Hyperthermic isolated limb perfusion as a treatment of advanced melanoma

(1)

Tab. 1. Leki cytostatyczne najczêœciej stosowane w zabiegu chemioterapii perfuzyjnej koñczyn

C

Cyyttoossttaattyykk DDaawwkkoowwaanniiee CCRR ++ PPRR PPuubblliikkaaccjjaa Melphalan 1,5–2,0 mg/kg m.c. 74–94 proc. 1, 3, 20, 22, 23

Mitoxantron 14 mg/m² * 5

Cisplatyna 1 mg/kg m.c 67 proc. 17, 18, 22

lub 20 mg/L koñczyny

Melphalan 1,5 mg/kg m.c 84 proc. 22

Dactynomycyna 0,0014 mg/kg m.c.

Melphalan 1,5–2,0 mg/kg m.c

RTNF 3–4 mg90–100 proc. 8, 12, 15, 21

Interferon gamma 0,2 mg

* w publikacji podano jedynie wyniki prze¿ycia odleg³ego; uzyskano wynik podobny do tego, jaki osi¹gniêto po zastosowaniu Melphalanu

WSTÊP

Zachorowalnoœæ na czerniaka skóry sta- le roœnie. Liczba zachorowañ w skali ca³e- go œwiata ulega podwojeniu mniej wiêcej co 10 lat. W Polsce zapadalnoœæ na czerniaka w 1992 r. wynosi³a 1 176 nowych przypadków [26]. Coraz wiêksza œwiado- moœæ spo³eczeñstwa przyczynia siê do tego, i¿ czêœciej wykrywa siê zmiany we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego. Dziêki metodzie wykrywania wêz³a wartownika, zarówno z u¿yciem barwnika (b³êkit metylenowy), jak i z u¿yciem znacz- nika izotopowego, mo¿liwe jest wczesne wykrycie przerzutów czerniaka do wêz³ów ch³onnych w I^o zaawansowania klinicznego i wykonanie limfangiectomii [7].

Niestety, u czêœci chorych, stanowi¹cej ok. 6 proc. ogó³u przypadków, dochodzi do wznowy miejscowej w miejscu wyciêcia lub wysiewu komórek nowotworowych w skórze i tkance podskórnej (przerzuty in-transit) [19].

W takich sytuacjach najczêœciej stosuje siê miejscowe wyciêcie zmian przerzutowych, krioterapiê, radioterapiê, laseroterapiê. Jest to postêpowanie doraŸne, nie zapewniaj¹ce zahamowania postêpów choroby. Lepszym sposobem jest podanie chemioterapii dotêt-

niczo. Ograniczeniem tej metody jest jednak iloœæ leku, jaka mo¿e byæ podana do kr¹¿e- nia ogólnego. Podane powy¿ej sposoby leczenia miejscowo zaawansowanego czerniaka czêsto nie przynosz¹ korzyœci choremu, zaœ efektem ostatecznym mo¿e byæ decyzja o amputacji koñczyny.

Alternatywnym sposobem leczenia miejscowo zaawansowanego czerniaka koñczyn jest izolowana chemioterapia perfuzyjna. Po raz pierwszy chemioterapiê dotêtnicz¹ w leczeniu nowotworów koñczyn zastosowa³ Klapp w roku 1950. Creech opisa³ w 1958 r.

pierwsz¹ chemioterapiê perfuzyjn¹ z zastosowaniem melphalanu, wprowadzaj¹c anato- miczn¹ izolacjê koñczyny. Pozwoli³o to zasto- sowaæ du¿e dawki leków cytostatycznych, unikaj¹c jednoczeœnie wyst¹pienia skutków ubocznych zwi¹zanych z dzia³aniem leków.

W roku 1967 Cavaliere zastosowa³ hiper- termiê, a 2 lata póŸniej, w 1969 r., Stehlin do³¹czy³ hipertermiê do chemioterapii perfuzyjnej. Zastosowanie przez Lejeune i Lienar- da TNF (tumor necrosis factor) w leczeniu czerniaka i miêsaków tkanek miêkkich koñ- czyn za pomoc¹ perfuzji, doprowadzi³o do uzyskania ponad 90 proc. remisji. Doœwiad- W zwi¹zku ze wzrastaj¹c¹ liczb¹ za-

chorowañ na czerniaka skóry poszu- kuje siê nowych metod jego leczenia, we wszystkich stadiach zaawansowania. Jedn¹ z nich jest chemioterapia perfuzyjna, wykorzystywana do leczenia przerzutów in-transit na koñczy- nach. Zabieg ten wykonywany jest w warunkach znieczulenia ogólnego i polega na czasowym oddzieleniu kr¹-

¿enia koñczynowego od ogólnoustro- jowego. Dokonuje siê tego poprzez ka- niulizacjê naczyñ ¿ylnych i têtniczych oraz uciœniêcie naczyñ ¿ylnych skóry i w tkance podskórnej poprzez zaci- œniêcie opasek Esmarcha. Kaniuliza- cjê naczyñ mo¿na przeprowadziæ na poziomie naczyñ podobojczykowych lub pachowych na koñczynie górnej lub na poziomie naczyñ biodrowych, pachwinowych lub podkolanowych na koñczynie dolnej. Krew w uk³adzie kr¹-

¿enia pozaustrojowego przep³ywa z naczynia ¿ylnego drog¹ drenów poprzez oksygenator, gdzie jest utleno- wana, do wymiennika ciep³a, gdzie jest ogrzewana. Obieg jest wymuszony dzia³aniem pompy perystaltycznej.

Podwy¿szona temperatura, hipertermia, jest jednym z zasadniczych ele- mentów terapeutycznych. Jej zastosowanie wp³ywa na wiêksz¹ penetracjê cytostatyków do komórek nowotworowych i intensywniejsze dzia³anie. Sa- ma hipertermia dzia³a uszkadzaj¹co na komórki szybko dziel¹ce siê, do ja- kich nale¿¹ komórki nowotworowe. Po uzyskaniu odpowiedniej temperatury tkanek podaje siê do kr¹¿enia koñczy- nowego cytostatyk, którym najczêœciej jest melfalan. Dodatkowe zastosowanie kachektyny (Tumor Necrosis Fac- tor) pozwala na zwiêkszenie efektyw- noœci leczenia, ale jednoczeœnie obar- czone jest wiêksz¹ liczb¹ powik³añ.

W pracy omówiono dok³adnie techni- kê zabiegu chemioterapii koñczyno- wej w hipertermii, leki u¿ywane w zabiegu, dzia³anie hipertermii, a tak¿e efekty lecznicze oraz powik³ania zwi¹- zane z zabiegiem.

S³owa kluczowe: czerniak, chemioterapia, perfuzja, hipertermia.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 55 ((221100––221155))

Chemioterapia perfuzyjna w hipertermii w leczeniu

zaawansowanego czerniaka koñczyn

Hyperthermic isolated limb perfusion as a treatment of advanced melanoma

Tomasz Jastrzêbski, Andrzej Kopacz

Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej Akademii Medycznej w Gdañsku

(2)

czenia polskie w perfuzji koñczyn opieraj¹ siê na pracach Meyzy i wsp., które prowa- dzone by³y na pocz¹tku lat 60. [16]. Niedo- skona³oœæ metody w tych czasach oraz ograniczenia finansowe nie doprowadzi³y do rozwoju tego sposobu leczenia w Polsce.

Chemioterapiê perfuzyjn¹ w hipertermii, wg wspó³czeœnie obowi¹zuj¹cych norm, opi- sanych przez Kroona [14], przedstawi³ w Pol- sce po raz pierwszy zespó³ Kliniki Chirurgii Onkologicznej AM w Gdañsku w 1996 r. [7].

Zakres wskazañ do izolowanej perfuzji koñczyny obejmuje wystêpowanie przerzu- tów in-transit, przy braku lub obecnoœci przerzutów do wêz³ów ch³onnych (stopieñ III, IIIb, IIIab), a tak¿e stopieñ II (wznowa miej- scowa, guzki satelitarne) [11, 13, 14, 18].

Wed³ug niektórych autorów chemioterapia perfuzyjna pozwala na uzyskanie 2-letniego prze¿ycia u 74 proc. chorych i 5-letniego u 45 proc. chorych w III^ozaawansowania klinicznego (przerzuty in-transit) [1, 11].

LEKI CYTOSTATYCZNE STOSOWANE W ZABIEGU PERFUZJI KOÑCZYNOWEJ

Istnieje wiele leków, stosowanych w perfuzji, zarówno w monoterapii, jak i w ró¿nych po³¹czeniach. Najczêœciej stosowanym le- kiem jest melphalan (Alkeran, Wellcome, GB), w dawce 1,5–2,0 mg/kg m.c. Opubli- kowane dane wskazuj¹, ¿e jest to najbar- dziej odpowiedni cytostatyk do tego sposobu leczenia. Stosowanie innych leków, takich

jak cisplatyna, mitoxantrone czy po³¹czenia melphalanu z daktynomycyn¹ nie wykaza³o wy¿szoœci nad zastosowaniem melphalanu w monoterapii. Leki stosowane wspó³czeœnie w perfuzji koñczynowej, dawkowanie oraz odsetek remisji przedstawiono w tab. 1.

Zastosowanie cisplatyny wymaga odpo- wiedniego nawodnienia chorego po zabiegu w celu zapobie¿enia wyst¹pienia toksyczne- go uszkodzenia nerek [18]. W przypadku za- stosowania mitoxantronu stwierdzono podob- ne dzia³anie, jak melphalanu, ale obserwo- Increasing incidents of melanoma re-

quires a new strategies of treatment in different stages of the disease. The isolated limb perfusion is one of them.

This method is usually used for treatment of in-transit metastases. The perfusion is peformed under general ane- sthesia and is based on separation of limb circulation from systemic circulation. Caniulisation is peformed on the subclavian or axillar level in upper limb or on iliac, inguinal or popliteal level in lower limb. The dermal and subdermal venous vessels are pres- sed by Esmarch turniquets. The blood in extrasystemic circulation passes through oxygenator and heat exchanger. The circulation is forced by the peristaltic pump. The hyperthermia is one of the essential ele- ments of the therapy in isolated limb perfusion. This element exerts on cytotoxic effects of cytotoxic drugs and produces an demage effects in melanoma cells. After reaching tempera- ture of 42^oC, the cytostatic (melfalan usually) is administered into limb circulation. Tumor necrosis factor is mo- re effective but its application is connected with several toxic effects.

This paper discusses the technique of hyperthermic isolated regional limb perfusion, drugs used, therapeutic effects, side effects and diferent problems connected with this type of treatment.

Key words: melanoma, chemothera- py, perfusion, hyperthermia.

Tab. 2. Powik³ania wystêpuj¹ce po zabiegu chemioterapii perfuzyjnej

P

Poowwiikk³³aanniiaa PPrroocc..

w

wyyssttêêppoowwaanniiaa ogólne:

nudnoœci/wymioty 20 proc.

leukopenia 2–6 proc.

trombocytopenia 2 proc.

pneumonia 1 proc.

zator naczyñ p³ucnych 1 proc.

zgon 1–2 proc.

miejscowe:

zaka¿enie rany 7–15 proc.

obrzêk/zaczerwienienie 20–60 proc.

krwawienie 3 proc.

neuropatia 1–15 proc.

artropatia 1 proc.

powik³ania wymagaj¹ce 0,5–1 proc.

amputacji koñczyny

Ryc. 1. Zale¿noœæ pomiêdzy czasem wywo³ania blokady wspó³czulnej poprzez podanie 0,25 proc. Bupiwakainy do prze- strzeni zewn¹trzoponowej a uzyskaniem odpowiedniej temperatury skóry i tkanki podskórnej koñczyny perfundowanej

0C

42

41

40

39

38

37

36

35

34

33

1 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 min

p prrzzeedd z

zaabbiieeggiieemm

w w ttrraakkcciiee z zaabbiieegguu

n niiee p

pooddaawwaannoo

(3)

Chemioterapia perfuzyjna w hipertermii w leczeniu zaawansowanego czerniaka koñczyn

213

wano o wiele wiêcej powik³añ miejscowych i ogólnych po zabiegu [5].

W wysoko specjalistycznych oœrodkach mo¿liwe jest zastosowanie leczenia opartego na podawaniu w trakcie perfuzji melphalanu, czynnika martwicy guza (rTNF) oraz interfero- nu gamma. W po³¹czeniu tych leków z hipertermi¹ uzyskuje siê najwiêkszy odsetek ca³ko- witych remisji ze wszystkich stosowanych schematów leczniczych [8, 12, 13, 15, 21].

Zastosowanie rTNF wynika z jego dzia³ania przeciwnowotworowego drog¹ przedstawio- nych poni¿ej mechanizmów. Dzia³a on bezpo- œrednio na komórki nowotworowe wyzwalaj¹c efekt apoptozy. Wp³ywa tak¿e na wzrost pro- dukcji wielu cytokin i mediatorów, takich jak np. IL-1, IL-6, IL-8, interferon, wolne rodniki tlenowe, produkty kwasu arachidowego, które posiadaj¹ udowodnione dzia³anie przeciwno- wotworowe. Dodatkowo TNF powoduje uszko- dzenie endothelium naczyñ od¿ywiaj¹cych guz nowotworowy, podczas gdy naczynia tkanek zdrowych nie s¹ uszkadzane [4, 6, 15]. Dzia-

³anie to jest dodatkowo potêgowane przez interferon gamma (0,2 mg) podawany wraz z rTNF [15]. Dawka 3–4 mg, stosowana w zabiegu pefuzji, jest ponad 10-krotnie wiêksza ni¿ dawka, któr¹ mo¿na bezpiecznie podaæ do kr¹¿enia systemowego (200 ug/m²). TNF jest wa¿nym czynnikiem odpowiedzi zapalnej.

Jako taki odgrywa zasadnicz¹ rolê w mo¿li- woœci wyst¹pienia powik³añ po zabiegu perfuzji i jest odpowiedzialny za wystêpowanie uszkodzeñ mi¹¿szowych w zespole wstrz¹su septycznego [4]. Zastosowanie rTNF wymaga wiêc wyj¹tkowo szczelnej izolacji koñczyny, w celu zapobie¿enia powik³aniom toksycznym oraz stosowania czynnoœci zapobiegaj¹cych wyst¹pieniu wstrz¹su septycznego po perfuzji z zastosowaniem rTNF.

ROLA HIPERTERMII W ZABIEGU PERFUZJI

Hipertermiê wykorzystuje siê w leczeniu nowotworów od ponad 30 lat. Zaobserwowa- no, ¿e ogrzanie koñczyny zwiêksza efekt leczniczy chemioterapii perfuzyjnej [4, 11].

Opieraj¹c siê na wynikach przeprowadzonych badañ podzielono zakres stosowanych temperatur na tzw. kontrolowan¹ normotermiê (37–38ôC) [9, 11, 17, 20, 24, 25], ³agodn¹ hi- pertermiê (39–40ôC) [2, 9, 20, 24, 25] oraz prawdziw¹ hipertermiê (40–41,5ôC) [1, 13, 17, 22, 24]. Kieruj¹c siê zasad¹, ¿e im wy¿sza temperatura, tym lepszy efekt leczniczy i opieraj¹c siê na badaniach doœwiadczal- nych wykazuj¹cych, ¿e temp. do 43ôC nie powoduje powa¿nych uszkodzeñ tkanek koñ- czyny [23], niektórzy autorzy stosowali temp.

do 42^oC [2, 3, 18]. Wykazano, ¿e zarówno warunki normotermii, jak i ³agodnej hipertermii nie przynosz¹ spodziewanej korzyœci leczniczej. Uzyskuje siê j¹ stosuj¹c temp. powy¿ej 40^oC [9, 14, 17].

Wykonuj¹c zabiegi perfuzji w klinice au- torów, stwierdzono zale¿noœæ pomiêdzy cza-

sem wykonania blokady wspó³czulnej a tem- pem przyrostu temperatury i osi¹gniêtymi wartoœciami w porównaniu do grupy kontro- lnej, u której nie wykonano blokady. Wyniki przedstawia ryc. 1. Stwierdzono, ¿e najbar- dziej korzystny wp³yw na mo¿liwoœci uzyskania podwy¿szonej temperatury tkanek koñ- czyny uzyskuje siê stosuj¹c blokadê wspó³- czuln¹ w trakcie zabiegu, gdy koñczyna jest ju¿ czêœciowo ogrzana za pomoc¹ matera- ca grzewczego. Postêpowanie takie pozwala na uzyskanie temp. >41,5^oC.

TECHNIKA ZABIEGU

CHEMIOTERAPII PERFUZYJNEJ Zabieg wykonuje siê zawsze w znieczu- leniu ogólnym. Po dok³adnym wymyciu pola operacyjnego zak³ada siê czujniki ter- miczne do oznaczania temperatury skóry, tkanki podskórnej i miêœni na udzie i pod- udziu, lub ramieniu i przedramieniu. Dodat- kowo kontroluje siê temperaturê cia³a ter- mometrem umiejscowionym w odbytnicy.

Dostêp do naczyñ krwionoœnych uzyskuje siê na poziomie naczyñ biodrowych, udowych lub podkolanowych na koñczynie dolnej lub na poziomie naczyñ podobojczykowych na koñczynie górnej. Wybór pozio- mu kaniulacji zale¿y od umiejscowienia zmiany nowotworowej. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e w przypadku koñczyny dolnej dodatkowe podwi¹zanie ¿y³y biodrowej wewnêtrznej znacznie ogranicza przeciek do kr¹¿enia systemowego [12]. Jednoczeœnie dostêp poprzez naczynia biodrowe zwiêksza odsetek powik³añ miejscowych [10].

Po przygotowaniu pola operacyjnego za- k³ada siê gwoŸdzie Steinmana, wbijaj¹c je w talerz koœci biodrowej lub zak³adaj¹c je podskórnie i wykonuj¹c kontrnaci¹g w sto- sunku do zak³adanych opasek Esmarcha.

Postêpowanie to powoduje uciœniêcie na- czyñ krwionoœnych w obrêbie skóry i tkanki podskórnej, w celu unikniêcia przecieku krwi do kr¹¿enia systemowego drog¹ tych naczyñ. Koñczynê owija siê mankietem grzewczym i ok³ada materia³ami izolacyjny- mi. Po wypreparowaniu naczyñ i przygotowaniu ich do wprowadzenia kaniul nale¿y dok³adnie podwi¹zaæ lub ucisn¹æ wszystkie naczynia ¿ylne w okolicy, w celu ograniczenia przecieku. Przed wprowadzeniem kaniul nale¿y podaæ do kr¹¿enia systemowego he- parynê w iloœci 3,3 mg/kg masy cia³a i oznaczyæ aktywny czas krzepniêcia. Po uzyskaniu wyniku powy¿ej 400 s mo¿na roz- pocz¹æ wprowadzanie kaniul. Œrednica ka- niuli wprowadzanej do ¿y³y ma istotne zna- czenie. Im wê¿sza jest jej œrednica, tym od- biór krwi jest mniejszy, co powoduje wzrost przecieku krwi z koñczyny do kr¹¿enia systemowego. Z tego powodu nale¿y u¿ywaæ kaniul o œrednicy powy¿ej 5 mm [12].

Krew kr¹¿y poprzez oksygenator – urz¹- dzenie s³u¿¹ce do utlenowania krwi i wy- miennik ciep³a. Ogrzewa siê j¹ do temp.

42^oC. Ciœnienie ¿ylne w koñczynie nie po- winno przekraczaæ 10 cm H₂0. Prêdkoœæ przep³ywu krwi jest ró¿na dla koñczyny górnej i dolnej. Wynosi odpowiednio 250–400 ml/min i 400–1 200 ml/min. Nale-

¿y zwracaæ uwagê na stabilnoœæ kr¹¿enia perfuzyjnego, gdy¿ jego wahania mog¹ zwiêkszaæ przeciek [12]. Uwa¿a siê, ¿e zmniejszenie szybkoœci przep³ywu powodu-

Ryc. 2. Schemat zabiegu chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii

41 40 39 38 37 36 35 34 33

0 15 30 45 60 90 120 150 180 210 min okres perfuzji koñczynowej

w hipertermii ok. 90 min

Hemodilucja, Hct = 25 proc.

ogrzewanie koñczyny ok. 45 min

Oddzia³ Intensywnej

Terapii ok. 12 godz.

0

C

kaniulizacja

naczyñ TNF 4 mg

ocena wielkoœci przecieku za pomoc¹ badania izotopowego

Melphalan 1,5 mg/kg

usuniêcie kaniul zszycie naczyñ drena¿ rany p³ukanie

koñczyny 3000–5000 ml

0,9 NaCl p³yn Ringera 6 proc. HAES

1 j. krwi

(4)

je obni¿enie wielkoœci przecieku pomiêdzy kr¹¿eniem koñczynowym a systemowym [4]. Jednoczeœnie istnieje proporcjonalna zale¿noœæ pomiêdzy szybkoœci¹ przep³ywu a szybkoœci¹ ogrzewania koñczyny [8]. Wy- nika z tego wniosek, ¿e powodzenie zabiegu i jednoczesne ograniczenie przecieku opiera siê na równowadze parametrów kr¹-

¿enia pozaustrojowego.

Przed podaniem leków do kr¹¿enia koñ- czynowego (podaje siê je do linii têtniczej), nale¿y oznaczyæ wielkoœæ przecieku i moni- torowaæ go w trakcie ca³ego zabiegu. W tym celu podaje siê do kr¹¿enia koñczynowego znacznik izotopowy (Tc99) zwi¹zany z albu- min¹. Znaj¹c stosunek objêtoœci koñczyny do objêtoœci reszty cia³a (przed zabiegiem wykonuje siê scyntygrafiê ca³ego cia³a z podaniem izotopu do kr¹¿enia systemowego) i dawkê izotopu – mo¿na oceniæ wielkoœæ przecieku. Gamma-kamera (NeoProbe) umiej- scowiona jest nad mostkiem na wysokoœci serca. Przeciek nie powinien byæ wy¿szy ni¿

10 proc., zaœ w przypadku stosowania rTNF nie powinien przekraczaæ 3 proc. [12].

Po oznaczeniu wielkoœci przecieku poda- jemy cytostatyk do kr¹¿enia koñczynowego, do linii têtniczej. Poniewa¿ czêstoœæ i jakoœæ powik³añ zale¿y od stê¿enia leku we krwi, niektórzy zalecaj¹ dzielenie go na 2–3 dawki, podaj¹c je w odstêpach 10-minutowych [3]. W przypadku stosowania rTNF, przed podaniem leku zalecane jest postêpowanie przeciwdzia³aj¹ce powik³aniom zwi¹zanym z jego dzia³aniem. Profilaktyka ta polega na podaniu dopaminy we wlewie ci¹g³ym w ilo- œci 2 ug/kg/min, przed podaniem rTNF. Sto- suje siê tak¿e przewodnienie uk³adu kr¹¿e- nia po uzyskaniu izolacji koñczyny. U¿ycie cewnika Swan-Ganza pomaga monitorowaæ uk³ad kr¹¿enia w trakcie zabiegu i w okresie pooperacyjnym. Stosuje siê tak¿e indo- metacynê, naturalny inhibitor TNF-u [15].

Po osi¹gniêciu odpowiedniej temperatury podaje siê leki do kr¹¿enia koñczynowe- go. Okres ich kr¹¿enia wynosi 45–90 min.

Nastêpnie s¹ one wyp³ukiwane poprzez po- dawanie krystaloidów, koloidów i krwi. Ka- niule s¹ usuwane, naczynia zszywa siê szwem naczyniowym, natomiast ranê zszywa siê z pozostawieniem drenu.

Przez ca³y okres perfuzji monitorowane s¹ parametry krwi w kr¹¿eniu koñczynowym i systemowym co 10–15 min (morfologia, jo- nogram, gazometria, czas krzepniêcia).

W okresie pooperacyjnym pacjent przebywa na oddziale intensywnej terapii przez 24 godz. W przypadku podania rTNF-u wyma- gana jest intubacja przez przynajmniej 12 godz. i intensywny nadzór, w celu unikniê- cia powik³añ zwi¹zanych z dzia³aniem kachektyny (hipotensja, ARDS). Schemat zabiegu przedstawiono na ryc. 2.

Nale¿y uwa¿nie obserwowaæ koñczynê pod k¹tem powik³añ miejscowych. W przypadku podejrzenia zespo³u wzmo¿onego uci- sku nale¿y wykonaæ fasciotomiê. W tab. 2.

przedstawiono najczêstsze powik³ania, zwi¹- zane z zabiegiem perfuzji koñczynowej.

W przypadku stosowania rTNF nale¿y liczyæ siê dodatkowo z wyst¹pieniem hipotensji, hipertermii, wzmo¿onej trombocytopenii i leu- copenii oraz hiperbilirubinemii. Objawy te wy- stêpuj¹ na szczêœcie rzadko, zaœ odpowied- nie monitorowanie chorego w trakcie i po zabiegu zapobiega ich wystêpowaniu.

PIŒMIENNICTWO

1. Bryant P, Balderson G, Mead P, Egerton W.

Hyperthermic isolated limb perfusion for malignant melanoma: response and survival. World J Surg 1995; 19: 363-8.

2. Fenn N, Horgan K, Johnson R, Hughes L, Mansel R. A randomized controlled trial of prophylactic isolated cytotoxic perfusion for poor- -prognosis primary melanoma of the lower limb.

Eur J Surg Oncol 1997; 23: 6-9.

3. Ghussen F, Kruger I, Smalley R, Groth W. Hyper- thermic perfusion with hemotherapy for melanoma of the extremities. World J Surg 1989; 13: 598-602.

4. Gutman M, Inbar M, Shlush D, Abu-Abid S, Mozes M, Chaitchik S, Meller I, Klausner J.

High dose tumor necrosis factor and melphalan administrated via isolated limb perfusion for advanced limb soft tissue sarcoma results in a >90 proc. Response rate and limb preservation. Can- cer 1997; 79: 1129-37.

5. Huber R, Kruger I, Kuper K, Huber P, Pichlma- ier H. Isolated hyperthermic perfusion with mitoxantrone or melphalan in malignant melanoma of the limb. Am J Surg 1995; 170: 345-52.

6. Jakóbisiak M. Immunologia (praca zbiorowa).

PWN, 1995; 230-8.

7. Jastrzêbski T, Kopacz A, Œwierblewski M, Kru- szewski W. Metoda znakowania wêz³a „wartownika”: wskazanie do selektywnego wyciêcia wêz³ów ch³onnych w I stopniu zaawansowania klinicznego czerniaka z³oœliwego skóry. Pol Przegl Chir 1996; 3: 267-71.

8. Jastrzêbski T, Kopacz A, Myœliwska J, Zorena K, Rogowski J, Paprocka A, Œwierblewski M, Zdzitowiecki J, Soko³owski D. Chemioterapia perfuzyjna w hipertermii u chorych z zawansowa- nym miejscowo czerniakiem koñczyn. Ann Acad Med. Gedan 1998; 28: 89-97.

9. Klaase J, Kroon B, Eggermont A, van Geel A, Schrafford Koops H, Oldhoff J, Lienard D, Le- jeune F, Berkel R, Franklin B, Hart A. A retro- spective comparative study evaluating the results of mild hyperthermic versus controlled normothermic perfusion for reccurent melanoma of the extremities. W: Regional isolated perfusion for melanoma of the extremities. Universiteit van Amsterdam, 1993; 49-61.

10. Klaase J, Kroon B, van Slooten G, Benckhuij- sen C. Relation between calculated melphalan peak concentrations and toxicity in regional isolated perfusion for melanoma. W: Regional isolated perfusion for melanoma of the extremities.

Universiteit van Amsterdam 1993; 143-50.

11. Klaase J, Kroon B, van Geel A, van Wijk J, Eg- germont A, Hart A. Limb reccurence-free interval and survival in patients with reccurent melanoma of the extremities treated with normothermic isolated perfusion. J Am Coll Surg 1994; 178: 564-72.

12. Klaase J, Kroon B, van Geel A, Eggermont A, Franklin H. Low frequency of isotopically measu- red systemic leakage in a flow and venous pressu- re controlled isolated perfusion methodology of the limb. Universiteit van Amsterdam 1993; 169-77.

13. Kopacz A, Jastrzêbski T, Œwierblewski M, Ro- gowski J, Suchorzewska J, Kirkor Z, Lass P, Romanowicz G, Myœliwska J, Soko³owski D, Trenkner M, Stec W, Kozio³kiewicz M. Izolowa- na chemioterapia perfuzyjna w zaawansowanym miejscowo czerniaku oraz miêsaku tkanek miêk- kich. Pol Przegl Chir 1998; 4: 382-91.

14. Kroon B. Regional osolation perfusion in melanoma of the limbs; accomplishments, unsolved problems, future. Eur J Surg Oncol 1988; 14: 101-10.

15. Lejeune F, Lienard D, Leyvraz S, Mirimanoff R.

Regional therapy of melanoma. Eur J Cancer 1993; 29A (4): 606-12.

16. Meyza J, Malinowski Z, Brzeziñska-Werner H, Ko³odziejski T, Ku³akowski A, Niemand D. Ba- dania wartoœci i wskazañ do leczenia nowotwo- rów koñczyn za pomoc¹ perfuzji. Nowotwory 1963; XIII: 245-52.

Fot. 1. Obraz przed wykonaniem zabiegu izolowanej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii (ICPH)

Fot. 2. Obraz 2 tyg. po zabiegu ICPH

Fot. 3. Obraz 6 mies. po zabiegu ICPH, wyciêciu zmiany i po³o¿eniu wolnego przeszczepu skóry niepe³nej gruboœci

(5)

Chemioterapia perfuzyjna w hipertermii w leczeniu zaawansowanego czerniaka koñczyn

215

17. Omlor G, Gross G, Ecker K, Burger I, Feifel G.

Optimization of isolated hyperthermic limb perfusion. World J Surg 1992; 16: 1117-19.

18. Papa M, Klein E, Karni T, Koller M, Davidson B, Azizi E, Ben-Ari G. Regional hyperthermic perfusion with cisplatin following surgery for malignant melanoma of the extremities. Am J Surg 1996; 171: 416-20.

19. Schrafford Koops H, Vaglini M, Suciu S, Kroon B, Thompson J, Gohl J, Eggermont A, DiFilippo F, Krementz E, Ruiter D, Lejeune F. Prophylactic isolated limb perfusion for localized high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. J Clin Oncol 1998; 16: 2906-12.

20. Sonneveld E, Vrounraets B, van Geel B, Eg- germont A, Klaase J, Nieweg O, van Dongen J, Kroon B. Systemic toxicity after isolated limb perfusion with melphalan for melanoma. Eur J Surg Oncol 1996; 22: 521-7.

21. Thom A, Alexander H, Andrich M, Barker W, Rosenberg S, Fraker D. Cytokine levels and systemic toxicity in patients undergoing isolated limb perfusion with high-dose tumor necrosis factor, interferon gamma and melphalan. J Clin On- col 1995; 13 (1): 264-73.

22. Thompson J, Hunt J, Shannon K, Kam P. Frequen- cy and duration of remission after isolated limb perfusion for melanoma. Arch Surg 1997; 132: 903-7.

23. van der Zee J, Kroon B, Nieweg O, van de Merwe S, Kampinga H. Rationale for different approaches to combined melphalan and hyperthermia in regional isolated perfusion. Eur J Cancer 1997; 33 (10): 1546-50.

24. Vrounraets B, Eggermont A, Klaase J, van Ge- el B, van Dongen J, Kroon B. Long-term neu- ropathy after regional isolated perfusion with melphalan for melanoma of the limbs. Eur J Surg Oncol 1994; 20: 681-5.

25. Vrouenraets B, Klaase J, Kroon B, van Geel B, Eggermont A, Franklin H. Long-term morbidity after regional isolated perfusion with melphalan for melanoma of the limbs: the influence of acute regional toxic reactions. Arch Surg 1995; 130: 43-7.

26. Zatoñski W. Nowotwory z³oœliwe w Polsce w 1992 roku. Warszawa, Centrum Onkologii 1995.

ADRES DO KORESPONDECJI dr n. med. TToommaasszz JJaassttrrzzêêbbsskkii Klinika Chirurgii Onkologicznej Akademii Medycznej ul. Dêbinki 7 80-211 Gdañsk e-mail: jasek@post.pl

12–16 LISTOPADA 2001 r.

XXIIIIII SSzzkkoo³³aa PPoollsskkiieeggoo TToow waarrzzyyssttw waa O Onnkkoollooggiiii KKlliinniicczznneejj KKuurrss oonnkkoollooggiiii kklliinniicczznneejj – – w wpprroow waaddzzaajj¹¹ccyy ((oobboow wii¹¹zzkkoow wyy ddllaa lleekkaarrzzyy w w ttrraakkcciiee ssppeeccjjaalliizzaaccjjii zz zzaakkrreessuu oonnkkoollooggiiii kklliinniicczznneejj))

ZZaacchhêêccaam myy ddoo w wzziiêêcciiaa uuddzziiaa³³uu w w kkuurrssiiee w wsszzyyssttkkiicchh cchhêêttnnyycchh lleekkaarrzzyy rrooddzziinnnnyycchh

Warszawa, Centrum Onkologii – Instytut

Organizacja: Prezes i Zarz¹d G³ówny Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej

Szczegó³owe informacje w sekretariacie Kliniki Nowotworów Uk³adu Ch³onnego COI.

tel./fax (022) 644 01 21 lub (022) 644 50 24 wew. 24–48 e-mail: meder@coi.waw.pl

Liczba miejsc ograniczona, kwalifikacja uczestników wg kolejnoœci zg³oszeñ.

Op³ata wpisowa wynosi 122 z³ (100 z³ + VAT) – dla cz³onków PTOK Op³ata wpisowa wynosi 244 z³ (200 z³ + VAT) – dla pozosta³ych lekarzy

Mo¿liwoœæ rezerwacji miejsc hotelowych w COI.

26–30 LISTOPADA 2001 r.

XXIIVV SSzzkkoo³³aa PPoollsskkiieeggoo TToow waarrzzyyssttw waa O Onnkkoollooggiiii KKlliinniicczznneejj W

Wssppóó³³cczzeessnnee m meettooddyy,, ddiiaaggnnoossttyykkaa ii lleecczzeenniiee nnoow woottw woorróów w uukk³³aadduu cchh³³oonnnneeggoo

Kurs dla 20–30 lekarzy przed egzaminem specjalizacyjnym z za- kresu specjalizacji onkologicznych i hematologii. Warszawa, Cen- trum Onkologii – Instytut

Szczegó³owe informacje: sekretariat Kliniki Nowotworów Uk³adu Ch³onnego COI.

tel./fax (022) 644 01 21 lub (022) 644 50 24 wew. 24–48 e-mail: meder@coi.waw.pl

Op³ata wpisowa wynosi 122 z³ (100 z³ + VAT) – dla cz³onków PTOK Op³ata wpisowa wynosi 244 z³ (200 z³ + VAT) – dla pozosta³ych lekarzy

Mo¿liwoœæ rezerwacji miejsc hotelowych w COI.

Liczba miejsc ograniczona, kwalifikacja uczestników wg kolejnoœci zg³oszeñ.

13–15 GRUDNIA 2001 r.

VV M Miiêêddzzyynnaarrooddoow wyy KKoonnggrreess PPoollsskkiieeggoo TToow waarrzzyyssttw waa O

Onnkkoollooggiiii KKlliinniicczznneejj W

WIISS££AA – – 11997766 – – cchheem miiootteerraappiiaa 2255 llaatt ppóóŸŸnniieejj

Warszawa, Centrum Onkologii – Instytut

Organizacja: Prezes i Zarz¹d G³ówny PTOK, szczegó³owe informa- cje w sekretariacie Kliniki

tel./fax (022) 644 01 21 lub (022) 644 50 24 wew. 24–48 e-mail: meder@coi.waw.pl

Op³ata wpisowa wynosi 122 z³ (100 z³ + VAT) – dla cz³onków PTOK Op³ata wpisowa wynosi 183 z³ (150 z³ + VAT) – dla pozosta³ych lekarzy.

Mo¿liwoœæ rezerwacji miejsc hotelowych w COI.

Liczba miejsc ograniczona, kwalifikacja uczestników wg kolejno- œci zg³oszeñ.

KALENDARZ

działalności naukowo-szkoleniowej Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w 2001 r.

KOMUNIKAT ll KOMUNIKAT ll KOMUNIKAT ll KOMUNIKAT ll KOMUNIKAT ll KOMUNIKAT ll KOMUNIKAT