Index, PES!), obejm uj ącego zarówno objawy kliniczne przy przyjęc iu jak i choroby

dr hab. n. med. Maksymilian Opolski

Klinika Kardiologii i Angiologii Interwencyjnej

Narodowy Instytut Kardiologii im. Prymasa Tysiąclecia Kardynała Stefana Wyszyt\skiego

Recenzja rozprawy na stopiell doktora nauk medycznych lekarza Wiktora Skowrona pt.: "Leczenie i rokowanie u chorych z ostrym zatorem płucnym -

doświadczenia jednego ośrodka"

Przedstawiona mi do recenzji rozprawa doktorska lekarza Wiktora Skowrona to ciekawe i oryginalne retrospektywne badanie, oceniające charakterystykę kliniczną, laboratoryjną i

echokardiograficzną oraz postępowanie terapeutyczne i rokowanie u pacjentów z ostrą zatorowością płucną (ang. pulmonary embolism, PE) w zależności od stopnia jej ciężkości.

Walto przypomnieć, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w skład której wchodzi PE jest zaraz po udarze mózgu i zawale serca, główną przyczyną śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych. Ponadto dane epidemiologiczne z ostatnich lat wskazują na systematyczny wzrost częstości PE, co należy wiązać z coraz częstszym rozpoznawaniem PE na poziomie subsegmentalnych tętnic płucnych za pomocą szeroko stosowanej w praktyce klinicznej tomografii komputerowej. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. European Society oj Cardiology, ESC) z 2019 roku, w celu oceny ryzyka wczesnej śmiertelności PE, zaleca się wstępną stratyfikację ryzyka na podstawie oceny

występowania niestabilności hemodynamicznej (klasa zalecet\ I, poziom wiarygodności

dowodów

B l

współistniejące pacjenta (klasa zaleceń lIa, poziom wiarygodności dowodów

Bl.

ściśle określonych wytycznych postępowania, wciąż brakuje jednoznacznych danych na temat

zależności pomiędzy wyjściowym ryzykiem PE a charakterystyką kliniczną oraz

wynikającymi z tego implikacjami terapeutycznymi i rokowniczymi w populacji niewyselekcjonowanych chorych z PE.

Dlatego podjęcie przez Kandydata tematu badawczego szczegółowej charakterystyki klinicznej, echokardiograficznej i laboratoryjnej oraz postępowania terapeutycznego rokowania w zależności od wyjściowego ryzyka PE jest ważne w aspekcie naukowym wychodzi naprzeciw aktualnym potrzebom klinicznym.

We wstępie autor w bardzo przejrzysty sposób przedstawia epidemiologię, patofizjologię,

obraz kliniczny, kliniczną klasyfikację nasilenia oraz postępowanie terapeutyczne w PE.

Podkreśla znaczenie wyjściowego stanu hemodynamicznego pacjenta, wchodzących w skład

skali PESI objawów przedmiotowych przy przyjęciu i chorób współtowarzyszących oraz markerów uszkodzenia mięśnia sercowego i cech dysfunkcji prawej komory we wczesnej stratyfikacji ryzyka PE i wyborze optymalnego leczenia farmakologicznego. Rozdział ten jest

zwięzły, spójny i dobrze wprowadza do kolejnych rozdziałów rozprawy doktorskiej. Wskazuje

również na uporządkowaną wiedzę autora w zakresie podjętej tematyki badawczej.

Założenia i cele pracy zostały jasno sformułowane. Do głównych celów pracy należało: I)

określenie charakterystyki klinicznej, echokardiograficznej i laboratoryjnej w zależności od stopnia ryzyka wczesnego zgonu PE; 2) analiza postępowania terapeutycznego; oraz 3) ocena rokowanie krótko- i długoterminowego w poszczególnych grupach ryzyka PE.

Badanie miało charakter retrospektywny. Analizą objęto 226 kolejnych pacjentów z rozpoznaniem ostrej PE hospitalizowanych w III Katedrze i Oddziale Klinicznym Kardiologii ŚUM w Śląskim Centrum Chorób Serca w Zabrzu w latach 2001-2015. Jedynym kryterium

wykluczającym z badania był wiek poniżej 18 roku życia. Badaną populację podzielono na

następujące 3 grupy w zależności od wyjściowego ryzyka wczesnego zgonu: I) grupę

wysokiego ryzyka; 2) grupę pośredniego ryzyka i 3) grupę niskiego ryzyka. W stratyfikacji ryzyka wykorzystano pOSI hoc uproszczoną skalę sPESI, obejmującą: wiek >80 lat, nowotwór,

przewlekłą niewydolność serca, przewlekłą chorobę płuc, tętno 2: 11 O/min, skurczowe ciśnienie tętnicze <110 mmHg oraz wysycenie oksyhemoglobiny krwi tętniczej <90%. Do analizowanych parametrów należały dane kliniczne (w tym czynniki ryzyka PEl, laboratoryjne oraz echokardiograficzne (z naciskiem na oceną funkcji i morfologii prawej komory serca).

Niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe były oceniane nie tylko w obserwacji 30- dniowej, ale również 6-, 12- i 24-miesięcznej, co niewątpliwie zwiększa walory poznawcze pracy. W analizie statystycznej wykorzystano analizę wariancji Kruskala- Wallisa oraz test Chi² odpowiednio dla porównania zmiennych ciągłych i kategorycznych oraz estymator

Kaplana-Meiera z testem log-rank dla oceny analizy przeżycia. Ponadto analiza niezależnych

czynników wplywających na rokowanie została wykonana z użyciem modelu regresji proporcjonalnego hazardu Cox'a. Wybrane metody statystyczne uważam za prawidłowe i uzasadnione.

Wyniki autor przedstawił w formie opisowej, tabel i rycin. Rozdział ten oceniam jako starannie przygotowany i klarownie przedstawiony. W badanej populacji przeważali mężczyźni (51 %).

Grupa niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka PE składała się odpowiednio z 47 (21 %), 154 (68%) i 25 (11 %) chorych. Najczęstszym objawem podmiotowym przy przyjęciu była duszność, podczas gdy najczęstszymi czynnikami ryzyka wystąpienia PE były zakrzepica żył głębokich koi\czyn dolnych oraz otyłość. Niewątpliwie do ciekawych i oryginalnych wniosków (być może niewystarczająco wyeksponowanych przez autora w dalszej części

dysertacji doktorskiej!) należą: I) częstsze występowanie kaszlu i krwioplucia w grupach niskiego (odpowiednio 30% i 38%) i pośredniego ryzyka (14% i 13%) w porównaniu z chorymi z grupy wysokiego ryzyka PE (4.5% i 0%); oraz 2) częstsze występowanie wywiadu zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych w grupie niskiego ryzyka (32%) w porównaniu z chorymi z grupy wysokiego ryzyka PE (4.3%). Świadczy to o bardziej typowym przebiegu (kaszel, krwioplucie, wywiad zakrzepicy żył głębokich), o którym zwykliśmy uczyć się w

"leciwych" podręcznikach do interny, w przypadku PE niewysokiego ryzyka, co może mieć

istotne implikacje diagnostyczne dla rozpoznawania PE wyższego ryzyka wczesnego zgonu.

Kolejną interesującą i wysoce oryginalną obserwacją poczynioną przez doktoranta był brak istotnych różnic w stężeniu CK-MB pomiędzy chorymi z PE niskiego i pośredniego ryzyka, co per se wyklucza zastosowanie ww. markera martwicy miokardium (w przeciwie6stwie do sercowych troponin i peptydu natriuretycznego) w stratyfikacji ryzyka pacjentów z PE niewysokiego ryzyka. Moją uwagę przykuło również stosunkowo częste stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (74%), przy stosunkowo niskim odsetku użycia heparyny

drobnocząsteczkowej (26%) fondaparinuksu (0%) w populacji pacjentów z PE niskiego ryzyka. Takie postępowanie, choć stoi w sprzeczności z aktualnymi wytycznymi ESC z 2019 roku, może odzwierciedlać osobiste preferencje lekarzy w okresie rekrutacji pacjentów (2001- 2015). Na szczególną uwagę zasługuje również stosunkowo wysoka częstość (17%) przezskórnej embolektomii tętnic płucnych u pacjentów z PE wysokiego ryzyka. Świadczy to o unikatowej na skalę światową organizacji i fachowym wyszkoleniu technicznym kardiologów interwencyjnych Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu w wykonywaniu tych wysokospecjalistycznych procedur zabiegowych. Równie ciekawe i oryginalne wyniki

dotyczą rokowania krótko- długoterminowego pacjentów z PE. Śmiertelność

wewnątrzszpitalna wyniosła odpowiednio 40%, 3.2% oraz 0% w grupach wysokiego,

pośredniego i niskiego ryzyka PE. Podobnie podczas gdy śmiertelność 3D-dniowa, 6-, 12-oraz

24-miesięczna była istotnie wyższa w grupie pacjentów z PE wysokiego ryzyka w porównaniu z pacjentami z PE pośredniego i niskiego ryzyka, nie zaobserwowano istotnych różnic w

śmiertelności odległej pomiędzy pacjentami z PE pośredniego i niskiego ryzyka. Do

niezależnych predyktorów zgonu w obserwacji 12- i 24-miesięcznej w populacji chorych niewysokiego ryzyka należały: wiek powyżej 75 lat, choroba nowotworowa, przewlekła niewydolność serca oraz tachykardia przy przyjęciu.

Na podstawie uzyskanych wyników lek. Wiktor Skowron postawił następujące wnioski:

l. Pacjenci z PE wysokiego, pośredniego i niskiego ryzyka różnią się parametrami klinicznymi (w tym czynnikami ryzyka PEl, laboratoryjnymi i echokardiograficznymi prawej komory oraz sposobem leczenia farmakologicznego i zabiegowego.

2. Pacjenci z PE wysokiego ryzyka mają najgorsze rokowanie w obserwacji krótko- (w tym wewnątrzszpitalnej) i długoterminowej.

3. W grupie pacjentów z PE pośredniego i niskiego ryzyka niezależnymi predyktorami zgonu w obserwacji 12- i 24-miesięcznej są wiek powyżej 75 lat, choroba nowotworowa, przewlekła niewydolność serca oraz tachykardia przy przyjęciu.

Tak sformułowane wnioski wynikają z uzyskanych wyników stanowią odpowiedź na postawione cele badawcze.

Dyskusja jest napisana poprawnie. Autor właściwie przedstawia uzyskane wyniki w kontekście dostępnej literatury z uwzględnieniem aktualnych wytycznych postępowania ESC. Rozdział

ten wskazuje na rzetelność naukową doktoranta oraz właściwe zachowanie krytycyzmu wobec

własnych obserwacji. Na szczególną uwagę zasługuje kompleksowe zestawienie badanej populacji w porównaniu z innymi rejestrami poświęconymi PE (w tym polskim rejestrem ZA TPOL), w którym autor szczegółowo opisuje poszczególne parametry kliniczne. W tej

części pracy zabrakło mi jednak próby wyjaśnienia przyczyn, dla których prezentowana dysertacja doktorska różniła się od opublikowanych wcześniej rejestrów klinicznych.

Pomimo wymienionych powyżej niekwestionowanych walorów poznawczych, przedstawiona mi do recenzji rozprawa doktorska ma kilka ograniczell. Najważniejszym jest oczywiście

retrospektywny i obserwacyjny charakter badania. Wymuszało to podzial badanej populacji na poszczególne grupy ryzyka wczesnego zgonu na podstawie obecności niestabilności

hemodynamicznej, markerów martwicy miokardium oraz cech dysfunkcji prawej komory serca. Tym samym uproszczona skala sPESI była analizowana pasl faclum (po wyodrębnieniu

poszczególnych grup ryzyka), co niejako przeczy aktualnym wytycznym postępowania, w których zastosowanie klinicznej oceny ciężkości PE powinno poprzedzać bardziej wyrafinowane metody laboratoryjne i/lub obrazowe. Ponadto interpretacja wartości

dyskryminacyjnej i rokowniczej parametrów wchodzących w skład skali sPESI (m.in. wiek, nowotwór, przewlekła niewydolność serca, tachykardia przy przyjęciu), wymusza ostrożność

i może wynikać z silnej korelacji ww. skali z wyjściowym podziałem na grupy. W badaniu

zabrakło też: I) analizy rekomendowanej przez aktualne wytyczne postępowania ESC tomografii komputerowej, która w porównaniu do echokardiografii charakteryzuje się wyższą trafnością diagnostyczną w wykrywaniu PE oraz 2) odrębnego paragrafu poświęconego

ograniczeniom pracy. Zdarzają się również drobne "lapsusy" redakcyjne i stylistyczne.

Wymienione powyżej uwagi nie wpływają na moją pozytywną ocenę pracy, która niewątpliwie

stanowi znaczący i w pełni oryginalny wkład w ocenę charakterystyki klinicznej, leczenia i rokowania niewyselekcjonowanych pacjentów z ostrą PE hospitalizowanych w jednym z

najnowocześniejszych i największych ośrodków kardiologicznych w Polsce. Na szczególne

podkreślenie zasługują wnioski dotyczące prezentacji klinicznej pacjentów z PE w zależności

od wyjściowego ryzyka wczesnego zgonu oraz wyniki analizy wieloczynnikowej w przewidywaniu rokowania w obserwacji odległej. W mojej ocenie rozprawa doktorska, pt.

"Leczenie i rokowanie u chorych z ostrym zatorem płucnym - doświadczenia jednego

ośrodka", spelnia warunki określone wart. 13 ust. I ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (t.j. Dz. U. z 2017 r., poz. 1789). Dlatego zwracam się do Rady Dyscypliny Nauk Medycznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach o dopuszczenie lekarza Wiktora Skowrona do dalszych etapów przewodu doktorskiego.

Warszawa, 15.04.2020 dr hab. n. med. Maksymilian Opolski