ld o f medical chem istry in 1974. From the period o f his university studies come the firs t publications that began his b rillia n t scientific career.
The year 1979 was particularly fru itfu l fo r his scientific achievements: that year he described the iso la tio n fro m urine o f a p ro te in , called cystatin C, the fu n c tio n o f w hich was n o t know n at th a t tim e, and w h ich in a short tim e turned o u t to be the m ost im p o rta n t in h ib ito r o f cysteine proteases.
This relatively small protein, w ith 120 am ino acid residues, is characterized by one o f the highest in h ib itio n constants know n so far. Professor G rubb relatively quickly established the amino acid sequence o f cystatin C, and soon also the sequences o f its fragments responsible fo r the in h ib itio n o f cysteine proteases. H e discovered that cystatin C is found in all human bo d ily fluids, in clu d in g cerebrospinal flu id , perform ing there the protective function fo r the central nervous system. Professor G rubb q u ickly linked the fact th a t cystatin C was isolated from human urine to the function o f the kidneys, and he proposed that the protein could be used as a biom arker fo r the function o f this im p o rta n t human organ. The m ethod he developed to determ ine the level o f cystatin C in plasma is the m ost accurate test fo r detecting glom erular filtra tio n disorders know n in nephrology.
Professor G rubb’s scientific achievements are tru ly impressive. H e has publishe d about 340 s cie n tific w orks on a g lo b a l scale so far, and th is achievement has been an inspiration fo r research carried o u t in other centres, w hich can be in d ire ctly dem onstrated by the fact th a t his w orks have been
18
cited over 19,000 tim es, and by a H irsch index o f nearly 70, w hich is one o f the highest know n.
Professor G rubb’s academic achievements include 35 publications result
in g fro m his cooperation w ith the team o f peptide chemists from the U n i
versity o f Gdańsk, led by myself. Later, this group was joined by a group o f crystallographers from the Adam M ickiew icz U niversity in Poznań, headed by Professor M ariusz Jaskólski. O ur cooperation began in the 1980s, when Professor G rubb established the sequence o f the A -te rm in a l fragm ent o f cystatin C responsible fo r the in h ib itio n o f cysteine proteases. To confirm his findings, we synthesized many peptides and th e ir analogues. M ost o f them showed in h ib ito ry effects, and some o f them were also characterized by anti
bacterial and antiviral activity. One o f these compounds, synthesized by Pro
fessor Franciszek Kasprzykowski, called Cystapep-1, is used as an antiviral medicine. O u r cooperation was strengthened as a result o f very fru itfu l cys
ta tin conferences, fu ll o f heated scientific discussion, organized alternately in Poland and Sweden.
The most im portant achievement o f cooperation in tire Lund - Gdańsk - Poznań triangle was the establishment in 2001 o f the crystalline structure o f tite cystatin C dimer. The discovery o f cystatin C dim erization confirm ed the possibility o f oligom erization o f peptides and proteins through the dom ain exchange mechanism. T his, i f o n ly because o f the presence o f cystatin C in the am yloid deposits found in the brain, was im portant fo r many studies on the mechanism o f amyloidogenesis. By establishing the crystal structure o f the cystatin C dimer, it was possible to explain the causes o f am yloid angi
opathy, a rare incurable genetic disease occurring especially in Iceland, w hich was studied by Professor G rubb’s team fo r many years. For this research, Pro
fessor G rubb received the highest award from the President o f Iceland - the O rder o f the Falcon.
In this b rie f laudatio it is impossible to m ention all the im portant accom
plishm ents o f Professor Anders G rubb, and there are many o f them . They were m entioned in more detail in the reviews o f the honorary doctorate pre
pared by Professors M ariusz Jaskólski from the Adam M ickiew icz U niversity in Poznań, U lf Lerner from the U niversity o f Gothenburg, and Jerzy Ciar- kowslci from ou r University. A ll reviews underline the exceptional scientific achievements o f Professor Anders Grubb. Let me quote only a fragm ent from the review o f Professor Jaskólski: “ This doctorate [...] is an award punctuat
ing the m agnificent scholarly accomplishments o f Professor Anders Grubb as w ell as his lasting co n trib u tio n to chem istry and medicine. The honorary doctorate o f the U niversity o f Gdańsk bestowed on Professor Anders G rubb is a prom inent example o f this w onderful situation o f m utual distinction: an award conferred upon a laureate at the same tim e nobilitates the granting
19
in stitu tio n , w hich p roudly inscribes another great name in to the register o f its doctors: medical doctor and professor, doctor honoris causa o f the U n i
versity o f Gdańsk, Anders G rubb” .
Prof, d r hab. Z bigniew Grzonka retired professor
U niversity o f Gdańsk
Laudacja
prof. Zbigniewa Grzonki
L a u d a c ja p ro f. Z b ig n ie w a G rz o n k i z o k a z ji nadania ty tu łu d o k to ra h o n o ris causa U n iw e rs y te tu G dańskiego p ro f. A n d e rs o w i G ru b b o w i
M agnificencjo Panie Rektorze, W ysoki Senacie,
W ielce D ostojny D oktorze H onorow y,
zebraliśmy się tu dzisiaj, aby uhonorować najwyższym tytułem naszej Alm a M ater prof. Andersa Grubba z U niw ersytetu w Lund, światowej sławy uczo
nego i wypróbowanego przyjaciela polskich badaczy, w szczególności z U n i
wersytetu Gdańskiego. Jest m i niezm iernie m iło, że mogę z tej okazji przed
stawić sylwetkę naukową profesora, z któ rym łączą m nie długoletnie w ięzi naukowe i którego śmiem nazwać m oim przyjacielem.
Profesor Anders G rubb, z wykształcenia lekarz, z pasji chem ik, ukończył studia medyczne na Uniw ersytecie w L u n d w roku 1968. D o kto ra t w dzie
dzinie chem ii medycznej uzyskał w 1974 roku. Z okresu studiów pochodzą pierwsze publikacje, które zapoczątkowały jego błyskotliwą karierę naukową.
Szczególnie ow ocny dla jego do ro b ku naukow ego okazał się 1979 rok, kiedy to opisał w yizolow anie z m oczu białka nazwanego cystatyną C, k tó rego fu n k c ji wówczas nie znano, a które w n ie d łu g im czasie okazało się najw ażniejszym in h ib ito re m proteaz cysternow ych. To stosunkow o n ie w ielkie białko, o 120 resztach am inokwasowych, charakteryzuje się jedną z najwyższych z dotychczas znanych stałych in h ib ic ji. Profesor G rubb sto
sunkowo szybko u sta lił sekwencję aminokwasową cystatyny C, a niedługo potem także sekwencje jej fragm entów odpow iedzialnych za inhibow anie proteaz cysternowych. S tw ierdził, że cystatyna C występuje we wszystkich płynach ustrojow ych człowieka, w tym w płynie m ózgow o-rdzeniow ym , pełniąc tam funkcję ochronną dla centralnego układu nerwowego. Profesor G rubb fakt w yizolow ania cystatyny C z m oczu człowieka pow iązał szybko z funkcją nerek, dzięki czemu ustalił, że białko to może zostać wykorzystane jako biom arker fu n kcji tego ważnego ludzkiego organu. Opracowana przez niego metoda oznaczania poziom u cystatyny C w osoczu jest najdokładniej
szym znanym w n e fro lo g ii testem w ykryw ającym zaburzenia przesączania kłębuszkowego.
D orobek naukow y p ro f G rubba jest zaiste im ponujący. O publikow a ł on dotychczas około 340 prac naukow ych o zasięgu ogólnośw iatow ym , które były i są inspiracją dla w ie lu badań prow adzonych w innych ośrod
kach. Pośrednio może świadczyć o tym fa kt, że jego prace cytow ano ju ż
22
ponad 19 tysięcy razy i ma on jeden z najwyższych wskaźników H irscha, wynoszący blisko 70.
D orobek p ro f. G rubba obejm uje 35 p u b lika cji będących efektem jego współpracy z kierowanym przeze mnie zespołem chem ii peptydów z U niw er
sytetu Gdańskiego. Później do tej współpracy dołączyła także grupa krysta
lografów z U niw ersytetu Adama M ickiew icza w Poznaniu, kierowana przez p rof. M ariusza Jaskólskiego. Współpracę nawiązaliśmy w latach osiemdzie
siątych ubiegłego w ieku, kiedy to p ro f. G rubb u sta lił sekwencję A -końco
wego fragm entu cystatyny C odpow iedzialnego za inhibow anie proteaz cysternowych. A b y ją potw ierdzić, zsyntezowaliśm y w iele peptydów oraz ich analogi. W iększość z nich wykazywała działania inhibicyjne, a niektóre z nich charakteryzowały się także aktywnością przeciwbakteryjną i przeciw- w irusow ą. Jeden z tych zw iązków, zsyntezowany przez p ro f. Franciszka Kasprzykowskiego, zwany Cystapep-1, jest stosowany jako lek antyw iru
sowy. Intensyfikacji naszej współpracy sprzyjały bardzo owocne robocze kon
ferencje cystatynowe pełne ożywionych dyskusji naukowych, organizowane naprzemiennie w Polsce i w Szwecji.
Najważniejszym osiągnięciem współpracy w trójkącie Lund - Gdańsk - Poznań było ustalenie w 2001 roku s tru ktu ry krystalicznej dim eru cysta
tyny C. Odkrycie dimeryzacji cystatyny C potw ierdziło po raz pierwszy m ożli
wość oligom eryzacji peptydów i białek poprzez mechanizm wym iany domen, co chociażby z uwagi na występowanie cystatyny C w złogach amyloidowych w m ózgu b yło ważne dla w ie lu badań prow adzonych nad mechanizmem amyloidogenezy. D zięki ustaleniu struktury krystalicznej dim eru cystatyny C m ożliw e było wyjaśnienie przyczyn angiopatii am yloidow ej, rzadkiej nie
uleczalnej choroby genetycznej występującej szczególnie w Isla n d ii, której badaniem zespół prof. Grubba zajm ował się przez w iele lat. Za te ostatnie badania prof. G rubb otrzym ał z rąk prezydenta Islandii najwyższe odznacze
nie - O rder Sokoła Islandzkiego.
W tej kródtiej laudacji nie sposób w ym ienić wszystkich ważnych osiągnięć p ro f. Andersa Grubba, a jest ich bardzo wiele. Zostały one przedstawione bardziej szczegółowo w recenzjach przewodu doktoratu honorowego przy
gotowanych przez prof. M ariusza Jaskólskiego z U niw ersytetu Adama M ic kiewicza w Poznaniu, prof. U lfa Lernera z U niw ersytetu w Góteborgu oraz p ro f. Jerzego C iarkow skiego z naszego U niw ersytetu. W szystkie recenzje podkreślają wyjątkowe osiągnięcia naukowe prof. Andersa Grubba. Pozwólcie państwo, że zacytuję tylko fragm ent z recenzji prof. Jaskólskiego: „D o kto ra t ten [...] jest w yróżnieniem ogromnego dorobku naukowego prof. Andersa G rubba oraz jego trw ałego wkładu w rozw ój chem ii i medycyny. D oktorat honoris causa U niw ersytetu Gdańskiego dla prof. Andersa Grubba to przy
kład niezwykle pięknej sytuacji, w której zaszczytnym tytułem w yróżniany
23
jest dostojny kandydat, a jednocześnie sama uczelnia z dumą powiększa krąg sw oich w ybitnych d o kto ró w honorow ych, dopisując do ich grona jeszcze jedno w ielkie nazwisko: lekarz i profesor, doktor honoris causa U niw ersytetu Gdańskiego - Anders G rubb” .
Prof. d r hab. Z bigniew Grzonka em erytowany profesor
U niw ersytet Gdański
O p in io n
by Professor U lfL e m e r
O p in io n b y P rofe ssor U lf L e rn e r a b o u t th e s c ie n tific achievem ents o f P rofessor A nde rs G ru b b in co n nectio n
w ith th e a p p lic a tio n fo r g ra n tin g h im th e title o f d o c to r h o n o ris causa o f th e U n iv e rs ity o f G dańsk
Deeply honoured by the Faculty o f Chem istry at the U niversity o f Gdańsk to com m ent on the scientific career o f Professor Anders G rubb w ith special reference to his collaboration w ith the U niversity o f Gdansk, I hereby deliver m y opinion .
Biographical overview
Professor Anders G rubb was graduated as PhD in 1974 and as M D in 1975 at L u n d U niversity. H e has held postdoc positions at the N ew York U n i
v e rs ity M e d ica l C enter in 1975 and at the R am ón y Cajal In s titu te at the U n ive rsity o f M a d rid in 1980. H e became a specialist in clin ica l che
m istry in 1978.
Anders G rubb has been a clinical teacher and a consultant physician at the D epartm ent o f C linical Chemistry, U niversity H ospital, Lund U niversity in the years 1978-1989, and F u ll Professor and senior physician at the same departm ent in the years 1989-20 11. Since 2011 he is em ployed there as Senior Professor.
S ta rtin g fro m 1969, Professor G ru b b has published 339 o rig in a l papers, book chapters, and reviews. I t is o f note th a t he s till is an active scientist publishing extensively. M any o f these papers have been published in prestigious journals such as Jo u rn a l o f Biological Chemistry, Proceedings o f the N ational Academy o f Sciences USA, N ature, N ature S tructural Biology, N ature Genetics, Lancet, New E ngland Jo u rn a l o f M edicine, and Journal o f C lin ica l Investigation and Biochemistry. H is papers have attracted impressive internation al recognition, as dem onstrated by the fact that they have been cited more than 16,000 times, w ith an average citation per item o f 41. E ig h t papers have been cited m ore than 300 tim es and 48 papers m ore than 100 times. H e has a m ost impressive H irsch index o f 67.
Professor G rubb has been the m ain supervisor fo r 15 graduate students w ho have defended their theses and he is currendy the main supervisor fo r tw o graduate students. H e has supervised five postdocs. Two o f them were from Poland - one from the U niversity o f Gdańsk and one from the C ollegium M edicum o f the Nicolaus Copernicus U niversity in Bydgoszcz - and together w ith Professor G rubb they have published seven papers.
26
Professor G rubb has been recognized as a distinguished scientist by several associations and by the Icelandic governm ent and he has received several prestigious awards:
- P oul A s tru p ’s A w ard fo r distinguished research in clin ica l chem istry in 1984,
- E ric K . Fernstrom’s Award fo r distinguished biom edical research in 1987, - Kone A w ard o f the B ritis h A ssociation o f C lin ic a l B iochem istry fo r
distinguished research in clinical chem istry in 1989,
- Jubilee Award o f the Swedish Society o f Medical Sciences fo r distinguished scientific w o rk in 1991,
- O rder o f the Falcon o f Iceland fo r successful cooperation w ith/education o f Icelandic scientists in 2007,
- Lorentz E ldjarn’s Award in 2010, - Lorentz E ldjarn’s Award in 2016.
Scientific achievments
Professor G rubb has a long-lasting career in chemistry, starting from 1970, 47 years ago, at the D epartm ent o f C linical Chemistry, Faculty o f M edicine, at Lund U niversity in Sweden. H is interest during the firs t years was devoted to studies on im m unoglobulins and the title o f his PhD thesis is Im m uno
globulins and crossed Immunoelectrophoresis. D u rin g the late 1970s, he turned his interest to w hat has been his m ain scientific focus then and w hich has led him to the very fru itfu l collaboration w ith the U n ive rsity o f Gdańsk. This interest started w ith a report published in Scandinavian Journal o f Laboratory Investigation in 1979, in w hich he quantifie d “ gamma-trace” in biologica l flu id s and fo u n d indications th a t it was produced in the central nervous system. The re p o rt was follow ed by several other publications d u rin g the 1980s dem onstrating the presence o f “ gamma-trace” in d iffe re n t body flu ids, organs, tissues, and cells. G rubb reported the am ino acid sequence o f
“ gam m a-trace” in 1982 in Proceedings o f the N a tio n a l Academy o f Sciences USA, b u t the sequence d id n o t give any clue to the function o f this protein since it had no hom ology to any other proteins know n and sequenced at that tim e.
The firs t hints o f a function came when it was discovered that a protein in egg w h ite cystatin, w hich was bound to a colum n containing the protease papain, had an am ino acid sequence hom ologous to “ gamma-trace” . This observation lead to the discovery that “ gamma-trace” is an in h ib ito r o f papain, i.e., its im p o rta n t function is to serve as a protease in h ib ito r. “ Gamma-trace”
was subsequently given the name cystatin C. I t has been found that cystatin C is one o f the m ost im portant extracellular cysteine protease inhibitors.
27
Having realized that “ gamma-trace” , o r cystatin C, is an im portant cysteine protease in h ib ito r, Professor G rubb continued w ith studies tryin g to elucidate the structure o f the protein and how the structure is related to the protease in h ib ito ry activity. The aim was to use the knowledge on the structure o f the in h ib ito ry site to synthesize low -m olecular-w eight substances w hich could m im ic the protease in h ib ito ry activity o f cystatin C. By chance it was discovered that cystatin C fractions lacking the m ost am ino-term inal part lost a lo t o f its in h ib ito ry activity, indicating the im portant role o f this part o f the molecule.
This hypothesis has later been confirm ed when recombinant cystatin C could be produced and when site-directed mutagenesis showed that the am ino-term inal end, together w ith the second hairpin loop, are crucial fo r its protease inhibitory activity. Once it was realized that the am ino-term inal segment was im portant, Professor G rubb trie d to fin d chemists able to synthesize peptidyl derivati
ves w hich could m im ic the amino acid sequence o f this segment. Facilitated by a Polish chemist in Sweden, Jerzy Trojnar, in 1986 he contacted Professor Zbigniew Grzonka at the U niversity o f Gdańsk, w hich was the starting po in t o f the very fru itfu l collaboration between Professor G rubb and the Faculty o f Chem istry at the U niversity o f Gdańsk.
Professor G rzonka and his co lla b o ra to rs, am ong them Franciszek K asprzykow ski and Leszek Ł a n kie w icz, synthesized several p e p tid y l derivatives w h ich , like cystatin C, co u ld fu n c tio n as cysteine protease in h ib ito rs. Interestingly, some o f the in h ib ito rs also showed a n ti-vira l and anti-bacterial activity. I t was the publication in N ature in 1989 describing that one such peptidyl derivative could in h ib it the grow th o f group A streptococci in vitro and in vivo by in h ib itin g bacterial proteases w h ich alerted m yself to the role o f cystatin C as an extracellular protease in h ib ito r. In collaboration w ith Professor G rubb and scientists at the Faculty o f C hem istry in Gdańsk m y group has subsequently published a series o f papers dem onstrating that peptidyl derivatives, based upon the active site o f cystatin C, can in h ib it the breakdown o f bone and, more surprisingly, in h ib it the differentiation o f bone resorbing osteoclasts.
The com plete characterization o f the fu n c tio n o f cystatin C has been revealed by studies on the three-dim ensional structure o f cystatin C, an area in w hich Professor G rubb has successfully collaborated w ith Polish scientists at the Faculty o f C hem istry in Gdańsk and w ith crystallographers at the Adam M ickiew icz U niversity o f Poznań, in clu d in g M ariusz Jaskólski, R obert Janowski, and M aciej Kozak. A fte r the in itia l three-dim ensional structure o f crystalline dim eric cystatin C , form ed by dom ain-sw apping, had been dem onstrated in a paper in N ature S tru ctu ra l Biology in 2001, the three-dim ensional structure o f m onom eric cystatin C was also revealed.
These findings have been crucial fo r firm conclusions regarding the structure,
28
function, and sta b ility o f cystatin C. Interestingly, other very w ell recognized international groups had, p rio r to the successful collaboration w ith the Polish groups, failed to obtain reliable three-dimensional structure o f the recombinant cystatin C protein provided by Professor G rubb.
Professor G rubb has n o t o n ly investigated the structure and fu n ctio n o f cystatin C b u t also dem onstrated its role in several patho-physiological conditions. H e has studied how cystatin C is catabolized and excreted by the kidneys and found that circulating levels o f cystatin C is the best marker fo r kidney function. Nowadays, analysis o f cystatin C is used clinically to m onitor kidney functio n . The interest and acceptance o f Professor G rubb’s studies in this fie ld is indicated by the fact that more than 3,500 studies have been published emphasizing the role o f cystatin C in m o n ito rin g kidney function.
H is vast knowledge in the biology o f cystatin C has recently resulted in his discovery o f a new renal patho lo g ica l c o n d itio n called “ Shrunken Pore Syndrom e” . Professor G rubb has also played a m ost im p o rta n t role fo r the discovery th a t the inherent disease o rig in a lly called “ hereditary brain haemorrhage” in the Icelandic p o pula tion is caused by a L 6 8 Q m utation in the cystatin C gene. In subsequent studies, again in collaboration w ith Polish scientists in Gdańsk and Poznań, he has shown how this m u ta tio n makes the m utated cystatin C to fo rm oligom ers and then am yloid fib rils , w hich is a pathogenetic mechanism in the Icelandic disease, nowadays called
“ cerebral am yloid angiopathy” , associated w ith brain haemorrhage, stroke, and dementia. By using peptidyl derivatives they have also shown how the o lig o m e riza tio n can be in h ib ite d . These observations may n o t o n ly be o f im portance fo r the form ation o f am yloid aggregations in cerebral am yloid angiopathy b u t also in diseases such as A lzheim er’s and Parkinson’s.
Summary
Professor G rubb has an outstanding scientific track record and is certainly a scientist in the international fro n t. H e has been able to com bine clinical m edicine w ith excellent knowledge in chem istry and biochem istry w hich has led to his im portant contributions n o t only to basic scientific knowledge in the b io lo g y o f cystatin C m olecule b u t also to discovering its im p o r
tance in kidney function and role in am yloid form ation in diseases such as cerebral am yloid angiopathy. In these achievements, Polish scientists at the Faculty o f C hem istry in Gdańsk have played a m ost crucial role. The co l
laborations between Professor Anders G rubb and his co-workers in Lund and Polish scientists in Gdańsk and Poznań have resulted in a large am ount o f beautiful scientific findings and observations w hich have been published
29
in a long lis t o f 35 papers appearing in many prestigious journals from the year 1990. This collaboration has been m ost instrum ental fo r the fact that Professor G rubb is a w o rld leading scientist in the structure and function o f cystatin C, spanning from basic chem istry to biochem istry and function and to the role o f cystatin C in pathological conditions.
G othenburg, 13 February 2018 U lf H . Lerner, D D S , PhD Senior Professor
Centre o f Bone and A rth ritis Research Sahlgrenska Academy
U niversity o f G othenburg
O pinia
prof. U lfa Lemem
tłumaczenie z angielskiego oryginału -p ro f. Franciszek Kasprzykowski
O p in ia p ro f. U lfa L e rn e ra
o d o ro b k u n a u ko w ym p ro f. A ndersa G ru b b a w zw ią zku z w n io skie m o nadanie m u ty tu łu d o k to ra h o n o ris causa
U n iw e rs y te tu G dańsldego
W ielce zaszczycony przez W ydział C hem ii U niw ersytetu Gdańskiego prośbą o komentarz na tem at kariery naukowej prof. Andersa Grubba ze specjalnym uw zględnieniem jego w spółpracy z U niw ersytetem Gdańskim niniejszym wyrażam swoją opinię.
Rys biograficzny
Profesor Anders G rubb uzyskał stopień doktora nauk w 1974 roku i doktora m edycyny w ro ku 1975 na U niw ersytecie w Lund. Następnie o d b ył staż podoktorski w N ew York U niversity M edical Center oraz w Ramon y Cajal In stitu te U niw ersytetu w M adrycie w roku 1980. W 1978 roku został spe
cjalistą w zakresie chem ii klinicznej.
Anders G rubb b y ł nauczycielem klin icystą oraz konsultującym leka
rzem w Katedrze C hem ii K linicznej Szpitala Uniwersyteckiego U niw ersy
tetu w Lun d w latach 1978-1989 oraz profesorem zwyczajnym i starszym lekarzem w tej samej katedrze w latach 1989-2011. O d 2011 roku jest tam zatrudniony jako profesor-senior.
O d początku swojej kariery naukowej w 1969 roku do c h w ili obecnej p rof. Anders G rubb o p ubliko w ał 339 oryginalnych prac naukowych, roz
działów w książkach i prac przeglądowych. Należy zauważyć, iż jest on nadal bardzo aktyw nym , publikującym naukowcem. W iele jego artykułów nauko
wych ukazało się w prestiżowych czasopismach takich jak „Journal o f B io lo gical C hem istry” , „Proceedings o f the N ational Academy o f Sciences U SA” ,
„N ature” , „N ature S tructural B iology” , „N ature Genetics” , „Lancet” , „N ew England Journal o f M edicine” , „Journal o f C linical Investigations” i „B io chem istry” . Jego publikacje cieszą się znacznym zainteresowaniem, o czym świadczy fakt, iż były one cytowane ponad 16 tysięcy razy (ze średnią cyto- walnością pojedynczej publikacji wynoszącą ponad 41). Osiem jego artykułów było cytowanych ponad 300 razy, a 48 z nich więcej niż 100 razy. Uzyskał on im ponujący indeks H irscha wynoszący ponad 67.
Profesor Anders G rubb w yprom ow ał dotychczas 15 doktorantów, a obec
nie jest prom otorem dwóch. B ył opiekunem pięciu naukowców przebywa
jących na stażach post-doktorskich, w tym dwóch z Polski - z U niw ersytetu Gdańskiego oraz z C ollegium M edicum U niw ersytetu M ikołaja Kopernika
32
w Bydgoszczy - któ rzy razem z prof. Andersem G rubbem w ydali siedem publikacji.
Profesor Anders G rubb został uznany za w ybitnego naukowca przez kilka tow arzystw naukowych oraz przez rząd Islandii. O trzym ał też w iele presti
żowych nagród, w śród których znalazły się:
- Nagroda Poula Astrupa za w ybitne badania w obszarze chem ii klinicznej w 1984 roku,
- N agroda E rica K . Fernstróm a za w y b itn e badania biom edyczne w 1987 roku,
- N agroda K one’a B rytyjskie g o Tow arzystw a B io ch e m ii K lin ic z n e j za w ybitne badania w zakresie chem ii klinicznej w 1989 roku,
- N agroda Jubileuszowa Szwedzkiego Towarzystwa N auk M edycznych za w ybitną pracę naukową w 1991 roku,
- O rder Sokoła Is la n d ii za owocną w spółpracę naukową i dydaktyczną z naukowcami islandzkim i w 2007 roku,
- Nagroda Lorentza Eldjarna w 2010 roku, - Nagroda Lorentza Eldjarna w 2016 roku.
Osiągnięcia naukowe
Profesor Anders G rubb rozpoczął swoją długoletnią karierę naukową w zakre
sie chem ii w 1970 roku, 47 lat temu, w Katedrze Chem ii K linicznej W ydziału M edycyny U niw ersytetu w Lund w Szwecji. Pierwsze lata kariery poświę
c ił badaniom im m u n o g lo b u lin . T ytu ł jego rozpraw y doktorskiej brzm iał Im m unoglobuliny i immunoforeza krzyżowa. W końcu la t siedemdziesiątych ubiegłego w ieku przeniósł swoje zainteresowania na obszar, k tó ry stanowi głów ny przedm iot jego obecnych badań naukowych. W 1979 roku o p u b li
kow ał w „Scandinavian Journal o f Laboratory Investigation” pracę, w której określił zawartość bialkayjawzm« trace w płynach biologicznych i zasugerował, że powstaje ono w centralnym układzie nerw ow ym . W latach osiem dzie
siątych powstało kilka następnych publikacji wykazujących obecność białka gam m a trace w różnych płynach ustrojow ych, organach, tkankach i kom ór
kach. Anders G rubb o p u b liko w a ł sekwencję am inokwasową tego białka w 1982 roku w „Proceedings o f the N ational Academy o f Sciences U SA” , lecz sama sekwencja nie dawała żadnych wskazówek dotyczących jego fu n k
cji, ponieważ nie wykazywała hom ologii ze znanym i w tym czasie białkam i.
Pierwsza wskazówka pojawiła się, gdy odkryto, że cystatyna białka kurzego, która wiązała się do fazy stacjonarnej kolum ny zawierającej papainę (enzym z grupy proteaz cysternowych), posiada sekwencję hom ologiczną do białka gam m a trace. O bserwacja ta doprow adziła do odkrycia, że. gam m a trace
33
jest in h ib ito re m papainy oraz że jego ważną funkcją jest inhib icja proteaz.
W związku z tym zm ieniono nazwę tego białka na „cystatyna C” . Następnie stwierdzono, że cystatyna C jest jednym z najważniejszych zewnątrzkom ór- kowych in h ib ito ró w proteaz cysternowych.
Po odkryciu, żcgamma trace czy też cystatyna C jest ważnym inhibitorem proteaz cysternowych, prof. Anders G rubb kontynuow ał swoje badania, sta
rając się ustalić w pływ struktury tego białka na zdolności inhibicyjne proteaz.
Celem tych badań było zaprojektowanie i zsyntezowanie małocząsteczkowych substancji, które m ogłyby naśladować aktywność inhibicyjną cystatyny C wobec proteaz. Przypadkowo odkryto, że frakcje cystatyny C, które utraciły N -koń- cowy fragment, utraciły także większość aktywności inhibicyjnej, co wskazywało na ważną rolę tego fragmentu cząsteczki. Hipotezę tę potwierdzono w później
szym czasie, gdy powstała możliwość uzyskania rekombinowanej cystatyny C, a miejscowe mutacje tego białka wykazały, że N -końcow y fragment sekwencji oraz druga pęda pełnią kluczową rolę w jego aktywności inhibitorow ej. Gdy stało się jasne, jale istotny jest N -końcow y fragm ent cystatyny C, prof. Anders G rubb starał się znaleźć chemików, którzy p o tra filib y zsyntezować pochodne peptydylowe mogące go naśladować. Za pośrednictwem polskiego chemika zamieszkałego w Szwecji, Jerzego Trojnara, skontaktował się z prof. Zbigniewem Grzonką z Uniw ersytetu Gdańskiego, co dało początek jego bardzo owocnej współpracy z Wydziałem Chem ii Uniwersytetu Gdańskiego.
Profesor Grzonka i jego współpracownicy, wśród nich Franciszek Kasprzy- kow ski i Leszek Pankiewicz, zsyntezowali kilka pochodnych peptydowych które, podobnie jak cystatyna C, m ogły działać jako in h ib ito ry proteaz cyste
rnowych. Interesujące jest, że niektóre z tych in h ib ito ró w wykazywały także aktywność antywirusową i antybakteryjną. W roku 1989 w „N aturę” opisano, że jedna z takich pochodnych peptydowych może inhibow ać w zrost strepto- koków z grupy A in vitro oraz in vivo poprzez inhibicję proteaz cysternowych, co skło n iło m nie do badania ro li cystatyny C jako zewnątrzkom órkowego in h ib ito ra proteaz. We współpracy z prof. Grubbem i naukowcami z Wydziału C hem ii U niw ersytetu Gdańskiego m oja grupa opublikow ała szereg artyku
łó w wykazujących, że pochodne peptydowe bazujące na miejscu aktywnym cystatyny C mogą hamować destrukcję kości i, co bardziej zaskakujące, hamo
wać różnicow anie resorbujących kości osteoklastów.
C ałkow itej charakterystyki funkcji cystatyny C dokonano dzięki badaniom stru ktu ry trójw ym iarow ej cystatyny C - w obszarze tym prof. Anders Grubb pom yślnie w spółpracow ał z polskim i naukowcam i z U niw ersytetu Gdań
skiego i krystalografam i z U niw ersytetu Adama M ickiew icza w Poznaniu, w tym z Mariuszem Jaskólskim, Robertem Janowskim i Maciejem Kozakiem.
Po określeniu stru ktu ry przestrzennej krystalicznej dim erycznej cystatyny C tw orzącej się na skutek w ym iany dom en i przedstaw ieniu jej w artykule
34
w „N aturę S tructural B iology” w 2001 roku odkryto także strukturę prze
strzenną monomerycznej cystatyny C. Interesujący jest fakt, że inne uznane na świecie grupy przed uwieńczoną powodzeniem współpracą z grupą p o l
ską nie były w stanie otrzym ać stru ktu ry trójw ym iarow ej rekom binowanej cystatyny C określonej przez prof. Grubba.
Profesor G rubb nie tylko badał funkcje cystatyny C, ale także wykazał jej rolę w k ilk u stanach patofizjologicznych. Badając jej katabolizm i wydalanie przez nerki, stw ie rd ził, że jej stężenie jest najlepszym w yznacznikiem pra
w idłow ego działania nerek. Obecnie analizę poziom u cystatyny C przepro
wadza się do m onitorow an ia fu n k c ji nerek. O zainteresow aniu badaniam i p ro f. G rubba i ich szerokim oddźw ięku świadczy fakt, że ponad 3500 opu
blikow anych prac podkreśla ważność cystatyny C w badaniu fu n kcji nerek.
Rozległa wiedza prof. Grubba o b io lo g ii cystatyny C doprowadziła ostatnio do odkrycia nowego stanu patologicznego nerek nazywanego „syndrom em skurczonych porów ” („Shrunken Porę Syndrome” ) . Profesor G rubb odegrał także istotną rolę w odkryciu, że występująca w popula cji islandzkiej cho
roba pierw otnie nazywana dziedzicznym krw otokiem m ózgowym związana jest z m utacją L 6 8 Q cystatyny. W późniejszych badaniach, prowadzonych rów nież z udziałem polskich naukow ców z Gdańska i Poznania, u sta lił on, w ja k i sposób zm utowana cystatyna tw o rzy oligom ery, a następnie fib ry le am yloidow e, k tó ry to m echanizm stanow i podstawę tej choroby, obecnie nazywanej mózgową angiopatią am yloidową. Używając pochodnych pep- tyd o w ych , w ykazali o n i, ja k zaham ować m ożna proces o ligom eryzacji.
Te obserwacje mogą być ważne nie tylko dla badań agregacji am yloidow ych w w ypadku am yloidow ej a n g io p a tii m ózgow ej, ale także dla badań nad chorobam i A lzheim era i Parkinsona.
Podsumowanie
P rofesor G rubb może poszczycić się w yb itn ym życiorysem naukow ym i jest z pewnością naukowcem znajdującym się w m iędzynarodow ej czo
łówce. P o tra fił połączyć medycynę kliniczną z doskonałą wiedzą z zakresu chem ii i biochem ii, co p o zw o liło m u wnieść isto tn y w kład w podstawową wiedzę naukową dotyczącą b io lo g ii cystatyny C, a także jej udziału w fu n k
cjonow aniu nerek i tw orzeniu am yloidów w chorobach takich jak mózgowa angiopatia am yloidowa. W tych osiągnięciach polscy naukowcy z W ydziału C hem ii U niw ersytetu Gdańskiego odg ryw a li kluczową rolę. W spółpraca prof. Andersa Grubba i naukowców z Lund z polskim i badaczami z uniw er
sytetów w Gdańsku i Poznaniu zaowocowała licznym i odkryciam i i obser
wacjam i opisanym i w 35 publikacjach od 1990 roku wydawanych w w ielu
35
prestiżowych czasopismach naukowych. Współpraca ta w najwyższym stopniu pom ogła p rof. G rubbow i zostać wiodącym naukowcem w obszarze badań stru ktu ry i fu n kcji cystatyny C, obejm ującym zagadnienia od podstawowej chem ii po biochem ię i funkcję tego białka oraz rolę ludzkiej cystatyny C w stanach patologicznych.
G öteborg, 13 lutego 2018 r.
U lf H . Lerner, DSS, PhD profesor-senior
C entrum Badań Kości i A rtretyzm u Akademia Salgherska
U niw ersytet w G öteborgu
O p in io n
by Professor M ariusz Jaskólski
O p in io n b y P rofe ssor M a riu s z Jaskólski a b o u t th e s c ie n tific achievem ents o f P rofessor A nders G ru b b in co n n e ctio n w ith th e a p p lica tio n fo r g ra n tin g h im th e title o f d o c to r h o n o ris causa
o f th e U n iv e rs ity o f G dańsk
The request fro m the H ig h Academ ic Senate o f the U n ive rsity o f Gdańsk to prepare a recom m endation in the fo rm a l proceedings to confer the title o f do cto r honoris causa upon Professor Anders G rubb is a great honour to me, and w ritin g the review - a m ost g ra tify in g duty. I t is also an easy task, because I am very fa m ilia r w ith both the calibre o f his scientific accom
plishm ents and w ith the prestige and scientific excellence o f the Faculty o f C hem istry o f the U niversity o f Gdańsk, whose S cientific C ouncil has in iti
ated these proceedings. M y acquaintance w ith both “ sides” o f this process stems n o t only from m y proficiency in a com m on scientific discipline, but is also a reflection o f m y privileged position as a participant o f a collaborative research project initiated many years ago at this Faculty by Professor Z b ig niew Grzonka. Condensing m y review to ju st one sentence, I could say that we are presented w ith a fantastic example show ing how a harm onious and frie n d ly collaboration leads to extraordinary discoveries, builds netw orks o f connections between people, and provides satisfaction and self-propel
lin g energy fo r fu rth e r exploration, fu rth e r research, and fu rth e r discoveries.
Professor Anders G rubb is the son o f a medical doctor and is him self an M D as w ell. However, his second nature, o r should I say: his firs t nature, is a deep passion fo r chemistry. Am algam ation o f these scientific and medical interests has shaped his profile in to w hat can be broadly described as clinical chemistry. For tw enty-tw o years, u n til his retirem ent in 2011, Anders Grubb was n o t only Professor and C hair o f C lin ica l C hem istry and Pharmacology, but also supervised the Ward o f Chem ical Analyses o f the Teaching H o sp i
tal in Lund. Before that, he w orked in the Wards o f C linical Chem istry and Internal M edicine in the General H o sp ita l in M alm o, w hich was also super
vised by Lund U niversity. A t the beginning o f his career, he worked fo r tw o years as an assistant in the analytical laboratory o f a small hospital in Vaxjo in Sweden. A fte r his retirem ent, Lund U niversity awarded him the status o f Senior Professor in the D epartm ent o f C lin ica l Chem istry and Pharmacol
ogy, in the In stitu te o f Laboratory M edicine, where he combines scientific research w ith teaching duties. D u rin g over fo rty years o f his academic career, Professor Anders G rubb prom oted fifteen PhD degrees and supervised five postdoctoral fellows.
38
Professor G rubb’s affectionate bond w ith chem istry is visible n o t only in his professional career and alm ost pedantic knowledge o f this discipline and its history. H e is also a collector o f chemical specimens and curiosities.
H e has assembled an impressive collection o f samples o f nearly all chemical elements from the Periodic Table that exist on Earth. Professor G rubb also has an impressive collection o f minerals, som ething that is very close to the heart o f a crystallographer.
S till as a PhD student, Anders G rubb encountered the chemical molecule that was to become the chemical love affair o f his entire life . I t was human cystatin C, a protein macromolecule, although in the m olecular w o rld o f bio
logical giants it is rather modest, as its single polypeptide chain is comprised o f ju st 120 am ino acid residues. I t seems that today, thanks to the w o rk o f Anders G rubb and his co-w orkers, we know practically everything about cystatin C - but in the 1970s, when this protein was discovered, firs t under the operational code “ gamma trace” , that knowledge was about n il. I t could be isolated from urine, and this suggested to Anders G rubb that it could be connected w ith the kidneys, an idea that has led to the use o f cystatin C as a biom arker in kidney dysfunction, The diagnostic method developed by Pro
fessor G rubb, w hich relies on the measurement o f cystatin C level in blood plasma, is the simplest and yet the m ost accurate test fo r glom erular filtra tio n abnorm alities in nephrology. The lin k between cystatin C and urine allow ed h im to produce the firs t large batch o f this p ro te in fo r scientific research. A great m e rit and c o n trib u tio n to science has been paid in this regard by a huge battalion o f Swedish soldiers, w ho donated hectolitres o f this precious flu id to scientific research.
The firs t scientific triu m p h was die determ ination by chemical methods o f die am ino acid sequence o f human cystatin C. Today, it w ould be a triv ia l and routine task, but in the early days o f cystatin research it was a gigantic accomplishment. I t revealed im m ediately that the sequence o f cystatin C was n o t sim ilar to any other know n protein sequence, w hich added to the attrac
tiveness o f cystatin C as a scientific object. A cue leading to the elucidation o f the biological function o f cystatin C was provided by a serendipitous discov
ery in hen egg w hite o f a protein w ith sim ilar sequence and w id i the a b ility to in h ib it the enzym atic action o f papain, w hich is an aggressive cysteine protease (i.e., a digestive enzyme) from papaya juice. Professor Anders Grubb and his team soon demonstrated that cystatin C is also an in h ib ito r o f papain.
Thanks to those careful studies, we know today that cystatin C is a nearly perfect in h ib ito r o f papain, and that its binding by this enzyme is exception
ally strong, among the strongest know n in biochemistry. Cystatin C is also an in h ib ito r o f many other cysteine proteases, including human enzymes. I t can be found in all body fluids, e.g., in tears o r in the cerebrospinal flu id where
39
it acts to protect the central nervous system from bacterial infections, w hich frequently start w ith launching by the pathogen o f an attack w ith a host o f aggressive proteases, including cysteine proteases.
We have to realize at this p o in t that w hile the sequence o f cystatin C was already know n in the m id-1980s, its three dim ensional structure was a com plete mystery. Because o f that, it was n o t possible to apply the “ lock-and-key”
concept o f Fisher to explain the perfect match between cystatin C and papain.
Professor G rubb made, however, a puzzling observation th a t w ith o u t the firs t 11 residues, the p ro te in is no longer a papain in h ib ito r. I t could be assumed, therefore, that this undecapeptide - o f know n sequence - is a key in h ib ito ry element. Professor Anders G rubb had a b rillia n t idea that perhaps ju st this undecapeptide its e lf could act as an in h ib ito r, and in a longer per
spective - could become a m olecular template fo r designing drugs that w ould inactivate aggressive pathogenic proteases.
I t is at th is m om ent th a t we see the firs t p o in t o f contact between L u n d and Gdansk. L o o k in g fo r collaborations w ith expertise in peptide synthesis, Professor G rubb turned to Professor G rzonka w ith a proposal to synthesize peptides derived fro m the A7-term inal sequence o f hum an cystatin C. H e could n o t have made a better choice. From th a t m om ent on, an extrem ely fru itfu l and g ra tify in g collaboratio n has started, w hich has lasted fo r m ore than three decades and produced a great w ealth o f fantastic results, in clu d in g the synthesis, as w e ll as biochem ical and b io physical characterization, o f a long lis t o f peptides and peptidom im etics, some w ith unusual properties, including preparations w ith valuable medical and pharm acological properties. W hat is equally o r even more im p o rta n t, these scie n tific ties have also resulted in the establishm ent o f a series o f regular m eetings, w hich - w ith tim e - in a d d itio n to the tw o m ain groups, fro m L u n d and Gdansk, also attracted other collaborators. I had extrem ely good luck, perhaps the m ost fortunate tu rn o f events in m y entire scientific career, to be in vite d to this elite club w ith an o ffe r to contribute to crystal
lographic characterization o f cystatin C and its in h ib ito ry peptides. I s till v iv id ly remember m y firs t v is it and talks d u rin g a Polish-Sw edish Seminar held in Professor G rzonka’s office.
The story in the m id-1990s became even more captivating because s till back in the 1980s cystatin C had been detected in the am yloid deposits in the brains o f Icelandic patients dying o f a mysterious disease know n as haem
orrhagic cerebral angiopathy. Professor G rubb’s team found o u t that those patients had a genetically changed cystatin C, in w hich leucine 68 is replaced by glutam ine, so that the m utated protein easily undergoes am yloidogenic aggregation. Later he demonstrated that under suitable conditions also nor
m al cystatin C can be converted in to am yloid.
40
The quest fo r the structure o f cystatin C to o k several years and was crowned w ith a stunning surprise: the molecules o f cystatin C form ed inter
laced dimers w ith 3D swapping o f their structural domains. The phenomenon o f 3D dom ain swapping, know n thus far as a mere scientific curiosity, has suddenly shifted, as has cystatin C, to die focus o f vigorous search fo r the m olecular mechanisms o f amyloidogenesis. In particular, a series o f excellent experiments by Professor G rubb and his co-workers established 3D dom ain swapping as the mechanism o f cystatin C aggregation in the Icelandic variant o f am yloid angiopathy. The dim er form ation o f cystatin C undergoes w ith the engagement o f the domains that are critica l as papain binding epitopes, abrogating the in h ib ito ry properties o f cystatin C, in accord w ith much earlier predictions made by Anders G rubb.
The discovery o f the aggregation mechanism o f cystatin C im m ediately excited the question “ could it be prevented o r stopped?” I clearly remem
ber another brainstorm ing m eeting in Professor G rzonka’s office w ith the participation o f Professor G rubb, when the idea was forged to prevent the 3D dom ain swapping o f cystatin C by cem enting die unswapped (m ono
m eric) structure w ith a rtificia l extra disulphide bridges. A series o f ingenious experiments carried o u t in Professor G rubb’s laboratory fu lly confirm ed the theoretical predictions, giving scientists a pow erful to o l to control the aggre
gation o f cystatin C by red-ox conditions. In the course o f these experiments, the Lund team discovered the now-famous “ cystatin donuts” , i.e., cyclic oligo
mers o f cystatin C form ed via a system o f circular dom ain swapping events.
As a medical doctor, however, Professor Anders G rubb has been always v ita lly interested in the practical aspects o f prevention o f cystatin C aggrega
tio n , w hich could lead to effective therapy o f H C C A A (H ereditary Cystatin C A m yloid Angiopathy) on Iceland. H e marked a remarkable success also in this area, by dem onstrating that cystatin C aggregation can be prevented by neu
tra liz in g it w ith an antibody o r by enzyme docking. These results evoked a very strong interest and hopes in both the medical and patient com m uni
ties, as prom ising harbingers o f new diagnostic methods and therapies n o t o n ly fo r the sufferers o f H C C A A in Iceland, b u t in a m uch w id e r context, applicable to m any conform ational disorders and am yloidoses, including C reutzfeldt-Jakob disease, A lzheim er’s disease, o r Parkinson’s disease.
Throughout his entire beautiful scientific career, Professor Anders G rubb has remained true in his loyalty to his firs t fascination: the marriage o f chem
is try and m edicine, and has focused it, as in a m ag n ifyin g glass, on this extraordinary molecule - cystatin C, producing a constant flo w o f im portant discoveries that have led to significant progress in biochemistry, medicine, and pharmacology. H is results were presented in 350 scientific publications, which have been cited over 19,000 times, setting his H irsch index at an unmatched
41
level o f h = 7 1 . A m ong those publications is an article about estim ating g lo m erular filtra tio n rate from serum creatinine and cystatin C levels w ith over 1,000 citations. A m ong his scientific w orks there are 35 articles published jo in tly w ith researchers from Poland, m osdy from the U niversity o f Gdańsk.
Professor Anders G rubb is the laureate o f a num ber o f prestigious scientific awards. One o f diem is very exceptional: the Icelandic O rder o f the Falcon, bestowed on Professor G rubb by the President o f Iceland in recognition o f his scientific collaboration w ith this country and fo r his co n trib u tio n to the understanding, diagnosis, and therapy o f the tragic and lethal disease a fflic t
in g Icelandic fam ilies.
As a result o f the noble m otion by the C ouncil o f the Faculty o f Chemistry that is being reviewed in this opinion , Professor Anders G rubb is the Can
didate fo r another prestigious d istin ctio n , the title o f doctor honoris causa awarded by the Academic Senate o f the U niversity o f Gdańsk. This doctorate is a m agnificent crow ning o f a long stretch o f years o f extremely fru itfu l col
laboration and o f the Candidate’s co n trib u tio n to the prom otion o f science and young scientific cadre at the U niversity o f Gdańsk. Foremostly, however, it is an award punctua ting the m agnificent scholarly accom plishm ents o f Professor Anders G rubb as w e ll as his lasting co n trib u tio n to chem istry and medicine. The honorary doctorate o f die U niversity o f Gdańsk bestowed on Professor Anders G rubb is a prom inent example o f this w onderful situation o f m utual distin ctio n : an award conferred upon a laureate at the same tim e nobilitates the granting in s titu tio n , w hich p roudly inscribes another great name in to the register o f its doctors: medical doctor and professor, doctor honoris causa o f the U n ive rsity o f Gdańsk, Anders G rubb.
As the conclusion o f m y remarks, I firm ly ascertain that m y opinion in the m atter o f this review is unconditionally, unequivocally, and enthusiastically positive.
Poznań, 12 February 2018 Prof, d r hab. M ariusz Jaskólski D epartm ent o f C rystallography Adam M ickiew icz U niversity in Poznań
O pinia
prof. M ariusza Jaskólskiego
O p in ia p ro f. M a riu sza Jaskólskiego
0 d o ro b k u n a u ko w ym p ro f. A nde rsa G ru b b a w zw ią zku z w n io skie m o nadanie m u ty tu łu d o k to ra h o n o ris causa
U n iw e rs y te tu G dańskiego
P rzygotow anie recenzji w przew odzie o nadanie d o kto ra tu honorow ego prof. Andersow i G rubbow i jest dla m nie zaszczytem i niezwykle m iłym obo
w iązkiem , znam bow iem doskonale jego dorobek i kaliber naukow y - ale 1 rangę i prestiż W ydziału Chem ii U niw ersytetu Gdańskiego, którego Rada wszczęła ten przewód. M oja znajomość obu „stro n ” w ynika nie tylko z roze
znania w bliskiej m i dziedzinie naukowej, ale też z przyw ileju uczestnictwa w badaniach naukowych i współpracy zainicjowanej na tym W ydziale przed w ie lu la ty przez p ro f. Zbigniew a Grzonkę. U jm ując skrótow o treść m ojej recenzji, m ógłbym powiedzieć, że mamy przed sobą fantastyczny przykład tego, jak zgodna współpraca i harm onijne współdziałanie prowadzą do nie
zwykłych odkryć naukowych, budują w ięzi m iędzy ludźm i, dostarczają satys
fakcji i pełnią funkcję samonapędzającego się m o to ru dla dalszych badań, dalszych poszukiwań, dalszych osiągnięć.
Profesor Anders G rubb pochodzi z rodziny lekarskiej i sam jest lekarzem.
Jednak jego drugą, a może raczej należałoby pow iedzieć - pierwszą pasją jest chemia. Z połączenia tych dwóch zainteresowań ukształtow ał się jego p ro fil naukow y i m edyczny obejm ujący szeroko pojętą chemię kliniczną.
Przez dwadzieścia dwa lata, do czasu przejścia na em eryturę w 2011 roku, b ył nie ty lk o profesorem i kierow nikiem K atedry C hem ii K linicznej i Far
m akologii, ale też szefem ogrom nego O ddziału C hem ii K linicznej i A naliz Chemicznych Akadem ickiego Szpitala K linicznego U niw ersytetu w Lund.
Przedtem pracował na Oddziale Chem ii K linicznej, a przez pewien czas także na Oddziale C horób W ewnętrznych Szpitala w M alm ó, podlegającego ró w nież U niw ersytetow i w Lund. N a początku swojej kariery medycznej praco
w ał przez dwa lata jako asystent w laboratorium analitycznym niew ielkiego szpitala w V áxjó w Szwecji. Po jego przejściu na em eryturę U niw ersytet w L und nadał m u status profesora-seniora na W ydziale C hem ii K linicznej i Farm akologii w Instytucie M edycyny Laboratoryjnej, gdzie nadal prowa
dzi badania oraz działalność dydaktyczną. W arto podkreślić, że przez ponad czterdzieści la t działalności m entorskiej p ro f. Anders G rubb w yprom ow ał piętnastu d oktorów oraz opiekował się pięciom a stażystami po doktoracie.
Jako ciekawostkę można dodać, że jego zam iłowanie do chem ii wyraża się nie ty lk o w pracy naukowej i niezw ykle dokładnej znajom ości h is to rii tej dyscypliny, ale także w gromadzeniu zbiorów okazów chemicznych. Profesor
44
