216
Pediatr Med rodz Vol 5 Numer 3, p. 216-218, 230
Anna Grad, Ludmiła Bartoszewicz, Bolesław Kalicki, Anna Koszycka, Anna Jung, Janusz Żuber
Immunoterapia podjêzykowa Sublingual immunotherapy
Klinika Pediatrii, Nefrologii i Alergologii Dziecięcej CSK MON WIM w Warszawie. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Anna Jung Correspondence to: Klinika Pediatrii, Nefrologii i Alergologii Dziecięcej CSK MON WIM, ul. Szaserów 128, 00-909 Warszawa, tel.: 022 681 72 63
Source of financing: Department own sources
Streszczenie
Immunoterapia swoista (SIT) stanowi jedyne, obok eliminacji alergenu z otoczenia chorego, leczenie przyczy- nowe chorób alergicznych. Polega na podawaniu choremu wzrastających dawek szczepionki alergenowej drogą iniekcyjną (SCIT) lub rzadziej stosowaną drogą nieiniekcyjną. Do immunoterapii miejscowej zaliczamy: immu- noterapię podjęzykową typu spit i typu swallow, immunoterapię doustną, donosową, dooskrzelową i dospojów- kową. Pierwsze próby stosowania immunoterapii doustnej sięgają roku 1900. Przez kolejne ponad sto lat ta forma leczenia cieszyła się zmiennym zainteresowaniem. W latach 90. XX wieku wyraźnie wzrosło zaintereso- wanie nieiniekcyjnymi metodami immunoterapii swoistej. Badania ostatnich lat potwierdzają, że immunoterapia podjęzykowa może być alternatywą dla immunoterapii iniekcyjnej. Warunkiem koniecznym jest stosowanie wysokich dawek alergenu. SLIT jest bezpiecznym i akceptowanym przez chorego sposobem leczenia. Większość obserwowanych objawów ubocznych wiąże się z bezpośrednim narażeniem błony śluzowej na działanie szcze- pionki alergenowej. Objawy miejscowe są zwykle krótkotrwałe, ustępują samoistnie i nie wymagają leczenia.
Szczepionki używane do immunoterapii swoistej powinny być standaryzowane za pomocą testów biologicznych.
Dzięki temu kolejne serie szczepionek są porównywalne z wzorcem biologicznym pod względem zawartości alergenu i siły działania. Zaleca się stosowanie w szczepionce maksymalnie 4 alergenów oraz niełączenie w niej alergenów sezonowych i całorocznych. Immunoterapię swoistą można prowadzić sezonowo i całorocznie, schemat całoroczny umożliwia podanie wyższych dawek szczepionki alergenowej, a w związku z tym osiągnięcie lepszej skuteczności klinicznej. Optymalny okres prowadzenia immunoterapii swoistej nie został ostatecznie określony, zaleca się prowadzenie SIT nie krócej niż 3 do 5 lat.
Słowa kluczowe: immunoterapia swoista, immunoterapia miejscowa, immunoterapia podjęzykowa, szcze- pionki alergenowe, objawy niepożądane
Summary
The specific immunotherapy next to the elimination of allergen from patient’s environment is the only causal way of treatment of allergic diseases. It refers to give the patients increasing doses of allergenic vaccination by injectional way or more rarely used non-injectional. Local immunotherapy includes: sublingual immuno- therapy – “spit” type and “swallow” type, oral, intranasal, intrabronchial and intraconjunctival immunotherapy.
First attempts of using immunotherapy have dated back to the year 1900. Over next hundred years there have been periods of variable interests of this form of treatment. In the nineties of twentieth century an interest of non-injectional form of specific immunotherapy has increased distinctly. Last years research confirms that sub- lingual immunotherapy can be an alternative to injectional immunotherapy. A necessary condition is using high doses of allergen. SLIT is safe way of treatment and acceptable to patients. Most of observed side effects are connected with immediate exposing mucous membrane to action of allergenic vaccination. Local side effects are usually short-time, they recede spontaneous and doesn’t need to be treated. Vaccinations, which are used in specific immunotherapy, should be standardized by biological tests. Due to it, next series of vaccinations are comparable to the biological model in respect of contents of allergen and power of activity. It is recommended to use maximum four allergens in one vaccination and not to connect seasonal allergens with yearlong ones.
Specific immunotherapy can be used seasonal and yearlong, a scheme of yearlong immunotherapy enables giving higher doses of allergenic vaccination and allows to achieve better clinical efficiency. Optimal period Received: 25.04.2006 Accepted: 12.05.2006 Published: 30.06.2006
© Pediatr Med Rodz 2009, 5 (3), p. 216-218, 230 Pierwotnie w: Pediatr Med Rodz 2006, 2 (2), p. 114-117
Prace or ygiNalNe i Pogl Ñdowe/origiNal coNtributioNs
217
Pediatr Med rodz Vol 5 Numer 3, p. 216-218, 230
Im mu no te ra pia swo ista (SIT) jest je dy ną, obok uni ka nia eks po zy cji na aler ge ny, me to dą przy czy no we go le cze nia cho rób aler gicz nych. Me to dą, któ ra zmie nia na tu ral ny prze bieg cho ro by aler gicz nej, in du ku je to le ran cję na aler ge- ny wcho dzą ce w skład szcze pion ki, za po bie ga po wsta wa- niu no wych uczu leń i roz wo jo wi ast my oskrze lo wej u pa cjen tów z aler gicz nym nie ży tem no sa. Po le ga na po da- wa niu cho re mu wzra sta ją cych da wek aler ge nu (szcze pion- ki aler ge no wej). Jej ce lem jest przy wró ce nie pra wi dło wej od po wie dzi im mu no lo gicz nej. Szcze pion ka aler ge no wa mo że być po da wa na róż ny mi dro ga mi: pod skór ną w po sta- ci in iek cji, tzw. kla sycz ną (SCIT) oraz miej sco wą (LIT)(1-3). Okre śle nie „im mu no te ra pia miej sco wa” wpro wa dzi ła gru pa eks per tów dzia ła ją ca pod au spi cja mi Eu ro pej skiej Aka de mii Aler go lo gii i Im mu no lo gii Kli nicz nej (EAACI) i Eu ro pej skie go To wa rzy stwa Aler go lo gii Dzie cię cej i Im mu no lo gii Kli nicz nej (ESPA CI) w 1998 ro ku. Obej- mu je ona wszyst kie od mia ny im mu no te ra pii nie iniek- cyj nej:
• pod ję zy ko wą (SLIT) ty pu spit – szcze pion ka po zo sta je pod ję zy kiem przez 2 mi nu ty, a na stęp nie jest wy plu wa na;
• pod ję zy ko wą (SLIT) ty pu swal low – szcze pion ka po zo- sta je pod ję zy kiem przez 2 mi nu ty, a na stęp nie jest po ły ka na;
• do ust ną (OIT) – szcze pion ka w po sta ci kro pli, ta ble- tek, kap su łek jest na tych miast po ły ka na;
• do no so wą (LNIT) – szcze pion ka w po sta ci roz two ru wod ne go lub prosz ku jest po da wa na do jam no sa za po mo cą od po wied nie go do zow ni ka;
• do oskrze lo wą (LBIT) – szcze pion ka w po sta ci roz two- ru wod ne go lub prosz ku jest po da wa na do drze wa oskrze lo we go za po mo cą od po wied nie go do zow ni ka;
• do spo jów ko wą (LCIT) (ta be la 1).
WHO i EAACI po twier dzi ły war tość do no so wej oraz pod ję zy ko wej dro gi po da nia szcze pio nek aler ge no wych ja ko al ter na tyw nych wo bec dro gi pod skór nej. Im mu no- te ra pię pod ję zy ko wą pro po nu je się zwłasz cza w le cze- niu dzie ci, z uwa gi na mniej sze ry zy ko wy stę po wa nia
ob ja wów nie po żą da nych oraz brak ak cep ta cji czę stych in iek cji(4).
Pierw szy opis do ust nej im mu no te ra pii swo istej opu bli ko- wał Cur tis w 1900 ro ku(5). Ko lej ne pró by im mu no te ra pii miej sco wej po dej mo wa no w la tach 20. XX wie ku, nie- mniej jed nak ze wzglę du na ni skie daw ki po da wa ne go aler ge nu sku tecz ność le cze nia oka za ła się wąt pli wa.
W la tach 60. i 70. ubie głe go stu le cia po now nie za czę to sto so wać im mu no te ra pię do ust ną, głów nie w Szwaj ca rii i Niem czech, przy czym oce na jej sku tecz no ści opie ra ła się je dy nie na su biek tyw nej oce nie ob ja wów cho ro by. Kie dy w la tach 80. po ja wi ły się do nie sie nia o groź nych po wi kła- niach w prze bie gu SCIT, na stą pił po now nie wzrost za in- te re so wa nia szcze pion ka mi po da wa ny mi miej sco wo, z uży ciem wy so kich da wek aler ge nu. W la tach 90. im mu- no te ra pię do ust ną sto so wa no rów nież w Pol sce. Na ryn ku po ja wi ły się pre pa ra ty: Pe ro sall, No vo -He li sen Oral, w ko lej nych la tach do łą czy ły do nich: Sta lo ral 100, Sta lo- ral 300 oraz Sub li vac B.E.S.T.(6-8)
W im mu no te ra pii swo istej po win ny być sto so wa ne szcze- pion ki stan da ry zo wa ne, któ rych po szcze gól ne se rie są po rów ny wal ne pod wzglę dem za war to ści aler ge nów i si ły dzia ła nia, w od nie sie niu do wzor ca bio lo gicz ne go.
Jed nost ki stan da ry za cji obec nie uzna ne już za hi sto- rycz ne to: jed nost ki No ona, jed nost ki wa go wo -ob ję- to ścio we oraz jed nost ki azo tu biał ko we go. Pod ko mi tet do spraw Stan da ry za cji Aler ge nów i Te stów Skór nych EAACI za le ca uży wa nie wy cią gów wy stan da ry zo wa- nych za po mo cą te stów bio lo gicz nych (in vi vo i in vi tro).
Do me tod bio lo gicz nych in vi vo na le żą punk to we te sty skór ne i te sty śród skór ne, na to miast do me tod in vi tro za li cza ne są: test za ha mo wa nia RAST, elek tro fo re za no śni ko wa w że lu po lia kry la mi do wym (SDS -PA GE), IgE im mu no blot ting oraz ra dio im mu no elek tro fo re za (CRIE).
Wy cią gi aler ge no we stan da ry zo wa ne cha rak te ry zu ją się o wie le mniej szy mi (2-3-krot ny mi) wa ha nia mi po zio mów aler ge nów głów nych w po rów na niu z 10-100-krot ny mi wa ha nia mi w pro duk tach nie stan dar do wych. Fakt ten of specific immunotherapy isn’t defined ultimately. It is recommended to use immunotherapy not shorter than three to five years.
Key words: specific immunotherapy, local immunotherapy, sublingual immunotherapy, allergenic vaccina- tions, adverse reactions
Ta be la 1. Im mu no te ra pia miej sco wa
Dro ga po da nia szcze pion ki Spo sób po da nia szcze pion ki
SLIT ty pu spit Szcze pion ka po zo sta je pod ję zy kiem przez 2 mi nu ty, a na stęp nie jest wy plu wa na SLIT ty pu swal low Szcze pion ka po zo sta je pod ję zy kiem 2 mi nu ty, a na stęp nie jest po ły ka na OIT – do ust na Szcze pion ka w po sta ci kro pli, ta ble tek, kap sułek jest na tych miast poły ka na
LNIT – do no so wa Szcze pion ka w po sta ci roz two ru wod ne go lub prosz ku jest po da wa na do jam no sa za po mo cą od po wied nie go do zow ni ka LBIT – do oskrze lo wa Szcze pion ka w po sta ci roz two ru wod ne go lub prosz ku jest po da wa na do drze wa oskrze lo we go za po mo cą od po wied nie go do zow ni ka LCIT – do spo jów ko wa Pró by po da wa nia szcze pion ki na spo jów ki oka
Prace or ygiNalNe i Pogl Ñdowe/origiNal coNtributioNs
218
Pediatr Med rodz Vol 5 Numer 3, p. 216-218, 230 po zwa la na okre śle nie w trak cie sto so wa nia im mu no te ra-
pii aler ge no wej bez piecz nej i jed no cze śnie wy star cza ją cej daw ki pod trzy mu ją cej szcze pion ki. Obec nie zgod nie z wy tycz ny mi WHO za le ca na jest w me to dzie in iek cyj nej daw ka 5-20 µg aler ge nu głów ne go w 1 ml pre pa ra tu pod trzy mu ją ce go. W me to dzie pod ję zy ko wej sto su je się daw ki od 5 do 375 ra zy wyż sze niż w me to dzie in iek- cyj nej(9-11).
Przy ję to, że w skład szcze pion ki mo gą wcho dzić mak sy- mal nie 4 aler ge ny. Waż na jest rów nież za sa da, aby nie łą czyć w jed nej szcze pion ce aler ge nów roz to czy i ple śni z aler ge na mi pył ków, ze wzglę du na ich ak tyw ność en zy- ma tycz ną. Do bór pra wi dło we go skła du szcze pion ki aler- ge no wej wy ma ga do kład nej ana li zy wy wia du oraz zba da- nia ko re la cji wy stę po wa nia ob ja wów z wy ni ka mi ba dań te stów skór nych i prze ciw ciał aler ge no wo swo istych. Ni gdy nie na le ży włą czać w skład szcze pion ki aler ge nów, na któ re wpraw dzie wy ka za no re ak cję w te stach skór nych, ale brak jest ob ja wów u cho re go w okre sie eks po zy cji.
Spo śród szcze pio nek po da wa nych miej sco wo naj bar- dziej po le ca na jest dro ga pod ję zy ko wa. Wy róż nia się dwie od mia ny im mu no te ra pii pod ję zy ko wej: ty pu swal low i ty pu spit. Pierw sza z nich jest for mą zło żo ną z pod ję zy ko wej i do ust nej, w któ rej aler gen prze trzy my wa ny jest pod ję zy- kiem przez 2 mi nu ty, a na stęp nie po ły ka ny. W od mia nie ty pu spit szcze pion ka aler ge no wa kon tak tu je się tyl ko z bło ną ślu zo wą ja my ust nej, a na stęp nie jest wy plu wa- na. Szcze pion ki ale ge no we po da je się w for mie wod ne- go roz two ru lub ta ble tek pod ję zy ko wych, za wie ra ją cych na tu ral ne eks trak ty aler ge no we lub prze two rzo ne w for mie aler go idu.
Za le tą bło ny ślu zo wej ja my ust nej jest obec ność den dry- tycz nych ko mó rek po dob nych do ko mó rek Lan ger han sa, wy chwy tu ją cych i pre zen tu ją cych aler gen lim fo cy tom T oraz to, że w tym miej scu znaj du je się nie wiel ka ilość ko mó rek tucz nych, lim fo cy tów B, jak rów nież brak jest eozy no fi lów. Ko mór ki den dry tycz ne po tra fią spraw nie wy chwy ty wać struk tu ry o du żej ma sie czą stecz ko wej. Po wy chwy ce niu aler ge nu przez ta ką ko mór kę do cho dzi do ak ty wa cji lim fo cy tów re gu la to ro wych (Treg), su pre- sji aler ge no wo swo istych lim fo cy tów T oraz wy twa rza- nia in do lo ami no diok sy ge na zy (IDO), któ ra me ta bo li- zu je tryp to fan, pro wa dząc do ogra ni cze nia pro li fe ra cji lim fo cy tów T. Na lim fo cy ty Treg skła da ją się lim fo cy ty Th3 i lim fo cy ty Tr1. Pod wpły wem wy so kiej daw ki aler ge- nu wy dzie la ją one IL -10 i TGFβ oraz od gry wa ją klu czo- wą ro lę w me cha ni zmach to le ran cji ob wo do wej. IL -10 po wo du je wy ci sze nie ko mó rek efek to ro wych, wzrost Ig G4, jak rów nież ha mu je syn te zę IgE. Osta tecz nym efek- tem tych zja wisk jest zmia na pro fi lu pro du ko wa nych cy to kin z ty pu Th2 na typ Th1(12-16).
Im mu no te ra pia pod ję zy ko wa jest po wszech nie uwa ża- na za me to dę bez piecz ną. Nie od no to wa no pod czas jej sto so wa nia wy stą pie nia re ak cji ana fi lak tycz nej ani żad- nych ob ja wów ubocz nych za gra ża ją cych ży ciu. Więk- szość re je stro wa nych w trak cie SLIT ob ja wów nie po-
żą da nych jest zwią za na z bez po śred nim na ra że niem bło ny ślu zo wej na dzia ła nie szcze pion ki aler ge no wej. Są to:
świąd ję zy ka, świąd gar dła, pie cze nie w ja mie ust nej, uczu- cie obrzę ku warg, świąd uszu. Ob ja wy miej sco we są zwy kle krót ko trwa łe, ustę pu ją sa mo ist nie i naj czę ściej nie wy ma- ga ją le cze nia. Ob ja wy sys te mo we ty pu nie żyt no sa, nie żyt spo jó wek, za ostrze nie ast my, po krzyw ka, obrzęk na czy nio- ru cho wy wy stę pu ją rza dziej i mo gą do pro wa dzić do prze r- wa nia le cze nia(17-21).
Opty mal ny czas pro wa dze nia SIT nie zo stał do dnia dzi- siej sze go osta tecz nie okre ślo ny. Obec nie za le ca się pro wa- dze nie SIT nie kró cej niż 3-5 lat. De cy zja o za prze sta niu te ra pii po win na być po dej mo wa na na pod sta wie in dy wi- du al nej ana li zy każ de go pa cjen ta.
Zgod nie ze sta no wi skiem gru py eks per tów EAACI im mu- no te ra pia pod ję zy ko wa mo że być pro wa dzo na przed se zo- no wo i ca ło rocz nie. Im mu no te ra pię ca ło rocz ną za le ca się w przy pad ku uczu le nia na aler ge ny ca ło rocz ne, ta kie jak roz to cza ku rzu do mo we go. Rów nież w aler gii se zo no wej co raz czę ściej sto su je się im mu no te ra pię ca ło rocz ną. Umoż- li wia ona po da nie znacz nie wyż szej daw ki su ma rycz nej aler ge nu, a w związ ku z tym uzy ska nie wyż szej sku tecz no ści kli nicz nej(22,23).
PIśMIENNICTWO:
BIBLIOGRAPHY:
1. Ro ga la B.: Im mu no the ra py in bron chial asth ma. Int.
Rev. Al ler gol. Clin. Im mu nol. 1999; 5: 189-192.
2. Ro ga la B.: Im mu no te ra pia swo ista – ja ko le cze nie przy czy- no we aler gii. Alerg. Ast ma Im mun. 1999; 4 (supl. 1): 19-20.
3. Ro ga la B.: Uza sad nie nie im mu no lo gicz ne sto so wa nia szcze pio nek aler ge no wych. Wiad. Lek. 1999; 52: 539-546.
4. Lom bar di C., Gar gio ni S., Mel chior re A. i wsp.: Sa fe ty of sub lin gu al im mu no the ra py with mo no me ric al ler go id in adults: mul ti cen ter post -mar ke ting su rve il lan ce stu dy. Al ler- gy 2001; 56: 989-992.
5. Cur tis H.H.: The im mu ni zing cu re of hay fe ver. Med News (NY) 1900; 74: 16-18.
6. Ro mań ski B.: Hi sto ria na tu ral na im mu no te ra pii swo istej na świe cie i w Pol sce. W: Płu sa T. (red.): Im mu no te ra pia cho rób ukła du od de cho we go. Med press, War sza wa 2000:
160-171.
7. Kru szew ski J.: Hi sto ria im mu no te ra pii aler ge no wej. Ma ga- zyn Aler go lo gicz ny 2004; 2: 51-57.
8. Ro mań ski B.: Za rys hi sto rii aler go lo gii kli nicz nej i stan obec ny tej na uki w Pol sce i na świe cie. Pneu mo nol. Aler gol.
Pol. 1993; 61: 419-431.
9. Brew czyń ski P., Za wi sza E.: Wy bra ne aspek ty stan da ry za cji wy cią gów aler ge no wych. Aler gia 2004; 4: 55-59.
10. Pas sa la cqua G., Gu er ra L., Pa squ ali M. i wsp.: Ef fi ca cy and sa fe ty of sub lin gu al im mu no the ra py. Ann. Al ler gy Asth ma Im mu nol. 2004; 93: 3-12.
11. Bart ko wiak -Eme ryk M., Eme ryk A.: Im mu no te ra pia pod ję- zy ko wa – no win ka te ra peu tycz na czy me to da re al nie al ter- na tyw na do in iek cyj nej im mu no te ra pii aler ge no wej w le cze- niu cho rób aler gicz nych. Aler gia 2004; 4: 17- 20.
Dalszy ciąg piśmiennictwa znajduje się na stronie 230.
prace KaZUISTYcZNe/caSe repOrTS
230
pedIaTr Med rOdZ Vol 5 Numer 3, p. 226-230 wrocław 2007.
6. Cataneo A.J.M., Cataneo D.C., Ruiz R.L. Jr: Management of tracheobronchial foreign body in children. Pediatr. Surg.
Int. 2008; 24: 151-156.
Dalszy ciąg piśmiennictwa do pracy Anny Grad i wsp. pt. „Immu- noterapia podjęzykowa” ze strony 218.
12. Al lam J.P., No vak N., Fuchs C. i wsp.: Cha rac te ri za tion of den dri tic cells from hu man oral mu co sa: a new Lan- ger hans’ cell ty pe with high con sti tu ti ve FCεRI expres- sion. J. Al ler gy Clin. Im mu nol. 2003; 112: 141-148.
13. Sa ka gu chi S., Sa ka gu chi N., Asa no M. i wsp.: Im mu no lo gic self -to le ran ce ma in ta ined by ac ti va ted T cells expres s ing IL -2 re cep tor al pha -cha ins (CD25). Bre ak down of a sin gle me cha nism of self -to le ran ce cau ses va rio us au to im mu ne di se ases. J. Im mu nol. 1995; 155: 1151-1164.
14. Gro ux H., o’Gar ra A., Bi gler M. i wsp.: A CD4+ T -cell sub- set in hi bits an ti gen -spe ci fic T -cell re spon ses and pre vents co li tis. Na tu re 1997; 389: 737-742.
15. Re ad S., Po wrie F.: CD4+ re gu la to ry T cells. Curr. opin.
Im mu nol. 2001; 13: 644-649.
16. Ju tel M., Ak dis M., Bu dak F. i wsp.: IL -10 and TGF -β co ope ra te in the re gu la to ry T cell re spon se to mu co sal al ler- gens in nor mal im mu ni ty and spe ci fic im mu no the ra py. Eur.
J. Im mu nol. 2003; 33: 1205-1214.
17. Bła żow ski Ł., Ro ga la B.: Im mu no te ra pia pod ję zy ko wa – sku tecz ność i bez pie czeń stwo. Alerg. Ast ma Im mun. 2001;
6: 69-75.
18. Ro ga la B., Bła żow ski Ł., Glück J.: Im mu no te ra pia pod ję zy- ko wa u dzie ci. Część I. oce na ob ja wów ubocz nych. Alerg.
Ast ma Im mun. 2005; 10: 210-217.
19. Ma ro gna M., Spa do li ni I., Mas so lo A. i wsp.: Ran do mi zed con trol led open stu dy of sub lin gu al im mu no the ra py for re spi ra to ry al ler gy in re al -li fe: cli ni cal ef fi ca cy and mo re.
Al ler gy 2004; 59: 1205-1210.
20. Pas sa la cqua G., Ca no ni ca G.w.: Sub lin gu al or in jec tion im mu no the ra py: the fi nal an swer? Al ler gy 2004; 59: 37-38.
21. Khin chi M.S., Po ul sen L.K., Ca rat F. i wsp.: Cli ni cal ef fi ca cy of sub lin gu al and sub cu ta ne ous birch pol len al ler gen -spe ci- fic im mu no the ra py: a ran do mi zed, pla ce bo -con trol led, do uble -blind, do uble -dum my stu dy. Al ler gy 2004; 59: 45-53.
22. Bu czył ko K., Chwa ła C., wa gner A., Pie tra nek B.: Po rów na- nie kli nicz nej sku tecz no ści ca ło rocz ne go i przed se zo no we go od czu la nia aler gii na pył ki traw pre pa ra tem Ca ta let T. Alerg.
Ast ma Im mun. 2000; 5: 183-187.
23. Mal ling H.J.: Al ler gen -spe ci fic im mu no the ra py in al ler gic rhi ni tis. Curr. opin. Al ler gy Clin. Im mu nol. 2001; 1: 43-46.
