WSTÊP
Wed³ug danych epidemiologicz- nych nowotwory umiejscowione w obrêbie g³owy i szyi stanowi¹ ok. 5 proc. wszystkich nowotwo- rów z³oœliwych [1]. Leczenie nowo- tworów tej okolicy jest znacz¹cym problemem zarówno dla laryngolo- gów, jak i radioterapeutów [2].
Z badañ Atkinsona [3] wynika, ¿e zaledwie 50 proc. chorych z ra- kiem w tej lokalizacji prze¿ywa 5 lat, a odsetek ten pozostaje nie- zmienny od ponad 20 lat.
Radioterapia obok zabiegu ope- racyjnego stanowi podstawow¹ metodê leczenia zaawansowane- go raka g³owy i szyi [4]. Powik³a- nia radioterapii zarówno wczesne, jak i póŸne zale¿¹ od wielu czyn- ników, z których pierwszoplanowe znaczenie maj¹: intensywnoœæ aplikowanej dawki, dawka ca³ko- wita, okolica anatomiczna, indywi- dualna wra¿liwoœæ pacjenta, wiek, jak równie¿ leczenie skojarzone
(jednoczasowa radiochemiotera- pia) [5].
Leczenie napromienianiem po- woduje œmieræ czêœci komórek wchodz¹cych w sk³ad tkanek zdro- wych, a wywo³ana w ten sposób depopulacja w nab³onku wyœciela- j¹cym jamê ustn¹ i gard³o przyczy- nia siê m.in. do wyst¹pienia zabu- rzeñ w sk³adzie flory bakteryjnej i grzybiczej. Chorzy w trakcie ra- dioterapii oraz po jej zakoñczeniu skar¿¹ siê na zaburzenia smaku, dysfagiê, suchoœæ w jamie ustnej i gardle, trudnoœci w po³ykaniu, uczucie pieczenia, nadwra¿liwoœæ na temperaturê oraz na ból [6–9].
Jednym z g³ównych objawów jest suchoœæ w jamie ustnej, uwarunko- wana zmniejszeniem iloœci wydzie- lanej œliny oraz zmianami jakoœcio- wymi w jej sk³adzie. Niejednokrot- nie chorzy w zaawansowanym stadium choroby maj¹ równie¿ pro- blemy z przyjmowaniem pokarmów, higien¹ jamy ustnej. W konsekwen- cji dochodzi do rozwoju infekcji W zaawansowanych nowotworach
rejonu g³owy i szyi radioterapia, obok zabiegu operacyjnego stano- wi podstawow¹ metodê leczenia.
Wi¹¿e siê to jednak z szeregiem objawów ubocznych, ujawniaj¹- cych siê w napromienianej okolicy, okreœlanych ³¹cznie jako ostry od- czyn popromienny b³ony œluzowej.
Odczyn ostry mo¿e ulec znaczne- mu nasileniu w wyniku zaka¿enia grzybiczego b³ony œluzowej. Z te- go te¿ wzglêdu efektywne leczenie zaka¿eñ grzybiczych stanowi wa¿- ne zagadnienie w terapii wspoma- gaj¹cej leczenie promieniami.
W pracy dokonano analizy efektyw- noœci leczenia zaka¿eñ grzybi- czych u 120 chorych (101 mê¿- czyzn i 19 kobiet) poddanych ra- dioterapii uzupe³niaj¹cej. Pierwotna lokalizacja guza obejmowa³a jamê ustn¹ i/lub gard³o œrodkowe. Lecze- nie operacyjne prowadzone by³o w Klinice Laryngologii lub w Klini- ce Chirurgii Szczêkowo-Twarzowej Akademii Medycznej w Poznaniu.
Uzupe³niaj¹ca radioterapia by³a prowadzona od stycznia 2000 r. do grudnia 2001 r. w Zak³adzie Radio- terapii Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu. Œredni wiek chorych poddanych analizie wyno- si³ 56,4 lat (34–70 lat). Stan ogólny chorych zakwalifikowanych do ana- lizy wynosi³ co najmniej 70 wg ska- li Karnofskiego. Œrednia dawka te- rapeutyczna zadana na okolicê lo-
¿y po usuniêtym guzie wynosi³a 62 Gy, a na wêz³y szyi 50 Gy.
W trakcie leczenia u 111 chorych zaobserwowano ostry odczyn po- promienny IIo, a u 9 chorych IIIowg skali RTOG.
Leczenie przeciwgrzybicze wdra-
¿ano w przypadku potwierdzenia zaka¿enia grzybiczego w posiewie lub jako postêpowanie profilaktycz- ne w przypadku znacznego nasile- nia objawów ostrego odczynu po- promiennego (III owg RTOG) w ob- rêbie jamy ustnej i/lub gard³a z towarzysz¹cymi objawami klinicz- nymi odpowiadaj¹cymi zaka¿eniu grzybiczemu. W leczeniu stosowa- no 2 preparaty przeciwgrzybicze
Ocena efektywnoœci leczenia przeciwgrzybiczego w trakcie uzupe³niaj¹cej radioterapii
u chorych na raka jamy ustnej i gard³a œrodkowego
Evaluation of efficacy of antifungal treatment during radiotherapy of patients with oropharynx cancer
Artur Stryjski
1, Piotr Milecki
2, Ma³gorzata Stryjska
3, Aldona Karczewska
21 Oddzia³ Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu
2 Zak³ad Radioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu
3 Kolejowy Oœrodek Medycyny Pracy w Poznaniu
grzybiczej, nasilaj¹cej objawy ostrego odczynu popromiennego [10]. Przyczynia siê to w istotny sposób do koniecznoœci wprowa- dzenia przerw w napromienianiu, maj¹cych niekorzystny wp³yw na odleg³e wyniki leczenia onkologicz- nego [11].
Celem pracy by³a ocena efek- tywnoœci leczenia przeciwgrzybi- czego u chorych poddanych uzu- pe³niaj¹cemu napromienianiu z po- wodu raka jamy ustnej i gard³a œrodkowego.
MATERIA£ I METODY
Analizie poddano 120 chorych leczonych napromienianiem w Wielkopolskim Centrum Onkolo- gii z powodu raka jamy ustnej i gard³a œrodkowego od stycznia 2000 r. do grudnia 2001 r. U 65 chorych proces nowotworowy zlo- kalizowany by³ w obrêbie jamy ustnej, u pozosta³ych 55 chorych guz pierwotny by³ zlokalizowany w gardle œrodkowym. Zaawanso- wanie narz¹dowe nowotworów wg cechy T okreœlono jako T3 lub T4.
Œredni wiek chorych wynosi³ 56,4 lat (34–70 lat). U wszystkich cho- rych w pierwszym etapie leczenia wykonano zabieg operacyjny w Klinice Laryngologii AM w Po- znaniu lub w Klinice Chirurgii Szczêkowo-Twarzowej AM w Po- znaniu. Radioterapia mia³a charak- ter leczenia uzupe³niaj¹cego i by-
³a prowadzona w sposób konwen- cjonalny do œredniej dawki ca³kowitej 62 Gy na okolicê lo¿y pooperacyjnej. W ka¿dym przy- padku stosowano typow¹ technikê dwóch pól przeciwleg³ych obejmu- j¹cych lo¿ê po usuniêtym guzie nowotworowym oraz regionalne wêz³y ch³onne, które napromienia- no do dawki 50 Gy. Wszyscy cho- rzy byli w stanie ogólnym dobrym, co najmniej 70 wg skali Karnow- skiego. W czasie prowadzonej ra- dioterapii chorzy byli badani laryn- gologicznie raz w tyg., czêstsze badania przeprowadzano w przy- padku nasilenia objawów ostrego
odczynu popromiennego. Nasile- nie ostrego odczynu popromienne- go oceniano wg klasyfikacji zapro- ponowanej przez RTOG (Radiation Therapy Oncology Group). W trak- cie radioterapii stosowano lecze- nie przeciwgrzybicze po uzyska- niu dodatniego posiewu lub jako postêpowanie profilaktyczne w przypadku nasilenia klinicznych objawów odczynu popromiennego (IIIo wg RTOG) z istniej¹cymi ob- jawami klinicznymi wskazuj¹cymi na obecnoœæ zaka¿enia grzybicze- go. Posiewu w kierunku oceny in- fekcji grzybiczej dokonywano wy- korzystuj¹c specyficzne pod³o¿e Candida ID w kierunku oznaczenia obecnoœci Candida albicans. Jed- noczeœnie wykonywano posiew na p³ytce agarowej w celu oznacze- nia pozosta³ej flory grzybiczej.
W praktyce autorów stosowano 2 preparaty przeciwgrzybicze (flu- conazole w dawce 0,05 g raz dziennie lub nystatynê 100 000 j.m. 4 razy dziennie). U 31 cho- rych w³¹czono leczenie bez wyko- nywania posiewu ze wzglêdu na pojawienie siê dolegliwoœci, takich jak ból i towarzysz¹cy nalot grzy- biczy wraz z nasilonym odczynem popromiennym w stopniu III wg RTOG. Natomiast u pozosta³ych 89 chorych wykonano posiew i po otrzymaniu dodatniego wyniku w kierunku Candida albicans lub innych dro¿d¿aków, rozpoczynano leczenie (tab. 1.).
Wyboru preparatu stosowanego w leczeniu zaka¿enia grzybiczego dokonywano w sposób losowy. Ja- ko kryterium oceny efektywnoœci leczenia przyjêto ust¹pienie obja- wów grzybicy (ujemny wynik kon- trolnego posiewu) lub zmniejsze- nie/sta³y poziom intensywnoœci ostrego odczynu popromiennego.
WYNIKI
W analizie uzyskanych posiewów przed wdro¿eniem leczenia stwier- dzono, ¿e w wiêkszoœci przypadków zaka¿enia by³y wywo³ane przez Candida albicans, a z rzadszych ty- (fluconazol lub nystatynê).
U wszystkich chorych w wyniku le- czenia odnotowano ust¹pienie za- ka¿enia w posiewie lub obni¿enie intensywnoœci ostrego odczynu po- promiennego. Lepsze wyniki lecze- nia uzyskano stosuj¹c fluconazol (krótszy czas objawów grzybicy oraz wiêksza liczba ujemnych po- siewów po leczeniu).
S³owa kluczowe: radioterapia, rak jamy ustnej i gard³a, grzybica b³o- ny œluzowej.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 66;;440000––440044
The radiotherapy of head and neck cancer is connected with many side effects. Acute mucositis is the most important one and occurs in each case of irradiation. Moreover, fun- gal infection additionally increases the acute effects, which might even lead to the occurrence of gaps du- ring the course of radiotherapy.
The aim of this paper is to evaluate the effectiveness of anti-fungal treat- ment of fungal infection in oral cavity and pharynx in the group of pa- tients irradiated due to the head and neck cancer. The surgery was performed in ENT at the University School of Medical Sciences and Maxilla-Facial Department of the University School of Medical Scien- ces in Poznañ. Between January 2000 and December 2001 the po- stoperative radiotherapy was per- formed at the Department of Radio- therapy of Greatpoland Cancer Centre in Poznañ. One hundred twenty patients with confirmed dia- gnosis of squamous cell carcinoma were entered into analysis. The mean age of patients was 56.4 years. All patients were in a good performan- ce status evaluated according to Karnofsky scale as 70 or more. Ra- diotherapy in a conventional way was administered to the tumor bed to the median total dose of 62 Gy and the neck to the total dose of 50 Gy. In each case of a clinical suspi- cion of fungal infection the smear from inflammatoon area was taken.
An anti-fungal treatment in the case of confirmation of fungal inflamma- tion was introduced. Also the pro- phylactic anti-fungal treatment was administered, in the case of severe acute irradiation side effects (gra- de 3 according to the RTOG) with concomitant clinical symptoms of candidosis. The analysed group of 120 patients was divided into two subgroups according to the applied treatment: fluconazole versus nystatin. Fluconazole was given in average dose of 50- mg/day po. Nystatin was administe- red in the dose of 100.000-mj/day.
No patients had gaps due to the
pów przez Candida tropicalis, Can- dida glabrata, Candida lusitanae, Cryptococcus humiculus. Czterokrot- nie Candida tropicalis wystêpowa³ z Candida albicans oraz 2-krotnie stwierdzono w posiewie Candida glabrata wraz z Candida tropicalis.
U wszystkich pacjentów w leczeniu zastosowano nystatynê lub flucona- zol (tab. 2.).
Wœród pacjentów stosuj¹cych od 7 do 14 dni fluconazol w kon- trolnym posiewie tylko u 3 stwier- dzono wyst¹pienie pojedynczych koloni Candida albicans. U pozo- sta³ych chorych posiewy w kierun- ku Candida albicans by³y ujemne i odnotowano ust¹pienie objawów klinicznych zaka¿enia. U chorych leczonych nystatyn¹ dodatni po- siew zaobserwowano u 12 pacjen- tów. Generalnie u chorych podda- nych terapii przeciwgrzybiczej nie stwierdzono nasilenia ostrego od- czynu popromiennego, a jako mi- nimalny efekt terapii uznano utrzy- manie siê jego intensywnoœci na tym samym poziomie. Istotne jest,
¿e w ¿adnym przypadku nie by³o potrzeby przerwania radioterapii z powodu ostrego odczynu popro- miennego.
DYSKUSJA
Leczenie napromienianiem w obszarze jamy ustnej i gard³a œrodkowego w znaczny sposób wp³ywa na naturalny sk³ad mikro-
flory, stwarzaj¹c warunki do wzro- stu patologicznej flory grzybiczej, szczególnie z rodzaju Candida.
Lockhart i wsp. [12] zauwa¿yli, ¿e zaburzenia ogólnoustrojowe spo- wodowane g³ównie chorob¹ nowo- tworow¹, napromienianiem, anty- biotykoterapi¹, chorobami ogólno- ustrojowymi stwarzaj¹ warunki do rozwoju Candida albicans i innych rzadziej wystêpuj¹cych patogenów grzybiczych. Ponadto takie czyn- niki, jak uzupe³nienia protetyczne, podesz³y wiek, palenie tytoniu, z³a higiena jamy ustnej i zmniejszenie produkcji œliny nasilaj¹ wspomnia- ne negatywne tendencje. Podob- ne wnioski wysunêli tak¿e inni au- torzy [7, 9, 10]. Knoke [13] za- uwa¿y³ prawie 3-krotn¹ tendencjê wzrostow¹ zaka¿eñ grzybiczych u chorych z nowotworami jamy ust- nej na przestrzeni lat 1992–1995.
Stwierdzi³ on jednoczeœnie spadek procentowy obecnoœci Candida al- bicans na rzecz Candida glabra- ta, tropicalis i crusei. Dreizen [7]
zaobserwowa³, ¿e charakterystycz- n¹ infekcj¹ b³on œluzowych wystê- puj¹c¹ podczas radioterapii nowo- tworów g³owy i szyi s¹ grzybice.
Zmniejszenie wydzielania œliny, popromienne uszkodzenie b³on œluzowych oraz niejednokrotnie niewystarczaj¹ca dba³oœæ o higie- nê jamy ustnej s¹ przyczyn¹ g³ê- bokich zmian w mikroflorze b³ony œluzowej prowadz¹cych do wyst¹-
Tab. 1. Wynik posiewu u chorych w trakcie radioterapii z powodu raka jamy ustnej lub gard³a
W
Wyynniikk ppoossiieewwuu CChhoorrzzyy zz ddooddaattnniimm ppoossiieewweemm
Candida albicans 78
Candida tropicalis 6
Candida glabrata 2
Candida lusitanae 1
Cryptococcus humiculus 2
Tab. 2. Leki przeciwgrzybicze stosowane u chorych poddanych radioterapii
R
Rooddzzaajj lleekkuu LLiicczzbbaa cchhoorryycchh
Fluconazol 58
Nystatyna 62
pienia grzybicy. Z tego wzglêdu zastosowanie leków przeciwgrzy- biczych staje siê konieczne.
W przeprowadzonej analizie stwierdzono, ¿e wprowadzenie ce- lowanego leczenia przeciwgrzybi- czego preparatem fluconazole lub nystatyna prowadzi do ust¹pienia objawów klinicznych zaka¿enia oraz obni¿a lub pozwala na stabi- lizacjê intensywnoœci ostrego od- czynu popromiennego. Dodatkowo przeprowadzone w pracy porów- nanie efektywnoœci dwóch prepa- ratów przeciwgrzybiczych wykaza-
³o, ¿e fluconazole (Diflucan) sto- sowany raz dziennie w dawce 0,05 g przez 7 do 14 dni w po- równaniu do nystatyny aplikowa- nej jako zawiesina wodna w stê-
¿eniu 100 tys. j.m. w 1 g okaza³ siê preparatem bardziej skutecz- nym.
Profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych podczas pro- wadzonego kursu radioterapii w rejonie g³owy i szyi generalnie nie ma uzasadnienia i nie stano- wi rutynowej praktyki [14]. Nato- miast nie ulega w¹tpliwoœci, ¿e w przypadku znacznie nasilonego ostrego odczynu popromiennego i prowadzonego niejednokrotnie le- czenia antybiotykiem nale¿y roz- wa¿yæ wprowadzenie profilaktycz- nego leczenia przeciwgrzybicze- go. Takie postêpowanie mo¿e zapobiec rozwojowi infekcji grzy- biczej, która w istotny sposób po- garsza tolerancjê leczenia napro- mienianiem. Natomiast celowane stosowanie leczenia przeciwgrzy- biczego zapewne wp³ywa na zmniejszenie intensywnoœci ostre- go odczynu w przebiegu radiote- rapii. Przyczynia siê to do ograni- czenia mo¿liwoœci wyst¹pienia przerw w radioterapii, co ma nie- zwykle wa¿ny wymiar terapeutycz- ny, poniewa¿ nawet jeden dzieñ przed³u¿onego leczenia napromie- nianiem skutkuje spadkiem kontro- li miejscowej w raku rejonu g³owy i szyi o ok. 1–2 proc. [15].
WNIOSKI
Diflucan, jak i nystatyna okaza-
³y siê wysoce efektywne w lecze- niu infekcji grzybiczej u chorych poddanych radioterapii z powodu raka jamy ustnej i gard³a.
U wszystkich chorych odnotowa- no ust¹pienie objawów klinicznych zaka¿enia oraz spadek liczby do- datnich posiewów, co umo¿liwi³o leczenie napromienianiem bez przerw spowodowanych nasilon¹ infekcj¹. Preparat fluconazole (di- flucan) okaza³ siê efektywniejszy w zwalczaniu zaka¿enia grzybi- czego ni¿ nystatyna.
PIŒMIENNICTWO
1. Ries LG, Kosary CL, Hankey BF, Clegg L, et al. Cancer statistic Re- view 1973–1996, National Cancer In- stitute, Bethesda, MD: National Insti- tutes of Health: 1999, No. 99-2789.
2. Cmelak AJ, Murphy BA, Day T. Com- bined modality therapy for locoregional advanced head and neck cancer. On- cology 1999; 13: 83-91.
3. Ang KK. Altered fractionation trails in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 1998; 8: 230-36.
4. Nisi WK, Foote LR, Bonner AJ, McCaffrey VT. Adjuvant radiotherapy for squamous cell carcinoma of the to- nque base: improved local-regional di- sease control compared with surgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 2: 371-7.
5. Brizel DM, Albers MA, Fisher SR, et al. Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 1998; 328:
1798-804.
6. Dawes C. The composition of human saliva secreted in response to gustato- ry stimulus and to pilocarpine. J Phy- siol 1996; 183: 360-8.
7. Dreizen S. Oral Complications of Can- cer Radiotherapy. Postgraduate Med 1997; 61: 85-91.
8. Heimdahl A. Prevention and manage- ment of oral infections in cancer pa- tients. Support Care Cancer 1999; 7:
224-8.
9. Jansma J, Vissink A, Bouma J, et al.
A survey of prevention and treatment regiments for oral sequelae resulting from head and neck Radiotherapy In- acute side effects of treatment. The
anti-fungal treatment allowed for the decreasing or maintaining of the le- vel of intensity of acute side effects.
The decreasing in acute side ef- fects was observed as a result of anti-fungal treatment. More prono- unced an anti-fungal outcome was achieved in the group of patients treated by fluconazole.
Key words: radiotherapy, anti-fun- gal treatment, mucositis, candido- sis.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 66;;440000––440044
stitutes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24: 359-67.
10. Darczuk D. Zmiany w jamie ustnej wy- wo³ane napromienianiem nowotworów g³owy i szyi. Stom Wspó³ 1999; 6: 23- 5.
11. Milecki P, Kruk-Zagajewska A. Zna- czenie przerwy w trakcie radioterapii u chorych z rakiem krtani. Otolaryng Pol 1996; 50.
12. Lockhart SR. Natural Defenses aga- inst Candida Colonization Breakdown in the Oral Cavities of the Elderly. J Dent Res 1999; 78: 857-68.
13. Knoke M. Dynamics of Candida Isola- tions from Humans from 1992-1995 in Greifswald, Germany. Mycoses 1997;
40: 105-10.
14. Mucke R, Kaben U, Libera T, et al.
Fluconazole prophylaxis in patients with head and neck tumours undergo- ing radiation and radiochemotherapy.
Mycoses 1988; 41: 421-3.
15. Skladowski K, Law MG, Maciejewski B. Planned and unplanned gaps in ra- diotherapy: the importance of gap po- sition and gap duration. Radiother On- col 1994; 30: 109-20.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. AArrttuurr SSttrryyjjsskkii
Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15
61-866 Poznañ tel. (061) 854 05 35
Wspó³czesna Onkologia publi- kuje prace oryginalne z dziedzi- ny onkologii doœwiadczalnej i kli- nicznej (w tym opisy przypad- ków), artyku³y przegl¹dowe, streszczenia ze zjazdów i konfe- rencji oraz listy do redakcji. Ory- ginalny manuskrypt, dwie kopie oraz 3,5 in. dyskietka zawieraj¹- ca tekst pracy powinny byæ przes³ane pod adresem redakcji lub pod adresem:
p
prrooff.. AAnnddrrzzeejj MMaacckkiieewwiicczz Z
Zaakk³³aadd IImmmmuunnoollooggiiii N
Noowwoottwwoorróóww W
Wiieellkkooppoollsskkiiee CCeennttrruumm O
Onnkkoollooggiiii u
ull.. GGaarrbbaarryy 1155,, 6611--886666 PPoozznnaaññ tteell.. ((00--6611)) 885544 0066 6655;;
ffaaxx ((00--6611)) 885522 8855 0022 e
e--mmaaiill:: aammaacc@aammuu..eedduu..ppll Artyku³y powinny byæ napi- sane w jêzyku polskim i byæ zorganizowane w nastêpuj¹cy sposób:
1) tytu³ (w jêzyku polskim i angielskim);
2) imiona, nazwiska i tytu³y naukowe autorów;
3) instytucja, w której praca zosta³a wykonana;
4) streszczenia w jêzyku polskim i angielskim ((mmaakkssiimmuumm 225500 ss³³óóww,, n
niiee mmnniieejj nnii¿¿ 220000));
5) s³owa kluczowe (polskie i angielskie);
6) wstêp;
7) materia³ i metody;
8) wyniki;
9) omówienie wyników;
10) podziêkowania;
11) piœmiennictwo;
12) pe³ny adres g³ównego autora (równie¿ numer te- lefonu, faksu i e-mail).
Objêtoœæ tekstu wraz z rycina- mi nie powinna przekraczaæ 6 stron maszynopisu. Listy do re- dakcji nawi¹zuj¹ce lub nie do zamieszczonego artyku³u nie po- winny przekraczaæ 1 strony ma- szynopisu. Mog¹ zawieraæ 1 ry- cinê lub tabelê.
Bibliografia w tekœcie powin- na byæ numerowana wed³ug ko- lejnoœci cytowania. Numery przy- pisane odpowiednim pozycjom podajemy w nawiasach kwadra-
towych. Pozycje piœmiennictwa powinny zawieraæ nazwiska i ini- cja³y autorów (w wypadku gdy liczba autorów przekracza 8, przedstawiamy 3 pierwsze na- zwiska oraz „i wsp.”), tytu³ artyku³u, skrót nazwy pisma (wg Index Medicus), rok wydania, wolumen oraz strony (pierwsz¹ i ostatni¹). Rozdzia³y w ksi¹¿kach lub monografie powinny byæ cy- towane w nastêpuj¹cy sposób:
nazwisko i inicja³y autorów, tytu³ rozdzia³u, tytu³ ksi¹¿ki, nazwisko i inicja³ redaktora ksi¹¿ki, wolu- men, nazwa wydawcy, miejsce wydania, rok, strony.
P
Prrzzyykk³³aaddyy::
a
arrttyykkuu³³:: PPaasskkiieewwiittzz SS,, RRiieehhllee MMAA..
R
Reessppoonnssee ooff PPllaassmmooddiiuumm rreeffrraaccttoorryy aanndd ssuusscceeppttiibbllee ssttrraaiinnss o
off AAnnoopphheelleess ggaammbbiiaaee ttoo iinnooccuullaatteedd SSeepphhaaddeexx bbeeaaddss.. DDeevv C
Coommpp IImmmmuunnooll 11999944;; 1188::
3 36699––7755..
k
kssii¹¹¿¿kkii:: ZZaattooññsskkii WWAA.. NNoowwoottwwoo-- rryy zz³³ooœœlliiwwee ww PPoollssccee.. WWiieeddzzaa ii
¯
¯yycciiee,, WWaarrsszzaawwaa 11999933..
R
Roozzddzziiaa³³yy ww kkssii¹¹¿¿kkaacchh:: SScchhrraannzz D
D,, MMoorrkkoowwsskkii SS,, AAbbeelleevv GG.. AAffffii-- n
niittyy iissoottaacchhooffoorreessiiss oonn ppoorroouuss m
meemmbbrraanneess.. WW:: AAffffiinniittyy eelleeccttrroo-- p
phhoorreessiiss:: pprriinncciipplleess aanndd aapppplliiccaa-- ttiioonn,, JJ.. BBrrêêbboorroowwiicczz,, AA.. MMaacckkiiee-- w
wiicczz ((rreedd..)) CCRRCC PPrreessss,, BBooccaa RRaa-- ttoonn,, AAnnnn AArrbboorr,, LLoonnddoonn 11999922;;
6 611––7700..
Ryciny mog¹ byæ przygoto- wane w formie czarno-bia³ej lub w kolorze. W wypadku przygotowania w formie elek- tronicznej ryciny powinny byæ zapisane w jednym z wymie- nionych formatów: cdr, tiff, jpg, ai lub eps. Natomiast fo- tografie przesy³ane do nas w formie elektronicznej po- winny posiadaæ rozdzielczoœæ 300 dpi oraz rozszerzenia tiff lub jpg. Tabele powinny byæ dostarczone w formie maszy- nopisu i zawieraæ tytu³ w jêzyku polskim i angielskim (równie¿ na dyskietce). Opisy do rycin i tabel (w jêzyku polskim i angielskim) powinny byæ za³¹czone na oddziel- nych stronach.
Redakcja
