Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/3 129 Adres do korespondencji: dr med. Joanna Narbutt, Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii, Uniwersytet Medyczny, ul. Krzemieniecka 5, 94-017 £ódŸ, tel. +48 42 686 25 70, faks +48 42 688 45 65, e-mail: joanna.narbutt@onet.pl
K
Ko orrz zy ys sttn ny y e effe ek ktt lle ec cz zn niic cz zy y p prre ep pa arra attu u tta ak krro olliim mu us s w w tte erra ap piiii m miie ejjs sc co ow we ejj
w
wy yb brra an ny yc ch h c ch ho orró ób b p pę ęc ch he errz zo ow wy yc ch h
T
Th he e u us se effu ulln ne es ss s o off tta ac crro olliim mu us s iin n tth he e tto op piic ca all ttrre ea attm me en ntt o off a au utto oiim mm mu un ne e b bu ullllo ou us s d diis se ea as se es s
JOANNA NARBUTT, MARCIN PEŁKA, ANNA ZALEWSKA, ANNA SYSA-JĘDRZEJOWSKA
Katedra i Klinika Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, kierownik Kliniki prof. dr hab. med. Anna Sysa-Jędrzejowska
Abstract
Autoimmune bullous diseases are characterized by the pre- sence of bullous lesions and erosions located on the skin and/or mucous membranes. Treatment of those diseases, including systemic administration of immunosuppressants, is associated with adverse effects. Topical application of glicocorticostero- ids and antiseptic and agents is considered only as an adju- vant therapy. In the paper we present two cases of autoimmu- ne bullous diseases –pemphigus vulgaris and pemphigoid, tre- ated with systemic therapy and topical tacrolimus (0.1%
ointment). This kind of treatment resulted in rapid and long-l- asting clinical remission. Based on these observations, we conc- lude that topical application of tacrolimus is highly effective adsjuvant agent in the treatment of autoimmune bullous dise- ases.
Key words: tacrolimus, pemphigus vulgaris, pemphigoid, treatment.
Streszczenie
Choroby pêcherzowe skóry o pod³o¿u autoimmunologicz- nym s¹ dermatozami o ciê¿kim przebiegu, charakteryzuj¹cymi siê wystêpowaniem zmian pêcherzowo-nad¿erkowych na skó- rze oraz b³onach œluzowych. Stosowanie w ich leczeniu miej- scowych glikokortykosteroidów i œrodków odka¿aj¹cych sta- nowi postêpowanie wspomagaj¹ce terapiê ogóln¹ lekami im- munosupresyjnymi. W pracy przedstawiono przypadki pêcherzycy zwyk³ej oraz pemfigoidu, w których jako leczenie uzupe³niaj¹ce zastosowano miejscow¹ postaæ takrolimusu (0,1% maœæ), uzyskuj¹c szybk¹ i d³ugotrwa³¹ poprawê klinicz- n¹. Obserwacje te wskazuj¹, ¿e preparat mo¿e stanowiæ alter- natywê leczenia miejscowego tych chorób skóry.
S³owa kluczowe: takrolimus, pêcherzyca zwyk³a, pemfi- goid, leczenie.
(PDiA 2005; XXII, 3: 129–132)
Wstęp
Choroby pêcherzowe s¹ zaliczane do ciê¿kich der- matoz. Ich autoimmunologiczne pod³o¿e jest powodem stosowania leków immunosupresyjnych, czêsto w wy- sokich dawkach. Zmiany chorobowe zlokalizowane na b³onach œluzowych sprawiaj¹ silne dolegliwoœci subiek- tywne, s¹ szczególnie uci¹¿liwe dla pacjentów i charak- teryzuj¹ siê wiêksz¹ opornoœci¹ na leczenie ni¿ zmiany skórne. Miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów i œrodków odka¿aj¹cych stanowi postêpowanie wspo- magaj¹ce terapiê ogóln¹. Rozwój wielu dzia³añ niepo-
¿¹danych zwi¹zanych ze stosowaniem leków immuno- supresyjnych, np. nadciœnienia têtniczego i cukrzycy jest powodem maksymalnego skracania czasu leczenia i po- szukiwania nowych, skutecznych metod wspomagaj¹- cej terapii miejscowej. W przypadku niepowodzeñ lecz- niczych zastosowanie skutecznych preparatów miejsco- wych umo¿liwi³oby prowadzenie terapii bez koniecznoœci zwiêkszania dawek ogólnych leków.
Takrolimus jest nowoczesnym lekiem immunomo- duluj¹cym, który wykaza³ wysok¹ skutecznoœæ w tera- pii ogólnej, g³ównie transplantologii, a niedawno zosta³ wprowadzony tak¿e jako preparat miejscowy do lecze-
Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/3 130
Joanna Narbutt, Marcin Pe³ka, Anna Zalewska, Anna Sysa-Jêdrzejowska
nia chorób o pod³o¿u zapalnym, przede wszystkim ato- powego zapalenia skóry. Mechanizm dzia³ania takroli- musu jest z³o¿ony. W wyniku zablokowania kalcyneu-
ryny dochodzi do hamowania procesu transkrypcji ge- nów dla szeregu cytokin prozapalnych, zw³aszcza inter- leukiny-2, 3, 4, 5 i 13 oraz wydzielania interferonu-γ (IFN-γ) przez limfocyty Th [1]. Takrolimus wp³ywa tak-
¿e na funkcjê innych komórek, hamuje m.in. uwalnianie mediatorów prozapalnych z komórek tucznych [2]. Ist- nieje szereg doniesieñ klinicznych potwierdzaj¹cych du-
¿y udzia³ ww. cytokin prozapalnych w procesach pato- fizjologicznych, zachodz¹cych w skórze w aktywnej fa- zie pêcherzycy. Dane te uzasadniaj¹ próby zastosowania omawianego leku w leczeniu zmian zlokalizowanych na skórze oraz na b³onach œluzowych w przebiegu tej cho- roby.
Opisy przypadków
Przypadek 1. 48-letnia kobieta by³a hospitalizowa- na z powodu pêcherzycy zwyk³ej, któr¹ rozpoznano przed 8 laty. Rozpoznanie ustalono na podstawie wyni- ku badania histopatologicznego (œródnaskórkowy pê- cherz akantolityczny), immunofluorescencyjnego bez- poœredniego (z³ogi IgG w przestrzeniach miêdzykomór- kowych warstwy kolczystej naskórka) i poœredniego (przeciwcia³a pemphigus w mianie 1:2560 stwierdzane na substracie prze³yku ma³py) (ryc. 1.). W tym okresie pocz¹tkowo by³a leczona wysokimi dawkami glikokor- tykosteroidów. Ze wzglêdu na brak poprawy do³¹czono kolejne leki, takie jak imuran, sandimun, sulfony i en- doksan. W ci¹gu kilkuletniego leczenia uzyskano remi- sjê zmian skórnych, natomiast wykwity w obrêbie b³o- ny œluzowej jamy ustnej nadal siê utrzymywa³y. W chwi- li przyjêcia wystêpowa³y liczne nad¿erki na b³onie œluzowej policzków, podniebienia twardego i czerwieni wargowej (ryc. 2.). Ze wzglêdu na ograniczony charak- ter zmian stopniowo obni¿ano dawkê enkortonu (z 80 mg codziennie do 40 mg co 2. dzieñ) i endoksanu (ze 100 mg codziennie do 50 mg co 2. dzieñ), a miejscowo zastosowano maœæ takrolimus 0,1% 2 razy dziennie. Ob- serwowano szybkie ustêpowanie zmian i w ci¹gu 3 tyg.
uzyskano ca³kowite wygojenie nad¿erek (ryc. 3.).
W trakcie kolejnych 3 mies. obserwacji nie stwierdzono nawrotu wykwitów chorobowych.
Przypadek 2.45-letnia kobieta by³a hospitalizowa- na z powodu licznych nad¿erek zlokalizowanych w ob- rêbie niezmienionej zapalnie skóry ciemienia. Najwiêk- sza nad¿erka mia³a wymiary 3 x 5 cm, pozosta³e 0,5 x 1 cm. (ryc. 4.). W okolicy nad¿erek obserwowano te¿
rozleg³e ogniska wy³ysienia i bliznowacenia, które by³y wynikiem ustêpowania procesu chorobowego. Pacjent- ka zg³asza³a silny œwi¹d skóry. Pierwsze zmiany skórne pojawi³y siê przed 2 laty, a dotychczasowe miejscowe leczenie maœciami steroidowymi i antybiotykami (ogól- ne: klindamycyna, cefuroksym; miejscowe: detreomy- Ryc. 1. Badanie immunofluorescencyjne poœrednie (prze-
³yk ma³py) – przeciwcia³a pemphigus w mianie 1:2560
Ryc. 2. Zmiany nad¿erkowe na czerwieni wargowej u pa- cjentki z pêcherzyc¹ zwyk³¹ – przed leczeniem takrolimusem
Ryc. 3 Zmiany nad¿erkowe na czerwieni wargowej u pacjent- ki z pêcherzyca zwyk³¹ – po 3 tyg. leczenia takrolimusem
Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/3 131 Korzystny efekt leczniczy preparatu takrolimus w terapii miejscowej wybranych chorób pêcherzowych
cyna, mupirocyna, gentamycyna) nie powodowa³o po- prawy. Na podstawie badania klinicznego, histopatolo- gicznego (pêcherz podnaskórkowy) i immunofluorescen- cyjnego bezpoœredniego (z³ogi IgG i C3 dope³niacza na granicy skórno-naskórkowej, które w metodzie splitu skórnego uk³ada³y siê wzd³u¿ pokrywy sztucznie wy- tworzonego pêcherza) rozpoznano pemfigoid (ryc. 5.).
Badaniem immunofluorescencyjnym poœrednim (na prze³yku ma³py) nie stwierdzono obecnoœci przeciwcia³ typu BMZ (basement membrane zone). Zastosowano le- czenie metotreksatem w dawce 7,5 mg co 7 dni, a miej- scowo 0,1% maœæ takrolimus 2 razy dziennie. Po 3 tyg.
uzyskano ca³kowite zagojenie siê zmian skórnych (ryc.
6.). W trakcie 4-miesiêcznej obserwacji ambulatoryjnej nie stwierdzono nowych zmian chorobowych.
Dyskusja
Takrolimus jest lekiem immunomoduluj¹cym, które- go wewn¹trzkomórkowym receptorem jest makrofilina 12.
W wyniku po³¹czenia cz¹steczki leku ze swoistym recep- torem cytoplazmatycznym powstaje kompleks posiadaj¹- cy zdolnoœæ blokowania kalcyneuryny. Na skutek hamo- wania aktywnoœci kalcyneuryny dochodzi do zmniejsze- nia ekspresji genów dla cytokin prozapalnych i w dalszej konsekwencji do hamowania ich syntezy. Dotyczy to sze- regu cytokin, m.in. czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interferonu gamma (IFN-γ), produkowa- nych m.in. przez limfocyty Th [1]. W chorobach pêche- rzowych obserwuje siê przewagê aktywnoœci limfocytów Th2 i produkcjê cytokin Th2-zale¿nych. Epitopy desmo- gleiny 3 rozpoznawane s¹ przez limfocyty T, co prowa- dzi do pobudzenia limfocytów B do produkcji przeciw- cia³ skierowanych przeciwko temu bia³ku. Takrolimus, moduluj¹c te procesy i dodatkowo maj¹c zdolnoœæ do ha- mowania uwalniania mediatorów prozapalnych z komó- rek tucznych, wykazuje silne w³aœciwoœci przeciwzapal- ne. Uzasadnione wydaje siê wiêc zastosowanie prepara- tu o takim dzia³aniu w leczeniu zmian skórnych i b³on œluzowych powsta³ych w przebiegu chorób pêcherzo- wych. W ostatnim czasie w literaturze pojawia siê coraz wiêcej doniesieñ na ten temat [3–6].
Lebau i wsp. [3] opisali przypadek skutecznej miej- scowej terapii takrolimusem u 8-letniej dziewczynki z pemfigoidem zlokalizowanym na b³onach œluzowych narz¹dów p³ciowych. W wyniku 3-miesiêcznej terapii 0,1% maœci¹ uzyskano ca³kowit¹ remisjê zmian, a dal- sza profilaktyczna aplikacja preparatu prowadzona by-
³a przez 9 mies., w czasie których nie obserwowano ¿ad- nych dzia³añ niepo¿¹danych.
Czêœæ autorów zwraca równie¿ uwagê na szybkie ustê- powanie zmian skórnych w pemfigoidzie w wyniku miejscowej terapii tym lekiem [4], co potwierdzaj¹ w³a- sne obserwacje. Du¿a si³a dzia³ania takrolimusu powo-
Ryc. 4. Zmiany nad¿erkowe na skórze okolicy ciemienio- wej u pacjentki z pemfigoidem pêcherzowym przed lecze- niem takrolimusem
Ryc. 5. Badanie immunofluorescencyjne bezpoœrednie – z³ogi IgG wzd³u¿ b³ony podstawnej naskórka
Ryc. 6. Zmiany nad¿erkowe na skórze okolicy ciemienio- wej u pacjentki z pemfigoidem pêcherzowym po 3 tyg. le- czenia takrolimusem
Postêpy Dermatologii i Alergologii XXII; 2005/3 132
duje szybkie ustêpowanie procesu zapalnego w miejscu aplikacji, dziêki czemu pierwsze efekty leczenia obser- wowane s¹ ju¿ w ci¹gu 2–3 dni, zaœ istotn¹ poprawê kli- niczn¹ obserwuje siê ju¿ w pierwszych tygodniach tera- pii. Na podkreœlenie zas³uguje równie¿ fakt wysokiej skutecznoœci takrolimusu w leczeniu zmian pêcherzo- wo-nad¿erkowych opornych na uprzednio stosowane miejscowe preparaty glikokortykosteroidowe [5].
Ust¹pienie zmian w czasie 2- i 3-miesiêcznej miejsco- wej aplikacji takrolimusu opisano równie¿ w przypad- kach zmian pêcherzowo-nad¿erkowych na b³onie œluzo- wej jamy ustnej w pemfigoidzie [6] oraz zmian na skó- rze g³adkiej powsta³ych w przebiegu epidermolysis bullosa pruriginosa [7].
Doniesienia kliniczne potwierdzaj¹ równie¿ korzystny efekt terapeutyczny zastosowania takrolimusu w lecze- niu zmian w obrêbie powiek i spojówek, powsta³ych w przebiegu pemfigoidu i pêcherzycy zwyk³ej. Ze wzglê- du na tê szczególn¹ lokalizacjê zastosowano preparat o ni¿szym stê¿eniu (0,03%) i po jego 2-miesiêcznej apli- kacji uzyskano ca³kowit¹ remisjê zmian chorobowych.
Nie zaobserwowano równie¿ dzia³añ niepo¿¹danych w trakcie leczenia podtrzymuj¹cego prowadzonego przy u¿yciu maœci 0,1% stosowanej 1–2 razy w ci¹gu tygo- dnia przez kolejne 2 mies. [8].
Do chorób pêcherzowych, w których zmiany skórne mo- g¹ byæ skutecznie leczone miejscowym takrolimusem, nale¿y pêcherzyca paraneoplastyczna. Vecchetti i wsp.
[9] opisali przypadek 61-letniego pacjenta z niegoj¹cy- mi siê, mimo stosowania ró¿norodnych form terapii miejscowej, zmianami nad¿erkowymi na b³onie œluzo- wej jêzyka w przebiegu ch³oniaka nieziarniczego. Ta- krolimus aplikowany by³ w postaci 0,03% zawiesiny przez 6 tyg. i w wyniku leczenia uzyskano ca³kowite wygojenie siê zmian.
Nale¿y podkreœliæ, ¿e we wszystkich przedstawianych doniesieniach miejscowa terapia immunomoduluj¹ca ma jedynie charakter wspomagaj¹cy i jest uzupe³nieniem terapii ogólnej, najczêœciej lekami immunosupresyjny- mi. Niemniej jednak wysoka skutecznoœæ takrolimusu w leczeniu zmian skórnych w chorobach pêcherzowych umo¿liwia uzyskanie szybszej poprawy klinicznej. Dziê- ki temu czas trwania terapii zostaje istotnie skrócony oraz ryzyko wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych, zwi¹- zanych z przewlek³ym stosowaniem ogólnie leków im- munosupresyjnych ulega zmniejszeniu. Wysoki profil bezpieczeñstwa preparatu i brak wp³ywu na nasilenie in- fekcji wirusowych i bakteryjnych skóry umo¿liwia jego d³ugotrwa³¹ i bezpieczn¹ aplikacjê, co stanowi istotn¹ alternatywê dla miejscowych preparatów glikokortyko- steroidowych.
Praca finansowana z funduszy grantu naukowego KBN nr 2P05B 077 27.
Piœmiennictwo
1. Grunwald MH, Amitai BD, Amichai B: Macrolactam immu- nomodulators (tacrolimus and pimecrolimus): new horizons in the topical treatment of inflammatory skin diseases. J Der- matol 2004; 31: 592-602.
2. De Tran QH, Guay E, Chartier S, et al.: Tacrolimus in derma- tology. J Cutan Med Surg 2001; 5: 329-35.
3. Lebeau S, Mainetti C, Masouye I, et al.: Localized child- hood vulval pemphigoid treated with tacrolimus ointment. Der- matology 2004; 208: 273-5.
4. Ko MJ, Chu CY: Topical tacrolimus therapy for localized bul- lous pemphigoid. Br J Dermatol 2003; 149: 1079-81.
5. Chuh AA: The application of topical tacrolimus in vesicular pemphigoid. Br J Dermatol 2004; 150: 622-3.
6. Assmann T, Burchardt T, Becker J, et al.: Topische Immuno- modulatoren als Therapie-option fur das orale vernarbende Pemphigoid. Hautarzt 2004; 55: 390-2.
7. Banky JP, Sheridan AT, Storer EL, et al.: Successful treatment of epidermolysis bullosa pruriginosa with topical tacrolimus.
Arch Dermatol 2004; 140: 794-6.
8. Hall VC, Liesegang TJ, Kostick DA, et al.: Ocular mucous membrane pemphigoid and ocular pemphigus vulgaris treated topically with tacrolimus ointment. Arch Dermatol 2003; 139:
1083-4.
9. Vecchietti G, Kerl K, Hugli A, et al.: Topical tacrolimus (FK 506) for relapsing erosive stomatitis in paraneoplastic pem- phigus. Br J Dermatol 2003; 148: 833-4.
Joanna Narbutt, Marcin Pe³ka, Anna Zalewska, Anna Sysa-Jêdrzejowska
