Diffuse large B cell lymphoma – whether R-CHOP-21 is an optimal treatment?

(1)

Praca poglądowa/Review

Chłoniak rozlany z dużych limfocytów B – czy R-CHOP-21 jest leczeniem optymalnym?

Diffuse large B cell lymphoma – whether R-CHOP-21 is an optimal treatment?

Krzysztof Warzocha *

KlinikaHematologii,InstytutHematologiiiTransfuzjologii,Warszawa,Polska

Wprowadzenie

Chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma) to grupa nowotworów układu chłonnego

wywodzących się z dojrzałych, obwodowych limfocytów Bpochodzącychzośrodkówrozmnażania.Różnorodnośćcech morfologicznych, genotypowych, biologicznychi klinicznych stałasiępodstawądoichpodziałunajednostkihistokliniczne, warianty morfologiczne, podtypy immunohistochemiczne informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:05.03.2015

Słowakluczowe:

chłoniakrozlanyzdużych komórekB

immunochemioterapia

patogeneza

terapiacelowana

chorzywpodeszłymwieku

Keywords:

DiffuselargeB-celllymphoma

Immunochemotherapy

Pathogenesis

Targetedtherapy

Elderlypatients

abstract

Thelastdecadehas witnessedsigniﬁcantadvancesinunderstanding thepathogenesis ofdiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL).Thishasbeenevidencedbya2008classiﬁca- tion published by the World Health Organisation (WHO), describing several clinical- pathologically distinct subtypes ofDLBCL as well asat leasttwo molecular categories which includeGCB(germinal centreB-cell like) and ABC (activatedB-cell like) DLBCL.

Henceinsuchcases,designinganyuniformoreffectivetherapyispracticallyimpossible, unlike thatforother morehomogenous cancers.It has becomethereforenecessary to optimize basic chemotherapeutic procedures, common to large patient groups, whilst simultaneouslyadoptingindividuallytailoredapproachestargetedatthosegeneticaber- rationsprovensigniﬁcantinthepathogenesisofDLBCL.Inaddition,importantdifferen- cesinpatientmanagementareadvicedintreatingtheelderly.

*Adresdokorespondencji:InstytutHematologiiiTransfuzjologii,ul.IndiryGandhi14,02-776Warszawa,Polska.

Adresemail:warzocha@ihit.waw.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.011

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

i podgrupy molekularne. Są najczęściej występującą grupą chłoniaków spośród wszystkich nowotworów układu chłon- nego (ok. 35%), w tym chłoniaków agresywnych (80%).

W Europie częstość występowania DLBCL szacuje się na kilkanaścieprzypadkówna100000ogólnej populacjinarok iwzrasta z wiekiem, od2:100 000w wieku20–24 lat,przez 45:100000wwieku60–64latdo112:100000wwieku80–84lat.

Ponad50%chorychnaDLBCLjest wwiekuprzekraczającym 65 lat, który uznaje się za wiek podeszły dla tej grupy nowotworów.

Proﬁl molekularny

Badania proﬁlu ekspresji (GEP; gene expression proﬁling) genówwykazały,że istniejąco najmniej3podgrupy molekularne DLBCL, w tym GCB (germinal centerB-cell like), ABC (activatedB-celllike)ityp3.Mechanizmymolekularneprowa- dzącedo podtrzymania potencjału proliferacyjnego w tych podgrupach są różne. Chłoniaki typu GCB (GCB-DLBCL) charakteryzujesygnatura genowa i fenotypowa typowadla prawidłowychlimfocytów B ośrodka rozmnażania (GC; ger- minalcenter)grudki chłonnej,wtym wysokaekspresjaBCL6 iCD10.CzynniktranskrypcyjnyBCL6jestkluczowymregula- torem potencjału proliferacyjnego komórek chłoniakowych GCB-DLBCL, któregozwiększona ekspresja jestuzależniona od translokacji genu w obszar regulatorowy genów dla immunoglobulin lub/i mutacji somatycznych. Podtyp ABC- -DLBCLcharakteryzujezahamowanieekspresjibiałekuczest- niczących w formowaniu GC oraz zwiększona ekspresja genówibiałekzaangażowanychwprocesaktywacjilimfocy- tówBprzedichostatecznymzróżnicowaniemplazmatyczno- komórkowym, takich jak kinaza PIM-1, IRF4/MUM1, BCL2.

Kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za potencjał proliferacyjny komórek chłoniakowych ABC- -DLBCLjestNF-kb.

Czynniki rokownicze

Wiele klinicznych i biologicznych czynników rokowniczych zostało wprowadzonych do stratyﬁkacji chorych na DLBCL w okresie przed rytuksymabem. Od 1993 roku w praktyce klinicznej stosowany jest IPI (International Prognosic Index), któryuwzględniatakieparametry,jak:wiek,stanzaawanso- wania choroby, liczba lokalizacji pozawęzłowych, stan sprawności chorego i aktywność dehydrogenazy mleczano- wej(LDH;lactatedehydrogenase).Uchorych naDLBCLleczo- nychza pomocąCHOP (cyklofosfamid,doksorubicyna, winkrystyna,prednizon)ww.parametrycharakteryzują4grupy ryzyka, różniące się 5-letnim przeżyciem od 26% do 73%.

Analiza statystyczna ponad tysiąca chorych leczonych R- -CHOP (rytuksymab-CHOP) wykazała, że wydłużenie czasu przeżycia po dodaniu rytuksymabu do CHOP nie zmieniło wartościprognostycznejIPIwżadnejzgrupryzyka.Odsetek pacjentów z 5-letnim przeżyciem bez niepomyślnych zda- rzeń, bez progresji choroby (PFS; progression-free survival) i przeżyciem całkowitym (OS; overall survival) wynosił wgrupieniskiegoryzykaodpowiednio81,3%,87,0%i91,4%, awgrupiewysokiegoryzyka49,5%,55,8%i59%.

Spośród innych czynników rokowniczych u chorych na DLBCLpodkreślasięznaczeniepodgrupmolekularnych(GCB vs ABC) oraz ekspresji w komórkach chłoniakowych BCL2, BCL6 i MYC. Biorąc pod uwagę wszystkich chorych na DLBCL, odsetek 5-letnich przeżyć w korzystnym typie GCB i niekorzystnymABC wynosiodpowiednio 62%i26%. Cho- ciażwprowadzenieimmunochemioterapiipoprawiłowyniki w obu podgrupachmolekularnych w stosunku doleczenia za pomocą CHOP, to jednakrokowanie chorych z proﬁlem ekspresjigenówotypieABC-DLBCLpozostałoistotniegorsze niżzGCB-DLBCL.Ztegopowoduorazzewzględunafakt,że obie podgrupy molekularne mają zupełnie różny proﬁl ekspresjigenówzaangażowanychwpotencjałproliferacyjny iantyapoptotycznykomórekchłoniakowych,przyszłestrate- gie terapeutyczne zmierzającedo poprawy wyników leczenia mogą się istotnie różnić między obiema grupami.

Badane już inhibitorywewnątrzkomórkowychszlaków syg- nałowych zależnych od BCR (B-cell receptor), w tym kinazy SYK (fostamatinib), kinazy Brutona (ibrutynib) czy kinazy białkowej Cb (enzastaurin) lub/i czynnika transkrypcyjnego NF-kb (bortezomib, lenalidomid) wydają sięmieć silniejsze działanie w ABC-DLBCL niż GCB-DLBCL. Obecnie nie ma różnic – poza protokołami badań klinicznych – w postępo- waniuterapeutycznymuchorychnaDLBCLwzależnościod podgrupymolekularnej.

Wysoki poziom białka BCL2 stwierdza się u 40–60%

chorych na DLBCL i wydaje się on korelować z gorszym przebiegiem klinicznym, jakkolwiek ostatnio uważa się, że zastosowanierytuksymabuniwelujeniekorzystneznaczenie BCL2, zwłaszcza w ABC-DLBCL. Może to oznaczać, że nie samfaktzwiększonejekspresjiBCL2,alemechanizmprowa- dzący do niej ma decydujące znaczenie rokownicze.

WpodgrupiemolekularnejGCB-DLBCLprawiewyłączniejest za nią odpowiedzialnat(14;18), a w przypadku ABC-DLBCL mechanizmem patogenetycznym jest ampliﬁkacja genu BCL2lub/i konstytutywnaaktywnośćczynnikatranskrypcyj- negoNF-kb.InneznaczenierokowniczemaekspresjaBCL6– większa w komórkach chłoniakowych jest korzystna pro- gnostycznie.Prawdopodobniejesttak dlatego,żewiększość takich przypadków należy do molekularnej kategorii GCB- DLBCL. W tej grupie chorych 3-letni PFS wynosi 82%

wporównaniuz56%uchorychbezekspresjiBCL6,wktórej topodgrupiewykazanonajwiększąkorzyśćzleczeniaskoja- rzonegoR-CHOP.

Aberracjąoszczególniezłymrokowaniu(odsetekPFSpo 5 latach nie przekracza 35%), jest rearanżacja genu MYC, która występuje u około 5–10% chorych na DLBCL. Jej obecność koreluje z pozawęzłową lokalizacją choroby, w tym w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Szczególnie złe rokowanie (mediana czasu przeżycia ok.

8 miesięcy) obserwuje się u około 5% chorych na DLBCL, którzy wykazują podwójną rearanżację w zakresie genów MYC i BCL2 (double hit), a zwłaszcza z dodatkową trans- lokacjągenuBCL6(triplehit).

Leczenie pierwszego rzutu

ChłoniakirozlanezdużychkomórekBnależądochłoniaków agresywnych, w przebiegu których przeżycie chorych bez

(3)

leczenia wynosi odkilku dokilkunastu miesięcy. Początek choroby obejmuje zwykle pojedynczy region węzłowy lub pozawęzłowy,alenieleczonyszybkoszerzysiędrogąnaczyń krwionośnych i limfatycznych doodległych węzłów chłon- nych i innych narządów. Mimo agresywnego przebiegu klinicznegoDLBCLcechujeznacznawrażliwośćnaimmuno- chemioterapięiradioterapię.Dlatego,inaczejniżwprzypad- ku chłoniaków indolentnych, leczenie chorych na DLBCL powinnobyćwdrożonejaknajwcześniej,auzdecydowanej większości chorych zasadniczym celem terapeutycznym powinnobyćuzyskaniecałkowitejremisji(CR)iwyleczenia.

Zalecasię,gdystanogólnychoregopozwalanarealizację immunochemioterapii w pełnejintensywnościdawki,prze- prowadzać ją bez względu na wiek chorego, uzależniając wybórstrategiileczeniaodstopniazaawansowaniachoroby iobecnościokreślonychczynnikówrokowniczych. Wpozo- stałych przypadkach intensywność leczenia powinna być dostosowana do wieku i stanu ogólnego pacjenta, chorób towarzyszącychocenianych według klasyﬁkacjiCIRS(cumu- lativeillnessratingscale)lubCharlsona(CCI;CharlsonComorbi- dity Index),prawdopodobnej tolerancji planowanejchemio-/

immunochemioterapii,klirensukreatyniny, zaawansowania klinicznegochoroby,przeszłościchorobowejpacjentaiprze- bytegowcześniejleczenia.

Dołączenie doksorubicyny do schematu COP (cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon) napoczątkulat 70. stanowiło przełom w leczeniu chłoniaków agresywnych, gdyż po raz pierwszy wykazano wtedy istotne przedłużenie PFS i OS leczonych chorych oraz możliwość uzyskania wyleczenia wpewnymodsetkuprzypadków.Dołączaniekolejnychleków do schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna,prednizon)–wramachtzw.protokołówchemioterapii 2.i3.generacji wlatach80. i90.poprzedniego wieku– nie spowodowało globalnej poprawy uzyskiwanych efektów leczenia,chociaż obserwowanoistotnezmianyw niektórych podgrupach leczonych chorych. Niemiecka grupa DSHNHL (DeutscheStudiengruppefurHochmaligneNon-HodgkinLymphome) w4-ramiennymbadaniurandomizowanymzwykorzystaniem schematuCHOPpodawanymwodstępach14-(CHOP-14)lub 21-dniowych(CHOP-21),wpołączeniuzetopozydem(CHOEP) lub bez, u chorych na DLBCL powyżej 60. roku życia lub młodszych niskiego ryzyka, według IPI, wykazała przewagę protokołu CHOEP-21 u młodszych i CHOP-14 u starszych chorych. Dołączenie rytuksymabu do ww. schematów (R- -CHOP-21, R-CHOP-14, R-CHOEP-21, R-CHOEP-14) w później- szych protokołach badań nie tylko poprawiło wszystkie mierzalneparametryskutecznościchemioterapiibezwpływu najejtoksyczność,aletakżezniwelowałowcześniejobserwo- waneróżnice.Wkolejnychbadaniachrandomizowanychnie wykazanotakżeprzewagischematuR-CHOP-14nadR-CHOP- -21, dlatego wciąż ten ostatni uważany jest za standard leczeniachorychnaDLBCL.

Francuska grupaGELA (Groupe d'Etude desLymphomes de l'Adulte)opublikowaław2011rokuwynikibadaniarandomi- zowanego porównującego R-CHOP-21 ze schematem dose- intenseR-ACVBP(rytuksymab,doksorubicyna,cyklofosfamid, windezyna, bleomycyna, prednizon) u chorych poniżej 60.

roku życia niskiego ryzyka według IPI. Po 3 latach PFS wynosił odpowiednio 73% i 87% przy istotnie większej toksyczności hematologicznej protokołu R-ACVBP, ograni-

czającej jegozastosowaniedopopulacjichorychmłodszych i w dobrym stanie ogólnym. Inne protokoły zwiększające intensywność dawki, w tym dose-intensiﬁed R-CHOP (65%

3-letniego FFS [failure-free survival] u chorych wysokiego ryzykawedługIPI)wykazywałypewnąprzewagęskuteczności względemR-CHOP-21,jednakkosztemistotniewiększejtok- sycznościograniczającej ichszerszezastosowanie. Podobnie procedura wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (auto-HSCT; autologous hematopoietic stem cell transplantation)wykazywaławwielubadaniachprzewagęnad konwencjonalną chemioterapią u chorych na DLBCL wysokiegoryzyka,alebrakjestjednoznacznychdanychwskazują- cych napodobny efektw erze rytuksymabu. Ponadto istot- nymi warunkami limitującym powszechne wykorzystanie auto-HSCTuchorychnaDLBCL(zewzględunatoksyczność procedury) jestwiek leczonychchorych (zwykledo65. roku życia),dobrystanogólnyibrakistotnychchoróbtowarzyszą- cych.

Właściwym kierunkiemdziałańzmierzającychdopopra- wy skuteczności leczenia i minimalizacji objawów ubocz- nych sąpróbydynamicznego modulowaniadawkiposzcze- gólnych cytostatyków w kolejnych cyklach chemioterapii zależnie od ich farmakodynamiki i indywidualnej toksycz- ności leczenia.Przykłademmożebyć protokółDA-EPOCH-R (dose-adjusted etopozyd,prednizon,winkrystyna, cyklofosfamid, doksorubicyna, rytuksymab), polegający na96-godzin- nymwlewie dożylnym(iv–intravenous)etopozydu, winkrystyny i doksorubicyny wraz z bolusem iv cyklofosfamidu i doustnieprzyjmowanymprednizonem wtakisposób, aby zmianajednorazowejdawki (do20%)etopozydu,doksorubicyny i cyklofosfamidu w danym cyklu spowodowała nadir neutrocytozy we krwi obwodowej poniżej 0,5 G/l. Takie postępowanie przyczyniło się nie tylko do uzyskania lepszych wyników leczenia w całej badanej grupie (5-letni PFS 81% i OS 88%) przy porównywalnej toksyczności w stosunku do wcześniej opublikowanych wyników dla schematuR-CHOP,aleteżdopoprawywskaźnikówskutecz- ności obserwowanej w każdej badanej grupie wiekowej iprognostycznejwedługIPI.

Zróżnicowanie leczenia zależnie od proﬁlu molekularnego DLBCL

ProtokółDA-EPOCH-R byłrównieżoceniany w różnych pod- typach molekularnych DLBCL, dla których, podobnie do innychschematówleczenia,okazałsięistotnielepszywGCB- -DLBCL niż dla pozostałych (5-letni PFS 100% versus 67%).

Randomizowane porównanie skuteczności i toksyczności schematów DA-EPOCH-R z R-CHOP-21 u chorych na różne podtypy molekularne DLBCL jest przedmiotem aktualnie prowadzonegobadaniaklinicznego.

KonstytutywnaaktywacjaczynnikatranskrypcyjnegoNF- -kb w komórkach chłoniakowych ABC-DLBCL prowadzi do zwiększeniaekspresjiszeregugenówpromującychichprze- życieinasilonąproliferację.Wykorzystując tenmechanizm patogenetyczny, Dunleavy i wsp. sprawdzili kliniczną sku- tecznośćzahamowaniaaktywnościNF-kbzapomocąborte- zomibu (poprzez zahamowanie proteolitycznej degradacji

(4)

ufosforylowanej postaci komórkowego inhibitora NF-kb – Ik-ba),jakostrategiiuwrażliwiającejDLBCLnaDA-EPOCH-R.

Zgodniezprzyjętąhipotezą,lepszewynikileczeniauzyska- no u chorych z oporną/nawrotową (R/R; refractory/relapse) postaciąABC-DLBCLversusGCB-DLBC,tak wodniesieniudo całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR; overall response rate;

83%versus13%,p=0,0004)iCR(41,7versus6,5%,p=0,0004), jakmediany OS (10,8versus3,4 miesiąca, p=0026).Wyniki tego badania uzasadniają podejmowanie prób zróżnicowa- negopodejścialeczniczegouchorychnaDLBCLzależnieod podgrupy molekularnej już w pierwszej linii leczenia, a randomizowane badania z wykorzystaniem R-CHOP wpołączeniuzbortezomibemlubbezniegowtymwskaza- niu klinicznym są aktualnie realizowane. Testowane są takżeinnestrategie,wtymlekiimmunomodulujące działa- jąceponiżejkaskadyszlaków zależnych odczynnikatrans- krypcyjnegoNF-kb, m.in. lenalidomid, który w monoterapii wykazuje aktywność u około 55% chorych na ABC-DLBCL itylkou9%chorychnaGCB-DLBCL.

Największe nadzieje na poprawę wyników leczenia w poszczególnych podgrupach molekularnych DLBCL wiąże się obecnie z ingerencją w komórkowe szlaki sygnałowe zlokalizowane powyżej aktywacji NF-kb, a za- leżne od kaskady przekazywania sygnału receptora B-ko- mórkowego (BCR; B-cell receptor). Molekularną przesłanką dotakichingerencjijestobecnośćtonicznej aktywacjiBCR lub/i mutacji aktywujących w jego sygnalosomie (CD79, CARD11 i MYD88) w komórkach DLBCL z wysoką konsty- tutywną aktywnością NF-kb. Jednym z takich celów tera- peutycznych jest kinaza tyrozynowa Brutona (BTK; Bruton tyrosine kinase) hamowana za pomocą jej selektywnego inhibitora – ibrutynibu. W badaniu klinicznym 2. fazy uchorychnaR/RDLBCLuczestniczyło29chorychnaABC- -DLBC, 20 na GCB-DLBCL i 21 o nieznanym podtypie molekularnym;ORRwyniósł23%,wtym41%zABC-DLBCL versus 5% z GCB-DLBCL (p=0,007), a OS odpowiednio 9,7 versus 3,3 miesiąca (p=0,099). Wynikitego badania mogą wskazywać na istotną rolę szlaku sygnałowego zależnego od BCR w podgrupie molekularnej ABC-DLBCL, a nie w GCB-DLBCL. Ponadto wykazano, że czynnikiem predyk- cyjnymodpowiedzina leczenieibrutynibem jest obecność mutacji aktywujących niektóre białka (CD79B i MYD88) uczestniczącewprzekazywaniusygnałuz BCRdownętrza komórki; choć nie dotyczy ich wszystkich (CARD11).

Innymi lekami o potencjalnej skuteczności w leczeniu chorychna ABC-DLBCL są inneinhibitory szlaku sygnało- wegozależnegoodBCR, wtymkinazy SYK(fostamatinib), kinazy białkowej Cb (enzastauryna), szlaku PI3K/AKT/

mTOR(temsirolimusieverolimus)ikinazyfostatydyloino- zytolowej3(GS 1101).

W przeciwieństwie do ABC-DLBCL, potencjał proliferacyjny komórek chłoniakowych GCB-DLBCL jest zależny przede wszystkimodczynnikatranskrypcyjnego BCL6,któ- regowybiórczainaktywacjajesttrudna.Jednąz możliwości pośredniego (transkrypcyjnego) zmniejszenia stopnia eks- presjiBCL6jestzahamowanieaktywnościtopoizomerazyII.

Tenmechanizm może tłumaczyćpozytywny efekt dodania etopozydudoschematuCHOP(CHOEP)umłodszychchorych uczestniczących w badaniu DSHNHL, u których częściej występujeGCB-DLBClniżustarszychchorych.

Wykazanie związku pomiędzy zahamowaniem aktyw- nościtopoizomerazyIIizmniejszeniemekspresjiBCL6może sugerować szersze zastosowanie tej strategii w leczeniu chorychnaGCB-DLBCL.PrzykłademmożebyćprotokółDA- -EPOCH-R,którymożeprowadzićdoinhibicjitopoizomerazy II nadrodzeróżnych mechanizmów,w tym poprzez inkor- poracjęlekówhamującychbezpośredniojejaktywność(etopozyd i doksorubicyna) podawanych w ciągłej infuzji iv przez96godzin wdawkach dostosowanychdoindywidual- nej farmakodynamiki. Wczesne wyniki dwóch badań klinicznych mogą wskazywać na skuteczność takiej strategii leczenia u chorych na GCB-DLBCL (100% 5-letniego EFS [event-free survival]), w tym uchorych zakażonych wirusem HIV(95%5-letniegoEFS).

Leczenie drugiego rzutu

U chorychponiżej60. rokużyciabezobciążającychczynni- kówryzykawedługaaIPI(age-adjustedIPI)ryzykonawrotupo leczeniu pierwszej linii wynosi około 10%. W przypadku obecności tylko jednego z nich ryzyko wzrasta 20–30%

zależnie od intensywności leczenia początkowego (dose- intense R-ACVBP versus R-CHOP),a w przypadku wysokiego ryzykanawrótDLBCLdotyczy 25–35%wszystkichleczonych chorych,wtymzapomocąwysokodawkowanejchemiotera- pii i auto-HSCT. U chorych starszych (po 60. roku życia) ryzyko nawrotu DLBCL po różnym czasie trwania CR jest większeiwynosiokoło40%.

UwszystkichchorychnaDLBCL,którzynieuzyskaliCR po immunochemioterapii pierwszej linii lub mają nawrót choroby po różnym czasie trwania odpowiedzi początko- wej (R/R DLBCL;refractory/relapse DLBCL), należy rozważyć zastosowanie alternatywnej immunochemioterapii. Prze- wagę immunochemioterapii z wykorzystaniem rytuksymabu nad chemioterapią udokumentowano wieloma ba- daniami, w tym grupy badawczej HOVON (Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group) u 239 chorych na R/R DLBCL otrzymujących leczenie ratunkowe według schematu DHAP (deksametazon, cytarabina, cisplatyna) – VIM (etopozyd, ifosfamid, metotreksat) – DHAP, w połączeniu z rytuksymabem i następczą wysokodawkowaną chemio- terapią (BEAM, karmustyna, etopozyd, arabinozyd cyto- zyny, melfalan) wspomaganą auto-HSCT. Po 2 kursach leczenia odsetki uzyskiwanych odpowiedzi (CR/remisja częściowa [PR; partial remission])były istotnie wyższe (54%

versus 75%,p<0,01) w grupiechorychleczonych schematem DHAP w połączeniu z rytuksymabem (R-DHAP), a po zakończeniu całego protokołu leczenia ratunkowego (BEAM/auto-HSCT włącznie) także były wyższe i wynosiły odpowiednio 50% i 70% (p=0,003). Chorzy leczeni za pomocą R-DHAP wykazywali także wydłużony 2-letni FFS (failure-free survival; 24% versus 50%, pp<0,001), ale po- dobny OS (52% i 59%, p=0,15) w porównaniu z chorymi leczonymi jedynie chemioterapią. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że mniej niż 5% chorych leczonych tym protokołem leczenia ratunkowego otrzymało rytuksymab w pierwszejliniileczenia.

Nie dysponujemy dużą liczą badań porównujących w sposób bezpośredni skuteczność i toksyczność różnych

(5)

schematów immunochemioterapii w drugiej linii leczenia u chorych na R/R DLBCL. Wyniki największego z nich – CORAL(CollaborativeTrialinRelapsedAggressiveLymphoma)– chociażutrzymująwmocy prognostyczneznaczenietypo- wania molekularnego w DLBCL, to jednak nie pokazały istotnych różnic w skuteczności i toksyczności terapii ratujących R-DHAP versus R-ICE (rytuksymab, etopozyd, karboplatyna, ifosfamid), konsolidowanych w przypadku uzyskania odpowiedzi wysokodawkowaną chemioterapią BEAM i auto-HSCT. Po transplantacji chorzy byli w tym badaniuponownierandomizowanidoleczeniauzupełniają- cegoprzez12miesięcyrytuksymabemversusobserwowani bez leczenia; 63% zrandomizowanych chorych otrzymało wcześniej rytuksymab w ramach leczenia pierwszej linii.

Całkowity odsetek odpowiedzi uzyskanych leczeniem ratunkowego wynosił 63% (R-ICE 63,5% versus R-DHAP 62,8%), w tym CR uzyskało 38% chorych. Czynnikami predykcyjnymi gorszej odpowiedzi na leczenieratunkowe były: nawrót/progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia pierwszej linii (46%, versus 88%), obecnośćwokresienawrotu/progresjiconajmniej2czynni- kówobciążającychrokowaniewedługaaIPI(52%versus71%) i wcześniejsze podawanie rytuksymabu (51% versus 83%).

Niestwierdzono ponadtoistotnychróżnicpomiędzybada- nymi schematami leczenia ratunkowego w zakresie sku- teczności mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzy- stychdoauto-HSCT.

Obecnienie ma jednoznacznychzaleceń co dodalszego sposobupostępowaniauchorychnaR/RDLBCLpoleczeniu drugiej liniioraz wysokodawkowanej chemioterapii iauto- -HSCT. W badaniu CORAL ryzyko kolejnych nawrotów/pro- gresjichłoniakapo3latachodzakończeniatakiegoleczenia wynosiło 39%. W badaniu tym nie wykazano przewa- gi stosowania leczenia podtrzymującego rytuksymabem (375mg/m²co2miesiąceprzez 1rok)versusobserwacjabez dalszegoleczeniapoauto-HSCT(4-letniEFS53%versus52%) Jedynymczynnikiem predykcyjnymkrótszego EFS, PFSi OS wanalizie wielowariantowejbyła choroba wysokiegoryzyka wmomencienawrotuwedługaaIPI(conajmniej2obciążające czynniki rokownicze). Odsetek chorych, u których nastąpił nawrót choroby po auto-HSCT mimo stosowania leczenia uzupełniającego rytuksymabem, przekroczył 40%, co wska- zuje na ograniczone znaczenie takiego postępowania ipotrzebęalternatywnychrozwiązań.

W celu poprawy efektów leczenia drugiej ikolejnej linii uchorych naDLBCLprowadzisięobecnie badaniarandomi- zowane porównujące R-DHAP versus R-GDP (rytuksymab, gemcytabina, deksametazon, platyna), badania 1. i 2. fazy nowych kombinacji lekowych, takich jak: R-DHAP z lena- lidomdem, inotuzumabu ozogamycin (humanizowane prze- ciwciałoanty-CD22)wpołączeniuzrytuksymabem,gemcyta- binąioksaliplatyną(R-Gem-Ox)czydołączenieradioimmuno- terapii (⁹⁰Y-ibritumomab tiuksetan) do konwencjonalnej chemioterapii wysokodawkowanej (BEAM) poprzedzającej auto-HSCT (protokół Z-BEAM). Wczesne wyniki badania randomizowanego porównującego protokoły postępowania przygotowawczego poprzedzającego auto-HSCT z wykorzystaniem BEAM versus Z-BEAM mogą wskazywać na korzyśćzdodaniaradioimmunoterapii(2-letniOS62%versus 91%).

Zastosowanieallogenicznegoprzeszczepieniakrwiotwór- czych komórekmacierzystych(allo-HSCT; allogeneic hematopoietic stemcell transplantation)jestograniczone doprzypad- ków kolejnychnawrotów DLBCLpowcześniejszejprocedu- rze auto-HSCTlub uchorych, uktórychauto-HSCT niejest możliwedoprzeprowadzenia(nieudanakolekcjakrwiotwór- czych komórek macierzystych). Ze względu na wysoką toksycznośćproceduryizwiązanąztymśmiertelność(TRM;

transplant-related mortality), preferowaną metodą jest allo- -HSCT o zredukowanej intensywności kondycjonowania (RIC; reduced-intensity conditioning), która może być przepro- wadzona nawet u osób w podeszłym wieku lub/i z chorobamitowarzyszącymi.Odseteknawrotówuchorych na R/R DLBCLpo 2–3 lat odRIC-allo-HSCT wynosi 33–79%, a odsetki2-letniego PFSiOSwynosząodpowiednio40–48%

i50–55%;skumulowanyrocznyTRMwynosi20–25%.Wcześ- niejsze stosowanierytuksymabunie mawpływunawyniki leczenia RIC-allo-HSCT, a czynnikami o największym zna- czeniu predykcyjnym są:optymalny dobór dawcy,kontrola aktywności choroby przed transplantacją i dłuższy czas utrzymywania się remisji poprzedzającej transplantację.

Stosowanie auto-HSCT i RIC-allo-HSCT nie powinno być rekomendowane w przypadku całkowitej oporności na leczenieratunkowe.

Odrębności leczenia chorych na DLBCL w podeszłym wieku

W przypadku DLBCLza wiek podeszły uznaje się przekro- czenie 65. rż., po osiągnięciu którego chorzy zwykle nie mogąbyćkandydatamidoauto-HSCT/RIC-allo-HSCT.Zacho- rowania w tym wieku częściej charakteryzuje podgrupa molekularna ABC-DLBCL, wariant immunoblastyczny i za- leżnośćonkogenezyodupośledzeniaodpornościlub/izaka- żeniaEBV(Epstein-Barrvirus).Dlategorokowaniewtejgrupie chorych jest gorsze od obserwowanego u młodszych chorych,tymbardziejżeintensywnośćdawkistosowanautych młodszych chorych jest zwykle większa. Przed podjęciem leczenia chorych na DLBCL w podeszłym wieku należy oprócz oceny stopnia zaawansowaniachoroby (Ann Arbor) i czynników rokowniczych (IPI) dokonać oceny wydolności serca z oceną frakcjiwyrzutowejoraz w przypadku wystę- powania przewlekłych chorób układu oddechowego badań wydolnościowych za pomocą spirometrii. W każdym przypadku należy przeprowadzić ocenę występowania chorób towarzyszących według klasyﬁkacji CIRS lub CCI. U osób w podeszłymwieku (75.–80. rż.)dodatkowonależyprzepro- wadzić ocenę geriatryczną (CGA; Comprehensive Geriatric Assessment), w tym funkcjonalną (ADL; activities of daily living).Należypamiętać,abyostatecznejocenywtymzakre- sie dokonać poprefaziepoprzedzającej zasadnicze leczenie cytoredukcyjne,którepowinnozakładaćpodanieprzezkilka dni steroidów bez lub w połączeniu z winkrystyną lub/i cyklofosfamidem. Po ukończeniu prefazy, którą coraz czę- ściej zaleca sięu wszystkich chorych w podeszłym wieku, chorychnależypodzielićnadwiezasadniczegrupy,wtym:

kwaliﬁkujących się do leczenia prowadzonego z intencją wyleczenia i zakwaliﬁkowanych jedynie do leczenia paliatywnego. Wpierwszym przypadku leczenienie odbiega od

(6)

terapii prowadzonej u chorych młodszych (<65. rż.), poza koniecznością rozważenia stosowania proﬁlaktyki przeciw- infekcyjnej za pomocą lewoﬂoksacyny, kotrimoksazolu i acyklowiru. Konieczne może być monitorowanie stanu chorego i częstsze wizyty kontrolne pomiędzy kolejnymi cyklami chemioterapii, zwłaszcza na początku leczenia, w celu szybszego wychwycenia powikłań narządowych, wtymgorączkineutropenicznej,zespołulizyguzaiinnych.

Ponadtonależyrozważyćstosowaniehydrokortyzonupomię- dzy cyklami immunochemioterapii i przez jakiś czas po zakończeniuleczenia w celu uniknięcia objawów niewydol- ności kory nadnerczy. W przypadku leczenia paliatywnego strategiapostępowaniapowinnabyćmodyfikowanawzależ- ności od aktualnej sytuacji klinicznej. Przy braku przeciw- wskazańdoantracyklinmożnazastosowaćimmunochemio- terapę według schematu mini-R-CHOP, który pozarytuksy- mabem zakłada zmniejszenie dawek wszystkich leków cytostatycznych wchodzącychw składstandardowegosche- matuR-CHOP.Wprzypadkuwystąpieniatakichprzeciwwska- zań (frakcja wyrzutowa <50%, istotna choroba serca w wywiadzie) należy rozważyć immunochemioterapę bez antracykliny (R-COP) lub zastąpienie jej etopozydem (R- -CEOP, rytuksymab, cyklofosfamid, etopozyd, winkrystyna, prednizon).W przypadku wystąpieniapolineuropatii należy rozważyć odstawienie winkrystyny (R-CHP, rytuksymab, cyklofosfamid,doksorubicyna,prednizon),awcukrzycynale- ży unikać steroidów (R-CHO, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna,winkrystyna).Należypamiętaćokonieczności redukcjidawekstosowanychcytostatyków,zgodniezcharak- terystykąproduktuleczniczego,zależnieodzmniejszeniaGFR (glomerulalfiltrationrate),innychpowikłań narządowychlub/i zmniejszenia wydolności czynnościowej organizmu ocenia- negowedługklasyfikacjiADL.

Podsumowanie

Leczeniem z wyboru chorych na DLBCL o ograniczonym stopniu zaawansowania(I–II według Ann Arbor,bez bulky tumor) jest zastosowanie 2–4 cykli immunochemioterapii wedługschematuR-CHOP-21orazuzupełniającaradiotera- pia na pola pierwotnej lokalizacji chłoniaka (35–40Gy IFRT; involved ﬁeld radiotherapy). Alternatywą jest przedłu- żenie immunochemioterapii do 6 cykli immunochemiote- rapiiR-CHOPbezuzupełniającejradioterapii.Wprzypadku DLBCL o większym stopniu zaawansowania (II z bulky tumor oraz III–IV według Ann Arbor) postępowaniem z wyborujest zastosowanie 6–8cykli immunochemiotera- piiR-CHOP-21, auzupełniającaradioterapianazajętepola jest postępowaniem opcjonalnym i to jedynie wtedy, gdy chorobawyjściowaspełniałakryteriabulky(6–10cm). Kon- solidacjęleczenia indukującegoremisję za pomocą wysokodawkowanej chemioterapii, najczęściej w oparciu o schemat BEAM, wspomaganej za pomocą auto-HSCT należy rozważyć u chorych poniżej 65. rż., u których uzyskano CR, ale którzy mieli wyjściowo chorobę wysokiego ryzyka ocenianą według IPI (>2 wg klasycznego IPI lub>1wgaaIPI]).

UchorychnaDLBCL,którzynieuzyskaliCRpoimmuno- chemioterapiipierwszejlinii,należyrozważyćzastosowanie

alternatywnej immunochemioterapii według protokołu R- -DHAPlubR-ICE.Pozastosowaniu2–4cyklitakiegoleczenia należy chorego kwaliﬁkować do wysokodawkowanej chemioterapii(BEAM)wspomaganejauto-HSCT.Podobnąstrate- gię terapeutyczną zaleca się także u każdego chorego na DLBCL w przypadku nawrotu choroby. W przypadku gdy wysokodawkowanachemioterapiaiauto-HSCTniesąmożli- wedoprzeprowadzeniazewzględunawiek,stanogólnylub chorobytowarzyszące,chorzypowinnibyćpoddanichemio- terapiialternatywnejw stosunkudotej,którabyłazastoso- wanawpierwszejlinii.PrzeprowadzenieRIC-allo-HSCTroz- waża się jedynie u chorych w kolejnymnawrocie choroby i wcześniejszym niepowodzeniu leczenia ratunkowego za pomocąauto-HSCTlub/ibraku możliwościdojegoprzepro- wadzenia. Procedury transplantacyjne nie powinny być stosowane u chorych z całkowitą opornością na leczenie ratunkowe.Wtychprzypadkachchorymnależyproponować leczeniewramachodpowiednichprotokołówbadańklinicz- nychlubpostępowanieobjawowe.

W każdym przypadku zachorowania na DLBCL należy pamiętaćo odrębnościachpostępowanialeczniczegoucho- rychwwiekupodeszłym.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

literatura dodatkowa/further literature

ChesonBD,FisherRI,BarringtonSF,etal.Recommendationsfor initialevaluation,staging,andresponseassessmentof Hodgkinandnon-Hodgkinlymphoma:theLugano classiﬁcation.JClinOncol2014;32:3059–3068.

ChesonBD,LeonardJP.Monoclonalantibodytherapyfor B-cellnon-Hodgkin'slymphoma.NEnglJMed2008;359:

613–621.

ChesonBD,PﬁstnerB,JuweidME,etal.Revisedresponsecriteria formalignantlymphoma.JClinOncol2007;25:579–586.

CoifﬁerB,LepageE,BriereJ,etal.CHOPchemotherapyplus rituximabcomparedwithCHOPaloneinelderlypatients withdiffuselarge-B-celllymphoma.NEngJMed 2002;346:235–242.

CunnninghamD,SmithP,MounceyP,etal.R-CHO14versus R-CHOP21:resultsofarandomizedphaseIIItrialforthe treatmentofpatientswithnewlydiagnoseddiffuselarge B-cellnon-Hodgkinlymphoma.2011ASCOAnnualMeeting.

Abstract8000.PresentedJune4,2011.

(7)

DavisRE,NgoVN,LenzG,etal.ChronicactiveB-cell-receptor signalingindiffuselargeB-celllymphoma.Nature 2010;463:88–92.

DunleavyK,PittalugaS,CzuczmanMS,etal.Differentialefﬁcacy ofbortezomibpluschemotherapywithinmolecular subtypesofdiffuselargeB-celllymphoma.Blood 2009;113:6069–6076.

DzietczeniaJ,WróbelT.Pierwotnychłoniakośrodkowego układunerwowego.Hematologia2013;1:7–14.

GiebelS,WalewskiJ,Krawczyk-KuliśM,etal.Proﬁlaktyka ileczeniezajęciaośrodkowegoukładunerwowegow nowotworachukładuchłonnego.Hematologia2010;1:

352–358.

GisselbrechtC,SchmitzN,MounierN,etal.Rituximab maintenanceafterautologousstemcelltransplantationin relapsedpatientswithCD20+diffuselargeB-celllymphoma (DLBCL):CORALﬁnalanalysis.JClinOncol2012;30:4462–

4469.

Hernandez-IlizaliturriFJ,DeebG,ZinzaniPL,etal.Higher responsetolenalidomideinrelapsed/refraktorydiffuselarge BcelllymphomainnongerminalcenterB-cell-likethan germinalcenterB-cell-likephenotype.Cancer2011;117:

5058–5066.

HolteH,LeppaS,BjorkholmM,etal.Dose-densiﬁed chemoimmunotherapyfollowedbysystemiecentral nervoussystemprophylaxisforyoungerhigh-riskdiffuse largeB-cell/folliculargrade3lymphomapatients:resultsof aphaseIINordicLymphomaGroupstudy.AnnOncol 2013;24:1385–1392.

JuszczynskiP.Strukturagenetycznachłoniakówrozlanych zdużychkomórekB:odmikromacierzyDNAdocelowanej terapii.Hematologia2010;1:15–28.

MichalletAS,CoifﬁerB.Treatmentofpatientswithdiffuselarge Bcelllymphoma.Hematologia2010;1:29–40.

PfreundschuhM,TrümperL,KloessM,etal.Two-weeklyor 3-weeklyCHOPchemotherapywithorwithoutetoposidefor thetreatmentofyoungpatientswithgoodprognosis (normalLDH)aggressivelymphomas:resultsoftheNHL-B1 trialoftheDSHNHL.Blood2004;104:626–633.

PfreundschuhM,TrümperL,KloessM,etal.Two-weeklyor 3-weeklyCHOPchemotherapywithorwithoutetoposidefor thetreatmentofelderlypatientswithaggressive

lymphomas:resultsoftheNHL-B2trialoftheDSHNHL.

Blood2004;104:634–641.

PfreundschuhM,TrümperL,ÖsterborgA,etal.CHOP-like chemotherapyplusrituximabcomparedwithCHOP–like chemotherapyaloneinyoungpatientswithgood-prognosis diffuselargeB-celllymphoma:arandomizedcontrolledtrial bytheMabtheraInternationalTrial(MInT)Group.Lancet Oncol2006;7:379–391.

PfreundschuhM,SchubertJ,ZiepertM,etal.Sixversuseight cyclesofbi-weeklyCHOP-14withorwithoutrituximabin elderlypatientswithaggressiveCD20+B-celllymphomas:a

randomizedcontrolledtrial(RICOVER-60).LancetOncol 2008;9:105–116.

Prochorec-SobieszekM.Pułapkiwdiagnostycechłoniaków zkomórekB.Hematologia2010;4:271–279.

RycherC,CoifﬁerB,HaiounC,etal.Intensiﬁedchemotherapy withACVBPplusrituximabversusstandardCHOPplus rituximabforthetreatmentofdiffuselargeB-celllymphoma (LNH03-2B):anopen-labelrandomizedphase3trial.Lancet 2011;378:1858–1867.

RosenwaldA,WrightG,ChanWC,etal.Theuseofmolecular proﬁlingtopredictsurvivalafterchemotherapyfordiffuse large-B-celllymphoma.NEnglJMed2002;346:1937–1947.

SarkozyC,CoifﬁerB.DiffuselargeB-celllymphomainthe elderly:areviewofpotentialdifﬁculties.ClinCancerRes 2013;19:1–10.

SehnLH,DonaldsonJ,ChhanabhaiM,etal.Introductionof combinedCHOPplusrituximabtherapydramatically improvedoutcomeofdiffuselargeB-celllymphomain BritishColumbia.JClinOncol2005;23:5027–5233.

SehnLH.Paramountprognosticfactorsthatguidetherapeutic strategiesindiffuselargeB-celllymphoma.American SocietyofHematologyEducationProgram.Blood 2012;120:402–409.

SwerdlowS,CampoE,HarrisN,JaffeE,PileriS,SteinH,ThieleJ, VardimanJ,reds.WHOClassiﬁcationofTumoursof HaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon:IARCPress;

2008.

TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaProject:A predictivemodelforaggressivenon-Hodgkin'slymphoma.

NewEnglJMed1993;329:987–994.

ThieblemontC,BriereJ,MounierN,etal.Thegerminalcenter/

activatedBcellsubclassiﬁcationhasaprognosticimpactfor responsetosalvagetherapyinrelapsed/refractorydiffuse largeB-celllymphoma:aBio-CORALstudy.JClinOncol 2011;29:4079–4087.

VanKampenRJ,CanalsC,SchoutenHC,etal.Allogeneicstem- celltransplantationassalvagetherapyforpatientswith diffuselargeB-cellnon-Hodhkin'slymphomarelapsingafter anautologousstem-celltransplantation:ananalysisofthe EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation Registry.JClinOncol2011;29:1342–1348.

WilsonWH,JungSH,PorcuP,etal.ACancerandLeukemiaGroup Bmulti-centerstudyonDA-EPOCH-rituximabinuntreated diffuselargeB-celllymphomawithanalysisofoutcomeby molecularsubtype.Haematologica2012;97:758–765.

WinterJN,WellerEA,HorningSJ,etal.Prognosticsigniﬁcanceof Bcl-6proteinexpressioninDLBCLtreatedwithCHOPor R-CHOP:aprospectivecorrelativestudy.Blood

2006;107:4207–4213.

ZiepertM,HasencleverD,KuhntE,etal.StandardInternational PrognosticIndexRemainsaValidPredictorofOutcomefor PatientsWithAggressiveCD20+B-CellLymphomainthe RituximabEra.JClinOncol2010;28:2373–2380.