The role of monoclonal antibodies antiCD30 and antiPD-1 in therapy of relapsed/refractory Hodgkin lymphoma

Praca poglądowa/Review

Rola przeciwciał monoklonalnych anty CD30 i anty PD-1 w terapii nawrotowego/opornego ch łoniaka Hodgkina

The role of monoclonal antibodies antiCD30 and antiPD-1 in therapy of relapsed/refractory Hodgkin lymphoma

Tomasz Wróbel *

Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego We Wrocławiu, Kierownik:Prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

Chłoniak Hodgkina (Hodgkin'slymphoma; HL) jest relatywnie rzadkimnowotworem układu chłonnegocharakteryzującym sięzajęciemgłówniewęzłówchłonnych,rzadziejolokalizacji pozawęzłowej.Wobraziehistologicznymzwracauwagęobec- ność olbrzymich komórek o wielopłatowym jądrze (R-S).

Choroba wykazuje dwa szczyty zachorowań pomiędzy 20.

a30.rż. orazpo50. rż.HLjestchorobąowysokim odsetku

wyleczeń. Mimoznacznegopostępuw terapii,ok. 10%cho- rych w zaawansowanych stadiach nie osiąga całkowitej remisji, a u 20–30% chorych, którzy początkowo uzyskali odpowiedź na leczenie, dochodzi do nawrotu choroby [1].

Megachemioterapia z autologicznym przeszczepieniem ko- mórek krwiotwórczych (autologous stem cell transplantation;

ASCT) jeststandardempostępowaniawnawrotowej/opornej informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:28.02.2015

Słowakluczowe:

 chłoniakHodgkina

 brentuksimabvedotin

 nivolumab

 pembrolizumab

Keywords:

 Hodgkinlymphoma

 Brentuximabvedotin

 Nivolumab

 Pembrolizumab

abstract

Despite highcurabilityrate10–30% Hodgkinlymphoma patientsrelapseor fail to res- pondtothefirst-linetherapy.Routineapproachestothesepatientsaresalvagechemo- therapy and HDT/ASCT. Brentuximab vedotin, conjugated antibody antyCD30, has demonstratedsignificantanti-tumoractivityinHL.Thisdrughasbeenregisteredforthe treatmentofpatientswhorelapseafterASCTor aftermultiplerelapses.Recentlythere have been veryencouraging reportsof theefficacy of antiPD-1in thesepatients. This article summarizesthe possibilities of treatmentof relapsed/refractoryHodgkin lymp- homawithmonoclonalantibodies.

©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUM,ul.Pasteura4,50-367Wrocław,Polska.

Adresemail:tomasz_wrobel@wp.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.012

0001-5814/©2015PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.

zo.o.Allrightsreserved.

postaciHL.Tametodaleczenia,obarczona znacznątoksycz- nością,pozwala na uzyskanie trwałych odpowiedzi u około połowychorych.Skutecznośćmegachemioterapiiwspomaga- nej przeszczepieniem komórek macierzystych została po- twierdzonawdwóchbadaniachrandomizowanych.Wpierw- szym z nichprzeprowadzonym przez British National Lymp- homaInvestigationGroup chorzyznawrotemHLotrzymywali chemioterapięminiBEAMzlubbezBEAM–HDT/ASCT.3-letni czaswolny odwydarzenia (eventfree survival;EFS)w grupie ASCTwynosił53%,auchorych niepoddanychASCTjedynie 10%[2].Drugiebadaniegrupyniemieckiejwykazało,że3-letni FF2F (freedom from second failure) wynosił 55% u chorych poddanych przeszczepowi w porównaniu z 34% u chorych bez transplantacji [3]. W obydwu badaniach nie wykazano jednak różnic w całkowitym czasie przeżycia, co może wynikaćzniewielkiejliczebnościbadanychgruplubfaktu,że wramieniukontrolnymchorzytakżebylipoddaniASCTprzy kolejnej wznowie. Rola megachemioterapiiz ASCTbyła też oceniana w wielu badaniach retrospektywnych z 5-letnim całkowitymprzeżyciemod35%do54%.Autorzysązgodni,że chemiowrażliwośćnaleczenieratunkowejestgłównymczyn- nikiem warunkującym skuteczność autotransplantacji. Pod- wójny ASCT możestanowić opcjęterapeutyczną uchorych pierwotniechemioopornychlubwnawrociewysokiegoryzy- ka. Ten rodzaj intensyfikacji leczenia pozwala uzyskać 5-letniecałkowiteprzeżycie(overallsurvival;OS)u57%pacjen- tów [15]. W badaniu francuskim podwójny ASCT w grupie chorychwnawrociezobecnościąniekorzystnychczynników ryzyka5-letniOSwynosił53%[4].Wynikitychbadańwska- zują, że podwójny ASCT ma przewagę nad pojedynczym przeszczepemuchorych wysokiegoryzyka, którzynieuzys- kaliCRpochemioterapiiratunkowej.

Niewszyscychorzymogąbyćpoddaniautotransplantacji z uwagi m.in. na obecność schorzeń współistniejących. Do negatywnych czynnikówrokowniczych uchorych nawroto- wych/opornych przed ASCT zalicza się m.in.: wznowę w czasie krótszymniż 12 miesięcy, stadium III/IV wg Ann Arbor w nawrocie oraz wznowę w miejscach uprzednio naświetlanych.Szczególnieźlerokującągrupąsąnatomiast pacjenci pierwotnie oporni na chemioterapię. W ostatnich latach podkreśla się ważną rolę PET w prognozowaniu i ocenie skuteczności leczenia zarówno I linii jaki po chemioterapii ratunkowej. Ważnym czynnikiem wpływają- cymnaskutecznośćtransplantacji jestuzyskanie CRprzed przeszczepem, dlatego optymalny protokół chemioterapii ratunkowej powinien cechować się wysoką skutecznością przeciwnowotworową i niską toksycznością, szczególnie wobecmacierzystychkomórekhematopoetycznych–umoż- liwiając tym samym mobilizację komórek macierzystych iwykonanie ASCT. Wobecbraku badań randomizowanych, niewielkichgrupanalizowanych pacjentówczęstoskładają- cych się z chorychzarówno w nawrocie,jaki z pierwotną opornością, trudno wskazać protokół chemioterapii, który miałby zdecydowanąprzewagęnadpozostałymi. Donajczę- ściejstosowanychwpraktyceklinicznejzaliczasięschematy oparte na cisplatynie, np. DHAP oraz na gemcytabinie, np.

IGEV,GVD.Mimodośćwysokiegoodsetkaogólnychodpowie- dzi,skutecznośćwymienionychschematóww uzyskaniuCR wahasięod19%(GVD) do54%(IGEV).Toksycznośćichjest podobna, głównie hematologiczna oraz zestrony przewodu

pokarmowego. Rokowanie u chorych w nawrocie po ASCT jestwybitnieniekorzystnezmedianąPFS1,3roku[1].

Allotransplantacja szpiku u chorych na HL pozostaje opcjąterapeutyczną,stosowanązwykle uchorych z niepo- wodzeniem po ASCT. Jej efektywność jest jednak ograni- czona dostępnością dawcy oraz możliwością uzyskania redukcjimasynowotworowejprzedprzeszczepem[5].

Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do terapii chłoniaków złośliwych w istotny sposób poprawiło wyniki leczenia. Obecnie stały się one integralną częścią leczenia przeciwnowotworowegochłoniakówB-komórkowych.Ogrom- ną zaletą tego typu leczeniajestjego ukierunkowanieprze- ciwko komórkom nowotworowym z jednoczesnym niewiel- kim tylko wpływem na zdrowe tkanki. Skutkiem tego jest zwykle niewielka toksyczność i dobra tolerancja leczenia.

Przeciwchłoniakowedziałanieprzeciwciałopierasięnatrzech zasadniczych mechanizmach: cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, cytotoksyczności zależnej od przeciwciał oraz bezpośredniego indukowania apoptozy. W celu zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowejprzeciwciałmonoklonal- nychpodejmowanesąpróbyich koniugowaniaz radioizoto- pami lub toksynami. Sukceszwiązany z terapią przeciwcia- łami monoklonalnymidoniedawnadotyczyłjednakwyłącz- nie pacjentów z chłoniakami B-komórkowymi z obecnością antygenuCD20.

Antygen CD30 należy do rodziny receptorów czynnika martwicy guza (TNF), a jego funkcja nie jest do końca poznana. Uważasię,że bierzeon udziałw aktywacjiczyn- nika jądrowego kappa B (NF-kB). Ekspresja antygenu CD30 jest niskanazdrowych komórkachipojawiasięzwyklena aktywowanych przez infekcję wirusową limfocytach B i T, natomiastjestonabardzowysokanakomórkachnowotwo- rowych HL i chłoniaka anaplastycznego. Stąd też antygen CD30 stanowi dobry cel dla przeciwciał monoklonalnych.

Dotychczasowe próby z przeciwciałami antyCD30 w tych dwóchtypachchłoniakówbyłyjednakrozczarowujące.Prze- łom nastąpił dopiero po skoniugowaniu przeciwciała antyCD30 z lekiem cytotoksycznym. Brentuksimab vedotin (Adcetris, SGN-35, BV) jest przeciwciałem chimerowym antyCD30powiązanymkowalencyjnie z inhibitorem mikro- tubuliauristatynąEjednometylowanąstosowanymwlecze- niu HL i chłoniaków T-komórkowych CD30(+). Mechanizm przeciwnowotworowegodziałaniabrentuksimabuniejestdo końca poznany. Przeciwciało po związaniu z komórką antyCD30(+)ulegainternalizacji,coprowadzidozahamowa- nia cyklu komórkowego. Następnie zaś niewielkie ilości auristatynyprzedostająsiędomikrośrodowiska,wywierając efekt cytotoksyczny na okoliczne komórki. Skuteczność brentuksimabu zarówno postaciach nawrotowych, jak i opornych chłoniaka Hodgkina została potwierdzona wbadaniuIIfazyobejmującym102chorychznawrotowym/

opornym HLponiepowodzeniumegachemioterapii zASCT.

Mediana wiekuwynosiła31lat(15–77),amedianapoprzed- nich linii leczenia poza przeszczepieniem 3,5 roku (1–13).

U 71% chorych stwierdzono źle rokującą oporną postać choroby. Po zastosowaniu brentuksimabu ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 75%, a całkowitych remisji (CR) 34%.

UchorychzCRnieosiągniętomedianytrwaniaodpowiedzi [6]. Tak więc lek ten okazał się niezwykle skuteczny w populacjichorych owyjątkowozłymrokowaniu.Lek ten

został zarejestrowany w Europie dla chorych z nawro- towym/opornymnaleczenieHLCD30+:

1) po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych szpikulub

2) po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia niestanowiopcjileczenia.

Obecniepodejmowane sąpróby leczenia skojarzonego– chemioimmunoterapii z zastosowaniem BV, ale także imonoterapiitymprzeciwciałemnaróżnychetapachlecze- niaiwróżnychpopulacjachchorychnaHL.

Brentuksimab vedotin w leczeniu nawrotu HL

Gopal i wsp. przedstawili3-letniąaktualizacjęprzedstawio- negopowyżej,kluczowegobadania IIfazy zzastosowaniem BV u chorych z nawrotowym/opornym HL. Mediana czasu wystąpienianawrotupoASCTwbadanejgrupiewynosiła6,5 miesiąca.Pacjenciotrzymaliśrednio9cykliBV,ORRwynosił 75%,a odsetekCR 33%.Po 3letniej obserwacji spośród 102 chorychprzyżyciupozostało51osób(50%).Medianacałkowi- tego przeżycia dla całej grupy wynosiła 40,5 miesiąca, aodsetek3-letnichprzeżyć54%.Wzależnościododpowiedzi naleczeniebrentuksimabemnieosiągniętomedianyprzeży- cia upacjentów z CR, dla chorych z PR wynosiła ona 31,6 miesiaca, dla SD 20,6 miesiaca, a dla postaci progresywnej jedynie 10,2 miesiaca. Dane te wskazują, że rokowanie uchorych,którzyuzyskali CR,jestzdecydowanielepsze niż upacjentówzodpowiedziączęściową.Większośćodpowiedzi uzyskanonawczesnymetapieleczenia,atylkow1przypad- ku osiągnięto CR po 1 roku leczenia. Spośród 51 chorych ocenianych po3latachobserwacjiw całkowitej remisji bez leczeniapozostawało14osób(u5znichwykonanokonsoli- dacjęalloSCTpoleczeniuBV).Wynikitegobadaniapokazują, że mimo postępu, jakim jest wprowadzenie BV, rokowanie uchorychzHLwnawrociepoASCTnadaljestzłe.Niemniej istnieje niewielka grupa pacjentów, która może uzyskać długoletnieprzeżycielubnawetzostaćwyleczonazapomocą monoterapiiprzeciwciałemantyCD30.[7]

Badanie AETHERA jest randomizowaną próbą kliniczną, w której BV zastosowano w leczeniu podtrzymującym uchorychzwysokimryzykiemwznowypoASCT.Dobadania zakwalifikowano 329 pacjentów z przynajmniej jednym z trzech czynników ryzyka: oporność na leczenie I linii, wznowakrótsza niż 12miesięcy poleczeniuIlinii,wznowa

12 miesięcy z lokalizacją pozawęzłową. Warunkiem do włączeniadobadaniabyłouzyskanieSD(stabledisease) po chemioterapiiratunkowejprzedASCT.Potransplantacjicho- rzy otrzymywali BV w dawce 1,8mg/kg co 3 tygodnie lub placebo, łącznie do 16 cykli. Chorzy z progresją choroby otrzymującyplacebomoglinastępniebyćleczeniBV.Mediana podanychcykli BVw tym badaniuwynosiła15, a głównym powodem przerwania terapii była progresja choroby (28%).

Świadczy to o dobrej tolerancji leczenia. Wśród działań niepożądanych,któreobserwowanou19%chorych,domino- wałapolineuropatia.Po2-letniejobserwacjiPFSwniezależnej oceniewynosił63%wgrupieleczonejBVibyłstatystycznie istotniewyższyniżwgrupieplacebo–51%.Niestwierdzono różnic w OS, należy jednak podkreślić, że 85% chorych

wgrupieplacebootrzymałnastępnieBVwleczeniuprogresji.

Biorącpoduwagęfakt,żezastosowanieBVpoASCTzmniej- sza o 50% ryzyko progresji w ciągu 2 lat, autorzy badania sugerują,żeleczeniepodtrzymująceprzeciwciałemantyCD30 może stać się standardem postępowania u chorych wyso- kiegoryzykapoddanychASCT[8].

Połączenieselektywnegodziałaniaprzeciwchłoniakowego iwłaściwości immunomodulującychbrentuksimabuzostało wykorzystane przez badaczy niemieckich, którzy zastoso- wali ten lek w skojarzeniuz DLI(donor lymphocyte infusion) poallotransplantacjiuczterechchorychznawrotowymHL.

We wszystkichprzypadkach uzyskanoznaczącą odpowiedź kliniczną i metaboliczną potwierdzoną badaniem PET.

Ponadto po leczeniu obserwowano aktywację limfocytów TofenotypieTh17[9].

Brentuksimab vedotin w nawrocie po leczeniu I linii

Uchorychznawrotowym/opornymHLuzyskanienegatywi- zacjiPET/CT przedASCTnależy doczynnikówkorzystnych rokowniczo. Badacze amerykańscy ocenili skuteczność BV u 15 pacjentów głównie z opornym HL, u których terapia ratunkowa oparta na cisplatynie nie doprowadziła do CR potwierdzonej PET/CT. PodanieBV pozwoliło na uzyskanie negatywizacjiPET/CTuniemalpołowychorych–47%(7/15), u 1 chorego osiągnięto PR. Zatem BV wydaje się być skuteczną opcją u osób opornych na terapię ratunkową zawierającącisplatynęprzedASCT[10].

Innąstrategięprowadzącądopodobnegocelu,którymjest negatywizacja PET/CT przed ASCT, zastosowali badacze zMemorialSloanKettering.Uchorychzniepowodzeniempo leczeniu I linii zastosowali jako terapię ratunkową BV.

W przypadku CR (2wg skali Deauville) pacjentówpodda- wano ASCT.Pozostali chorzyotrzymywali zintensyfikowany protokół ICE (augICE) przed ASCT. Spośród 28 ocenianych chorych, u których wykonano ASCT, w 27 przypadkach uzyskanoCR,aw1PRprzed przeszczepem.Wtymu9pa- cjentów do uzyskania CR zastosowano BV w monoterapii, u 17 BV z następczym augICE,natomiast w 2 przypadkach z wysokąaktywnością PET (4 wg skaliDeauville)konieczna była dodatkowo radioterapia. Po obserwacji9,5 miesięcznej poASCTwznowawystąpiłau2chorych,uktórychuzyskano ponownie CR i wykonano alloSCT. Wczesne zastosowanie brentuksimabuwleczeniunawrotu/opornościpozwalaogra- niczyćintensywnośćchemioterapiiprzedASCT[11].

Chen i wsp. zastosowali do 4 cykli BV w monoterapii u chorych z nawrotem/opornością po I linii leczenia. 34 chorychwysokiegoryzyka,86%zbulkydisease,opornychlub w nawrocie krótszym niż 12 miesięcy otrzymało BV w standardowej dawce. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 67%, a CR – 36%. Większość pacjentów poddano ASCT,niemniej48%chorychotrzymałododatkowąchemio- terapię (m.in. ICE, IGEV, GVD). W dalszym etapie badacze planują zwiększenie dawki BV z 1,8mg/kg do 2,4mg/kg u chorych, którzy nie uzyskali CR po dwóch pierwszych cyklach BV. Badanie to potwierdziło skuteczność BV w terapiinawrotowych/opornychpostaciHL,zaśjegowalo- rem jest fakt, że połowa chorych nawrotowych/opornych

możebyć poddana procedurzeprzeszczepowej bezuprzed- niejtoksycznejchemioterapiiratunkowej[12].

La Cascei wsp. przedstawili wynikibadania z zastoso- waniemBV wskojarzeniuz bendamustynąuchorychz HL w nawrocie/oporności po leczeniu I linii. Obydwa te leki stosowane w monoterapii wykazują znaczną aktywność w terapii postaci nawrotowych, pozwalając na uzyskanie 34%CRdlaBVi33%dlabendamustyny.Leczenieskojarzone (do 6cykli BV 1,8mg/kg z bendamustyną90 m/m² d. 1,2) zastosowanou54młodychchorych(medianawieku37lat), z których u połowy rozpoznano pierwotną oporność, a u kolejnych 10 pacjentów remisja trwała krócej niż 12 miesięcy. Po leczeniu indukcyjnym protokół dopuszczał wykonanieASCT(od2cyklu)lubleczeniepodtrzymująceBV do 16 infuzji. Mediana podanych cykli wynosiła 2 (1–6).

Zuwagi nawysokiodsetek działańniepożądanychzwiąza- nych z infuzją zastosowano premedykację kortykosteroi- damiilekamiprzeciwhistaminowymi.Ogólnyodsetekodpo- wiedziwynosił96%,wtym całkowitych remisjiaż 83%.Nie uzyskanomediany PFS.Co istotne,większość CRuzyskano już podwóch cyklachleczenia. Uwszystkich planowanych chorych uzyskano materiał przeszczepowy, a autotra- nsplantacjipoddano33pacjentów[13].

Rezultaty tego badania należy określić jako znakomite, odsetek CR przewyższa wszystkie dotychczas uzyskane wyniki.Sami autorzy podkreślają jednak,że koniecznyjest dłuższy okresobserwacji, abyokreślićtrwałośćodpowiedzi.

BV z bendamustyną może okazać się najlepszym schema- temratunkowymdlachorychwnawrociepoIliniileczenia.

Należy podkreślić niewielką toksyczność narządową tego schematuimożliwośćjegostosowaniawwarunkachambu- latoryjnych. Jest to szczególnie ważne w porównaniu z obecną chemioterapią ratunkowa opartą na związkach platyny. Warto także zauważyć, że u większości chorych remisjęuzyskanojużpo2cyklachleczeniacomaszczegól- ne znaczenie w kontekście wysokiej ceny brentuksimabu.

Dane z tego badania sugerują, że podanie BV z chemio- terapiąuchorychnawrotowych/opornychnawcześniejszym etapieleczenia(jeszczeprzedewentualnymASCT)możebyć korzystnezarównozewzględówklinicznych,jakifarmoako- ekonomicznych.

Najistotniejszedziałanianiepożądanebrentuksimabuto neuropatia i cytopenia.Neuropatięobwodową, prawdopo- dobnie związaną z działaniem auristatyny, obserwowano u ok. 30% chorych. Ponadto pojawiły się pojedyncze doniesienia o zgonach w przebiegu postępującej wielo- ogniskowej encefalopatii związanej z reaktywacją wirusa JC uchorych otrzymujących brentuksimab. Były to osoby, u których stosowano kilka wcześniejszych linii chemiote- rapii. Gandhi i wsp. przedstawili 8 przypadków zapalenia trzustki będących następstwem podawania BV w mono- terapii. U żadnego z chorych nie stwierdzono obecności czynnikówryzykazapaleniatrzustki,takichjaknadużywa- nie alkoholu czy choroby dróg żółciowych. U dwóch pacjentówdoszłodozgonuwnastępstwietegopowikłania.

Po ustąpieniu objawów zapalenia u kolejnych dwóch kontynuowano leczenieBV, a ujednego wykonano ASCT.

W jednym przypadku obserwowano nawrót zapalenia trzustki. Jakkolwiek patomechanizm tego powikłania pozostaje nieznany, wystąpienie bólów brzuchaw trakcie

leczenia BV powinno skłaniać klinicystę do oznaczenia aktywnościamylazyilipazy[14].

Brentuximab vedotin cechuje się wysoką aktywnością przeciwnowotworowąwnawrotowychiopornychpostaciach chłoniaków Hodgkina i anaplastycznego CD30+. Lek ten stanowi istotny postępw terapii tych chłoniakówi stwarza nadziejęnapoprawęwybitnieniekorzystnychwynikówlecze- niawgrupiechorychwnawrocielubzpierwotnąopornością.

Jednocześniejego niewielkatoksyczność sprawia, żenależy sięspodziewać,iżznajdzieonzastosowaniewterapiiskoja- rzonejwewcześniejszychliniachleczenia.

Kolejną,niezwykleobiecującąwterapiiHL,grupąlekówsą przeciwciała anty PD-1. Jednym z mechanizmów pozwalają cychrozwijającemusięnowotworowinauniknięcieodpowie- dziimmunologicznejjestwzmożonaekspresjaliganduPD-L1, który wiążereceptor programowanej śmierci 1(programmed death receptor 1; PD-1) na limfocytach T. Pozwala to na proliferacjęnowotworubezindukowaniaodpowiedziimmu- nologicznej(zjawisko,,wyczerpania’’limfocytówT).PD-1jest negatywnymregulatoremfunkcjilimfocytówT,któryhamuje ich aktywność na różnych etapach odpowiedzi immunolo- gicznejpoprzezoddziaływaniezeswoimidwoma ligandami PD-L1iPD-L2.PozwiązaniuzligandemPD-1hamujeścieżkę sygnałową,któranormalnieprowadzidoaktywacjilimfocytu T. Ekspresję PD-1 wykazano na innych komórkach układu odpornościowego,np. limfocytachB ikomórkachNK.Zaha- mowanieinterakcji międzyreceptoremaligandemPD-1/PD- L1przywracaaktywnośćlimfocytówTcytotoksycznych.

W obrazie histologicznym HL charakterystyczny jest odczyn zapalnyw postacinacieku nienowotworowychlim- focytów,monocytówczymakrofagów.Nadekspresjaligandu PD-1 jest związana z amplifikacją chromosomu 9p24.1 obecnąwtypieNSchłoniakaHodgkina.

Dotychczasw wieluguzachlitychwykazanoże,zabloko- wanie PD-1 za pomocą przeciwciał monoklonalnych przy- wracaodpowiedźukładuodpornościowego,aktywująclimfo- cyty T. Obiecujące wyniki uzyskano także u chorych na chłoniakaB-komórkowego(chłoniakagrudkowegoichłoniaka rozlanegozdużychlimfocytówB).Nivolumabjesthumanizo- wanym przeciwciałem IgG4 skierowanym przeciwko PD-1.

W badaniu 1 fazy lek zastosowano u 23 chorych z na- wrotowym/opornym HL. 87% chorych otrzymało  3 linie terapii; 78%leczono uprzednioBVi78% poddanowcześniej ASCT.Uniemalwszystkichchorych stwierdzonopodtypNS.

Lekbyłdobrzetolerowany.Działanianiepożądane3.stopnia związanez terapiąobserwowano jedynie u5chorych (22%) i były to m.in. zespół mielodysplastyczny, powikłania ze stronyukładupokarmowego,małopłytkowość,leuko-ilimfo- penia. Nie obserwowano powikłań 4. i 5. stopnia. Terapię zpowodudziałańniepożądanychlekuprzerwanojedynieu2 chorych.

Zaskakująco pozytywna okazała się ocena skuteczności terapii. Ogólnyodsetek odpowiedziwyniósł87%, w tymCR uzyskanou4chorych(17%),PRu16pacjentów(70%),aSD ukolejnych3osób(13%).U5chorychwykonanonastępnie alloSCT,a u1ASCT.Przy medianieobserwacji 24tygodnie PFSwynosił86%[15].

Podobne badanie 1 fazy dotyczyło innego przeciwciała antyPD-1 pembrolizumabu. Przedstawiono wstępne dane badania KEYNOTE-013 z leczenia 15 młodych chorych

(mediana wieku 28 lat) z nawrotowym/opornym HL.

Mediana poprzednich linii leczenia wynosiła 4, wszyscy chorzybylileczeniuprzednio BV,a67%poddanowcześniej ASCT. Leczenie było dobrze tolerowane, nie obserwowano poważnych działań niepożądanych. Zła tolerancja leczenia byłapowodem przerwaniaterapii tylko u1 pacjenta. Rów- nież w tym badaniu obserwowano zaskakująco wysoką efektywność przeciwciała antyPD-1. Ogólny odsetek odpo- wiedziwynosił53%,wtym u3chorych uzyskanoCR(20%), aukolejnych5PR(33%)[16].

Skuteczność przeciwciał antyPD-1 w terapii nawroto- wego/opornego HL otwiera nowe możliwości leczenia tej niewielkiej, ale niekorzystnej rokowniczo grupy chorych.

Niezwykle ciekawym i obiecującym kierunkiem byłoby zastosowanieleczeniaskojarzonegonowymiprzeciwciałami antyCD30iantyPD-1,co wprzyszłościpozwoliłobyuniknąć toksyczności związanej z chemioterapią bez szkody dla efektywnościprzeciwnowotworowej.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] EichenauerDA,EngertA,AndréM,etal.Hodgkin's lymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis, treatmentandfollow-up.AnnofOncol2014;25(Suppl3).

iii70–iii75.

[2] LinchDC,WinfieldD,GoldstoneAH,etal.Dose intensificationwithABMTinrelapsedandresistant Hodgkin'sdisease,resultsofBNLIrandomizedtrial.Lancet 1993;341:1051–1054.

[3] SchmitzN,PfistnerB,SextroM,etal.Aggressive conventionalchemotherapycomparedwithhigh-dose chemotherapywithautologoushaemopoieticstem-cell transplantationforrelapsedchemosensitiveHodgkin's disease:arandomisedtrial.Lancet2002;359:2065–2071.

[4] MorschauserF,BriceP,FermeC,etal.Riskadaptedsalvage treatmentwithsingleortandemautologousstem-cell

transplantationforfirstrelapse/refractoryHodgkin's lymphoma:resultsoftheprospectivemulticenterH96trial byGELA/SFGMStudyGroup.JClinOncol2008;26:5980–5987.

[5] SuredaA,CanalsC,ArranzR,etal.Allogeneicstemcell transplantationafterreducedintensityconditioningin patientswithrelapsedorrefractoryHodgkin'slymphoma.

ResultsoftheHDR-ALLOstudy—aprospectiveclinicaltrial bytheGrupoEspañoldeLinfomas/TrasplantedeMédula Osea(GEL/TAMO)andtheLymphomaWorkingPartyofthe EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation.

Haematologica2012;97:310–317.

[6] YounesA,GopalAK,SmithSE,etal.Resultsofapivotal phaseIIstudyofbrentuximabvedotinforpatientswith relapsedorrefractoryHodgkin'slymphoma.JClinOncol 2012;30:2183–2189.

[7] GopalAK,ChenR,SmithSE,etal.Three-YearFollow-Up DataandCharacterizationOfLong-TermRemissionsFrom AnOngoingPhase2StudyOfBrentuximabVedotinIn PatientsWithRelapsedOrRefractoryHodgkinLymphoma.

Blood2013;122:4382.

[8] MoskowitzCH,NadamaneeA,MassziT,etal.TheAethera Trial:ResultsofaRandomized,Double-Blind,Placebo- ControlledPhase3StudyofBrentuximabVedotininthe TreatmentofPatientsatRiskofProgressionFollowing AutologousStemCellTransplantforHodgkinLymphoma.

Blood2014;124:673.

[9] TheurichS,MalcherJ,WennholdK,etal.CD30-Targeted TherapywithBrentuximabVedotinCombinedwithDonor LymphocyteInfusionsInduceSustainedClinical

RemissionsandTumorSpecificImmunityinaSeriesof PatientswithRelapsedHodgkinLymphomaAfter

AllogeneicStemCellTransplantation.Blood2012;120:4213.

[10] OnishiM,HolmbergL,ShustovAR,etal.Brentuximab VedotinAdministeredToPlatinum-RefractoryTransplant NaïveHodgkinLymphomaPatientsCanIncreaseThe ProportionAchievingFDG-PETNegativeStatus.Blood 2013;122:2106.

[11] MoskowitzA,SchoderH,GerecitanoJF,etal.FDG-PET AdaptedSequentialTherapyWithBrentuximabVedotin andAugmentedICEFollowedByAutologousStemCell TransplantForRelapsedandRefractoryHodgkin Lymphoma.Blood2013;122:2099.

[12] ChenRW,PalmerJ,MartinP,etal.ResultsofaPhaseIITrial ofBrentuximabVedotinAsFirstLineSalvageTherapyin Relapsed/RefractoryHLPriortoAHCT.Blood2014;124:501.

[13] LaCasceA,BociekRG,MatousJ,etal.BrentuximabVedotin inCombinationwithBendamustineforPatientswith HodgkinLymphomawhoareRelapsedorRefractoryafter FrontlineTherapy.Blood2014;124:293.

[14] GandhiM,EvensAM,FenskeTS,etal.PancreatitisIn PatientsTreatedWithBrentuximabVedotin:APreviously UnrecognizedSeriousAdverseEvent.Blood2013;122:4380.

[15] AnsellSM,LesokhinAM,BorrelloI,etal.PD-1Blockadewith NivolumabinRelapsedorRefractoryHodgkin'sLymphoma.

NEnglJMed2015;372:311–319.

[16] MoskowitzCH,RibragV,MichotJM,etal.PD-1Blockade withtheMonoclonalAntibodyPembrolizumab(MK-3475) inPatientswithClassicalHodgkinLymphomaafter BrentuximabVedotinFailure:PreliminaryResultsfroma Phase1bStudy(KEYNOTE-013).Blood2014;124:290.