Neuroprotekcja w udarze
Joanna Pera
Dane statystyczne dotyczące udaru mózgu nie pozosta- wiają złudzeń co do konieczności kontynuacji badań nad jego leczeniem. Na przykład w Stanach Zjednoczonych w 2003 r. odnotowano ok. 700 000 zachorowań na udar i ok. 158 000 zgonów z nim związanych (Mitka, 2006).
Ocenia się, że w kolejnym dziesięcioleciu śmiertelność w wyniku udaru wzrośnie o ok. 12%, a w krajach ubo- gich nawet o 20%. Ponieważ niesprawność poudarowa wynosi ok. 30%, to, wg szacunków WHO, straty spowo- dowane udarem mózgu wyniosą do 2015 r. ponad 50 mln lat życia w zdrowiu (Editorial, 2005).
Najczęstszym typem udaru mózgu jest udar niedo- krwienny (ok. 85%), toteż wysiłki badaczy koncentrują się przede wszystkim na metodach leczenia tego właśnie typu udaru. W ostrej fazie udaru w zasadzie wyróżnia się dwa główne kierunki działania. Oba są bezpośrednią konsekwencją aktualnej wiedzy na temat patofizjologii niedokrwienia mózgu, zgodnie z którą w udarze mamy do czynienia z procesem dynamicznym – kaskadą zda- rzeń prowadzącą ostatecznie do powstania nieodwracal- nych zmian widocznych jako zawał mózgu.
Po pierwsze, walczy się więc o jak najszybsze przy- wrócenie prawidłowej perfuzji (a przynajmniej na po- ziomie pozwalającym na przeżycie komórek). I w takim celu stosuje się leki trombolityczne (rozpuszczają już istniejącą skrzeplinę), przeciwzakrzepowe (zmniejszają stężenie czynników krzepnięcia), antyagregacyjne (ha- mują czynność płytek krwi), defibrynujące (uniemożli- wiają powstanie pełnowartościowego włóknika w oso- czu). Próbuje się również wykorzystać fale ultradźwię- kowe do rozdrobnienia skrzepliny czy mechanicznie wręcz usuwać zakrzep ze światła naczynia. Do tej kate- gorii działań można też zaliczyć zabiegi angioplastyki tętnic szyjnych połączonych bądź nie z ich stentowa- niem oraz endarterektomii tętnic szyjnych wykonywa- nych w ostrej fazie udaru. Jak dotąd, najskuteczniejszym (i jedynym powszechnie zaakceptowanym) przedstawicie- lem tej grupy leków jest rtPA (rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu). Niestety, jego stosowanie jest obwarowane bardzo rygorystycznymi warunkami, któ- re dyskwalifikują od takiego leczenia większość chorych
z udarem niedokrwiennym – zaledwie co dziesiąty pacjent z udarem spełnia te kryteria (Hanley, Hacke, 2005).
Po drugie, stosuje się neuroprotekcję, rozumianą jako działania mające na celu zapobieganie, a przynajmniej zmniejszanie czy hamowanie śmierci komórek układu nerwowego, wywołanej krytycznym spadkiem perfu- zji. Wprawdzie historia dotycząca prób ochrony mózgu przed następstwami niekorzystnych działań sięga staro- żytnej Grecji (hipotermia a urazy czaszkowo-mózgowe), współcześnie zaś, w związku z udarem niedokrwiennym mózgu, w bazie Medline po raz pierwszy w 1986 r. po- jawia się słowo „neuroprotekcyjny” w odniesieniu do substancji farmakologicznie czynnej (flunaryzyna) (Sil- verstein i wsp., 1986) to jak dotąd nie ma żadnej metody neuroprotekcji o udowodnionej klinicznej skuteczności w leczeniu udaru mózgu.
W wieku XX przeprowadzono ok. 180 badań obejmu- jących niemal 74 000 chorych, a dotyczących postępowa- nia w ostrej fazie udaru mózgu. W 114 badaniach, u ok.
22 000 chorych, testowano w sumie 49 substancji, któ- re miały działać neuroprotekcyjnie. Wszystkie uzyskane wyniki były negatywne (Kidwell i wsp., 2001). I tak jest nadal. Wprawdzie w lutym 2006 r. zostały opublikowa- ne wyniki badania II fazy klinicznej dotyczące zmiatacza wolnych rodników (SAINT I, NXY-059) wskazujące, że włączenie substancji czynnej w ciągu pierwszych 6 godz.
od zachorowania zmniejszało niesprawność mierzoną po 90 dniach (Lees i wsp., 2006). Niemniej wyniki III fazy (SAINT II) nie wykazały istotnych różnic pomiędzy sto- sowaniem NXY-059 a placebo, w związku z czym produ- cent prawdopodobnie nie będzie podejmował kolejnych prób z tą substancją w ostrej fazie udaru niedokrwienne- go mózgu (Editorial, 2006; Medscape, 2006).
Czego oczekuje się od substancji neuroprotekcyjnej w przypadku udaru niedokrwiennego mózgu? Z definicji oczekuje się, że będzie to ratowanie niedokrwionej tkan- ki nerwowej poprzez:
• ograniczenie wielkości zawału przez spowolnienie/
zablokowanie śmierci komórkowej (biorąc pod uwagę tempo zachodzących procesów w kaskadzie niedokrwie- nia, dotyczy to głównie śmierci opóźnionej);
19
• wydłużenie okna terapeutycznego dla leczenia re- perfuzyjnego;
• zmniejszenie uszkodzenia poreperfuzyjnego (m.in.
powikłań krwotocznych);
• ograniczenie odpowiedzi zapalnej wywołanej nie- dokrwieniem;
• w okresie późniejszym – wspomaganie procesów reorganizacji i plastyczności mózgu.
Powyższe założenia są konsekwencją istnienia kon- cepcji penumbry – strefy tkanki zagrożonej, ale możliwej do uratowania w określonym czasie. Jej istnienie u ludzi zostało potwierdzone badaniami neuroobrazującymi (więcej o penumbrze zob. m.in. rozdział „Niedokrwienie – zmiany molekularne”).
Jest sprawą oczywistą, że czynnik neuroprotekcyjny powinien oddziaływać z co najmniej jednym z mechani- zmów wiodących do śmierci komórkowej. W badaniach eksperymentalnych wykazano skuteczność substancji oddziałujących na praktycznie każdym z etapów kaska- dy niedokrwienia. W różnych modelach doświadczal- nych niedokrwienia, zarówno tych in vitro, jak i in vivo, przeanalizowano skuteczność ponad 1000 substancji.
W zależności od użytego układu doświadczalnego (nie- dokrwienie ogniskowe, globalne, hodowla komórkowa) działanie ochronne wykazywało 62–74% z analizowa- nych czynników (O’Collins i wsp., 2006). Więcej szcze- gółów na temat tych badań przedklinicznych znajduje się w tabeli 1.
Na brak pozytywnego przełożenia wyników badań przedklinicznych na skuteczność kliniczną składa się kil- ka czynników. Istniejące modele niedokrwienia mózgu, nawet te in vivo, w niewystarczającym stopniu odzwier- ciedlają to, co dzieje się u ludzi. Udar niedokrwienny tak naprawdę nie jest jednostką chorobową homogenną pod względem etiologii i patofizjologii. Częstość jego wystę- powania rośnie wraz z wiekiem, a większość dotkniętych nim pacjentów jest obciążona współwystępowaniem in- nych schorzeń i przyjmuje różne leki. Natomiast przewa- żająca liczba badań doświadczalnych jest prowadzona na zwierzętach młodych, zdrowych, bez nałogów, zwy- kle płci męskiej, a samo niedokrwienie jest wywoływane w dobrze kontrolowanych warunkach sali operacyjnej.
Rzadko są to zwierzęta z nadciśnieniem czy cukrzycą.
Z przyczyn m.in. ekonomicznych większość badań doty- czy gryzoni, a te mają jednak odmienną budowę móz- gowia (relatywna wielkość kory czy prążkowia). Ważną sprawą jest też lokalizacja zawału. U ludzi znaczna część udarów niedokrwiennych umiejscowiona jest w istocie białej. W badaniach na zwierzętach efekt ochronny te- stowanych substancji zwykle jednak dotyczy istoty szarej (kora mózgowa, prążkowie). Wiadomo, że patofizjolo- gia niedokrwienia istoty białej różni się od patofizjologii niedokrwienia istoty szarej (Pantoni, 2006). Prawdo-
podobnie więc konieczne jest odmienne podejście tera- peutyczne, choć danych na ten temat jest stosunkowo niewiele. Dotychczasowe wyniki badań sugerują, że być może specyficzne blokowanie woltażozależnych kanałów wapniowych typu L, wybiórcze oddziaływanie na pod- jednostki NR3 receptorów glutaminergicznych NMDA, czy podawanie magnezu, działałoby ochronnie na istotę białą w przypadku niedokrwienia (Alix, 2006; Pantoni, 2006).
Kolejnym istotnym problem jest czas i sposób podawa- nia substancji ochronnej. Na pewno powinno odbywać się to w najkrótszym czasie od zachorowania. Obliczono, że w typowym zawale mózgu w przebiegu choroby dużych naczyń, w ciągu tylko jednej minuty dochodzi do utraty:
1,9 milionów neuronów, 14 miliardów synaps i 12 km zmielinizowanych włókien (Saver, 2006). Nie wiadomo jednak, jak długo istnieje okno terapeutyczne ani czy wy- starczy jednorazowe podanie, czy też dawki leku powin- ny być powtarzane i jak często. A może w następujących po sobie punktach czasowych od zachorowania powinny być stosowane kolejne leki – w zależności od tego, który etap kaskady niedokrwienia ma być blokowany? W ba- daniach eksperymentalnych wielokrotnie podawano te- stowane substancje w bardzo krótkim czasie od indukcji niedokrwienia, a nawet równocześnie z zablokowaniem perfuzji mózgowej, czy wręcz przed wywołaniem niedo- krwienia. To też może tłumaczyć negatywne wyniki ba- dań klinicznych. Są także pojedyncze doniesienia, że lek, który działa ochronnie w ostrej fazie udaru, podawany w okresie późniejszym może nawet nasilać deficyt neuro- logiczny. Taką sytuację zaobserwowano np. w przypadku midazolamu – agonisty receptora GABAA (Lazar i wsp., 2002; 2003).
Oddzielnym problemem jest obliczanie skutecznej dawki leku. Nie zawsze możliwe jest czysto mechaniczne porównanie dawki stosowanej u zwierząt z dawką moż- liwą do podania u ludzi. Wynika to m.in. z różnic w far- makokinetyce i farmakodynamice.
Istotnym zagadnieniem jest też sposób oceny sku- teczności leku. W badaniach doświadczalnych zwykle mierzy się wielkość zawału, zmiany histologiczne oraz deficyt neurologiczny – na ogół tylko ruchowy. Określe- nie zaburzeń czuciowych czy poznawczych jest znacznie trudniejsze i nie zawsze możliwe do przeprowadzenia.
W dodatku oceny dokonuje się raczej w krótkim czasie od wywołanego niedokrwienia mózgu. Natomiast w prakty- ce klinicznej ważniejszy od samych rozmiarów zawału mózgu jest jego późniejszy wpływ na jakość życia, spo- sób funkcjonowania po udarze, występowanie zaburzeń poznawczych, zachowania czy nastroju.
Powyższe zagadnienia znalazły swój wyraz w zalece- niach opublikowanych przez międzynarodową grupę eks- pertów STAIR (ang. Stroke Therapy Academic and Indu-
Tabela 1. Przedkliniczne badania substancji do stosowania w ostrej fazie udaru mózgu (O’Collins i wsp., 2006) Nazwa Pierwsza próba (rok)
aMechanizm działania
dModel doświadczalny Stopień ochrony STAIR cogniskowyglobalnyin vitroNe(pkt)b(%) +0-+0-+0- Ekscytotoksyczność ACEA 1021 (licostinel)1997NMDA – antagonista miejsca glicy-372519600302007 nowego ARL 15896 (AR-A15896AR)1999NMDA – antagonista3915108088020010 Baklofen2001GABA – antagonista–01103200001B BIII 890 CL2001kanał sodowy – blokowanie2766000001004 BMS-2043521998kanał potasowy – otwarcie1497100000005 CGS 19755 (selfotel)1995NMDA – antagonista4724114102107 Klometiazol (CMZ, Zendra)1996GABA – agonista4278203100009 CNS1102 (Cerestat, aptiganel)1994NMDA – bloker kanału jonowego511111200000006 CP101.606-271999NMDA – bloker kanału jonowego6133000000008 Dextrorphan1994NMDA – bloker kanału jonowego501713606003007 Eliprodil (SL 82.0715)1994NMDA – antagonista poliaminowy4846003201006 ligand sigma Diazepam2000benzodiazepina–001012101001 Fosfenytoina1995
kanał sodowy – bloker glutaminian – inhibitor uwalniania
–00001000000 Gavestinel (GV150526A)1999NMDA – antagonista glicynowy60188600011003 Glicyna1996NMDA – antagonista–00000102010 Lifarizine (RS-87476)1995kanał sodowo-wapniowy – bloker4685403000005 Lubeluzole1994
kanał sodowo-wapniowy – bloker NOS – inhibitor
231913803204206 Siarczan magnezu1993NMDA – bloker kanału jonowego antagonista wapniowy3510110017911107 Nalmefene1998opioidy – antagonista–00001000000 Nalokson1981opioidy – antagonista2978705722008 Nicergolina1985
α2 adrenoreceptor – agonista wzmaga wychwyt glutaminianu
–01008300002 NPS 15061998NMDA – broker kanału jonowego–06200001004 NS1209/SPD 5021999glutaminian – antagonista4422000000103 Remacemide1994NMDA – bloker kanału jonowego kanał sodowy – bloker4911000001002 S-17462001NMDA glicyna/AMPA – antagonista–00000000000
Sipatrigine (BW619C89)1995 kanał sodowy – antagonista glutaminian – inhibitor uwalniania
413740401001008 YM8721999AMPA – antagonista273222800001007 YM90K1997AMPA – antagonista312319605000108 ZK200775 (MPQX)1997AMPA – antagonista192112901000106 Przeciwzapalne Deksametazon1971glikokortykoid, przeciwzapalny19117815661008 Enlimomab (przeciwciało anty-ICAM-1)1996inhibitor migracji i adhezji leuko- cytów1496710000008 FK506 (takrolimus)2004immunosupresant3172522702012012609 Fludrokortyzon1999mineralokortykoid–00000000000 Hu23F2G (LeukArrest)1999inhibitor adhezji leukocytów5711000000001 Indometacyna2001inhibitor cyklooksygenazy232320111002204 LDP-01 (przeciwciało przeciwko β2 integrynie)1999inhibitor migracji i adhezji leuko- cytów–00000000000 Neutrophil inhibitory factor (rNIF, UK- 279.276)2000inhibitor neutrofili31128400000004 Paracetamol (acetaminofen)1987
przeciwbólowo/przeciwzapalnie inhibitor COX
810100000001 Gangliozyd GM11984metabolizm, wzrost416409200008 Insulina1993hipoglikemizująco1654128100008 Nikotynian ksantynolu1977witamina B3: wzmacniacz metabo- liczny–00001100000 Antyoksydanty Ebselen (Harmokinase)1998zmiatacz wolnych rodników27910600002017 MCI-186 (Edaravone)2001zmiatacz wolnych rodników–2487504110007 Nicaraven (N,N’- propylenedini- cotinamide)2001zmiatacz wolnych rodników1742200000003 NXY-0592001zmiatacz wolnych rodników4327245000000010 Tirilazad (U74006F)1994zmiatacz wolnych rodników261611806504208 Antyapoptotycznie/regeneracja Zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (traferrmin, Fiblast)1998czynnik wzrostu293522190520143010 Erytropoetyna2002
antyapoptotycznie, dostarczanie tlenu
399112012150111109 PS519/MLN5192000inhibitor proteasomów321411300000005
Modulatory wapniowe/adrener- giczne/leki przeciwnadciśnie- niowe Atenolol (Tenormin)1988β-bloker–00000000000 Cyleksetyl kandesartanu (TCV-116, Blopress, CV-11974)1999antagonista receptora AT1, przeciw- nadciśnieniowy3454100100003 Cyclandelate1966 naczyniorozszerzająco (modulator wapniowy)
–00000000000 DP-b99 (DP-BAPA)2000chelator wapniowy–00000000000 Flunaryzyna1990bloker kanału wapniowego–6341124713006 Nikardypina1988antagonista wapniowy1168100121501207 Nicergolina1985
agonista adrenoreceptora α2 wzmożenie wychwytu glutaminianu
–01008300002 Nimodypina1984bloker kanału wapniowego263724280111001209 Papaweryna1976bloker kanału wapniowego–310100000002 Propranolol1988blokada β-adrenergiczna, stabiliza- cja błon komórkowych3443800000006 PY 108-0681986antagonista wapniowy– 02000000005 S-0139 (SB-737004)1999antagonista endoteliny3643100000002 Winpocetyna1986inhibitor wapniowy, wazodylator, bloker sodowy4211009000002 Trombolitycznie Abciksimab (reopro, c7E3)1998przeciwpłytkowo: inhibitor gliko- protein2721100000003 Aminofilina1976inhibitor fosfodiesterazy–00000000000 Ancrod1983defibrynująco2144100000004 Argatroban1986antykoagulant1143301100005 Aspiryna1995przeciwpłytkowo3119913002010008 Batroxobin (defibrase, DF-521)1995defibrynująco–04001001001 Certoparin2000antykoagulant–00000000000 Dalteparyna2000antykoagulant–00000000000 Defibrotide (polydeoxyribo- nucleotide)1989przeciwpłytkowo: inhibitor gliko- protein–00000000000 Desmoteplase (DSPA)2002przeciwzakrzepowo–00000000000 Enoksaparyna2003przeciwzakrzepowo2525121300000006 Eptyfibatyd (cromofiban; Integrilin)2003przeciwpłytkowo: inhibitor gliko- protein–00000000000 Heparyna1979antykoagulant3217101032001008 Nadroparyna1995przeciwzakrzepowo–00000000000 Org 10172 (danaparoid, Orgaran)1997przeciwzakrzepowo–00000000000
Pentoksyfilina1981poprawia przepływ kapilarny–00103000002 Propentofilina (HWA 285)1992inhibitor fosfodiesterazy3779207202106 Prostacyklina1984przeciwpłytkowo: wazodylator ei- kozanoid–611109101005 Prourokinaza1998przeciwzakrzepowo551212000000003 RPR 1098911998przeciwpłytkowo: inhibitor gliko- protein–00000000000 r-PA/TPA (alteplaza)1988przeciwzakrzepowo4865238110101009 Streptokinaza1963trombolitycznie–52561450000006 Tinzaparin1998antykoagulant–00000000000 Tirofiban (MK-383, aggrastat)2001przeciwpłytkowo: inhibitor gliko- protein–00000000000 TNK (tenecteplase)2000trombolitycznie3522000000004 Triflusal (2-acetoxy-4-trifluoro- methylbenzonic acid)2001inhibitor metabolizmu kwasu arachi- donowego (przeciwpłytkowo)–01200000002 Urokinaza1976trombolitycznie531213100000007 Nootropowo/stymulująco Amfetaminy2003stymulanty–311202100007 Cerebrolysin2001nootropowo–01106101004 Citicoline (CDP choline)1987prekursor błonowy, antyoksyda- cyjnie niewydolność naczyniowa immunostymulująco nootropowo
25134908100008 EGB-761 (Gingko biloba extract)1995
inhibitor MAO, przeciwpłytkowo antyoksydacyjnie zmniejszanie aktywacji leukocytów zwiększanie mózgowego przepływu krwi
2515133040010107 Hydergine1978nootropowo, antyoksydacyjnie–00002000000 Nafrotyl oxalate (naftidrofuryl)1978antagonista serotoninowy3856202001007 Piracetam1988modulator AMPA (NA+)3954106200104 Emax1997pochodna ACTH-4-10–00004001000 Regulacja gospodarki płynowej Glicerol1972substancja hiperoosmolarna–00201200000 Dekstran1969hemodylucja3474510010007 Hydroksyetyloskrobia pentastarch1980hemodylucja2334310000008 Mannitol1978
substancja hiperoosmolarna, zmniejsza obrzęk i nadciśnienie śródczaszkowe
3419101518510008
Dostarczanie tlenu Diaspirin cross-linked hemoglobin 1998dostarczanie tlenu, zmiatacz wol- nych rodników4855100000005 Oxygenated flurocarbon nutrient emulsion (OFNE)2001dostarczanie tlenu9412003000005 Tlen hiperbaryczny1966dostarczanie tlenu241712527400007 Inne Caffeinol2002 stymulant, depresant, diuretycznie modulator receptora adenozyno
- wego
51108200000004 Kortykotropina1987
modulator receptora GABA hormon przysadkowy
–00000000000 Nitrogliceryna (NTG)1999donor NO–01000001010 Hipotermia1998zmniejszenie mózgowego zapotrze- bowania na tlen (CMRO2), inhibitor metabolizmu i przekaźnictwa sy- naptycznego
46929428077280133110 ONO-25062003
czynnik modulujący astrocyty zmniejsza zewnątrzkomórkowe stężenie monoamin
2585300000005 Korzeń szałwi czerwono- korzeniowej (radix Salviae miltiorrhizae)
2000antyoksydacyjnie, częściowy inhibi- tor endoteliny-1 zwiększa VIP–01101001001 Repinotan (BAY X 3072)2000agonista serotoninowy5622002007002 Simwastatyna2001inhibitor reduktazy HMGCoA302011103101007 TAK-2182001
supresor dopaminowy modulator kanału sodowego
1010100001001 Tinofedrine (D 8955, Novocebrin)1978przepływ krwi, nasila metabolizm–00000000000 Trazodon (Desyrel)1986inhibitor zwrotnego wychwytu se- rotoniny–00000000000 a Pierwsza próba = rok, w którym po raz pierwszy zanotowano podanie substancji chorym z ostrym udarem niedokrwiennym. b Stopień ochrony = przeciętna neuroprotekcja mierzona objętością zawału w badaniach nad ogniskowym niedokrwieniem. c N = liczba badań, na podstawie których liczono stopień neuroprotekcji. d + = liczba doświadczeń ze znaczącą poprawą w grupie leczonej w porównaniu z kontrolą; 0 = liczba doświadczeń bez znaczącej różnicy w grupie leczonej w porówna- niu z kontrolą; - = liczba doświadczeń ze znaczącym pogorszeniem w grupie leczonej w porównaniu z kontrolą. e STAIR = liczba spełnionych kryteriów STAIR (maksymalnie 10), tzn.: 1) badania na modelu ogniskowym w co najmniej 2 laboratoriach; 2) badania na modelu ognisko- wym u co najmniej 2 gatunków; 3) badania na modelu ogniskowym u zwierząt starych lub z innymi chorobami; 4) badania na modelach ogniskowych trwałego i czaso- wego niedokrwienia; 5) badania na modelu ogniskowym u osobników płci męskiej i żeńskiej; 6) podanie substancji przynajmniej 1 godz. po wywołaniu niedokrwienia w modelu ogniskowym; 7) lek podawany w co najmniej 2 dawkach w modelu ogniskowym; 8) dostępna droga podawania leku (np. nie tylko dokomorowo, do zbiorników podpajęczynówkowych; transplantacja korowa czy przeszczep); 9) ocena wyniku w testach czynnościowych i histologicznie; 10) ocena wyników po co najmniej 4 tygo- dniach w modelu ogniskowym.
stry Roundtable), a dotyczących badań przedklinicznych.
Celem przyświecającym tej publikacji jest optymalizacja prowadzenia badań doświadczalnych nad sposobami le- czenia udaru mózgu, tak by zminimalizować późniejsze ryzyko negatywnych wyników badań klinicznych. Wy- tyczne te, wraz z późniejszymi uzupełniającymi propo- zycjami, zamieszczono w tabeli 2 (STAIR, 1999; Green i wsp., 2003).
Kolejne wytyczne, opublikowane również przez gru- pę STAIR, dotyczyły już badań klinicznych. Również ich celem jest optymalizacja metodologii planowania i analizy wyników badań klinicznych dotyczących lecze- nia w ostrej fazie udaru mózgu (STAIR-II, 2001; Fisher, 2003; 2005). Zostały one przedstawione w tabeli 3.
Jak już wspomniano, do tej pory w badaniach klinicz- nych nie potwierdzono działania neuroprotekcyjnego żadnej substancji w ostrej fazie udaru mózgu. W tabe- li 4 zamieszczono te, które były dopuszczone do badań u ludzi (Green, Shuaib, 2006).
W przypadku ostatniego z wymienionych czynników – NXY-059 – do niedawna wydawało się, że wreszcie uzyskano skuteczną substancję neuroprotekcyjną. Wyni- ki fazy IIb badania SAINT I (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment) wskazywały na pewną skuteczność substancji czynnej włączanej do 6 godz. od zachorowania: rokowa- nie oceniane po 90 dniach po udarze jako niesprawność za pomocą zmodyfikowanej skali Rankina było znamien- nie lepsze w grupie otrzymującej substancję aktywną
Tabela 2. Zalecenia dotyczące jakości badań przedklinicznych nad sposobami leczenia udaru mózgu wg STAIR (1999) i z późniejszymi propozycjami Greena i wsp. (2003)
Zalecenia STAIR (1999)
1 Odpowiednie badania dotyczące odpowiedzi zależnej od dawki z pomiarem stężenia substancji w surowicy dla określenia minimalnej i maksymalnej skutecznej dawki
2 Określenie okna terapeutycznego
3 Monitorowanie parametrów fizjologicznych (m.in. ciśnienia tętniczego krwi, gazometrii krwi, stężenia hemoglobi- ny i glukozy we krwi, przepływu mózgowego; utrzymanie stałej temperatury mózgu)
4 Badania z randomizacją w warunkach ślepej próby dające powtarzalne efekty w przynajmniej 2 różnych labora- toriach (przynajmniej jedno niezależne od firmy sponsorującej)
5 Dla określenia efektywności substancji – pomiar objętości zawału oraz użycie oceny czynnościowej z uwzględ- nieniem krótko- (1–3 dni) i długoterminowej (7–30 dni) obserwacji
6 Badania na małych gryzoniach powinny obejmować modele trwałego zamknięcia tętnicy środkowej mózgu;
w przypadku badań dotyczących tylko czasowego zamknięcia tętnicy środkowej mózgu, w badaniach klinicznych celem powinna być reperfuzja
7 Dla nowych, pierwszych w swojej klasie substancji, powinny być wykorzystane gatunki dużych zwierząt 8 Badania powinny być prowadzone u zwierząt obu płci*
9 Badania powinny obejmować zwierzęta starsze lub z innymi chorobami (cukrzyca, hiperglikemia, nadciśnienie)*
10 Wyniki badań powinny być opublikowane w czasopismach recenzowanych Uzupełnienie wg Greena i wsp. (2003)
1 Jeżeli substancja jest podawana 15–30 min po zamknięciu tętnicy mózgowej, to w modelach czasowego i trwa- łego zamknięcia w ocenie histologicznej poziom ochrony powinien wynosić > 70%
2 Skuteczność substancji musi być wykazana w modelu trwałego zamknięcia tętnicy środkowej mózgu 3 Substancja powinna działać ochronnie na obszary korowe i podkorowe
4 Zmniejszenie uszkodzenia istoty białej mózgu
5 Czas rozpoczęcia leczenia i długość jego stosowania powinny odpowiadać mechanizmowi działania substancji i proponowanemu protokołowi klinicznemu
6 Badana substancja jest skuteczna w monoterapii
* zalecenia niepriorytetowe
Tabela 3. Wytyczne grupy STAIR dotyczące metodyki planowania, prowadzenia i oceny badań klinicznych nad leczeniem w ostrej fazie udaru mózgu (wg Fisher, 2003; 2005; STAIR II, 2001)
Planowanie badań fazy IIb – czynniki do uwzględnienia 1 Sposób podawania substancji
2 Rozpiętość dawki 3 Czas trwania leczenia
4 Czas od zachorowania do rozpoczęcia leczenia (kluczowa zmienna) 5 Profil farmakokinetyczny
6 Objawy uboczne i ich częstość występowania (z uwzględnieniem sposobów postępowania przy wystąpieniu objawów ubocznych)
7 Interakcje z innymi często stosowanymi lekami
8 Dystrybucja substancji badanej do sugerowanego miejsca działania
9 Szczegółowe określenie populacji docelowej (tzn. substancja, która w badaniach przedklinicznych nie wykazy- wała działania w stosunku do istoty białej nie powinna być badana u pacjentów z udarem podkorowym czy nawet rozległym udarem korowym obejmującym też obszar podkorowy)
10 Uzyskanie mierzalnych dowodów aktywności terapeutycznej przez ocenę kliniczną i/lub markerów zastępczych Planowanie badań fazy III – czynniki do uwzględnienia
1 Wybór dawki na podstawie wyników badań przedklinicznych oraz badań fazy I i II 2 Okno czasowe do rozpoczęcia leczenia
3 Dobór pacjentów na podstawie mechanizmu działania substancji
4 Pomiar skuteczności: jeden rodzaj pierwotnego punktu końcowego lub ocena globalna 5 Ciężkość udaru w populacji badanej
6 Długość okresu obserwacji
7 Wykorzystanie markerów zastępczych do potwierdzenia skuteczności substancji 8 Wstępne określenie zmiennych niezależnych w analizach
9 Pielęgnowanie/podtrzymywanie odpowiednich i skutecznych relacji pomiędzy sponsorami, naukowcami i klini- cystami
Zalecenia do przyszłych badań nad leczeniem udaru mózgu
1 Uwzględnienie postępów w metodologii planowania badań, w tym planowanie sekwencyjne, uwzględniające róż- ne zmienne i odpowiednie stosowanie planowania prostego i złożonego
2 Optymalizacja populacji docelowych w badaniach i rozszerzanie populacji badanej na większe, bardziej hete- rogenne – o ile to możliwe – oraz branie pod uwagę zmieniających się profili udaru (starszy wiek, rasa/grupa etniczna, inne współistniejące choroby, typy udaru)
3 Uwzględnienie możliwości pomiaru bioaktywności oraz innowacyjnych metod diagnostycznych (tj. obrazowanie, markery z surowicy) w planowaniu badań
4 Włączenie do współpracy systemów opieki przedszpitalnej i pogotowia w celu zwiększenia liczby włączanych do badania i zmniejszania opóźnienia w randomizacji
5 Uszczegółowienie oceny końcowej udaru, w tym uzasadnione używanie zmiennych ciągłych i opracowanie bar- dziej szczegółowych skal oraz uwzględnienie w ocenie końcowej innych zmiennych, np. ciężkości udaru przy zachorowaniu
6 Przyswojenie lekcji z badań kardiologicznych i onkologicznych oraz tworzenie konsorcjów regionalnych, ocenia- jących skuteczność/koszty, narodowych i międzynarodowych obejmujących centra akademickie i rejonowe 7 Zmniejszanie opóźnień pomiędzy zbieraniem danych i ich analizą poprzez użycie zapisów elektronicznych, sy-
stemów internetowych z wystandaryzowanymi platformami i firm audytowych
8 Poprawienie skuteczności instytucjonalnych grup ekspertów z szerszą akceptacją centralizacji decyzji, zrzecze- nia się zgody i wykorzystania zgody krewnych oraz bezpośrednie wykorzystywanie systemu do systematycznego informowania grup ekspertów o poważnych zdarzeniach niepożądanych
9 Silne wspieranie współpracy akademicko-przemysłowej na wszystkich poziomach od planowania do ostateczne- go raportowania wyników badań
10 Poprawa finansowania badań przez zwiększenie finansowania przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH, ang.
National Institutes of Health), zmniejszenie opóźnień w finansowaniu i zachęcanie do współpracy między NIH a przemysłem
11 Wspomaganie tworzenia scentralizowanych baz badań nad udarem (np. VISTA, Virtual International Stroke Trials Archive – wirtualne archiwum międzynarodowych badań w udarze mózgu)
Potencjalne metody zmniejszania wielkości próby w fazie III 1 Czulsze metody oceny punktów końcowych
2 Zmniejszenie różnorodności w ocenie punktów końcowych 3 Rozwój nowych metod analizy punktów końcowych
4 Rozwój technik rekrutacji do badań w celu skrócenia okna czasowego dla zwiększenia prawdopodobieństwa absolutnej korzyści, np. terapie możliwe do stosowania przedszpitalnego jak w badaniu FAST-MAG
Próby obniżenia kosztów prowadzenia badań 1 Uproszczenie technik rekrutacji i monitorowania
2 Maksymalizacja efektywności poszczególnych centrów, a tym samym obniżenie kosztów monitorowania większej liczby centrów
3 Rozwój lepszych relacji pomiędzy poszczególnymi fazami badań, np. faza IIb może przechodzić w fazę III 4 Wykorzystanie nowych metod planowania badań, jak planowanie adaptacyjne i selekcja pacjentów oparta na
obrazowaniu
(p = 0,038). Dodatkowo, przy jednoczesnym leczeniu rtPA, mniejsze było ryzyko ukrwotocznienia zawału (p = 0,001) i wystąpienia objawowego krwotoku śródczasz- kowego (p = 0,036) (Lees i wsp., 2006). W pierwszych komentarzach dotyczących tego badania z jednej strony podkreślano, że jest to pierwsza substancja spełniająca kryteria STAIR dla badań przedklinicznych (Hess, 2006;
Shuaib, 2006). Z drugiej jednak strony wytykano zbyt mało przekonujące dane statystyczne (Hankey, 2006; Ko- ziol i Feng, 2006). Ostatecznie wyniki badania SAINT II (faza III), obejmującego 3200 pacjentów z 350 ośrodków z 31 krajów, okazały się negatywne dla wszystkich punk- tów końcowych (Editorial, 2006; Medscape, 2006).
Prowadzone są również badania nad neuroprotek- cyjnym działaniem leków, które są już stosowane, ale z innych wskazań niż ostry udar mózgu. Szczególnym zainteresowaniem badaczy cieszą się m.in.: leki przeciw- padaczkowe, erytropoetyna, albuminy, wziewne aneste- tyki, tetracykliny, leki immunosupresyjne.
Ocena właściwości neuroprotekcyjnych jest nieod- zowną częścią współczesnych badań nad lekami przeciw- padaczkowymi. W przypadku niektórych w badaniach eksperymentalnych stwierdzono też działanie ochronne
w modelach niedokrwienia mózgu. Nie jest to całkiem niespodziewany rezultat, gdyż mechanizmy prowa- dzące do śmierci komórkowej w przypadku padaczki i niedokrwienia wykazują wiele podobieństw, jak np.
ekscytotoksyczność, wolne rodniki, zapalenie, apoptoza.
Ochronne działanie leków przeciwpadaczkowych wyni- ka m.in. z ich hamowania czynności kanałów sodowych i wapniowych, działania antagonistycznego w stosunku do receptorów glutaminergicznych (NMDA, AMPA), wzmagania transmisji GABA-ergicznej. W badaniach doświadczalnych pozytywne wyniki w niedokrwieniu mózgu opisano m.in. dla felbamatu, lamotryginy, leweti- racetamu, fenytoiny, remacemidu, tiagabiny, topiramatu, wigabatryny, zonisamidu (Calabresi i wsp., 2003; Leker, Neufeld, 2003).
W ciągu ostatnich kilkunastu lat znacząco pogłębiła się nasza wiedza na temat ochronnego działania erytro- poetyny na tkankę nerwową. Okazało się, że ten białko- wy hormon jest nie tylko hematopoetycznym czynnikiem wzrostu. Wykazano, że w mózgu ekspresja erytropoety- ny i jej receptora, która w prawidłowych warunkach jest niska, znacząco rośnie w odpowiedzi na niedotlenienie i stres metaboliczny – prawdopodobnie jako jeden z en-
dogennych mechanizmów ochronnych (Jelkmann, Wag- ner, 2004). Dowody na neuroprotekcyjne działanie ery- tropoetyny, pochodzące z badań doświadczalnych, są na tyle silne, że przeprowadzono w Niemczech dwa badania kliniczne dotyczące stosowania erytropoetyny w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu – The Göttingen EPO-Stroke Study. Pierwsze, obejmujące 13 chorych, wykazało możliwość bezpiecznego dożylnego podawa- nia rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny w dawce 33 000 j. przez 3 pierwsze dni od zachorowania na udar.
W drugiej części (40 chorych) – dotyczącej skuteczności leku – odnotowano pozytywny trend w ocenie stopnia
niesprawności poudarowej po miesiącu i wielkości ogni- ska uszkodzenia w MRI (Ehrehnreich i wsp., 2004; Jelk- mann, Wagner, 2004). Jednak, jak podkreślają autorzy niedawno opublikowanego systematycznego przeglądu prób klinicznych stosowania hematopoetycznych czyn- ników wzrostu (w tym erytropoetyny i G-CSF) w ostrej fazie udaru, jak dotąd nie przeprowadzono żadnego dużego badania potwierdzającego ich neuroprotekcyjne działanie (Bath, Sprigg, 2006).
Liczne dane doświadczalne wskazują, że również przynajmniej niektóre wziewne anestetyki (np. izoflu- ran) mają pewne działanie neuroprotekcyjne. Wśród pro- Tabela 4. Wybrane substancje o potencjalnie neuroprotekcyjnym działaniu dopuszczone do badań klinicznych (wg Green i Shuaib, 2006)
Nazwa Mechanizm działania Czas
włączenia (h) Wynik (faza) Powód niepowodzenia
Selfotel antagonista NMDA 6 negatywny (III) objawy uboczne
Aptiganel antagonista NMDA 6 negatywny (III) nieskuteczny
Gavestinel antagonista miejsca glicynowego w
NMDA 6 negatywny (III) nieskuteczny
Eliprodil NMDA, bloker miejsca
poliaminowego 6 negatywny (II) objawy uboczne
Siarczan
magnezu NMDA, bloker kanału jonowego 12 negatywny (III) nieskuteczny
Cervene antagonista receptora opioidowego κ 6 negatywny (III) nieskuteczny
Lubeluzole inhibitor NOS, bloker kanału sodo-
wego 8 negatywny (III) nieskuteczny
Fosfenytoina bloker kanału sodowego 6 negatywny (III) nieskuteczny
BMS-204352 bloker kanału potasowego 6 negatywny (III) nieskuteczny
Antagoniści
wapnia antagoniści kanałów wapniowych 6–24 negatywny
(metaanaliza) nieskuteczne
Enlimomab przeciwciało anty-ICAM 6 negatywny (III) nieskuteczny
i objawy uboczne
Citicoline stabilizator błony komórkowej 24 negatywny (III) nieskuteczny
Klometiazol GABAA mimetyk 12 negatywny (III) nieskuteczny
Tirilazad inhibitor peroksydacji lipidów 4–24 negatywny (III)
6 badań nieskuteczny
Ebselen inhibitor peroksydacji lipidów 12–48 negatywny (II) nieskuteczny
Repinotan antagonista 5-HT1A 6 negatywny (IIb) nieskuteczny
ONO-2506 czynnik modulujący astrocyty 6 negatywny (II) nieskuteczny
Trafermin bFGF 6 negatywny (II/III) nieskuteczny
UK-279,276 czynnik hamujący neutrofile 6 negatywny (II) nieskuteczny
NXY-059 zmiatacz wolnych rodników 6 negatywny (III) nieskuteczny
5-HT1A – receptor serotoninergiczny, bFGF – zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów, NMDA – N-metylo-D-asparaginian, NOS – syntaza tlenku azotu
ponowanych mechanizmów wymienia się m.in. zmniej- szanie ekscytotoksyczności czy indukcję ekspresji genów, których produkty działają ochronnie (Thal i wsp., 2005;
Koerner, Brambrink, 2006). Nie ma jednak klinicznych badań, które by potwierdzały neuroprotekcyjną skutecz- ność tej grupy leków u pacjentów z udarem.
W przypadku albumin mechanizm neuroprotek- cyjnego działania polegać ma przede wszystkim na ich pozytywnym wpływie na mikrokrążenie. Przyjmuje się, że poprawiają czynność śródbłonka, regulując przepusz- czalność ściany naczyniowej i jej napięcie, hamują agre- gację płytek krwi, poprawiają właściwości erytrocytów, wzmagają lokalny przepływ mózgowy (Ginsberg i wsp., 2006). Obecnie prowadzone jest badanie III fazy (ALIAS – Albumin Therapy for Neuroprotection in Acute Ischemic Stroke), które docelowo ma objąć 1800 pacjentów z 60 ośrodków. Czas rozpoczęcia leczenia wynosi 5 godz. od zachorowania (Internet Stroke Center, 2006). W bada- niach pilotażowych wykazano, że dawka do 2,05 g/kg m.c. 25% roztworu albumin ludzkich jest bezpieczna dla chorych w ostrej fazie udaru niedokrwiennego (Ginsberg i wsp., 2006).
Minocyklina (półsyntetyczny antybiotyk tetracykli- nowy) jest dość intensywnie badana pod kątem swoich właściwości neuroprotekcyjnych nie tylko w niedokrwie- niu mózgu. Wydaje się, że efekt ochronny wynika z jej wielokierunkowego oddziaływania w kaskadzie niedo- krwienia – przeciwzapalnego (hamuje migrację i czyn- ność komórek nacieku zapalnego), antyapoptotycznego (m.in. hamuje aktywację kaspaz, uwalnianie cytochro- mu c z mitochondriów), hamuje działanie metaloprote- inaz macierzy. Obecnie jest testowana jako potencjalny neuroprotektant w badaniach klinicznych dotyczących przewlekłych chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne i stwardnienie rozsiane (Elewa i wsp., 2006).
Przeciwzapalnym i antyapoptotycznym działaniem tłumaczy się m.in. ochronny efekt leków immunosupre- syjnych w modelach eksperymentalnych niedokrwienia.
Jednym z nich jest takrolimus (FK506), który – wg opub- likowanej metaanalizy – w badaniach in vivo zmniejszał średnio o jedną trzecią rozmiary uszkodzenia (Macleod i wsp., 2005).
Nie ulega wątpliwości, że pożądanym lekiem był- by taki, który można by bezpiecznie podawać choremu w warunkach przedszpitalnych, nawet przed określe- niem typu udaru – niedokrwienie czy krwotok (tego ro- dzaju próba została już podjęta – w badaniu FAST-MAG podawano MgSO4 – zakończyło się to niepowodzeniem).
Ponadto lek nie mógłby negatywnie oddziaływać z póź- niejszym leczeniem, np. trombolitycznym. Biorąc pod uwagę złożoność procesów zapoczątkowanych przez niedokrwienie, można przypuszczać, że skuteczna była-
by raczej mieszanina substancji o różnym mechanizmie działania i różnych punktach uchwytu – swego rodzaju koktajl neuroprotekcyjny.
Nie można również pominąć zagadnienia profilak- tyki neuroprotekcyjnej czy profilaktycznej neuroprotek- cji, która mogłaby być stosowana u osób szczególnie zagrożonych wystąpieniem niedokrwienia mózgu – np.
obciążonych licznymi czynnikami ryzyka udaru mózgu i oczekujących na leczenie interwencyjne (angioplasty- ka, endarterektomia). Byłaby to także bardzo pożądana opcja ograniczająca ryzyko powikłań zabiegów neuro- i kardiochirurgicznych. Niektóre już stosowane dzia- łania, jak np. głęboka hipotermia, mają udowodnione działanie ochronne (Nussmeier, 2005). Poza tym – jak wspomniano wcześniej – z badań doświadczalnych wyni- ka, że niektóre z wziewnych anestetyków mają działanie neuroprotekcyjne.
W kontekście takiej profilaktycznej neuroprotekcji dla osób o wysokim ryzyku zachorowania na udar mózgu wspomnieć wypada o zjawisku hartowania (ang. precon- ditioning) prowadzącym do wzmacniania endogennych mechanizmów neuroprotekcynych. Otóż, działając na mózg czynnikami potencjalnie szkodliwymi, ale o nie- wielkim, nieuszkadzającym natężeniu, można wyinduko- wać stan tolerancji na znacznie silniejsze bodźce, w tym również na niedokrwienie. Zjawisko to zostało dobrze udokumentowane w badaniach doświadczalnych. Z kli- nicznego punktu widzenia interesujące jest istnienie to- lerancji krzyżowej (ang. cross-tolerance), czyli możliwość wywołania tolerancji na inny czynnik niż bodziec hartu- jący. Pozwala ono mieć nadzieję na terapeutyczne zasto- sowanie hartowania (były już pierwsze próby kliniczne praktycznego wykorzystania hartowania serca i wątro- by). Wiele czynników może wywołać tolerancję mózgu na niedokrwienie, m.in.: hipoksja, hiper- i hipotermia, uraz mechaniczny, fala depolaryzacji, napady drgawko- we, niektóre trucizny komórkowe (kwas 3-nitropropio- nowy, cyjanek potasu), glutaminian, 2-deoksyglukoza (niemetabolizowalny analog glukozy), lipopolisacharyd, wielonienasycone kwasy tłuszczowe, niektóre antybioty- ki (erytromycyna, kanamycyna, ampicylina), wziewne anestetyki (izofluran). Wiadomo, że obecność tolerancji jest zjawiskiem przejściowym, rozwijającym się po upły- wie pewnego czasu. Zarówno okres jej trwania, jak i dłu- gość latencji mogą być odmienne w różnych modelach doświadczalnych. Zasadniczo wyróżnia się dwie formy hartowania: wczesną (pojawia się już po kilku min i trwa do kilku godz.) i opóźnioną (pojawia się po 12–72 godz., obecna do kilku–kilkunastu dni) (Pera, 2005).
Z dotychczasowych badań nad chorymi na udar nie- dokrwienny mózgu wynika, że ci, u których przejścio- wy atak niedokrwienny poprzedzał wystąpienie zawału mózgu, mieli znacząco lepsze rokowanie i mniejsze de-
ficyty neurologiczne w porównaniu z osobami, u których nie było wcześniej tego krótkotrwałego epizodu (Blanco i wsp., 2006; O’Duffy i wsp., 2006). Gdyby udało się wy- korzystać zjawisko hartowania w postępowaniu klinicz- nym, byłaby to niewątpliwie interesująca i cenna opcja profilaktyki udaru.
Skoro więc, jak na razie, nie ma skutecznego leku neuroprotekcyjnego, pozostają, oprócz leczenia przywra- cającego/poprawiającego przepływ mózgowy, działania mające na celu kontrolę zjawisk wpływających na meta- bolizm mózgowy w celu utrzymania go na optymalnym poziomie. Chodzi m.in. o regulację: ciśnienia tętniczego krwi, glikemii, temperatury ciała, dowozu tlenu.
Wiadomo, że w warunkach fizjologicznych przepływ mózgowy, dzięki autoregulacji, nie zależy od systemo- wego ciśnienia tętniczego. W przypadku udaru docho- dzi jednak do zakłóceń funkcjonowania mechanizmów autoregulacyjnych. U ok. 75% chorych z udarem nie- dokrwiennym mózgu w pierwszych dniach po zachoro- waniu obserwuje się wzrost ciśnienia tętniczego, który prawdopodobnie jest fizjologiczną reakcją mającą na celu utrzymanie na odpowiednim poziomie perfuzji mózgowej w obszarze penumbry (Powers, 1993). Nie wiadomo jednak, jakie są optymalne wartości ciśnienia tętniczego. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że krzywa zależności pomiędzy ciśnieniem tętniczym a ro- kowaniem ma kształt U. Obserwowano bowiem, że za- równo niskie, jak i wysokie wartości ciśnienia oraz istot- ny jego spadek były czynnikami niekorzystnymi rokow- niczo w udarze niedokrwiennym (Serena i wsp., 2006).
Wysokie ciśnienie tętnicze może sprzyjać powstawaniu obrzęku czy ukrwotocznieniu zawału i, w konsekwencji, powiększaniu uszkodzenia. Z kolei zbyt niskie ciśnienie systemowe może być niewystarczające dla zapewnienia odpowiedniego przepływu krwi. Ponadto osoby z nad- ciśnieniem tętniczym (a jest to znaczna część chorych z udarem mózgu) mają przesuniętą krzywą autoregulacji przepływu mózgowego w prawo. Oznacza to, że wartości ciśnienia tętniczego, które u osób bez nadciśnienia tętni- czego mieszczą się jeszcze w prawidłowym zakresie, dla chorych z chorobą nadciśnieniową są poniżej dolnego progu autoregulacji. Nie ma danych, które by pochodzi- ły z randomizowanych badań klinicznych na temat op- tymalnych wartości ciśnienia tętniczego w ostrej fazie udaru i wyboru optymalnego leku. Jedynym, jak dotąd, badanym lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze w ostrej fazie udaru jest antagonista receptora AT1 angiotensyny – kandesartan (badanie ACCESS – The Acute Candesar- tan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors). Jego stosowa- nie okazało się korzystnie wpływać na rokowanie (po 12 miesiącach mniejsza niesprawność i śmiertelność), ale efekt hipotensyjny był nieznamienny (Schrader i wsp., 2003). Obecnie jest prowadzone kolejne badanie doty-
czące tego samego leku – ACCOST (Acute Candesartan Cilexetil Outcomes Stroke Trial, docelowo 50 chorych), którego celem jest m.in. ocena wpływu leczenia na ro- kowanie po udarze (Internet Stroke Center, 2006). We- dług aktualnych wytycznych EUSI (ang. European Stroke Initiative), w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu nie powinno się włączać leczenia hipotensyjnego, jeżeli ciśnienie skurczowe nie przekracza 220 mm Hg lub roz- kurczowe 120 mm Hg, a w przypadku chorych otrzymu- jących rtPA odpowiednie wartości wynoszą: 185 mm Hg i 110 mm Hg (Toni i wsp., 2004). Aktualnie prowadzone są duże badania kliniczne (łącznie planowane jest włą- czenie ponad 7000 chorych), które mają odpowiedzieć m.in. na pytanie o optymalne ciśnienie tętnicze w ostrej fazie udaru niedokrwiennego (CHHIPS – Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke, COSSACS – Continue or Stop post-Stroke Antihypertensi- ves Collaborative Study, ENOS – Efficacy of Nitric Oxide in Stroke). Dodatkowo w jednym z ramion badania CHHIPS jest analizowana skuteczność podawania fenylefryny jako leku działającego hipertensyjnie.
Kolejnym parametrem wpływającym na rokowa- nie w udarze mózgu jest glikemia. Dane pochodzące z badań eksperymentalnych i klinicznych jednoznacz- nie wskazują, że hiperglikemia nasila uszkodzenie spo- wodowane niedokrwieniem, m.in. poprzez zwiększanie kwasicy tkankowej, produkcji mleczanów, zaburzenia bariery krew–mózg (Leira i wsp., 2006). Według jednej z metaanaliz, obejmującej 32 badania, hiperglikemia u pacjentów bez cukrzycy ponad trzykrotnie zwiększa względne ryzyko zgonu z powodu udaru (RR = 3,3; 95%
CI: 2,3–4,6) oraz wiąże się ze znamiennie gorszym ro- kowaniem co do powrotu czynności (RR = 1,4) (Capes i wsp., 2001). Z kolei w badaniach na zwierzętach po- dawanie insuliny w czasie wywoływania niedokrwienia mózgu zmniejszało rozmiary zawału (Hamilton i wsp., 1995). Podobnie jak w przypadku ciśnienia tętniczego krwi, nie zostało, jak dotąd, określone optymalne stęże- nie glukozy we krwi. Według wytycznych EUSI pożądana jest glikemia < 10 mmol/l. Powinno się też unikać poda- wania płynów infuzyjnych zawierających glukozę (Toni i wsp., 2004). Jednak decyzja, czy i kiedy rozpoczynać intensywną insulinoterapię, powinna być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta. W badaniu GIST (Glucose Insulin in Stroke Trial) wykazano, że utrzymy- wanie glikemii w zakresie 4–7 mmol/l jest bezpieczne w ostrej fazie udaru niedokrwiennego (Scott i wsp., 1999). Obecnie są prowadzone badania kliniczne, któ- rych celem jest odpowiedź na pytanie, jak intensywne leczenie hiperglikemii w ostrej fazie udaru mózgu wpły- wa na rokowanie oraz jaka jest efektywność stosowania w tym celu mieszaniny GIK: glukozy, insuliny i potasu (GIST-UK, THIS – Treatment of Hyperglycemia in Ischemic
Stroke, GRASP – Glucose Regulation in Acute Stroke Pa- tients) (Internet Stroke Center, 2006).
Temperatura to jeszcze jeden nieswoisty czynnik wpływający na rozmiary uszkodzenia mózgu w przypad- ku udaru. Z jednej strony są dowody pochodzące z badań doświadczalnych i klinicznych, że hipertemia jest zwią- zana z większym uszkodzeniem tkanki i gorszym roko- waniem (Busto i wsp., 1987; Azzimondi i wsp., 1995), z drugiej strony zaś – dowody, że hipotermia działa ochronnie, m.in. przez spowalnianie metabolizmu (De- lgado i wsp., 2006). Teoretycznie więc, odpowiednie ob- niżenie temperatury mózgu/ciała może pozwolić zyskać na czasie w leczeniu udaru i wydłużyć okno terapeutycz- ne dla innych metod leczenia. Nie było jednak dotąd żad- nych badań z randomizacją, które dostarczyłyby danych przemawiających na korzyść indukowania hipotermii (Correia i wsp., 2006). Powszechnie akceptowane jest stanowisko, że w przypadku gorączki, oprócz leczenia przyczynowego (np. antybiotykoterapia w zakażeniach), konieczne jest jej objawowe zwalczanie środkami farma- kologicznymi i fizycznymi. Jednak rutynowe podawa- nie acetaminofenu (paracetamol) w fazie ostrej udaru w dawce od 3900 do 6000 mg, prowadziło do niewiel- kiego tylko obniżenia ciepłoty ciała – o 0,1oC–0,4oC – nie- mającego w zasadzie znaczenia rokowniczego (Kalafut i wsp., 2000; Dippel i wsp., 2001; Kasner i wsp., 2002).
Wyniki badań pilotażowych (COOL AID Pilot, COOL AID I – Cooling Acute Ischemic Brain Damage, ogółem 59 chorych) nad zastosowaniem hipotermii rzędu 33–35oC sugerują, że u niektórych chorych z rozległym zawa- łem mózgu takie postępowanie może przynosić pewne korzyści, takie jak zmniejszenie śmiertelności (Internet Stroke Center, 2006). Biorąc jednak pod uwagę wysokie koszty zorganizowania odpowiednich stanowisk, oprzy- rządowania koniecznego do bezpiecznego prowadzenia hipotermii tego stopnia, nie wydaje się, by ta technika była w najbliższym czasie powszechnie stosowana. Do- datkowym problemem jest ryzyko poważnych powikłań związanych z tą metodą terapeutyczną: hipotonia, zabu- rzenia rytmu serca, zapalenie płuc (Olsen i wsp., 2003).
Aktualnie są kontynuowane badania kliniczne (NOCSS – Nordic Cooling Stroke Study, docelowo 1000 chorych;
CHILI – Controlled Hypothermia in Large Infarction) ma- jące odpowiedzieć na pytanie, czy stosowanie hipotermii ma wpływ na stopień niesprawności chorych po udarze niedokrwiennym (Internet Stroke Center, 2006).
Próbuje się też wpływać na utlenowanie tkanki ner- wowej – oczywiście w sposób pośredni, przede wszystkim poprzez zapobieganie hipoksji. Dąży się, by SatO2 krwi ob- wodowej nie była niższa niż 95%, ale nie stosuje się ruty- nowo tlenoterapii u wszystkich chorych z udarem mózgu.
Natomiast pojedyncze, niewielkie próby dotyczące lecze-
nia tlenem hiperbarycznym (1,5–2,5 atm) w ostrej fazie udaru niedokrwiennego nie przyniosły jednoznacznie po- zytywnych skutków (Internet Stroke Center, 2006).
Na razie, zanim pojawi się skuteczny lek neuropro- tekcyjny, chory w możliwie najkrótszym czasie po wy- stąpieniu objawów udaru mózgu powinien znaleźć się w szpitalu i mieć wykonane badanie neuroobrazujące.
Jeżeli jest to tylko możliwe, leczenie w ostrej fazie powin- no odbywać się w oddziale udarowym. Badania klinicz- ne potwierdziły, że korzystne rezultaty leczenia w tych wysoko specjalistycznych jednostkach są widoczne przez co najmniej 5 lat. Według metaanalizy przeprowadzonej przez Stroke Unit Trialist’s Collaboration, hospitalizacja w oddziale udarowym zmniejsza o 18% liczbę wszystkich zgonów, o 25% liczbę zgonów lub osób wymagających zinstytucjonalizowanej opieki, a o 30% skraca czas po- bytu w szpitalu. Co istotne, te pozytywne skutki dotyczą wszystkich rodzajów udarów, obu płci i osób w różnym wieku (Stroke Unit Trialists’ Collaboration, 1997; Kaste i wsp., 2000; Adams i wsp., 2003).
Piśmiennictwo
Adams H.P. Jr, Adams R.J., Brott T., del Zoppo G.J., Furlan A., Goldstein L.B., Grubb R.L., Higashida R., Kidwell C., Kwiatkowski T.G., Marler J.R., Hademenos G.J. (2003), Stroke Council of the American Stroke Association: Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke As- sociation. Stroke, 34, 1056–1083.
Alix J.J.P. (2006), Recent biochemical advances in white matter ischaemia. Eur. Neurol., 56, 74–77.
Azzimondi G., Bassein L., Nonino F., Montagutiu U., Celin D., Re G., D’Alessandro R. (1995), Fever in acute stroke worsens prog- nosis: a prospective study. Stroke, 26, 2040–2043.
Bath P.M., Sprigg N. (2006), Colony stimulating factors (includ- ing erythropoietin, granulocyte colony stimulating factor and analogues) for stroke. Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD005207.
Blanco M., Lizasoain I., Sobrino T., Vivancos J., Castillo J. (2006), Ischemic preconditioning: a novel target for neuroprotective therapy. Cerebrovasc. Dis., 21, suppl. 2, 38–47.
Busto R., Dietrich W.D., Globus M.Y., Valdes I., Scheinberg P., Ginsberg M.D. (1987), Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of ischemic neuronal injury. J. Cereb. Blood Flow Metab., 7, 729–738.
Calabresi P., Cupini L.M., Centonze D., Pisani F., Bernardi G.
(2003), Antiepileptic drugs as possible neuroprotective strategy in brain ischemia. Ann. Neurol., 53, 693–702.
Capes S.E., Hunt D., Malmberg K., Pathak P., Gerstein H.C.
(2001), Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in non- diabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke, 32, 2426–2432.
Correia M., Silva M., Veloso M. (2006), Cooling therapy for acute stroke (Cochrane Review). Cochrane Database of Systematic Reviews, 4.
Delgado P., Sahuquillo J., Poca M.A., Alvarez-Sabin J. (2006), Neuroprotection in malignant MCA infarction. Cerebrovasc.
Dis., 21, suppl. 2, 99–105.
Dippel D.W., van Breda E.J., van Gemert H.M., van der Worp H.B., Meijer R.J., Kappelle L.J., Koudstaal P.J. (2001), Effect of paracetamol (acetaminophen) on body temperature in acute ischemic stroke: a double-blind, randomized phase II clinical trial. Stroke, 32, 1607–1612.
Editorial (2006), Neuroprotection: the end of an era? Lancet, 368, 1548.
Editorial (2005), Tackling the global burden of stroke. Lancet Neu- rol., 4, 689.
Ehrenreich H., Aust C., Krampe H., Jahn H., Jacob S., Herrmann M., Siren A.-L. (2004), Erythropoietin: Novel approaches to neuroprotection in human brain disease. Metab. Brain Dis., 19, 195–206.
Elewa H.F., Hilali H., Hess D.C., Machado L.S., Fagan S.C. (2006), Minocycline for short-term neuroprotection. Pharmacotherapy, 26, 515–521.
Fisher M.; for the Stroke Therapy Academic Industry Roundtable IV (2005), Enhancing the development and approval of acute stroke therapies. Stroke Therapy Academic Industry Roundta- ble. Stroke, 36, 1808–1813.
Fisher M.; for the Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (2003), Recommendations for advacing development of acute stroke therapies. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable 3. Stroke, 34, 1539–1546.
Ginsberg M.D., Hill M.D., Palesch Y.Y., Ryckborst K.J., Tamariz D. (2006), The ALIAS Pilot Trial: a dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke. I. Physi- ological responses and safety results. Stroke, 37, 2100–2106.
Green A.R., Odergen T., Ashwood T. (2003), Animal models of stroke: do they have value for discovering neuroprotective agents? Trends Pharmacol. Sci., 24, 402–408.
Green A.R., Shuaib A. (2006), Therapeutiv strategies for the treat- ment of stroke. Drug Discov. Today, 11, 681–693.
Hamilton M.G., Tranmer B.I., Aver A.L. (1995), Insulin reduction of cerebral infarction due to transient focal ischemia. J. Neuro- surg., 82, 262–268.
Hankey G.J. (2006), Neuroprotection for acute ischemic stroke:
hope reignited. Lancet Neurol., 5, 287–288.
Hanley D., Hacke W. (2005), Critical care and emergency medicine neurology in stroke. Stroke, 36, 205–207.
Hess D.C. (2006), NXY-059. A hopeful sign in the treatment of stroke. Stroke, 37, 2649–2650.
Internet Stroke Center (2006), www.strokecenter.org
Jelkmann W., Wagner K. (2004), Beneficial and ominous aspects of the pleiotropic action of erythropoietin. Ann. Hematol., 83, 673–686.
Kalafut M.A., Llanes J., Kidwell C., Starkman S., Saver J.L. (2000), Can prophylactic acetaminophen prevent hyperthermia in acute stroke? Results of the Normothermia and Stroke Outcome (NOTHOT) Pilot Clinical Trial. Stroke, 32, 381-c.
Kasner S.E., Wein T., Piriyawat P., Villar-Cordova C.E., Chalela J.A., Krieger D.W., Morgenstern L.B., Kimmel S.E., Grotta J.C.
(2002), Acetaminophen for altering body temperature in acute stroke. A randomized clinical trial. Stroke, 33, 130–135.
Kaste M., Olsen T.S., Orgogozo J.-M., Bogousslavsky J., Hacke W.
for the EUSI Executive Committee (2000), Organization of Stroke Care: Education, Stroke Units and Rehabilitation. Cere- brovasc. Dis., 10, suppl. 3, 1–11.
Kidwell C.S., Liebeskind D.S., Starkman S., Saver J.L. (2001), Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century.
Stroke, 32, 1349–1359.
Koerner I.P., Brambrink A.M. (2006), Brain protection by anesthet- ic agents. Curr. Opin. Anaesthesiol., 19, 481–486.
Koziol J.A., Feng A.C. (2006), On the analysis and interpretation of outcome measures in stroke clinical trials. Lessons from the SAINT I Study of NXY-059 for acute ischemic stroke. Stroke, 37, 2644–2647.
Lazar R.M., Fitzsimmons B.F., Marshall R.S., Berman M.F., Bustil- lo M.A., Young W.L., Mohr J.P., Shah J., Robinson J.V. (2002), Reemergence of stroke deficits with midazolam challenge.
Stroke, 33, 283–285.
Lazar R.M., Fitzsimmons B.F., Marshall R.S., Mohr J.P., Berman M.F. (2003), Midazolam challenge reinduces neurological defi- cits after transient ischemic attack. Stroke, 34, 794–796.
Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T., Davalos A., Davis S.M., Die- ner H.-C., Grotta J., Lyden P., Shuaib A., Hardemark H.-G., Wasiewski W.W. for the Stroke-Acute Ischemic (2006), NXZ Treatment (SAINT I) Trial Investigators. N. Engl. J. Med., 354, 588–600.
Leira R., Blanco M., Rodriguez-Yanez M., Flores J., Garcia-Gar- cia J. (2006), Non-pharmacological neuroprotection: role of emergency stroke management. Cerebrovasc. Dis., 21, suppl.
2, 89–98.
Leker R.R., Neufeld M.Y. (2003), Anti-epileptic drugs as possible neuroprotectants in cerebral ischemia. Brain Res. Rev., 42, 187–203.
Macleod M.R., O’Collins T., Horky L.L., Howells D.W., Donnan G.A. (2005), Systematic review and metaanalysis of the efficacy of FK506 in experimental stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab., 25, 713–721.
Medscape (2006), http://www.medscape.com/viewarticle/546749 Mitka M. (2006), Researchers focus on improving treatments for
acute ischemic stroke. JAMA, 295, 1629–1631.
Nussmeier N.A. (2005), Management of temperature during and after cardiac surgery. Tex. Heart Inst. J., 32, 472–476.
O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., Horky L.L., van der Worp B.H., Howells D.W. (2006), 1,026 experimental treat- ments in acute stroke. Ann. Neurol., 59, 467–477.
O‘Duffy A.E., Bordelon Y.M., McLaughlin B. (2006), Killer proteases and little strokes – how the things that not kill you make you stronger. J. Cereb. Blood Flow Metab., doi: 10.1038.
Olsen T.S., Weber U.J., Kammersgaard L.P. (2003), Therapeutic hypothermia for acute stroke. Lancet Neurol., 2, 410–416.
Pantoni L. (2006), White matter ischemia: time to begin integra- ting experimental and clinical data. Eur. Neurol., 56, 71–73.
Pera J. (2005), Tolerancja mózgu na niedokrwienie. Post. Biol.
Kom., 32, 151–167.
Powers W.J. (1993), Acute hypertension after stroke: the scientific basis for treatment decisions. Neurology, 43, 461–467.
Saver J.L. (2006), Time is brain – quantified. Stroke, 37, 263–
–266.
Schrader J., Lueders S., Kulschewski A., Berger J., Zidek W., Tre- ib J., Einhaeupl K., Diener H.C., Dominiak P., on behalf of the ACCESS Study Group (2003), The ACCESS Study. Evalu-
ation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors.
Stroke, 34, 1699–1703.
Scott J.F., Robinson G.M., French J.M., O’Connell J.E., Alberti K.G.M.M., Gray C.S. (1999), Glucose potassium insulin trans- fusions in the treatment of acute stroke patients with mild to moderate hyperglycemia. The Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST). Stroke, 30, 793–799.
Serena J., Rodriguez-Anez M., Castellanos M. (2006), Deteriora- tion in acute ischemic stroke as the target for neuroprotection.
Cerebrovasc. Dis., 21, suppl. 2, 80–88.
Shuaib A. (2006), Neuroprotection – STAIR-way to the future? Ce- rebrovasc. Dis., 22, suppl. 1, 10–17.
Silverstein F.S., Buchanan K., Hudson C., Johnson M.V. (1986), Flunarizine limits hypoxia-ischemia induced morphologic inju- ry in immature rat brains. Stroke, 17, 477–482.
Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) (1999), Re- commendations for standards regarding preclinical neuroprotecti- ve and restorative drug development. Stroke, 30, 2752–2758.
Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II (STAIR-II) (2001), Recommendations for clinical trial evaluation of acute stroke therapies. Stroke, 32, 1598–1606.
Stroke Unit Trialists’ Collaboration (1997), A systematic review of the randomised trials of organised inpatient (stroke unit) care after stroke. Br. Med. J., 314, 1151–1159.
Thal S.C., Engelhard K., Werner C. (2005), New cerebral protection strategies. Curr. Opin. Anaesthesiol., 18, 490–495.
Toni D., Chamorro A., Kaste M., Lees K., Wahlgren N.G., Hacke W.; EUSI Executive Committee; EUSI Writing Committee (2004), Acute treatment of ischaemic stroke. European Stroke Initiative. Cerebrovasc. Dis., 17, Suppl. 2, 30–46.
