Rare occurrence of the liver metastases at the HBsAg positive patients operated due to colorectal cancer

(1)

WSTÊP

W przebiegu choroby nowotworowej jelita grubego u ok. 15–40 proc. operowanych chorych stwierdza siê wystêpowanie prze- rzutów odleg³ych, najczêœciej w w¹trobie.

Obecnoœæ guzów przerzutowych w w¹trobie jest jednym z istotnych parametrów progno- stycznych, czêsto decyduj¹cym o mo¿liwo- œci wykonania zabiegu radykalnego. Postê- powaniem z wyboru w przypadku guzów przerzutowych, okreœlanych jako operacyjne, pozostaje chirurgiczna resekcja zmian. Inne metody, tzn. chemioterapia, embolizacja têt- nic w¹trobowych, podawanie doguzowo alkoholu b¹dŸ innych aktywnych biologicznie substancji, charakteryzuj¹ siê zdecydowanie ni¿szym odsetkiem prze¿yæ 5-letnich.

Proces powstawania przerzutów odleg³ych do w¹troby jest z³o¿onym zjawiskiem biolo- gicznym, zale¿nym od charakteru zmiany pierwotnej, ogólnej odpornoœci organizmu, dróg szerzenia siê przerzutów oraz stanu morfologicznego i immunologicznego samej w¹troby. Wœród czynników zwi¹zanych bez- poœrednio ze zmian¹ nowotworow¹ w obrê- bie jelita i decyduj¹cych o czêstoœci powstawania przerzutów, istotn¹ rolê odgrywa sto- pieñ zaawansowania zmiany i g³êbokoœæ naciekania œciany jelita [1]. Stwierdza siê równie¿ korelacjê miêdzy niestabilnoœci¹ mi- krosatelitów a iloœci¹ przerzutów do w¹troby [2], wzrostem ekspresji PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) [1], czy nadmiern¹ syntez¹ bia³ek, m.in. galectiny-3 [3].

Zwraca uwagê szereg czynników zwi¹zanych z uwalnianiem siê i migracj¹ wolnych ko- mórek nowotworowych, m.in. zwi¹zki miêdzy integryn¹ a fibronektyn¹, decyduj¹ce o wza- jemnym przyleganiu komórek. Defekt w obrê- bie tego uk³adu jest obserwowany w liniach nowotworowych o wysokim potencjale dawa- nia przerzutów [4]. Spadek syntezy innego bia³ka, cadheryny odgrywa istotn¹ rolê przy odrywaniu siê komórek od masy guza [5].

Równie¿ mechanizmy zwi¹zane z prawi- d³owoœci¹ funkcjonowania uk³adu odporno- œciowego odgrywaj¹ du¿¹ rolê. Obserwuje siê odwrotnie proporcjonaln¹ zale¿noœæ miêdzy spadkiem CMI (cell mediated immunity) a wzrostem czêstoœci wystêpowania przerzutów do guza (badanie CMI polega na u¿yciu aplikatora 7 ró¿nych antygenów, g³ównie bakteryjnych, podanych œródskór- nie i pomiarze po 48 godz. odczynu skór- nego) [6]. Przy dalszym rozwoju przerzutu bardzo istotny jest rozwój sieci naczynio- wej i stymulacja angiogenezy [7].

Stan morfologiczny i czynnoœciowy w¹troby wydaje siê byæ jednym z istotniejszych czynników zwi¹zanych z wystêpowaniem w niej ognisk przerzutowych. Brak zale¿no- œci miêdzy naciekaniem œciany naczyñ krwio- noœnych i obecnoœci¹ wolnych komórek nowotworowych w kr¹¿eniu a wystêpowaniem przerzutów w w¹trobie œwiadczy o roli lokal- nej odpowiedzi immunologicznej w w¹trobie.

W literaturze znane s¹ doniesienia o rzadszym wystêpowaniu guzów metastatycznych u chorych z marskoœci¹ w¹troby. Ju¿ w 1942 r. Lisa wykaza³, i¿ wœród 782 badañ sekcyjnych tylko w 6 przypadkach stwierdzono zmiany przerzutowe w w¹trobie marskiej [8].

Wœród potencjalnych przyczyn takiego stanu rzeczy wymienia siê zmniejszenie przep³ywu krwi, przebudowê morfologiczn¹, spadek ak- tywnoœci mitotycznej komórek [9].

Wirus B zapalenia w¹troby, zarówno jako induktor zmian morfologicznych, jak i induktor procesów immunologicznych zacho- dz¹cych nie tylko w w¹trobie, mo¿e byæ jednym z istotnych uwarunkowañ biologicz- nych zwi¹zanych z czêstoœci¹ wystêpowa- nia przerzutów do tego narz¹du w przebiegu choroby nowotworowej.

MATERIA£ I METODA

Materia³ badañ stanowili chorzy operowa- ni z powodu nowotworu z³oœliwego jelita gru- W przebiegu choroby nowotworowej

przewodu pokarmowego u ok. 15–40 proc. operowanych chorych stwierdza siê wystêpowanie przerzutów do w¹troby. Nie poznano do koñca me- chanizmów warunkuj¹cych rozwój nowotworu przerzutowego w obrêbie w¹troby. Wydolnoœæ metaboliczna i zwi¹zana z tym zdolnoœæ do lokal- nej odpowiedzi immunologicznej tego narz¹du odgrywa z pewnoœci¹ istotn¹ rolê przy implantacji kr¹¿¹- cych w uk³adzie krwionoœnym i ch³on- nym komórek nowotworowych.

Celem pracy by³a korelacja czêstoœci wystêpowania przerzutów do w¹troby, w 2 grupach chorych, operowanych z powodu nowotworu z³oœliwe- go jelita grubego w Klinice autorów w latach 1983–1998. Grupê pierwsz¹ stanowili chorzy po przebytym zaka-

¿eniu wirusem B zapalenia w¹troby (HBV), u których stwierdzono obec- noœæ antygenu p³aszczowego HBsAg (n=36). Grupê drug¹ utworzyli chorzy, u których w surowicy nie wykazano obecnoœci HBsAg (n=867).

HBsAg oznaczono metod¹ immuno- enzymatyczn¹ (EIA).

W grupie pierwszej stwierdzono obecnoœæ zmian przerzutowych w w¹trobie u 4 chorych (11,1 proc.), w grupie drugiej nowotwór przerzutowy w¹troby wyst¹pi³ u 204 operowanych pacjentów (23,5 proc.).

Obecnoœæ HBsAg zwi¹zana by³a z rzadszym pojawianiem siê przerzu- tów do w¹troby u chorych z rakiem jelita grubego (p = 0,08).

S³owa kluczowe: rak jelita grubego, wirusowe zapalenie w¹troby B, nowotwory przerzutowe.

1

1IIIIII KKaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa CChhiirruurrggiiii AAkkaaddeemmiiii M

Meeddyycczznneejj ww PPoozznnaanniiuu 2

2KKlliinniikkaa CChhoorróóbb ZZaakkaaŸŸnnyycchh AAkkaaddeemmiiii M

Meeddyycczznneejj ww PPoozznnaanniiuu W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 33 ((111100––111122))

Rzadsze wystêpowanie przerzutów do w¹troby w przebiegu raka

jelita grubego

u chorych z antygenemi¹ HBs

Rare occurrence of the liver metastases at the HBsAg positive patients operated due to colorectal cancer

Przemys³aw Pyda

¹

, Tomasz Banasiewicz

¹

, Jacek Paszkowski

¹

,

Jacek Szmeja

¹

, Pawe³ Migdalski

²

, Hanna Perz

¹

, Micha³ Drews

¹

(2)

bego w III Katedrze i Klinice Chirurgii Aka- demii Medycznej im. Karola Marcinkowskie- go w Poznaniu w latach 1983–1998. Grupê pierwsz¹ stanowili chorzy, u których stwierdzono w surowicy obecnoœæ HBsAg, co œwiadczy³o o przebytym immunogennym kon- takcie z wirusem B zapalenia w¹troby (n=36).

Do drugiej grupy nale¿eli chorzy, u których za pomoc¹ wywiadów, badania przedmioto- wego oraz przeprowadzonych badañ dodat- kowych nie stwierdzono zaka¿enia wirusami hepatotropowymi (n=867). Dok³adne dane na temat obu grup, dotycz¹ce wieku, p³ci oraz lokalizacji nowotworów jelita grubego przedstawiono w tab. W badanych grupach chorych z dodatnim oraz ujemnym antygenem HbsAg nie stwierdzono statystycznie istotnych ró¿nic odnoœnie podanych wartoœci.

Oznaczania HBsAg dokonywano przed zabiegiem operacyjnym, jakiemu poddawa- ny by³ chory. Do grupy chorych z przerzutem do w¹troby zakwalifikowano pacjentów, u których w czasie pierwszej operacji wy- konywanej z powodu raka jelita grubego stwierdzano œródoperacyjnie obecnoœæ zmiany/zmian przerzutowych w mi¹¿szu w¹troby.

Ze wzglêdu na ewolucjê metod badania ob- razowego w analizowanym czasie i wynika- j¹cych z tego trudnoœci w porównywaniu wyników, nie brano pod uwagê rozpoznañ radiologicznych.

Badania mia³y charakter retrospektywny, polega³y na analizie danych z dokumenta- cji pobytu pacjentów w Klinice. W ocenia- nym materiale nie stwierdzono u ¿adnego

z chorych seropozytywnych objawów kli- nicznych wirusowego zapalenia w¹troby.

Antygen HBs oznaczano testami EIA I, II i III generacji, co zwi¹zane by³o z postêpem techniki diagnostycznej. Ze wzglêdu na retrospektywny charakter badañ obejmuj¹cych d³u- gi okres, a tak¿e cel, którym by³a ocena zale¿noœci pomiêdzy zaka¿eniem HBV a wystê- powaniem przerzutów do w¹troby, nie okreœlono fazy zaka¿enia. Nie badano HBe- Ag, anty-HBe, anty-HBcIgM, pDNA-HBV, czy wreszcie HBV-DNA. Badania te, choæ dziœ tak istotne i wchodz¹ce w sk³ad elementarnej dia- gnostyki hepatologicznej, by³y w pocz¹tkowym okresie obserwacji niemo¿liwe do wykonania.

WYNIKI

W grupie pierwszej stwierdzono obecnoœæ zmian przerzutowych w w¹trobie u 4 chorych (11,1 proc.), w grupie drugiej nowotwór przerzutowy w¹troby obecny by³ u 204 operowanych pacjentów (23,5 proc.). Obecnoœæ HBsAg zwi¹zana by³a z rzadszym wystêpo- waniem zmian przerzutowych w obrêbie w¹- troby u pacjentów z rakiem jelita grubego.

Wartoœæ χ²bez poprawkidla badanych grup wy- nosi 3,01, a wspó³czynnik p równa siê 0,083.

W teœcie dok³adnym Fishera uzyskano war- toœæ p=0,1048. Stwierdzona zale¿noœæ miê- dzy obecnoœci¹ przerzutów w w¹trobie a obecnoœci¹ HBsAg znajduje siê na granicy istotnoœci statystycznej.

Uzyskane wyniki przedstawiono w formie graficznej na ryc. 1. i 2.

During neoplastic disease of the ga- strointestinal tract in 15-40% of the operated patients the metastatic changes in the liver are found. Little is known about the mechanism of metastatisation and secondary tumour growth. The local immunological status and metabolic level of this or- gan play an important role for implan- tation of free neoplasmatic cells. The aim of the study was to correlate a frequency of liver metastases in two groups of the patients operated due to colon and rectum cancer in our Department between 1983 and 1998.

The first group consisted of HBs antigen positive patients (n=36), the second group consisted of the HBs antigen negative patients (n=867). To determine the HbsAg we used EIA method. In the first group we obse- rved a metastatic changes in the liver in 4 patients (11,1%), in the second group metastatic tumour (s) was found in 204 operated patients (23,5%).

Metastatic tumours were found rare- ly in the group with HbsAg positive (p

= 0,08).

Key words: large bowel cancer, viral hepatitis B, metastatic tumors.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 33 ((111100––111122))

Tab. Dane dotycz¹ce wieku, p³ci oraz lokalizacji u chorych na nowotwory jelita

B

Baaddaannee ggrruuppyy cchhoorryycchh ŒŒrreeddnnii LLiicczzbbaa LLookkaalliizzaaccjjaa z

z rraakkiieemm jjeelliittaa ggrruubbeeggoo wwiieekk kkoobbiieett ookkrrêê¿¿nniiccaa eessiiccaa ooddbbyyttnniiccaa

HbsAg dodatni z przerzutem 59,4 3 1 1 2

do w¹troby n=4 7755 pprroocc.. 2255 pprroocc.. 2255 pprroocc.. 5500 pprroocc..

HbsAg dodatni bez przerzutu 61,8 15 11 6 15

do w¹troby n=3 4466,,99 pprroocc.. 3344 pprroocc.. 1199 pprroocc.. 4477 pprroocc..

HbsAg ujemny z przerzutem 60,7 93 100 23 101

HbsAg ujemny bez przerzutu 62,1 274 226 98 339

76 proc.

24 proc.

liczba pacjentów z ogniskiem/ogniskami przerzutowymi do w¹troby

liczba pacjentów bez przerzutów

Ryc. 1. Czêstoœæ wystêpowania przerzutów do w¹troby u chorych z HbsAg

89 proc.

11 proc.

liczba pacjentów z ogniskiem/ogniskami przerzutowymi do w¹troby

liczba pacjentów bez przerzutów

Ryc. 2. Czêstoœæ wystêpowania przerzutów do w¹troby u chorych z HbsAg ujemnym

(3)

DYSKUSJA

Zagadnienie rzadszego wystêpowania przerzutów nowotworowych do w¹troby u chorych z marskoœci¹ jest zjawiskiem dobrze udokumentowanym [9, 10, 11]. Pierwsze tego typu doniesienie zosta³o opublikowane w 1942 r. Wœród 782 badañ sekcyjnych zmar-

³ych z rozpoznaniem nowotworu z³oœliwego stwierdzono tylko 6 przypadków zmian przerzutowych w w¹trobie [8]. Wœród wielu przyczyn rzadszego wystêpowania przerzutów w w¹trobie marskiej wymienia siê: zmniejszenie przep³ywu krwi, zmiany morfologiczne, spadek aktywnoœci mitotycznej komórek [1].

Wydaje siê jednak, i¿ sama tylko przebudo- wa morfologiczna i zmiany zwi¹zane z mar- skoœci¹ nie s¹ najwa¿niejsz¹ przyczyn¹ opor- noœci na powstawanie guzów przerzutowych.

Analiza przebiegu choroby nowotworowej u chorych ze zmianami marskimi, wynik³ymi z nadu¿ywania alkoholu, wykaza³a znamien- nie czêstsze wystêpowanie przerzutów do w¹- troby w przebiegu raka jelita grubego [12].

Szereg mechanizmów immunologicznych, maj¹cych miejsce w przebiegu wirusowego zapalenia w¹troby mo¿e, w spo- sób poœredni lub bezpoœredni, wp³ywaæ na eliminacjê komórek nowotworowych. Zwi¹- zany z zaka¿eniem HBV wzrost syntezy en- dogennego interferonu-α mo¿e, przez wp³yw na aktywnoœæ komórek Browicza- -Kupffera, powodowaæ niszczenie komórek nowotworowych. Podobne dzia³anie wywie- raæ mog¹ równie¿ aktywowane cytotoksyczne limfocyty o fenotypie CD8+ [10].

Silnym dzia³aniem antynowotworowym charakteryzuje siê interleukina 12 (IL-12), obecna w du¿ych stê¿eniach u chorych z wi- rusowym zapaleniem w¹troby. Oprócz dzia-

³ania bezpoœredniego pobudza ona równie¿

komórki NK (ang. natural killer). Model do- œwiadczalny z u¿yciem IL-12 w terapii guzów przerzutowych w¹troby potwierdza jej sku- tecznoœæ [13]. Kolejn¹ produkowan¹ przez hepatocyty zainfekowane HBV cytokin¹ pro- zapaln¹ jest TNF-α (ang. tumor necrosis factor – czynnik martwicy nowotworów). W modelu doœwiadczalnym wykazano, i¿ proteina X wirusowego zapalenia w¹troby (HBx protein) indukuje syntezê TNF-α przez hepatocyty [14]. Proteina X wirusowego zapalenia w¹- troby typu B powoduje równie¿ wzrost podat- noœci komórek na apoptotyczne dzia³anie TNF-α przez stymulacjê MEKK1 – Mitogen activated protein kinase kinase 1 [15]. Rów- noczeœnie u chorych z przewlek³ym wiruso- wym zapaleniem w¹troby typu B obserwuje siê wzrost aktywnoœci receptora TNF-α w he- patocytach. Byæ mo¿e równie¿ komórki no- wotworowe zachowuj¹ siê podobnie, przez co antynowotworowe dzia³anie tej cytokiny jest bardziej nasilone [16].

Warto wspomnieæ, i¿ równie¿ w przebiegu wirusowego zapalenia w¹troby typu C dochodzi do szeregu zjawisk immunologicznych, mog¹cych mieæ wp³yw na zaha- mowanie powstawania i rozwoju guzów

przerzutowych. Obserwuje siê wzrost stê-

¿enia TNF-α w surowicy [17], podwy¿szo- ny poziom rozpuszczalnego receptora in- terleukiny-2 (IL-2) w surowicy i zwi¹zan¹ z tym aktywacjê komórek T, B i NK. Re- ceptor IL-2 ma z kolei w³aœciwoœci induko- wania syntezy takich cytokin, jak IL-1, IL- 2, TNF-α i β. Powy¿sze cytokiny dzia³aj¹ aktywuj¹co na komórki cytotoksyczne CD8+ [18, 19]. Skutecznoœæ stosowania IL- 2 w immunochemoterapii guzów przerzutowych w¹troby (z u¿yciem 5 fluorouracylu i mitomycyny C) zosta³a potwierdzona w modelu eksperymentalnym [20].

Przebyte wirusowe zapalenie w¹troby typu B lub C jest czynnikiem, który zmniejsza czêstoœæ powstawania przerzutów nowotworowych jedynie w obrêbie w¹troby, bez wp³y- wu na ogólnoustrojowe zaawansowanie choroby nowotworowej. Pacjenci z obecnym antygenem powierzchniowym wirusa B zapalenia w¹troby lub obecnoœci¹ przeciwcia³ antyHCV charakteryzuj¹ siê niezmienio- n¹ w stosunku do grupy kontrolnej (z antygenem i przeciwcia³ami ujemnymi) czêsto- œci¹ wystêpowania przerzutów do p³uc oraz rozsiewu nowotworowego w otrzewnej [10].

WNIOSKI

Powy¿sza praca jest ocen¹ retrospek- tywn¹, omawiany materia³ pochodzi z okre- su 15 lat. Nie ma wiêc mo¿liwoœci weryfi- kacji stopnia zapalenia, jego przebiegu kli- nicznego czy dok³adnej oceny wybranych parametrów immunologicznych. Na podsta- wie analizowanego materia³u mo¿na jedynie stwierdziæ, i¿ u chorych z dodatnim HBsAg dochodzi rzadziej (na granicy zna- miennoœci) do powstawania przerzutów do w¹troby w przebiegu choroby nowotworowej jelita grubego. Zjawisko to, mimo zna- jomoœci wielu mog¹cych je potencjalnie t³u- maczyæ czynników, pozostaje wci¹¿ otwar- tym problemem naukowym i klinicznym.

PIŒMIENNICTWO

1. Liao G, Zhang Y, Shen M, Jiang H, Yan Z. Si- gnificance of Proliferating Cell Nuclear Antigen Expression in Liver Metastasis of Colorectal Can- cer. Dis Colon Rectum 1997; 12: 1489-93.

2. Chen WS, Chen Jy, Liu JM, Lin WC, King KL, Whan-Peng J, Yang WK. Microsatellite instability in sporadic-colon-cancer patients with and without liver metastases. Int J Cancer 1997; 74 (4): 470-4.

3. Bresalier RS, Mazurek N, Sternberg LR, Byrd JC, Yunker CK, Nangia-Makker P, Raz A. Meta- stasis of human colon cancer is altered by mody- fying expression of the beta-galactoside-binding protein galectin 3. Gastroenterol 1998; 115 (2):

28788-296.

4. Abe Y, Tsutsui T, Mu J, Kosugi A, Yagita H, So- bue K, Niwa O, Fujiwara H, Hamaoka T. A de- fect in cell-to-cell adhesion via integrin-fibronectin interactions in a higly metastatic tumor cell line.

Jpn J Cancer Res 1997; 88: 64-71.

5. Takeichi M. Cadherins in cancer: implications for invasion and metastasis. Curr Opin Cell Biol 1993; 5: 806-11.

6. King J, Caplehorn JRM, Ross WB, Morris DL.

High serum carcinoembryonic antigen concentra- tion in patient with colorectal liver metastases is

associated with poor cell-mediated immunity, which is predictive of survival. British Journal Surgery 1997; 84: 1382-5.

7. Tanaka H, Taniguchi H, Mugitani T, Koishi Y, Masuyama M, Koyama H, Hoshima M, Takaha- shi T. Angiogenesis inhibitor TNP-470 prevents implanted liver metastases after partial hepatecto- my in an experimental model without impairing wo- und healing. Br J Surg 1996; 83: 1444-7.

8. Lisa JR, Solomon C, Gordon EJ. Secondary carcinoma in cirrhosis of the liver. Am J Pathol 1942; 18: 137-40.

9. Uetsuji S, Yamamura M, Yamamichi K, Okuda Y, Takada H, Hioki K. Absence of colorectal cancer metastasis to the cirrhotic liver. Am J Surg 1992; 164: 176-7.

10. Utsunomiya T, Saitsu H, Saku M, Yoshida K, Matsumata T, Shimada M, Sugimachi K. Rare Occurence of Colorectal cancer Metastasis in Li- vers Infected with Hepatitis B or C Virus. Ameri- can Journal of Surgery 1999; 177: 279-81.

11. Vanbockrijck M, Kloppel G. Incidence and mor- phology of liver metastasis from extrahepatic ma- lignancies to cirrhotic livers. Zentralbl Pathol 1992; 138 (2): 91-6.

12. Maeda M, Nagawa H, Maeda T, Koike H, Ka- sai H. Alcohol consumption enhances liver metastasis in colorectal carcinoma patients. Cancer 1998; 83 (8): 1483-8.

13. Okuno K, Jinnai H, Sun Lee Y, Kaneda K, Yasu- tomi M. Interleukin 12 Augments the Liver-associated Immunity and Reduces Liver Matastases. He- pato-Gastroenterol 1996; 43: 1196-202.

14. Lara-Pezzi E, Majano PL, Gomez Gonzalo M, Garcia-Monzon C, Moreno-Otero R, Levrero M, Lopez-Cabrera M. The hepatitis B virus X protein up-regulates tumor necrosis factor alpha gene expression in hepatocytes. Hepatology 1998; 28 (4): 1013-21.

15. Su F, Schneider RJ. Hepatitis B virus HBx protein sensitizes cells to apoptotic killing by tumor necrosis factor alpha. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94 (16): 8744-9.

16. Marinos G, Naoumov NV, Rossol S, Torre F, Wong PY, Gallati H, Portmann B, Williams R.

Tumor necrosis factor receptors in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroentero- logy 1995; 108 (5): 1453-63.

17. Larrea E, Garcia N, Qian C, Civeira MP, Prieto J. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23 (2): 210-17.

18. Juszczyk J. Patogenetyczne podstawy zaka¿eñ wirusem C zapalenia w¹troby. Zeszyty Hepatolo- giczne 1993; 6: 7-11.

19. Onji M, Kikuchi T, Kumon I, et al. Intrahepatic lymphocyte subpopulations and HLA class I antigen expression by hepatocytes in chronic hepatitis C. Hepato-Gastroenterol 1992; 39: 340-3.

20. Okuno K, Shigeoka H, Sun Lee Y, Son E, Kay- ama H, Nakai T, Koh K, Yasutomi M. Adjuvant Hepatic Arterial IL-2 and MMC, 5-FU after Curati- ve Resection of Colorectal Liver Metastases. He- pato-Gastroenterol 1996; 43: 688-91.

ADRES DO KORESPONDENCJI lek med. TToommaasszz BBaannaassiieewwiicczz III Katedra i Klinika Chirurgii Akademii Medycznej ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznañ tel. (061) 869 12 75 fax (061) 869 16 84

Praca Absence of the liver metastases of the colorectal cancer in HbsAg positive patients zosta³a przedstawio- na w formie referatu na konferencji European Council of Coloproctology, October 30 – November 2 1999.

Monachium, Niemcy

112

Wspó³czesna Onkologia