wy, niesteroidowe leki przeciwzapalne) i alkoholu.
Skalę HAS-BLED należy stosować do identyfikacji możliwych do skorygowania czynników ryzyka krwawienia, ale nie powinno się jej używać w celu wykluczania chorych z terapii przeciwzakrzepowej.
Odwrócenie działania leków przeciwzakrzepowych Działanie takie można uzyskać za pomocą:
• VKA — podanie witaminy K1 we wlewie i.v. lub p.o., przetoczenie świeżo mrożonego osocza, przetoczenie koncentratu zespołu protrombiny (alternatywnie koncentratu rekombinowanego czynnika VIIa);
• UHF — na każde 100 jm. UFH 1 mg siarczanu protaminy i.v.;
• LMWH — na każde 100 jm. anty-Xa 1 mg siarcza- nu protaminy;
• NAOC — brak specyficznego antidotum, pod- stawą zabezpieczenia powikłań krwotocznych jest głównie leczenie zachowawcze z uwzględ-
nieniem stosunkowo krótkiego okresu półtrwania leku (5–17 h).
Ponadto można rozważyć zastosowanie koncentra- tu nieaktywowanego kompleksu protrombiny (Cofact® [Sanquin Blood Supply, Amsterdam, Holandia] u osób przyjmujących riwaroksaban albo FEIBA® [Baxter, Wie- deń, Austria] u osób przyjmujących riwaroksaban lub dabigatran). W przypadku krwawienia skuteczne jest również podawanie świeżo mrożonego osocza.
Sugerowane piśmiennictwo
1. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R. i wsp. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the Europe- an Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012; 33: 2719–2747.
2. Filipiak K.J. Re-ly or not Re-ly? Kardiol. Dypl. 2010; 9: 26–29.
3. Bednarski J., Filipiak K.J. Kwas acetylosalicylowy czy doustny lek przeciwkrzepliwy? Zasady prewencji udaru mózgu w migotaniu przedsionków — aktualności. Kardioprofil 2011; 9: 89–95.
4. Kapłon-Cieślicka A., Filipiak K.J. Nowe leki przeciwkrzepliwe w migotaniu przedsionków — czy przyszedł czas na zmianę?
W: Wożakowska-Kapłon B. (red.). Migotanie przedsionków
— zeszyt edukacyjny. Kardiol. Dypl. 2011; 2: 56–70.
KOSZYK I. PYTANIE 92
Leki hipolipemizujące — mechanizmy działania, dobór, kojarzenie i dawkowanie
prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak1, lek. Michał Sokólski2
1I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Kardiologicznym, z Pododdziałem Wszczepiania Rozruszników Serca i Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego NZOZ Szpitala im. prof. S.T. Dąbrowskiego w Puszczykowie
Statyny
Mechanizm działania
Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątro- bie poprzez kompetencyjne hamowanie aktywności reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia cholesterolu stymuluje ekspresję receptorów dla lipoprotein o małej gęstości (LDLR, low-density lipoprotein receptors) na powierzchni hepatocytów, co w efekcie powoduje zwiększenie usuwania cząste- czek LDL z krwi oraz zmniejszenie stężeń krążącego cholesterolu frakcji LDL i innych lipoprotein zawie- rających apolipoproteinę B (ApoB), w tym cząstek bogatych w triglicerydy (TG, triglycerides). Statyny,
a zwłaszcza rosuwastatyna, umiarkowanie zwięk- szają stężenie cholesterolu frakcji HDL (high-density lipoproteins; lipoproteiny o wysokiej gęstości); w du- żych dawkach obniżają również łagodnie stężenie TG. Działanie plejotropowe statyn przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Działanie plejotropowe statyn Poprawa czynności śródbłonka
Ograniczenie odczynu zapalnego w ścianie tętnicy Zmniejszenie stresu oksydacyjnego
Działanie przeciwzakrzepowe i profibrynolityczne Stabilizacja blaszki miażdżycowej
Dawkowanie
Statynę należy przepisywać w dawce do najwięk- szej zalecanej lub największą tolerowaną dawkę umoż- liwiającą osiągnięcie docelowego stężenia lipidów (kla- sa zaleceń I, poziom dowodów A). Jeżeli nie osiągnięto docelowego stężenia, to można rozważyć skojarzenie statyny z inhibitorem wchłaniania cholesterolu lub le- kiem wiążącym kwasy żółciowe. Zakres dawek dobo- wych: atorwastatyna 10–80 mg, fluwastatyna 20–80 mg, lowastatyna 20–80 mg, prawastatyna 10–40 mg, sim- wastatyna 5–80 mg, rosuwastatyna 5–40 mg, pitawa- statyna 1–4 mg. Największe obniżenie stężenia cho- lesterolu frakcji LDL następuje po pierwszej dawce statyny (10–20 mg); podwojenie dawki nie podwaja efektu hipolipemizującego. Porównanie siły hipolipe- mizującej poszczególnych statyn zawarto w tabeli 2.
Leki wiążące kwasy żółciowe Mechanizm działania
Cholestyramina, kolestipol i kolesewelam są ży- wicami jonowymiennymi wiążącymi kwasy żółcio- we, hamującymi ich zwrotne wchłanianie w końco- wym odcinku jelita krętego. Zmniejszenie powrotu kwasów żółciowych do wątroby prowadzi do zwięk- szenia ilości kluczowych enzymów odpowiedzial- nych za syntezę kwasów żółciowych z cholesterolu, w szczególności frakcji CYP7A1 cytochromu P450.
Zwiększenie katabolizmu cholesterolu do kwasów żółciowych powoduje kompensacyjny wzrost wątro- bowej ekspresji LDLR, usuwanie cholesterolu frakcji LDL z układu sercowo-naczyniowego i w ten sposób
— zmniejszanie stężenia tej frakcji cholesterolu.
Dawkowanie
Kolesewelam: w leczeniu skojarzonym 2,5–3,75 g/
/dobę; dawka maksymalna 3,75 g/dobę. Kolestipol:
dawka początkowa 5 g/dobę, dawka maksymalna 30 g/dobę. Cholestyramina: dawka początkowa 4 g/
/dobę, dawka maksymalna 32 g/dobę. Leki te są nie- dostępne na rynku farmaceutycznym w Polsce — wy- magają importu docelowego.
Inhibitory wchłaniania cholesterolu Mechanizm działania
Ezetimib hamuje wchłanianie w jelitach choleste- rolu pochodzącego z pokarmu i żółci, bez wpływu na wchłanianie składników odżywczych rozpusz- czalnych w tłuszczach. Hamując wchłanianie cho- lesterolu na poziomie rąbka szczoteczkowego jelita (prawdopodobnie głównie przez interakcję z biał- kiem NPC1L1), zmniejsza ilość cholesterolu w lipo- proteinach docierających do wątroby. W odpowiedzi na zmniejszenie ilości dostarczanego cholesterolu wątroba reaguje, zwiększając ekspresję LDLR, co z kolei prowadzi do zwiększenia klirensu LDL z krwi.
Ezetimib w niewielkim stopniu zmniejsza stężenie TG i zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL.
Dawkowanie
W połączeniu ze statyną stosuje się dawkę 10 mg.
Preparaty złożone ezetimibu z simwastatyną w jednej tabletce (Inegy®, Vytorin®) nie są dostępne na polskim rynku farmaceutycznym. Dostępne są natomiast prepa- raty łączące ezetimib z atorwastatyną i rosuwastatyną.
Fibraty
Mechanizm działania
Fibraty są agonistami receptorów alfa aktywowa- nych proliferatorami peroksysomów (receptory PPAR- -alfa [peroxisome proliferator activated receptor alpha]).
Działają za pośrednictwem czynników transkryp- cyjnych, regulując różne etapy metabolizmu lipidów
Tabela 2. Porównanie przybliżonej siły hipolipemizującej statyn dostępnych w Polsce; poszczególnym dawkom statyny przyporządkowano spodziewane, odsetkowe redukcje stężenia cholesterolu frakcji LDL (low-density lipoprotein) po kilkutygodniowym stosowaniu danej dawki
Redukcja stężenia cholesterolu frakcji LDL
rosuwasta- tyna
atorwasta- tyna
simwasta- tyna
lowasta- tyna
prawasta- tyna
fluwasta- tyna
–27% – – 10 mg 20 mg 20 mg 40 mg
–34% – 10 mg 20 mg 40 mg 40 mg 80 mg
–41% 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg – 80 mg XL
–48% 20 mg 40 mg 80 mg – – –
–55% 40 mg 80 mg – – – –
Uwaga! Przeliczenie nie jest do końca prawdziwe dla rosuwastatyny — statyny silniejszej, której dawki powinno się przeliczać bardziej jako 3:1 w stosunku do atorwastatyny niż jako 2:1, jak sugeruje to tab.; XL — forma fluwastatyny o przedłużonym uwalnianiu
i lipoprotein. Przez oddziaływanie z PPAR-alfa fibraty rekrutują inne kofaktory i regulują ekspresję genów.
Ponadto zwiększają aktywność lipazy lipoproteinowej oraz hamują syntezę apolipoproteiny CIII. W powyż- szym mechanizmie dochodzi do zmniejszenia syntezy i nasilenia katabolizmu TG. Fibraty cechują się dużą skutecznością w obniżaniu stężeń TG na czczo, a także stężeń poposiłkowych TG i remnantów cząstek lipo- protein bogatych w TG. Działanie fibratów zwiększa- jące stężenie cholesterolu frakcji HDL jest niewielkie, ale bardziej wyrażone niż w przypadku statyn.
Dawkowanie
Dobowo: bezafibrat — dawka początkowa 3 razy 200 mg, podtrzymująca 2 razy 200 mg; ciprofibrat — 100 mg; fenofibrat — początkowo 3 razy 100 mg, daw- ka podtrzymująca 200 mg; postać zmikronizowana
„supra” — 160 lub 215 mg, postać zmikronizowana
— początkowo 200 lub 267 mg, dawka podtrzymu- jąca 200 mg; gemfibrozil 450–600 mg 2 razy/dobę lub 900 mg raz/dobę. Z dostępnych danych wynika, że najniższe ryzyko interakcji ze statynami i wywołania rabdomiolizy obserwuje się przy stosowaniu fenofi- bratu, dlatego jest traktowany jako fibrat z wyboru.
Z tego samego powodu unika się przepisywania in- nych fibratów, w tym zwłaszcza gemfibrozilu (sto- sowanie ceriwastatyny z gemfibrozilem prowadziło w przeszłości do nieakceptowalnego odsetka powi- kłań o typie rabdomiolizy). Obecnie fenofibrat jest dostępny również w postaci zmodyfikowanej, opar- tej na nanotechnologii (fenofibrat 145 mg).
Kwas nikotynowy Mechanizm działania
Zmniejsza napływ kwasów tłuszczowych do wą- troby (poprzez hamowanie aktywności lipazy adi- pocytowej hamuje lipolizę TG, ograniczając w ten sposób uwalnianie do krążenia kwasów tłuszczo- wych). W wątrobie hamuje acylotransferazę 2 dia- cylglicerolu, co powoduje zmniejszenie wydzielania cząstek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL, very low-density lipoprotein), czego odzwierciedleniem jest zmniejszenie stężenia LDL. Kwas nikotynowy zwiększa stężenia cholesterolu frakcji HDL i apoli- poproteiny A1 (ApoA1), przede wszystkim dzięki stymulacji produkcji ApoA1 w wątrobie. W dawce dobowej 2 g podwyższa stężenie cholesterolu frakcji HDL o około 25% w stopniu zależnym od dawki oraz
obniża stężenia cholesterolu frakcji LDL o 15–18%
i TG o 20–40%.
Dawkowanie
Dostępne są postaci o przedłużonym działaniu oraz krystaliczna 1–2 g/dobę.
Uwaga! Nie wykazano żadnych korzyści z dołą- czenia tego leku, zarówno w formie o przedłużonym uwalnianiu (badanie AIM-HIGH), jak i nowoczesne- go preparatu kwasu nikotynowego połączonego z la- ropiprantem (badanie HPS2), do terapii statyną w za- kresie prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na początku 2013 roku producent preparatu Tredaptive® (kwas nikotynowy z laropiprantem) podjął decyzję o wycofaniu go z wszystkich krajów, w których był zarejestrowany.
Kwasy tłuszczowe omega-3 (najczęściej:
kwas eikozapentaenowy [EPA]
i kwas dokozaheksaenowy [DHA]) Mechanizm działania
Słabo poznany; może się wiązać ze zdolnością do oddziaływania na receptory jądrowe i zmniejszania wydzielania ApoB. W niektórych badaniach klinicz- nych kwasy omega-3 wywierały korzystne efekty kli- niczne przeciw arytmii (ryzyko nagłego zgonu sercowe- go, zmniejszenie częstości arytmii nadkomorowych).
Udowodniono również ich potencjalne słabe działanie przeciwpłytkowe (zmniejszają zjawisko „klopidogrelo- oporności”). Kwasy tłuszczowe omega-3 w dobowych dawkach farmakologicznych (> 2 g) wpływają na lipidy i lipoproteiny surowicy, zwłaszcza na stężenie VLDL.
Olej rybny zmniejsza stężenie TG o około 30%.
Dawkowanie
Zaleca się dawki 2–4 g/dobę.
Uwaga! Spośród licznych preparatów kwasów omega-3 jedynie dwa leki są zarejestrowane jako pro- dukty recepturowe. Są to preparaty Omacor® oraz
— obecna od niedawna na amerykańskim rynku — Vascepa® (zawiera wyłącznie EPA).
Dobór leków hipolipemizujących w monoterapii i leczeniu skojarzonym przedstawiono w tabeli 3.
Inhibitory konwertazy proproteinowej subtilizyny/
/kexiny 9 (inhibitory konwertazy PCSK9)
Fizjologicznie PCSK9 powoduje degradację re- ceptorów dla LDL i wtórnie wzrost stężenia LDL;
zahamowanie PCSK9 w hepatocycie przedłuża funk- cjonowanie receptora LDL, zwiększa jego ekspresję na powierzchni komórki i działa synergistycznie ze statynami; dwa zarejestrowane na rynku farmaceu- tycznym leki z tej grupy, ewolokumab (Repatha®) oraz alirokumab (Praluent®), podaje się podskórnie (s.c., subcutaneous) w odstępach co 2 tygodnie lub co miesiąc.
Leki te, według najnowszych wytycznych, stanowią kolejny etap — po statynach i ezetimibie — optymaliza- cji terapii hipolipemizującej i są obecnie zalecane jako postępowanie z wyboru u chorych z hipercholestero- lemią rodzinną. W badaniach klinicznych okazały się niezwykle efektywne w obniżaniu stężenia choleste- rolu frakcji LDL, w wywoływaniu regresji miażdżycy, a także w obniżaniu ryzyka sercowo-naczyniowego i tak zwanych twardych punktów końcowych (zgon, zawał serca, udar mózgu). W badaniu FOURIER z za- stosowaniem tych leków najniższe ryzyko sercowo- -naczyniowe osiągano u osób z wartością cholesterolu frakcji LDL obniżoną do wartości 20 mg/dl.
Leki hipolipemizujące w fazie badań klinicznych Wśród nowych leków hipolipemizujących i innych środków stosowanych w dyslipidemiach już zarejestro- wanych lub intensywnie badanych warto wymienić:
• inhibitory białka transportującego mikrosomal- ne triglicerydy (inhibitory MTTP [MTTP inhibi- tors, microsomal trigliceride transfer proteins inhi- bitors]), opracowane jako bardzo skuteczne leki hipolipemizujące w rodzinnej, homozygotycz- nej hipercholesterolemii, charakteryzujące się istotnym wpływem na stężenia LDL, VLDL oraz ApoB; od 2012 roku na rynku amerykańskim jest dostępny zarejestrowany pierwszy lek tej grupy
— lomitapid (Juxtapid®), stosowany w 5-, 10- lub 20-miligramowych tabletkach; co interesujące,
inny lek z grupy inhibitorów MTTP — mitratapid (Yarvitan®) — zarejestrowano jako lek obniżający stężenie lipidów w weterynarii w leczeniu po- mocniczym nadwagi i otyłości u psów;
• mimetyki hormonów tarczycy charakteryzują- ce się selektywnością wątrobową — eprotirom i sobetirom;
• antysensowne oligonukleotydy, takie jak mipo- mersen, który jest inhibitorem ApoB-100; lek jest testowany w heterozygotycznej hipercholestero- lemii rodzinnej, podaje się go s.c. raz na tydzień;
• leki zwiększające stężenie cholesterolu frakcji HDL: inhibitory białka transportującego estry cholesterolu (CETP, cholesteryl ester transport pro- tein) mogą wywoływać wzrost stężenia choleste- rolu frakcji HDL nawet ponad 100% wartości wyj- ściowej; w grupie tej badano lub bada się 4 leki:
— torcetrapib — lek zwiększający stężenia cho- lesterolu frakcji HDL o ponad 100% (inhibitor CEPT); badania nad tym lekiem wstrzymano, gdy okazało się, że zwiększa ryzyko zgonów po dodaniu do atrowastatyny versus atorwastaty- na z placebo (badanie ILLUMINATE); przyczyn upatruje się w dodatkowym działaniu torcetra- pibu — aktywacji układu renina–angiotensyna,
— dalcetrapib — lek zwiększający stężenie cho- lesterolu frakcji HDL o około 30% (modulator CEPT); badania nad tym lekiem wstrzymano, gdy okazało się, że w randomizowanym bada- niu klinicznym dal-OUTCOMES dodanie go do statyny nie przynosiło istotnych korzyści sercowo-naczyniowych, mimo wzrostu stę- żenia cholesterolu frakcji HDL,
— anacetrapib — lek zwiększający stężenie cho- lesterolu frakcji HDL o ponad 100% (inhibitor CEPT) — w wieloletnim, prospektywnym pro-
Tabela 3. Dobór leków hipolipemizujących w monoterapii i leczeniu skojarzonym; zmodyfikowano na podstawie obowiązujących wytycznych ESC, jak i nowszych informacji o wycofaniu z rynku pre- paratów kwasu nikotynowego
Rodzaj zaburzeń lipidowych Monoterapia Leczenie skojarzone
Hipercholesterolemia statyny statyna + ezetimib
żywice jonowymienne statyna + żywica jonowymienna
ezetimib statyna + żywica jonowymienna + ezetimib
Dyslipidemia aterogenna statyny statyna + fibrat
fibraty statyna + fibrat + kwasy omega-3
Zespół chylomikronemii fibraty fibrat + kwasy omega-3
fibrat + kwasy omega-3 + ezetimib
gramie klinicznym REVEAL przynosił dodat- kowe korzyści sercowo-naczyniowe w przy- padku łącznego podawania ze statynami,
— ewacetrapib — lek zwiększający stężenie cho- lesterolu frakcji HDL o 30% lub 100% zależnie od stosowanej dawki (modulator przy małych dawkach, a inhibitor CEPT przy dużych daw- kach); badania nad lekiem przerwano ze wzglę- du na brak ewidentnych korzyści klinicznych;
• szczepionkę przeciw CEPT — w badaniach przed- klinicznych podawanie takiej szczepionki działa przeciwmiażdżycowo i zwiększa stężenie chole- sterolu frakcji HDL;
• leki selektywnie indukujące syntezę ApoA1 po podaniu doustnym (reswerlogix, RVX-208), istot- nie podwyższające stężenie cholesterolu frakcji HDL — lek badany między innymi w próbach klinicznych SUSTAIN, ASSURE;
• inhibitory fosfolipazy A2 — leki, którym przy wspólnym podawaniu ze statynami przypisuje się jeszcze bardziej wyrażony efekt plejotropowy i stabilizujący blaszkę miażdżycową (warespla- dib, a także darapladib badany w programach klinicznych STABILITY oraz SOLID-TIMI 52);
• peptydy będące mimetykami ApoA1/dożylne analogi ApoA1 — substancje bardzo skuteczne, ale drogie w stosowaniu, wymagające podań do- żylnych (CSL-112, ETC-216);
• produkty naturalne, wspomagające obniżanie stężeń lipidów: stenole roślinne (modyfikowane margaryny), wyciąg z czerwonego drożdżowe- go ryżu chińskiego (zawiera monakolinę, tj. sub- stancję o wzorze chemicznym odpowiadającym lowastatynie).
Sugerowane piśmiennictwo
1. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G. i wsp.; European Asso- ciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011; 32: 1769–1818.
2. Filipiak K.J., Michalak M. Ezetimib — bezpieczeństwo a praktyka stosowania w Polsce. Kardiol. Dypl. 2010; 9: 41–42.
3. Barylski M., Filipiak K.J. Korzyści z zastosowania fenofibratu w redukcji rezydulanego ryzyka sercowo-naczyniowego — impli- kacje kliniczne w świetle wyników badania ACCORD. Kardioprofil 2010; 8: 100–112.
4. Michalak M., Kołtowski Ł., Jaworski R., Filipiak K.J. Czy pacjenci z hipercholesterolemią są leczeni optymalnie? Wyniki badania oceniającego stan leczenia hipercholesterolemii w warunkach ambulatoryjnych w Polsce. Pol. Przegl. Kardiol. 2010; 12: 207–211.
5. Filipiak K.J. Sprawozdanie z pobytu na 6. Warsztatach HDL-chole- sterolowych Światowego Towarzystwa Miażdżycowego, Whistler, Kanada, 17–20.05.2010. Kardioprofil 2010; 8: 140–143.
6. Filipiak K.J., Cybulska B., Dudek D. i wsp. Aktualne problemy terapii dyslipidemii w Polsce — Deklaracja Sopocka. Stanowisko ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczy- niowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Choroby Serca i Naczyń 2011; 8: 1–4.
7. Filipiak K.J., Opolski G. (red.). Statyny — zarys farmakologii kli- nicznej. Biblioteka Lekarza Praktyka. Wyd. OIN Polfa, Warszawa 2001.
KOSZYK I. PYTANIE 94
Leki hamujące układ renina–angiotensyna–aldosteron
— porównanie grup leków i ich wskazań terapeutycznych
prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. Filipiak1, lek. Michał Sokólski2
1I Katedra i Klinika Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Kardiologicznym, z Pododdziałem Wszczepiania Rozruszników Serca i Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego NZOZ Szpitala im. prof. S.T. Dąbrowskiego w Puszczykowie
Leki oddziałujące na układ renina–angiotensy- na–aldosteron (RAA) to:
• leki beta-adrenolityczne (działanie pośrednie — hamują uwalnianie reniny) — opisane w oddziel- nym rozdziale;
• inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE [angiotensin-converting enzyme]) — leki hamują- ce przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II;
• antagoniści receptora typu AT1 dla angiotensyny II (sartany);
