review PaPers
Borgis Post Fitoter 2020; 21(4): 228-235 DOI: https://doi.org/10.25121/PF.2020.21.4.228
*Katarzyna Antoniak
1, Marlena Dudek-Makuch
1, 2, Wiesława Bylka
1Lukrecja – czy tylko słodka? Badania kliniczne, bezpieczeństwo stosowania, preparaty
Liquorice – is sweet only? Clinical studies, safety of use, preparations
1Katedra i Zakład Farmakognozji, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. farm. Judyta Cielecka-Piontek
2Pion Badań i Rozwoju, Curtis Health Caps Sp. z o.o., Wysogotowo, Przeźmierowo
SUMMARY
Licorice has been used in medicine for ancient times. Licorice root contains active compounds with different activities: saponins, flavonoids, coumarins and essential oil. It shows diverse biological properties. This article presents current achievements with clini- cal trials and creates new possibilities to use licorice in therapy. It has been proved effectiveness of licorice preparations in infec- tious diseases of respiratory tract, aphthous stomatitis, in dermatoses and also in skin care. The conducted researches on licorice preparations, especially DGL, present on the pharmaceutical market, which are recommended in gastrointestinal ulceration, have not proved their anti-ulcerative effect. The results of some clinical trials may, however, raise doubts due to the small groups and sometimes the lack of randomization or standardization of the studied preparation. Due to its sweet taste, it is used as a corrigens.
Keywords: biological activity, chemical compounds, common licorice, interactions, side effects
STRESZCZENIE
Lukrecja jest stosowana w medycynie od najdawniejszych czasów. Korzeń lukrecji zawiera związki czynne o różnorodnej aktyw- ności biologicznej: saponiny, flawonoidy, kumaryny i olejek eteryczny. Wykazuje zróżnicowane właściwości biologiczne. Niniejszy artykuł przedstawia dotychczasowe osiągnięcia w zakresie prac klinicznych oraz sugeruje nowe możliwości aplikacyjne lukrecji.
W badaniach klinicznych udowodniono skuteczność przetworów z lukrecji w łagodzeniu bólu gardła, aftowego zapalenia jamy ustnej, w chorobach i pielęgnacji skóry. Próby oceny wpływu preparatów lukrecjowych, zwłaszcza DGL, zalecanych w owrzodzeniu przewodu pokarmowego, nie potwierdzają aktywności działania przeciwwrzodowego. Wyniki niektórych badań klinicznych mogą budzić jednak wątpliwości ze względu na małe grupy, niekiedy brak randomizacji lub standaryzacji badanego preparatu. Dzięki słodkiemu smakowi jest stosowana jako corrigens.
Słowa kluczowe: aktywność biologiczna, skład chemiczny, lukrecja gładka, interakcje, działania niepożądane
Wstęp
Lecznicze właściwości lukrecji są znane od cza- sów starożytnych. W celach terapeutycznych obec- nie wykorzystywany jest korzeń lukrecji Liquiritiae radix (synonim Glycyrrhizae radix), który stanowią wysuszone, nieokorowane lub okorowane, całe lub rozdrobnione korzenie i rozłogi Glycyrrhiza glabra L.
i/lub Glycyrrhiza inflata Batalin i/lub Glycyrrhiza
uralensis Fisch., standaryzowane na zawartość kwasu 18β-glicyryzynowego (nie mniej niż 4,0%) (1).
Z piśmiennictwa wynika, że do najważniejszych składników korzeni należą saponiny triterpeno- we (głównie glicyryzyna) oraz flawonoidy (z grupy flawanonów, chalkonów, izoflawonów).
Wyniki oceny aktywności biologicznej (badania in vitro i in vivo) wskazują na działanie przeciwkaszlowe,
przeciwzapalne, przeciwdrobnoustrojowe, przeciw- nowotworowe, zdolność do hamowania osteoporozy oraz świadczą o wpływie na proliferację fibroblastów i melanogenezę (2).
W pracy przedstawiono wyniki badań klinicznych, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i dostępne preparaty z lukrecji.
Badania kliniczne
Dotychczasowe badania kliniczne, oceniające wy- ciągi z korzenia lukrecji, tabletkowane lub kapsuł- kowane oraz wyciągi standaryzowane na zawartość kwasu glicyryzynowego dotyczyły ich wpływu na obja- wy niestrawności, wrzody żołądka i dwunastnicy (ang.
deglycyrrhizinated licorice root extract – DGL), aftowe zapalenie jamy ustnej, stany zapalne skóry, poope- racyjny ból gardła, hiperlipidemię i miażdżycę oraz na masę mięśniową i tkankę tłuszczową.
Niestrawność, wrzody żołądka i dwunastnicy
W celu oceny efektywności stosowania korzenia lu- krecji u pacjentów z funkcjonalną dyspepsją przepro- wadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym 25 pacjentów przyjmowało placebo, a 25 badanych wyciąg z korzenia lukrecji gładkiej w postaci kapsułek GutGard, zawierających ≥ 10%
ww. flawonoidów, m.in. glabrydynę (≥ 3,5% w/w), glabrol (≥ 0,5% w/w) i glicyryzynę (≤ 0,5% w/w), 2 razy dziennie po 75 mg przez 30 dni. Nasilenie objawów oceniano w 7-stopniowej skali Likerta, a jakość życia indeksem Nepean Dyspepsia Index. W porównaniu z grupą placebo, wyciąg z korzenia lukrecji znacząco statystycznie (p ≤ 0,05) zmniejszał badane wartości mierzone 15. i 30. dnia leczenia, łagodził objawy nie- strawności i był dobrze tolerowany (3).
W podwójnie ślepej próbie wzięło udział 47 pa- cjentów co najmniej od 6 miesięcy cierpiących na czynne owrzodzenie dwunastnicy. Pacjenci przez 30 dni otrzymywali 3 razy dziennie po posiłkach 2 tabletki (zalecano przeżuć je przed połknięciem) preparatu Caved-S, zawierającego m.in. 380 mg de- glicyryzowanego wyciągu z korzenia lukrecji (DGL).
Nie odnotowano znaczących korzyści ze stosowania badanego preparatu, nie obserwowano też działań ubocznych (4). Należy zwrócić uwagę na fakt, że ba- dany preparat był złożony (oprócz deglicyryzowanej lukrecji zawierał azotan bizmutu, wodorotlenek glinu, węglan magnezu i korę kruszyny), badanie nie było randomizowane, mała też była grupa pacjentów (4).
Podobne wyniki uzyskano w podwójnie ślepej próbie krzyżowej, w której 74 pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka otrzymywało po 2 tabletki pre- paratu Caved-S 3 razy dziennie przez dwa kolejne
4-tygodniowe okresy. Nie zauważono różnic w aktyw- ności między grupą kontrolną a badaną, nie zaobser- wowano działań ubocznych preparatu (5). Podobnie jak w poprzednim badaniu, preparat był złożony, a liczba pacjentów mała. Należy też wziąć pod uwagę fakt, że zależnie od wielkości albo umiejscowienia wrzodu jego gojenie jest zróżnicowane. Następne badanie miało na celu ocenę bezpieczeństwa i efek- tywności deglicyryzowanego wyciągu z lukrecji po- dawanego długoterminowo w celu zapobiegania na- wrotom choroby wrzodowej żołądka. Przez 2 lata 82 pacjentom z wyleczonym owrzodzeniem żołądka aplikowano 2 tabletki Caved-S 2 razy dziennie lub 400 mg cymetydyny na noc. W pierwszym roku bada- nia nawrót choroby zaobserwowano u 12% (4 z 34) pacjentów z grupy Caved-S i u 10% (4 z 41) otrzy- mujących cymetydynę. Pod koniec drugiego roku częstość nawrotów była odpowiednio na poziomie 29% (9 z 31) i 25% (8 z 32). Wywiady wskazywały na częste występowanie nawrotów choroby u pa- cjentów z 6-miesięczną dyspepsją (p < 0,05) lub owrzodzeniem żołądka (p < 0,001). Po zaprzestaniu terapii, w ciągu 4 miesięcy owrzodzenia powracały:
w przypadku Caved-S u 2 z 22 pacjentów, a w gru- pie przyjmującej cymetydynę – u 7 z 23. Badanie wykazało, że długotrwała terapia podtrzymująca jest bezpieczna i dość skuteczna. Wysoki odsetek nawro- tów po zaprzestaniu terapii sugeruje, że leczenie u pacjentów wysokiego ryzyka lub w podeszłym wieku powinno być prowadzone przez całe życie (6).
W innej podwójnie ślepej, randomizowanej próbie 96 pacjentów z łagodnym owrzodzeniem żołądka przyjmowało po 2 kapsułki 500 mg DGL 5 razy dzien- nie przez 4 tygodnie lub 200 mg sacharozy. W bada- niach gastroskopowym, radiologicznym i klinicznym nie odnotowano znaczących różnic między grupami.
Nie zaobserwowano także zmniejszenia owrzodze- nia (7). Ocenie poddano również preparat Ulcedal, zawierający 450 mg DGL. Do badania profilaktycz- nego potencjału deglicyryzowanego korzenia lukrecji wybrano 41 osób w wieku poniżej 75 lat (23 mężczyzn i 18 kobiet) z wyleczonym, łagodnym, przewlekłym owrzodzeniem żołądka, co wykazało badanie endo- skopowe. W podwójnie ślepej, nierandomizowanej próbie pacjentom podawano dziennie po 5 kapsułek preparatu lub placebo. Biochemiczne i hematologicz- ne badanie pacjentów przeprowadzano co miesiąc, a gastroskopię i test z siarczanem baru co 6 miesięcy albo wcześniej, jeśli występowały niestrawność lub nawrót choroby wrzodowej. Obserwacje i badania prowadzono co najmniej przez 2 lata. Nie zaobserwo- wano znaczącej różnicy w nawrotach choroby między grupą badaną (45%) a placebo (59%), nie wykazano
żadnych nieprawidłowości w badaniach biochemicz- nych i hematologicznych, co wskazuje na brak efektów ubocznych (8).
Kolejne badanie przebiegało z udziałem pacjen- tów z aktywnym owrzodzeniem dwunastnicy, którzy zostali przydzieleni losowo do grupy przyjmującej DGL w postaci 2 kapsułek lub 2 kawałków gumy do 30-minutowego żucia (po 900 mg DGL) 5 razy dziennie przed jedzeniem przez 8 tygodni lub do grupy placebo. 17 pacjentów otrzymało DGL i 17 placebo (20 pacjentów gumę do żucia, a 14 kapsułki). Na pod- stawie badań endoskopowych, przeprowadzonych przed badaniem i po jego zakończeniu, nie potwier- dzono korzyści ze stosowania DGL w przyspieszaniu gojenia wrzodów dwunastnicy (9). Badanie odbyło się na małej grupie pacjentów, nie było randomizowane, nie zastosowano też ślepej próby.
Na efektywność kuracji przeciwwrzodowej tabletek zawierających DGL, zażywanych przed posiłkiem, może wpływać ich żucie lub rozgryzanie, podczas którego wyciąg miesza się ze śliną, oddziałując praw- dopodobnie na uwalnianie składników stymulujących regenerację błony śluzowej przewodu pokarmowe- go (10).
Celem randomizowanego badania klinicznego z udziałem 120 pacjentów była ocena wpływu ta- bletek D-Reglis, zawierających 380 mg lukrecji, na eradykację H. pylori u pacjentów cierpiących na niestrawność z powodu choroby wrzodowej lub niestrawność niespowodowaną wrzodami, w porów- naniu ze standardowym schematem potrójnej terapii z klarytromycyną (grupa kontrolna). Pacjenci oprócz standardowej terapii otrzymywali lukrecję (grupa badana). Dodanie lukrecji do schematu potrójnego z klarytromycyną zwiększało eradykację H. pylori u pacjentów z dyspepsją, zwłaszcza w grupie osób z chorobą wrzodową (11).
Skóra i stany zapalne błon śluzowych
Wyciągi z lukrecji mają znaczenie w leczeniu stanów zapalnych skóry i błon śluzowych. Krem zmiękczający, zawierający wyciągi z G. glabra, peł- nił rolę wspomagającą w miejscowej kortykoterapii u pacjentów z łuszczycą dłoni i/lub stóp. W grupie 20 pacjentów, u których krem z lukrecją stosowano w obrębie skóry dotkniętej zmianami, zaobserwowa- no stopniowe zmniejszanie się rumienia, złuszczania się skóry i nacieków komórek zapalnych, w porówna- niu z 20-osobową grupą pacjentów leczonych samym sterydem (12). Tonik zawierający likochalkon A, aplikowany przez 4 tygodnie 30 pacjentom, łagodził suchość skóry głowy, swędzenie, mikrozapalenia oraz normalizował zmiany w składzie lipidów skóry
głowy (13). W badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą prowadzonym przez 2 tygodnie (30 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w każdej grupie) za- stosowano 1% i 2% żel zawierający wyciąg z lukrecji, standaryzowany na kwas glicyryzynowy. Żel z lukre- cją, aplikowany miejscowo, wykazywał skuteczność w leczeniu atopowego zapalenia skóry w porównaniu z żelem zawierającym bazę żelową. Skuteczniejszy był żel 2% (14).
W badaniu randomizowanym, prospektywnym i podwójnie ślepym porównywano efektywność pre- paratu testowego o właściwościach nawilżających, składającego się z 4-t-butylocykloheksanolu i li- kochalkonu A (otrzymanego z Glycyrrhiza inflata) z 0,02% octanem triamcynolonu. 80 pacjentom, u których zdiagnozowano łagodne do umiarkowa- nego zapalenie skóry twarzy, podawano preparat testowany lub 0,02% octan triamcynolonu 2 razy dziennie przez 2 tygodnie. Przez następne 2 tygodnie wszyscy pacjenci stosowali tylko preparat testowy.
Ocenę kliniczną przeprowadzono na początku bada- nia, a następnie w 2. i 4. tygodniu. W obu grupach zaobserwowano statystycznie znaczącą poprawę.
Pod uwagę brano: ocenę kliniczną lekarza, stopień nawilżenia skóry, transdermalną utratę wody i wizu- alną ocenę analogową pacjenta po 2 i 4 tygodniach leczenia w odniesieniu do stanu sprzed badania.
Transdermalna utrata wody po 4 tygodniach apliko- wania preparatu testowego była mniejsza w porów- naniu ze stanem po 2 tygodniach stosowania kremu sterydowego (15).
W grupie 15 pacjentów w wieku 22-35 lat bada- no wpływ wyciągu z korzenia lukrecji na leczenie nawracających aft. Cierpiącym na afty nakładano plastry hydrożelowe zawierające 1% wyciąg otrzyma- ny w wyniku 48-godzinnej maceracji korzeni chloro- formem. Oceniano nasilenie bólu przez 5 kolejnych dni, zarys afty 3. i 5. dnia, czas całkowitego ustania bólu i wyleczenia owrzodzenia oraz średnicę zmian i strefy martwiczej. Doświadczenie prowadzono przez 3 kolejne epizody choroby. W porównaniu z grupą placebo, 2., 3., 4. i 5. dnia (p < 0,001) po zastosowa- niu żelu nastąpiło znaczące zmniejszenie aftowego zapalenia jamy ustnej, znaczne zmniejszenie bólu oraz średnicy obszaru zapalnego i centrum martwiczego afty (p < 0,03) (16).
W innym badaniu 236 pacjentów z planową ope- racją klatki piersiowej, którzy wymagali intubacji za pomocą rurki dotchawicznej, 5 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia płukało gardło wy- ciągiem z lukrecji (Liquiritiae fluidum extractum).
Zapobiegało to pooperacyjnemu bólowi gardła i kaszlowi wywołanemu ekstubacją (17). Z kolei
u 37 pacjentów z chorobą nowotworową głowy i szyi, leczonych radioterapią, w czasie której zwykle do- chodzi do zapalenia śluzówki jamy ustnej, zaobser- wowano ochronne działanie miejscowo aplikowanego wodnego wyciągu z lukrecji (18).
W badaniu prospektywnym, randomizowanym, z pojedynczą ślepą próbą, oceniającym efektywność płukania gardła lukrecją w celu złagodzenia poope- racyjnego bólu gardła, wzięło udział 40 dorosłych mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 60 lat. Pacjenci, którzy mieli przejść planowy zabieg laminektomii lędźwiowej, zostali zakwalifikowani do I i II grupy w skali ASA (American Society of Anesthesiologists) i podzieleni na 2 grupy po 20 osób. Uczestnicy obu grup otrzymali 5 minut przed znieczuleniem po 30 ml mikstury do płukania gardła przez 30 sekund.
Grupa C otrzymała wodę, a grupa L 0,5 g lukrecji.
Odwar do płukania gardła sporządzano wcześniej, gotując 5 g sproszkowanej lukrecji w 300 ml wody, który przechowywano w temperaturze pokojowej i wykorzystywano w ciągu 24 godzin od przygoto- wania. W trakcie badania brano pod uwagę częstość występowania i nasilenie bólu gardła w czasie spo- czynku i podczas przełykania w 0., 2., 4. i 24. godzinie po operacji. Natężenie bólu oceniano w wizualnej skali analogowej od 0 (brak bólu) do 100 mm (naj- silniejszy ból, jaki sobie można wyobrazić). Drugim ocenianym objawem było występowanie pooperacyj- nego kaszlu (bezpośrednio po ekstubacji) i możliwe działania niepożądane. W pierwszym przypadku zanotowano statystycznie znamienne (p < 0,05) zmniejszenie dolegliwości bólowych w grupie L w porównaniu z grupą C, zarówno w spoczynku, jak i w czasie przełykania, przez cały czas badania, za wyjątkiem elementu „nasilenia” objawów bólowych w spoczynku w 24. godzinie po operacji, gdzie wy- niki były porównywalne w obu grupach (p < 0,05).
Jednocześnie kaszel pooperacyjny uległ złagodzeniu w grupie L w porównaniu z grupą C (p < 0,05).
W obu grupach nie zanotowano różnic w działaniach niepożądanych (p < 0,05). Z przeprowadzonego badania wynika, że płukanie gardła odwarem z ko- rzenia lukrecji 5 minut przed znieczuleniem łagodzi nasilenie pooperacyjnego bólu gardła i zmniejsza podatność na tę dolegliwość (19).
U pacjentów hemodializowanych, cierpiących czę- sto na kserostomię, podjęto próbę oceny wpływu płukania jamy ustnej na zmniejszenie jej suchości i poprawę przepływu śliny. W kontrolowanym bada- niu randomizowanym uczestniczyło 122 pacjentów z trzech ośrodków dializy na Tajwanie; zostali oni losowo przypisani do jednej z trzech grup, mia- nowicie płuczących jamę ustną: wodą (n = 41),
lukrecją (n = 44) lub do grupy kontrolnej niepłuczącej jamy ustnej (n = 37). Poprawę przepływu śliny obser- wowano zarówno po zastosowaniu wody, jak i lukre- cji. Płukanie wodą w porównaniu z grupą kontrolną prowadziło do zwiększenia niestymulowanego prze- pływu śliny – 25,85 × 10-3 ml/min i 25,78 × 10-3 ml/min (p < 0,05) odpowiednio w 5. i 10. dniu badania.
Płukanie jamy ustnej lukrecją także znacząco po- prawiło niestymulowany przepływ śliny – 114,92
× 10-3 ml/min i 131,61 × 10-3 ml/min (p < 0,001) odpowiednio w 5. i 10. dniu badania. W przeciwień- stwie do płukania tylko wodą, stosowanie lukrecji znacznie poprawiło parametry w sumowanej skali Summated Xerostomia Inventory (p < 0,001), a za- tem płukanka z lukrecji przynosiła pacjentom także dodatkową ulgę, niwelując odczuwanie suchości jamy ustnej (20).
Ważną z punktu widzenia postępującego i destruk- cyjnego charakteru chorobą przyzębia jest paradonto- za, mająca wieloczynnikową etiologię, w której uczest- niczą beztlenowe bakterie Gram(-): Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia i Treponema denticola, podczas gdy najwięcej uszkodzeń w komórkach wywo- łuje Aggregatibacter actinomycetemcomitans. Badania in vitro dostarczają dowodów potwierdzających poten- cjał leczniczy lukrecji w zapobieganiu i leczeniu paro- dontozy, m.in. poprzez hamowanie rozwoju i tworze- nie biofilmu wytwarzanego przez P. gingivalis (21) oraz działanie przeciwzapalne, przejawiające się przede wszystkim wpływem na wytwarzanie różnych cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6, IL-8 i TNF-α) (22) i ha- mowaniem wydzielania metaloproteinaz (MMP-7, MMP-8, MMP-9) (23).
W badaniu klinicznym u 39 pacjentów z przewle- kłą, łagodną do umiarkowanej paradontozą ocenia- no wpływ doksycykliny i lukrecji na stężenie jednej z metaloproteinaz (MMP-8) występującej w płynie dziąsłowym GCF (ang. gingival crevicular fluid).
Uczestników podzielono na trzy grupy (n = 13).
Pierwsza z nich codziennie otrzymywała po 20 mg doksycykliny w kapsułkach, druga zażywała tabletki zawierające 380 mg lukrecji i 8-12 mg kwasu glan- denowego, natomiast grupa kontrolna przyjmowała tabletki placebo. Przed badaniem i po 6 tygodniach pobrano próbki GCF z trzech najgłębszych kieszeni przyzębnych. Zmniejszenie stężenia metaloproteinazy MMP-8 w badanym płynie było większe w grupach leczonych doksycykliną i lukrecją niż w grupie pla- cebo (p > 0,001). Wyciąg z lukrecji silniej obniżał stężenie MMP-8 niż doksycyklina, ale ta różnica nie była znamienna statystycznie.
W przeciwdrobnoustrojowej terapii para- dontozy stosowane są antybiotyki miejscowo
i ogólnoustrojowo (doksycyklina w małych daw- kach) oraz leki przeciwzapalne. Zdolność lukrecji do hamowania aktywności metaloproteinaz, w spo- sób porównywalny z antybiotykiem (doksycyklina), stwarza możliwość jej zastosowania w leczeniu cho- rób przyzębia, w tym parodontozy. Warto dodać, że w trakcie badania nie zaobserwowano działań niepożądanych wynikających ze stosowania lukre- cji (24).
Właściwości hipolipemiczne
W badaniu właściwości hipolipemicznych lukrecji uczestniczyło 12 pacjentów w wieku od 45 do 55 lat, u któ- rych poziom cholesterolu wynosił od 220 do 260 mg/dl, LDL od 120 do 170 mg/dl, a którzy nie stosowali leków hipolipemicznych. Przez miesiąc pacjenci, nie zmieniając dotychczasowej diety, przyjmowali kapsuł- kowany wyciąg etanolowy z korzenia lukrecji (0,1 g/d), pozbawiony kwasu glicyryzynowego, a przez kolejny miesiąc placebo. Po pierwszym miesiącu próby zwięk- szyła się oporność frakcji LDL na oksydację (o 55%), agregację (o 28%) i retencję (o 25%) oraz zmniej- szyła się podatność plazmy na utlenianie (o 19%).
Obniżeniu uległy parametry osoczowe: stężenie cho- lesterolu (o 5%), poziom cholesterolu LDL (o 9%) i triglicerydów (o 14%). Po miesiącu stosowania kap- sułek placebo oznaczone wartości wróciły do stanu początkowego. W przypadku ciśnienia skurczowego, które spadło o 10%, zaobserwowano trwałe obniżenie tego parametru także podczas stosowania placebo.
Autorzy badania uważają lukrecję za ważny środek w łagodzeniu hipercholesterolemii i antyoksydant w chorobach serca (25).
Właściwości przeciwmiażdżycowe
Analizowano właściwości przeciwmiażdżycowe kapsułek miękkich zawierających wyciąg etanolowy z korzenia lukrecji (0,1 g/d), standaryzowany na gla- brydynę, stosowanych przez 2 tygodnie w porównaniu z grupą kontrolną (10 osób) przyjmującą placebo.
Wyciąg z lukrecji hamował oksydację LDL dzięki wychwytywaniu wolnych rodników oraz absorbowa- niu, wiązaniu i osłanianiu cząstek LDL przez izofla- won (25).
Wpływ na masę mięśniową i tkankę tłuszczową
Oceniano wpływ na masę mięśniową oleju zawie- rającego flawonoidy z lukrecji (LFO). Do rando- mizowanego, podwójnie ślepego, z kontrolowanym placebo badania przystąpiło 50 osób w wieku od 54 do 90 lat (7 mężczyzn i 43 kobiety), które przeszły rehabilitację związaną z leczeniem choroby zwyrod- nieniowej stawu kolanowego. Pacjenci przypisani
do grupy LFO (n = 26) przyjmowali 300 mg oleju przez 16 tygodni. W celu oceny skuteczności terapii, brano pod uwagę: masę mięśniową, zawartość pro- centową tkanki tłuszczowej i wynik pomiaru JKOM score (Japanese Knee Osteoarthritis Measure), na który składały się: ocena bólu i sztywności w ko- lanach, jakość życia codziennego, ogólna aktywność i warunki zdrowotne. W grupie LFO masa mięśni tułowia znacząco wzrosła po 16 tygodniach terapii (+ 0,38 kg, p = 0,02) w porównaniu z grupą placebo (p < 0,01). Zawartość procentowa tłuszczu i tłuszczu tułowia w grupie LFO była znacząco mniejsza w po- równaniu z grupą placebo (odpowiednio p = 0,03 i p < 0,01) (26).
Działania niepożądane i interakcje
Uwzględniając skład chemiczny korzenia lu- krecji gładkiej, można spodziewać się pewnych działań niepożądanych podczas jego stosowania.
Dotychczas opisano przypadki i interakcje, które zachodzą na poziomie farmakokinetycznym i far- makodynamicznym.
Kumaryny obecne w korzeniu lukrecji mogą być przyczyną hamowania krzepnięcia krwi i nasilania tendencji do krwotoków wewnętrznych oraz działania fotouczulającego. W badaniach genotoksyczności lukrecja nie wykazywała właściwości teratogennych ani mutagennych (27).
Istnieją doniesienia, że lukrecja we wczesnych etapach laktacji może zmniejszać produkcję mle- ka (28, 29). W mieszankach ziołowych u niemowląt, zalecanych np. w leczeniu kolki jelitowej, może być stosowana bezpiecznie przez krótki czas (30).
Przewlekłe i nadmierne spożywanie lukrecji (co najmniej 100 mg dziennie kwasu glicyryzynowego) wiąże się z występowaniem objawów hiperaldoste- ronizmu (wzrost ciśnienia krwi, zatrzymanie sodu, chlorków i wody, spadek stężenia potasu we krwi, obrzęki), co należałoby szczególnie uwzględnić u pa- cjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, hipo- kaliemia może bowiem nasilać działanie glikozydów nasercowych i wpływać na aktywność leków antyaryt- micznych (31-35). Objawy hiperaldosteronizmu często szybko ustępują po odstawieniu lukrecji – w ciągu kilku dni do 2 tygodni, nawet u osób, które spożywały ją przez wiele lat.
G. glabra i glicyryzyna mogą wykazywać interak- cje z innymi lekami, przy czym aktywność wyciągów roślinnych w tym zakresie jest większa od ich poje- dynczych składników (36, 37). Powinno się rozwa- żyć równoczesne podawanie lukrecji z inhibitorami CYP3A4 i CYP2D6, takimi jak ketokonazol, chini- dyna, spironolakton i cisplatyna (38, 39).
Zalecane jest także monitorowanie pacjentów z zapaleniem wątroby typu C zażywających jedno- cześnie glicyryzynę w skojarzeniu z lekami prze- ciwwirusowymi (ombitaswir, paritaprewir, rytona- wir) (39).
Ponadto należy zachować ostrożność podczas rów- noczesnego podawania korzenia lukrecji i preparatów zawierających korzeń rzewienia. Obniżenie stężenia kwasu glicyretynowego we krwi może być nie tylko wy- nikiem biegunki wywołanej antrazwiązkami rzewienia, ale także zaburzeń mikroflory jelitowej, wpływającej na przemianę kwasu glicyryzynowego w glicyretynowy.
W badaniu wykazano bezpośredni wpływ antrazwiąz- ków, sennozydów i ich pochodnych (sennidyna A) na parametry farmakokinetyczne (AUC i Cmax) kwasu glicyretynowego, jego stężenie w osoczu i słabszy efekt terapeutyczny (40).
U pacjentów z chorobą Addisona stwierdzono synergizm lukrecji z kortyzonem, który mógłby peł- nić ważną rolę w trakcie odstawiania kortykostero- idów (41).
Preparaty
Korzeń lukrecji służy do sporządzania odwa- rów (herbaty ziołowe), nalewek, tabletek, zawiera- jących wyciąg deglicyryzynowany DGL, jest składni- kiem past do zębów oraz produktów do pielęgnacji skóry (kwas 18β-glicyretynowy = enoksolon). Ze względu na słodki smak, lukrecja stanowi corrigens poprawiający gorzki lub mdły smak leków. Gęsty ekstrakt lukrecjowy i proszek lukrecjowy można zastosować w recepturze do zarabiania pigułek.
Słodki smak (glicyryzyna) i anyżowy zapach (ane- tol) powodują, że korzeń lukrecji wykorzystuje się do produkcji cukierków, past do zębów, piwa i pa- pierosów. Farmakopea Polska XI wymienia nastę- pujące wyciągi z lukrecji: standaryzowany płynny wyciąg etanolowy (łac. liquiritiae extractum fluidum ethanolicum normatum), zawierający od 3 do 5%
kwasu 18β-glicyryzynowego, oraz suchy wyciąg wodny do poprawy smaku (łac. liquiritiae extractum siccum ad saporandum), zawierający od 5 do 7% kwasu 18β-glicyryzynowego (1). Korzeń lukrecji jest skład- nikiem monopreparatów dostępnych w formie kap- sułek lub tabletek: Lukrecja (Solgar) kaps. (wyciąg z korzenia lukrecji 250 mg [< 2,5 mg (< 1%) gli- cyryzyny] + sproszkowany korzeń lukrecji 250 mg);
Lukrecja (Herbapol Kraków) kaps. (220 mg sprosz- kowanego korzenia lukrecji); DGL (Swanson) tabl.
do ssania (wyciąg z korzenia lukrecji w postaci de- glicyryzowanej 385 mg); Glavonoid TM (Kaneka Corporation) kaps. (100 mg standaryzowanego ekstraktu z korzenia lukrecji [do 30% polifenoli,
3% glabrydyny]); kropli: Krople z korzenia lu- krecji (Biovea) w 1 ml 333 mg korzenia lukrecji;
ziół sypkich: Korzeń lukrecji (Flos; Kawon; Dary Natury). Stanowi składnik preparatów złożonych:
Pectobonisol (Bonimed); Tussipect tabl. (Herbapol Poznań), a także produktów firmy Aboca: Grintuss i Neobianacid. Preparaty mają status produktów lecz- niczych tradycyjnych, suplementów diety, produktów kosmetycznych lub higienicznych.
Lukrecja jest wykorzystywana w kosmetykach jako składnik szamponów i odżywek do włosów, balsamów do ciała, maści zalecanych w atopowym zapaleniu skóry, kremów do twarzy i do skóry z prze- barwieniami, mleczka do demakijażu oraz past i żeli do zębów.
Według European Medicines Agency (EMA) lukre- cję jako expectorans stosuje się w dawce od 1,5 do 2 g dwa razy dziennie oraz w przewlekłych owrzodzeniach żołądka od 4 do 7 g dziennie w 2-4 podzielonych dawkach.
W tradycyjnej medycynie chińskiej korzeń lukre- cji (gancao) jest stosowany jako środek wzmacniający qi, a także popularny składnik mieszanek ziołowych, poprawiający ich efektywność i smak oraz zmniejsza- jący toksyczność (42).
Podsumowanie
Do celów leczniczych używane są: ko- rzeń, wyciąg deglicyryzynowany DGL, kwas 18β-glicyretynowy (enoksolon) oraz standaryzowa- ne wyciągi: płynny wyciąg etanolowy i suchy wyciąg wodny do poprawy smaku.
Wyniki badań klinicznych dostarczają dowodów skuteczności wyciągów z lukrecji w pooperacyjnym bólu gardła, kaszlu, aftowym zapaleniu jamy ustnej, natomiast nie ma dostatecznej liczby badań klinicz- nych potwierdzających działanie lukrecji w leczeniu przeziębień i stanów zapalnych. Próby oceny wpływu preparatów z lukrecji, zwłaszcza DGL, zalecanych w owrzodzeniu przewodu pokarmowego nie po- twierdzają aktywności przeciwwrzodowej. Wyniki niektórych badań klinicznych mogą budzić jednak wątpliwości ze względu na małe grupy pacjentów, brak klasyfikacji IC-10 (dyspepsja), niekiedy brak randomizacji badań lub standaryzacji badanego pre- paratu.
Działania niepożądane obejmują: możliwość krwa- wień i uwrażliwienie na promieniowanie UV (kuma- ryny), a przy przewlekłym stosowaniu – wzrost ciśnie- nia krwi, spadek stężenia potasu we krwi i obrzęki.
Możliwe są interakcje z inhibitorami izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, a także z preparatami zawiera- jącymi antrazwiązki.
Piśmiennictwo
1. Farmakopea Polska XI, 2017. Liquiritiae radix. Urząd Reje- stracji Leków, Warszawa 2017.
2. Antoniak K, Dudek-Makuch M, Bylka W. Lukrecja – czy tyl- ko słodka? Związki chemiczne, aktywność biologiczna. Post Fitoter 2020; 3:154-60.
3. Raveendra KR, Jayachandra Srinivasa V, Sushma KR i wsp.
An extract of Glycyrrhiza glabra (GutGard) alleviates symp- toms of functional dyspepsia: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Evid Based Complement. Alternat Med 2012; 216970.
4. Feldman H, Gilat T. A trial of deglycyrrhizinated liquorice in the treatment of duodenal ulcer. Gut 1971; 12:449-51.
5. Engqvist A, Pyk E, Feilitzen F i wsp. Double-blind trial of de- glycyrrhizinated liquorice in gastric ulcer. Gut 1973; 14:711-5.
6. Morgan AG, Pacsoo C, Mcadam WA. Maintenance therapy:
a two year comparison between Caved-S and cimetidine treatment in the prevention of symptomatic gastric ulcer re- currence. Gut 1985; 26:599-602.
7. Bardhan KD, Cumberland DC, Dixon RA i wsp. Proceed- ings: Deglycyrrhizinated liquorice in gastric ulcer: a double blind controlled study. Gut 1976; 17:397.
8. Hollanders D, Green G, Woolf IL i wsp. Prophylaxis with deglycyrrhizinised liquorice in patients with healed gastric ulcer. Br Med J 1978; 1(6106):148.
9. Larkworthy W, Holgate PF, Mcillmurray MB i wsp. Deglycyr- rhizinised liquorice in duodenal ulcer. Br Med J 1977; 2:1123.
10. Michael MT. Glycyrrhiza glabra (Licorice). Textbook of Nat- ural Medicine 2020:641-647.e3.
11. Hajiaghamohammadi AA, Zargar A, Oveisi S i wsp. To evalu- ate of the effect of adding licorice to the standard treatment regimen of Helicobacter pylori. Braz J Infect Di 2016; 20:534-8.
12. Cassano N, Mantegazza R, Battaglini S i wsp. Adjuvant role of a new emollient cream in patients with palmar and/or plantar psoriasis: a pilot randomized open-label study. G Ital Dermatol Venereol 2010; 145:789-92.
13. Schweiger D, Baufeld C, Drescher P i wsp. Efficacy of a new tonic containing urea, lactate, polidocanol, and Glycyrrhi- za inflata root extract in the treatment of a dry, itchy, and subclinically inflamed scalp. Skin Pharmacol Physiol 2013;
26:108-18.
14. Saeedi M, Morteza-Semnani K, Ghoreishi MR. The treat- ment of atopic dermatitis with licorice gel. J Dermatolog Treat 2003; 14:153-7.
15. Boonchai W, Varothai S, Winayanuwattikun W i wsp. Ran- domized investigator-blinded comparative study of mois- turizer containing 4-t-butylcyclohexanol and licochalcone A versus 0,02% triamcinolone acetonide cream in facial der- matitis. J Cosmet Dermatol 2018; 17:1130-5.
16. Moghadamnia AA, Motallebnejad M, Khanian M. The effi- cacy of the bioadhesive patches containing licorice extract in the management of recurrent aphthous stomatitis. Phytother Res 2009; 23:246-50.
17. Ruetzler K, Fleck M, Nabecker S i wsp. A randomized, dou- ble-blind comparison of licorice versus sugar-water gargle for prevention of postoperative sore throat and postextuba- tion coughing. Anesth Analg 2013; 117:614-21.
18. Najafi S, Koujan SE, Manifar S i wsp. Preventive effect of Glycyrrhiza glabra extract on oral mucositis in patients un- der head and neck radiotherapy: A randomized clinical trial.
J Dent 2017; 14:267-74.
19. Agarwal A, Gupta D, Yadav G i wsp. An evaluation of the efficacy of licorice gargle for attenuating postoperative sore throat: a prospective, randomized, single-blind study. Anes- th Analg 2009; 109:77-81.
20. Yu IC, Tsai YF, Fang JT i wsp. Effects of mouthwash inter- ventions on xerostomia and unstimulated whole saliva flow rate among hemodialysis patients: A randomized controlled study. Int J Nurs Stud 2016; 63:9-17.
21. Bergeron C, Bodet C, Gafner S i wsp. Effects of licorice on Porphyromonas gingivalis growth and biofilm viability. J Dent Res 2008; 87 (Spec. Issue B):1277.
22. Bodet C, La Gafner S, Bergeron C i wsp. A licorice extract reduces lipopolysaccharide-induced proinflammatory cyto- kine secretion by macrophages and whole blood. J Periodon- tol 2008; 79:1752-61.
23. La VD, Tanabe S, Bergeron C i wsp. Modulation of matrix metalloproteinase and cytokine production by licorice iso- lates licoricidin and licorisoflavan A: potential therapeutic approach for periodontitis. J Periodontol 2011; 82:122-8.
24. Farhad SZ, Aminzadeh A, Mafi M i wsp. The effect of ad- junctive low-dose doxycycline and licorice therapy on gin- gival crevicular fluid matrix metalloproteinase-8 levels in chronic periodontitis. Dent Res J (Isfahan) 2013; 10:624-9.
25. Fuhrman B, Volkova N, Kaplan M i wsp. Antiatheroscle- rotic effects of licorice extract supplementation on hyper- cholesterolemic patients: increased resistance of LDL to atherogenic modifications, reduced plasma lipid levels, and decreased systolic blood pressure. Nutrition 2002; 18:268-73.
26. Kinoshita T, Matsumoto A, Yoshino K i wsp. The effects of licorice flavonoid oil with respect to increasing muscle mass:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Sci Food Agric 2017; 97:2339-45.
27. Choi JS, Han JY, Ahn HK i wsp. Fetal and neonatal out- comes in women reporting ingestion of licorice (Glycyrrhiza uralensis) during pregnancy. Planta Med 2013; 79:97-101.
28. Le Moli R, Endert E, Fliers E i wsp. Establishment of ref- erence values for endocrine tests. II: Hyperprolactinemia.
Neth J Med 1999; 55:71-5.
29. Cuzzolin L, Zaffani S, Benoni G. Safety implications re- garding use of phytomedicines. Eur J Clin Pharmacol 2006;
62:37-42.
30. Kamei J, Saitoh A, Asano T i wsp. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of the antitussive principles of Glycyrrhizae radix (licorice), a main component of the Kam- po preparation Bakumondo-to (Mai-men-dong-tang). Eur J Pharmacol 2005; 507:163-8.
31. Heilmann P, Heide J, Hundertmark S i wsp. Administration of glycyrrhetinic acid: significant correlation between serum levels and the cortisol/cortisone ratio in serum and urine.
Exp Clin Endocrinol Diab 1999; 107:370-8.
32. Sigurjonsdottir HA, Franzson L, Manhem K i wsp. Li- quorice-induced rise in blood pressure: a linear dose re- sponse relationship. J Hum Hypertens 2001; 15:549-52.
33. Ploeger B, Mensinga T, Sips A i wsp. The pharmacokinetics of glycyrrhizic acid evaluated by physiologically based phar- macokinetic modeling. Drug Metab Rev 2001; 33:125-47.
34. Al-Qarawi AA, Abdel-Rahman HA, Ali BH i wsp. Li- quorice (Glycyrrhiza glabra) and the adrenal-kidney-pituitary axis in rats. Food Chem Toxicol 2002; 40:1525-7.
35. Penninkilampi R, Eslick EM, Eslick GD. The association between consistent licorice ingestion, hypertension and hy- pokalaemia: a systematic review and meta-analysis. J Hum Hypertens 2017; 31:699-707.
36. Arjumand W, Sultana S. Glycyrrhizic acid: a phytochemical with a protective role against cisplatin-induced genotoxicity and nephrotoxicity. Life Sci 2011; 89:422-9.
37. Pandit S, Ponnusankar S, Bandyopadhyay A i wsp. Exploring the possible metabolism mediated interaction of Glycyrrhiza
glabra extract with CYP3A4 and CYP2D6. Phytother Res 2011; 25:1429-34.
38. Armanini D, Castello R, Scaroni C i wsp. Treatment of poly- cystic ovary syndrome with spironolactone plus licorice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007; 131:61-7.
39. Zha J, Badri PS, Ding B i wsp. Drug interactions between hepatoprotective agents ursodeoxycholic acid or glycyrrhizin and ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in healthy Japanese subjects. Clin Ther 2015; 37:2560-71.
40. Mizuhara Y, Takizawa Y, Ishihara K i wsp. The influence of the sennosides on absorption of glycyrrhetic acid in rats. Biol Pharm Bull 2005; 28:1897-902.
41. Mills S, Bone K. Principles and Practice of Phytotherapy:
Modern Herbal Medicine. Churchill Livingstone, Edinburgh 2000.
42. Adamyan TI, Gevorkyan ES, Minasyan SM i wsp. Effect of licorice root on peripheral blood indexes upon vibration ex- posure. Bull Exp Biol Med 2005; 140:164-8.
Konflikt interesów Conflict of interest Brak konfliktu interesów None
otrzymano/received: 04.05.2020 zaakceptowano/accepted: 25.05.2020
Adres/address:
*mgr farm. Katarzyna Antoniak Katedra i Zakład Farmakognozji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego ul. Święcickiego 4, 60-781 Poznań e-mail: antoniakkatarzyna@wp.pl
