UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI ODDZIAŁ KSZTAŁCENIA PODYPLOMOWEGO
WYDZIAŁU FARMACEUTYCZNEGO UL. MUSZYŃSKIEGO 1
91-151 ŁÓDŹ
PRACA POGLĄDOWA
w ramach specjalizacji farmacji aptecznej
Wojciech Marczak
Inhibitory konwertazy angiotensyny i ich rola w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Kierownik specjalizacji Adrian Głogowski
Łódź 2016
Spis treści:
1. Wstęp
2. Rozpoznanie i klasyfikacja nadciśnienia tętniczego 3. Patogeneza
4. Terapia nadciśnienia tętniczego
5. Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE- I.
5.1. Mechanizm działania ACE- I.
5.2. Klasyfikacja ACE- I.
5.2.1. Kaptopryl 5.2.2. Lizynopryl 5.2.3. Zofenopryl 5.2.4. Trandolapryl 5.2.5. Ramipryl 5.2.6. Peryndopryl 5.2.7. Imidapryl 5.2.8. Enalapryl 5.2.9. Cilazapryl 5.2.10. Chinapryl 5.2.11. Benazepryl 5.3. Objawy uboczne 5.4. Podsumowanie
5.5. Spis literatury i piśmiennictwa
1. Wstęp
Nadciśnienie tętnicze stanowi poważny epidemiologiczny problem z uwagi na zwiększanie ryzyka przedwczesnego zgonu.
Według danych podawanych w 2015 roku przez Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego na podstawie badania NATPOL z 2011 roku, rozpowszechnianie nadciśnienia tętniczego wśród osób w wieku 18-79 lat wzrosło w ciągu ostatnich 10 lat z 30 do 32%, czyli około 9 mln osób.
Jak dalej podaje PTNT, utrzymywanie się wyżej wymienionych tendencji może spowodować, że do roku 2035 liczba pacjentów chorujących na nadciśnienie tętnicze zwiększy się o połowę. Bardzo ważnym jest prawidłowe rozpoznanie i zarazem klasyfikacja nadciśnienia tętniczego.
2. Rozpoznanie i klasyfikacja nadciśnienia tętniczego.
Nadciśnienie tętnicze możemy rozpoznać w dwojaki sposób.
Najprostszym jest rozpoznanie na podstawie dwóch pomiarów, wykonanych podczas dwóch wizyt u lekarza, warunkiem jest aby średnia wartość tych dwóch pomiarów była większa, lub równa 140 mm Hg dla skurczowego i/ lub 90 mm Hg dla rozkurczowego ciśnienia krwi. Nie jest błędem rozpoznanie nadciśnienia tętniczego u osoby u której już podczas pierwszej wizyty stwierdzimy BP ≥ 180/ 110 mm Hg, pod warunkiem, że wykluczymy możliwe czynniki wpływające na podwyższenie tych wartości, takie jak: strach, ból lub wpływ środków odurzających.
U pacjenta ze świeżo rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym, konieczne jest wykonanie diagnostyki celem ustalenia chorób współistniejących.
Ma to istotne znaczenie w doborze odpowiedniego dla pacjenta leczenia, które skutecznie pozwoli na kontrolę podwyższonych parametrów ciśnienia tętniczego.
Tab. 1. Wytyczne PTNT z 2015 r : Rozpoznanie nadciśnienia tętniczego w gabinecie lekarskim i poza nim.
Kategoria Skurczowe BP ( mm Hg)
Rozkurczowe BP ( mmHg) BP w gabinecie lub
przychodni
≥ 140 i/ lub 90
BP w pomiarze ambulatoryjnym
i/ lub
- w ciągu dnia ≥135 i/ lub ≥85
- w nocy ≥120 i/ lub ≥70
- średnia w ciągu doby ≥130 i/ lub ≥80
BP w pomiarach domowych
≥135 i/ lub ≥85
Tab. 2. Wytyczne PTNT z 2015 r : Definicje i klasyfikacja ciśnienia tętniczego w pomiarach gabinetowych:
Kategoria Skurczowe BP ( mmHg)
Rozkurczowe BP ( mmHg)
Optymalne <120 i <80
Prawidłowe 120- 129 I / lub 80- 84
Wysokie prawidłowe
130- 139 i/ lub 85- 89
Nadciśnienie tętnicze 1 stopnia
140-159 i/ lub 90- 99
Nadciśnienie tętnicze 2 stopnia
160- 179 i/ lub 100- 109
Nadciśnienie tętnicze 3 stopnia
≥ 180 i/ lub ≥110
Izolowane nadciśnienie
tętnicze
≥140 i <90
3. Patogeneza
Regulacja ciśnienia tętniczego, sprawowana poprzez takie układy jak : układ renina– angiotensyna– aldosteron (RAA), układ współczulny, peptydy natriuretyczne i substancje wytwarzane przez śródbłonek naczyniowy, zaburzana jest przez różne czynniki genetyczne oraz środowiskowe, natomiast ryzyko rozwoju nadciśnienia zwiększa się pod wpływem m. in. nadmiernego spożycia sodu , zmniejszonej aktywności fizycznej, otyłości, zwłaszcza brzusznej, oraz stresu.
4.Terapia nadciśnienia tętniczego
Terapia nadciśnienia tętniczego to postępowanie niefarmakologiczne i farmakologiczne. Postępowanie farmakologiczne wdrażamy indywidualnie, a decyzja o jego rozpoczęciu powinna zostać podjęta po wykonaniu stratyfikacji ryzyka pacjenta i ocenie efektów postępowania niefarmakologicznego. W trakcie farmakoterapii powinniśmy starać się uzyskać docelowe ciśnienie tętnicze, dopiero osiągnięcie podanego poziomu BP pozwala na odstąpienie od intensyfikacji leczenia hipotensyjnego. Docelowe wartości BP zależą od aktualnych wyników badań klinicznych ale przede wszystkim mają ścisły związek ze schorzeniami współistniejącymi. Aktualne według wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego uważa się, że najbardziej optymalne zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo- naczyniowych uzyskuje się przy zmniejszeniu wartości BP to 140/ 90 mm Hg. Według najnowszych badań od podanej reguły istnieją zaledwie dwa wyjątki : pacjenci z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą, u których za docelową wartość BP przyjmuje się 140/ 85 mm Hg oraz pacjenci po 80 tym roku życia, u których należy z należytą ostrożnością obniżać SBP do wartości poniżej 150 mm Hg. Kiedy samo zmodyfikowanie stylu życia nie jest wystarczające do obniżenia wartości nadciśnienia tętniczego do wartości docelowej, bądź też, gdy wartości ciśnienia są tak wysokie, że niezwłocznie należy je obniżyć należy rozpocząć farmakoterapię.
Ryc. 1. Algorytm leczenia nadciśnienia tętniczego ( źródło: Joint National Committee: The seventh report of the Joint National
Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2898.2560, 2003)
Farmakoterapia pierwotnego nadciśnienia tętniczego powinna uwzględniać wiele aspektów. Powinna ona zapewnić pełną, 24- godzinną kontrolę nadciśnienia tętniczego. Bierze się również pod uwagę obecność chorób współistniejących, wiek czy płeć pacjenta, koszty terapii, interakcje z innymi przyjmowanymi przez pacjenta lekami i inne. U większości pacjentów farmakoterapię rozpoczynamy od małych dawek preparatów- optymalnych dla danego pacjenta. Wszystkie leki wykazują zwiększanie swojego działania hipotensyjnego w miarę zwiększania dawki, a zależność jest logarytmiczno- liniowa.
Rycina 2. Zasady wdrażania leczenia hipotensyjnego w zależności od wartości ciśnienia tętniczego oraz globalnego ryzyka sercowo- naczyniowego *W przypadku wysokiego prawidłowego BP często wskazana jest farmakoterapia lekami o działaniu hipotensyjnym z innych wskazań niż wysokość BP (terapia powikłań sercowych, prewencja sercowo-naczyniowa, nefroprotekcja) PChN 3 — przewlekła choroba nerek w 3 stadium (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2 ); PChN ≥ 4 — przewlekła choroba nerek od 4 stadium (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Źródło: Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 r.
Jak podaje Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego w wytycznych z 2015 roku, terapię hipotensyjną należy rozpoczynać od preparatów I rzutu. Do leków I rzutu należą grupy leków takie jak:
diuretyki tiazydowe/ tiazydopodobne, b- adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny oraz leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II zwane potocznie sartanami.
Ryc. 3. Algorytm postępowania w terapii hipotensyjnej. Źródło- Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, wytyczne 2015.
Ryc.4. Połączenia leków hipotensyjnych w terapii skojarzonej dwulekowej. Schemat pochodzi z Wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 roku
Ryc. 4. Preferowany wybór terapii skojarzonej i intensyfikacja terapii hipotensyjnej w zależności od wskazań dodatkowych.
Źródło- Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, wytyczne 2015.
Tabela 3. Preferowane grupy leków pierwszego (I) i drugiego (II) wyboru w zależności od wskazań dodatkowych. Tabela pochodzi z wytycznych 2015 Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego
I — lek pierwszego wyboru II — lek drugiego wyboru w terapii skojarzonej A — przy objawach dławicowych B — przy nietolerancji BB C — przy nietolerancji inhibitorów ACE D
— po zawale serca 1 — preferowany perindopril, ramipril, zofenopril 2 — preferowany telmisartan i walsartan 3 — tylko karwedilol, bisoprolol, metoprolol XR/CR, nebiwolol 4 — preferowany kandesartan i walsartan 5 — preferowany indapamid 6 — preferowany perindopril, ramipril 7 — telmisartan ma status I 8 — preferowany losartan 9 — tylko indapamid 10 — preferowany labetalol (trudno dostępny w Polsce), z innych BB tylko metoprolol 11 — tylko nifedipina (preferowana o przedłużonym uwalnianiu) 12 — tylko werapamil 13 — tylko nebiwolol DT — diuretyki BB — b-adrenolityki CA-dhp — dihydropirydynowi antagoniści wapnia CA-ndhp — niedihydropirydynowi antagoniści wapnia ACE-I — inhibitory konwertazy angiotensyny ARB — leki blokujące receptor angiotensyny AT1 AA — antagoniści aldosteronu DP — diuretyki pętlowe MD — metyldopa.
5. Inhibitory konwertazy angiotensyny 5.1 Mechanizm działania.
Obecnie, możliwości farmakoterapii pozwalają na ingerencję do układu RAA , dzięki m. in. stosowaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny.
Dotychczasowe badania eksperymentalne pokazały dowody na istnienie związku pomiędzy aktywnością układu RAA a rozwojem miażdżycy i na tej podstawie hormon uznano czynnikiem ryzyka powstawania chorób układu sercowo- naczyniowego, natomiast związek pomiędzy angiotensyną II a rozwojem miażdżycy polega na działaniu prozakrzepowym. Mechanizm działania ACE- I ( na podstawie kaptoprylu) można w skrócie opisać w następujący sposób: Kaptopryl został zsyntetyzowany jako inhibitor enzymu konwertującego, przerywa on wiązanie peptydowe dipeptydu w obrębie cząsteczki angiotensyny.
Uniemożliwia działanie enzymu i rozbicie cząsteczki angiotensyny I, w związku z tym, nie może powstać angiotensyna II, angiotensyna I jest nieaktywna, następuje więc zablokowanie całego układu renina- angiotensyna, zostaje zniesiony efekt angiotensyny II, która to powoduje skurcz naczyń tętniczych oraz jest symulatorem syntezy aldosteronu.
Powszechnie wiadome jest pozahipotensyjne działanie ACE- I w prewencji powikłań sercowych, które jest związane z efektem bradykininowym, bowiem ten sam enzym, który odpowiedzialny jest za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, powoduje inaktywację bradykininy- hormonu rozszerzającego naczynia. Podsumowując więc, działanie ACE- I odbywa się w ramach dwóch mechanizmów: pierwszy to hamowanie rozpadu bradykininy z jednoczesnym zwiększeniem jej stężenia w surowicy krwi, drugi to zmniejszenie w surowicy krwi stężenia hormonów odpowiadających za obkurczanie naczyń. Wzrost stężenia kinin w surowicy krwi może odpowiadać również za dodatkowe działania uboczne, takie jak suchy i męczący kaszel lub obrzęk naczynioruchowy.
Reasumując, ACE-I obniżają ciśnienie tętnicze krwi głównie poprzez zmniejszenie oporu obwodowego, jak również, przez niewielki wpływ na częstość akcji serca i rzut serca.
5.2. Podział inhibitorów konwertazy
Inhibitory konwertazy angiotensyny to duża grupa leków hipotensyjnych, różniących się między sobą swoją budową chemiczną, farmakokinetyką. Obecnie stosuje się leki mające działanie w postaci niezmienionej, jak kaptopryl czy lizynopryl, jak również inhibitory konwertazy , które mają właściwości pro leku i działają dopiero po przemianie w wątrobie.
Klasyfikacja inhibitorów konwertazy angiotensyny:
Aktywny lek - Kapropryl - Lizynopryl Prolek:
- Benazepryl - Chinapryl - Cilazapryl - Fozynopryl - Imidapryl - Ramipryl - Trandolapryl Inne
5.2.1.Kaptopryl (captopril)
Jest to lek hipotensyjny z grupy inhibitorów ACE. Hamuje on tworzenie angiotensyny II, a co za tym idzie ogranicza jej kurczący wpływ na mięśnie gładkie naczyń, zmniejsza opór obwodowy i zwiększa rzut serca, zmniejsza serca, jednocześnie nie powoduje tachykardii.
Poprawia funkcję skurczową oraz rozkurczową serca, powoduje zjawisko remodelingu- tzn. regresję zmian strukturalnych serca i naczyń . W zastoinowej niewydolności serca łagodzi objawy kliniczne, zwiększa
tolerancję wysiłku. Obecność grupy sulfhydrylowej w cząsteczce kaptoprylu ma działanie antyoksydacyjne i zmniejsza efekt tachyfilaksji na azotany stosowane równolegle z kaptoprylem. Zostaje zniesiony efekt działania angiotensyny II, powodującej skurcz naczyń tętniczych oraz jest stymulatorem produkcji aldosteronu. Zwiększa przepływ nerkowy nie mając wpływu na przesączanie kłębuszkowe. Rozszerza naczynia, zwłaszcza tętniczki odprowadzające, zmniejsza hiperfiltrację kłębuszkową, a następnie zwalnia progresję przewlekłej niewydolności nerek między innymi w nefropatii cukrzycowej i niecukrzycowej . Zwiększa stężenie bradykininy i syntezy prostacykliny w ścianie naczyń krwionośnych. Podany p.o. wchłania się po upływie 30 min – ok. 75%, pokarm wpływa na zmniejszenie wchłanianej dawki leku o ok. 30–40%;
maksymalne stężenie lek osiąga po 1 h. W ciągu doby przez nerki eliminuje się około 95% wchłoniętej dawki leku, z czego 40–50% w postaci niezmienionej. Efektywny t1/2 wynosi 3 h. Szczyt działania występuje między 1–1,5 h po przyjęciu leku. Pełny efekt hipotensyjny osiąga się po kilku tygodniach stosowania.
Lek wskazany jest w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego pierwotnego, niewydolności serca zastoinowej, po zawale mięśnia sercowego przy dysfunkcji lewej komory. Lek można rozważyć u chorych z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym przy jednostronnym zwężeniu tętnicy nerkowej.
5.2.2.Lizynopryl (lisinopril)
Lek hipotensyjny którego substancją aktywną jest lisinopril. Lek z grupy ACE-I. Działanie polega na hamowaniu powstawania angiotensyny II, tym samym ograniczenie jej wpływu na kurczenie mięśniówki gładkiej tętniczek. Lisinopril zmniejsza opór obwodowy i zwiększa rzut serca, nie powoduje odruchowej tachykardii, zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego. Poprawia skurczową i rozkurczową funkcję serca, powoduje zjawisko remodelingu, zmniejsza objawy kliniczne w niewydolności serca zastoinowej , ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej, zwiększa tolerancję wysiłku. Zwiększa aktywność reninową osocza, zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Zwiększa przepływ nerkowy, działa rozszerzająco na tętniczki odprowadzające, zmniejsza hiperfiltrację kłębuszkową, zwalnia postęp przewlekłej niewydolności nerek w nefropatii. Działa rozszerzająco na naczynia poprzez zwiększanie
stężenia bradykininy i syntezy prostacykliny w ścianie naczyń. Podany doustnie wchłania się w postaci niezmienionej a pokarm nie ma wpływu na jego wchłanianie. Jego dostępność biologiczna wynosi 29–50%.
Maksymalne stężenie lisinoprylu w osoczu osiągane jest po upływie 6 h.
Nie łączy się z białkami osocza. Lek jest wydalany przez nerki i z kałem.
Efektywny t1/2 wynosi 12,6 h. Pełny efekt hipotensyjny osiąga się po 2–4 tygodniach stosowania leku.
Lisinopryl wskazany jest w monoterapii i leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego. Podobnie jak kaptopryl, jego stosowanie należy rozważyć u chorych z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym w przebiegu jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej. Wskazany w zastoinowej niewydolności serca, we wczesnej fazie zawału serca u hemodynamicznie stabilnych pacjentów, w celu zapobiegania rozwojowi dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca. Lisinopryl wskazany jest u grupy pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą a także z towarzyszącymi powikłaniami nerkowymi.
5.2.3. Zofenopryl (zofenopril)
Jest to prolek, którego aktywna postać to metabolit – zofenoprylat.
Działanie jego polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny, zmniejszeniu stężenia angiotensyny II w osoczu, przez co ograniczenie jej bezpośredniego działania kurczącego mięśnie gładkie tętniczek, zmniejszenie oporu obwodowego, jednocześnie nie powodując tachykardii, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca.
Poprawia funkcję komór serca zarówno skurczowa jak i rozkurczową, zwiększa pojemność minutową serca, powoduje regresję zmian strukturalnych serca i naczyń. Zwiększa reninową aktywność osocza, zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Zwiększa stężenie bradykininy i syntezy prostacykliny w ścianie naczyń krwionośnych przez co rozszerza naczynia krwionośne. Podawanie leku we wczesnej fazie zawału serca powoduje zmniejszenie śmiertelności. Sól wapniowa zofenoprylu po podaniu doustnym wchłania się szybko i całkowicie. Wiadomo że pokarm opóźnia wchłanianie, ale nie wpływa na ilość wchłoniętego leku.
Lek jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z moczem (69%) i kałem (26%).
Wskazaniem do zastosowania zofenoprilu jest leczenie łagodnego i umiarkowanego samoistnego nadciśnienia tętniczego, wczesna faza
zawału serca u osób hemodynamicznie stabilnych, z objawami niewydolności serca lub bez nich, u których nie wdrożono leczenia trombolitycznego.
5.2.4. Trandolapryl (trandolapril)
Aktywną jego postacią jest metabolit – trandolaprylat. Hamuje on powstawanie angiotensyny II, poprawia funkcję skurczową i rozkurczową komór serca, powoduje regresję zmian strukturalnych serca i naczyń (zjawisko remodelingu). W zastoinowej niewydolności serca zmniejsza objawy kliniczne, ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej, zwiększa tolerancję wysiłku. Przez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a sekrecją reniny. Podobnie jak zofenopryl, zwiększa aktywność reninową osocza, zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Spowalnia postęp przewlekłej niewydolności nerek poprzez zwiększenie przepływu nerkowego bez wpływu na przesączanie kłębuszkowe, rozszerza tętniczki odprowadzające. Po doustnej podaży wchłania się szybko, pokarm nie ma większego wpływu na jego wchłanianie. Maksymalne stężenie osiąga średnio po 4-6 h od przyjęcia . W ok. 94% łączy się z białkami osocza. 2/3 dawki jest wydalane z kałem, 1/3 przez nerki. t1/2 wynosi 0,7–1,3 h. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek eliminacja metabolitu jest upośledzona.. Pełny efekt hipotensyjny osiąga się po kilku tygodniach stosowania leku.
Trandolapryl jest wskazany w monoterapii i leczeniu skojarzonym pierwotnego nadciśnienia tętniczego, przy zaburzeniach czynności lewej komory po zawale serca i zastoinowej niewydolności serca.
5.2.5.Ramipryl (ramipril)
Jest to lek hipotensyjny z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny.
Jest prekursorem leku, a jego aktywną postacią jest metabolit – ramiprylat. Działanie leku polega na hamowaniu powstawania angiotensyny II, co za tym idzie ograniczenie jej działania kurczącego mięśnie gładkie tętniczek, zmniejszenie oporu obwodowego i zwiększa rzutu serca. Nie powoduje tachykardii. Zmniejsza obciążenie, poprawia funkcję skurczową i rozkurczową serca, powoduje zjawisko remodelingu.
W niewydolności serca zastoinowej zmniejsza objawy kliniczne i ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej, zwiększa tolerancję wysiłku.
Zwiększa reninową aktywność osocza, hamuje wydzielanie aldosteronu.
Nie działa na przepływ nerkowy ani na przesączanie kłębuszkowe.
Rozszerza tętniczki odprowadzające, zmniejsza hiperfiltrację kłębuszkową, zwalnia postęp przewlekłej choroby nerek w nefropatii cukrzycowej i niecukrzycowej. Zwiększa stężenie bradykininy i syntezy prostacykliny w ścianie naczyń krwionośnych rozszerzając je tym samym. Jego właściwością jest duża aktywność wobec tkankowych układów renina– angiotensyna . Zmniejsza ryzyko zawału serca, udaru i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych obciążonych dużym ryzykiem wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego. Podany doustnie wchłania się w przybliżeniu w 50–60%, pokarm nie ma wpływu na jego wchłanianie. Maksymalne stężenie osiąga po upływie1 h. W trakcie przejścia przez wątrobę ramipryl ulega hydrolizie do ramiprylatu o sześciokrotnie większej aktywności. tmax ramiprylatu wynosi 2–4 h.
Ramipryl i ramiprylat wiążą się z białkami osocza w 73% i 56%.
Biologiczna dostępność ramiprylu po podaniu doustnym to 20%, ramiprylatu 45%. Lek jest wydalany w 60% z moczem, 40% z kałem oraz w 2% w postaci niezmienionej. Początek działania leku następuje po 1–2 h, szczyt działania występuje 3.–6. godz. po przyjęciu. Działanie utrzymuje się 24 h, pełny efekt hipotensyjny osiąga się po 3–4 tyg.
stosowania leku. Wskaźnik T/P wynosi 50–60%. U grupy pacjentów z upośledzoną czynnością nerek może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki. Przy z niewydolności wątroby po podaniu dużej dawki (około 10 mg) następuje wolniejsze przekształcanie ramiprylu w ramiprylat, zwiększenie stężenia proleku w osoczu oraz wolniejsza eliminacja ramiprylatu.
Wskazaniem do stosowania ramiprylu jest samoistne nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca. Stosowany jest w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, zmniejsza chorobowość i umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych . Znajduje zastosowanie w leczeniu chorób nerek: w początkowym stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej; w jawnej nefropatii cukrzycowej stwierdzonej na podstawie białkomoczu u osób z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka ze strony układu krążenia; w jawnej nefropatii kłębuszkowej . Stosowany w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego - zmniejsza umieralność w ostrej fazie zawału u pacjentów z kliniczną niewydolnością serca.
5.2.6.Peryndopryl (perindopril)
Jest to prolek a jego postacią aktywną jest metabolit – peryndoprylat.
Należy do ACE- I. Działanie leku polega na hamowaniu powstawania angiotensyny II, co za tym idzie ograniczenie jej działania kurczącego mięśnie gładkie tętniczek, zmniejszenie oporu obwodowego i zwiększa rzutu serca. Nie powoduje tachykardii. Hamuje ujemne sprzężenie zwrotne między angiotensyną II a sekrecją reniny, zwiększa aktywność reninową osocza, zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Zwiększa przepływ nerkowy nie wpływając na przesączanie kłębuszkowe, rozszerza tętniczki odprowadzające, zmniejsza filtrację kłębuszkową.
Działa rozszerzająco na naczynia zwiększając stężenie bradykininy i syntezy prostacykliny w ścianie naczyń. Zmniejsza przerost lewej komory serca, uelastycznia duże tętnice. Zmniejsza obciążenie serca. U pacjentów z niewydolnością serca zmniejsza ciśnienie napełniania lewej i prawej komory, zmniejsza opór obwodowy, zwiększa pojemność minutową serca i wskaźnik sercowy. Zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u grupy pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, zmniejsza ryzyko zawału serca zakończonego zgonem i zwiększa skuteczność resuscytacji przy zatrzymaniu krążenia . Podany doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego, pokarm ma wpływ na zmniejszenie konwersji peryndoprylu do peryndoprylatu. Maksymalne stężenie w osoczu peryndopryl osiąga po 1 h. Wydalanie następuje z moczem. Maksymalne działanie hipotensyjne osiąga po upływie 4–6 h po przyjęciu leku. Działanie utrzymywane jest przez całą dobę.
Peryndopryl zalecany jest w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, stabilnej dławicy piersiowej .
5.2.7 Imidapryl (imidapril)
Jest to lek hipotensyjny z grupy inhibitorów ACE. Prolek, aktywną postacią którego jest długo działający metabolit – imidaprylat. Szczyt działania hipotensyjnego występuje 6–8 h po podaniu leku. Najbardziej optymalne wyrównanie wartości ciśnienia tętniczego mogą wymagać
stosowania przez kilka tygodni. Raptowne odstawienie imidaprylu nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego. Po podaniu doustnym imidapryl wchłania się w przybliżeniu w 70%. Bogaty w tłuszcz posiłek znacznie zmniejsza wchłanianie imidaprylu. tmax wynosi 2 h, dostępność biologiczna imidaprylatu – ok. 42%. Stężenie imidaprylatu w osoczu zmniejsza się dwufazowo; pierwotne t1/2 wynosi ok. 7–9 h, a końcowe t1/2
– 24 h. Imidapryl i imidaprylat wiążą się z białkami osocza, odpowiednio w 85% i 53%. Około 40% wydala się z moczem, ok. 50% – z kałem.
Wskazaniem do zastosowania imidaprylu jest terapia samoistnego nadciśnienia tętniczego.
5.2.8.Enalapryl (enalapril)
Jest to długo działający metabolit – enalaprylat. Podany doustnie wchłania się dość szybko, pokarm nie ma istotnego wpływu na jego wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie 1 h. Enalapryl i enalaprylat łączą się z białkami osocza w ok. 40–50%. Lek jest wydalany przez nerki w pod postacią enalaprylatu (40% dawki) i enalaprylu. Efektywny t1/2 wynosi 11 h. Początek działania leku następuje po 1 h, szczyt działania występuje 4–6 h po przyjęciu leku.
Wskazany jest w monoterapii oraz leczenie skojarzone pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Stosowany w zapobieganiu objawowej niewydolności serca, zapobieganiu wieńcowych epizodów niedokrwiennych u pacjentów z dysfunkcją lewej komory serca, nefropatii cukrzycowej. Stosowanie enalaprylu należy rozważyć u grupy pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo- nerkowym w przebiegu jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej. Zalecany do stosowania w zastoinowej niewydolność serca.
5.2.9.Cilazapryl (cilazapril)
Jest to lek hipotensyjny z grupy inhibitorów ACE o długim czasie działania. Jego aktywną postacią jest metabolit – cilazaprylat. Podany doustnie charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem leku w nieznacznym klinicznie stopniu opóźniać jego wchłanianie. Dostępność biologiczna cilazaprylatu to 60%. Maksymalne stężenie w osoczu
występuje po upływie 2 h (dla cilazaprylu) i 3 h (dla cilazaprylatu) po podaniu i wzrasta wprost proporcjonalne do zwiększanej dawki. t1/2
cilazaprylatu wynosi 9 h. Działanie hipotensyjne utrzymywane jest przez całą dobę, początek po 1 h i szczytem 3–7 h po podaniu leku.
Cilazaprylat jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Stężenie cilazaprylatu ulega zwiększeniu u pacjentów u których upośledzona jest czynność nerek, oraz u pacjentów w podeszłym wieku i przy umiarkowanej lub znacznego stopnia marskości wątroby.
Cilazapryl wskazany jest w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Zalecany do stosowania w przewlekłej niewydolności serca.
5.2.10.Chinapryl (quinapril)
Jest to lek hipotensyjny z grupy inhibitorów ACE. Prolek, którego aktywną postacią jest metabolit – chinaprylat. Podany doustnie wchłania się stosunkowo szybko, wysoko tłuszczowy pokarm może wpływać na zmniejszenie wchłaniania o ok. 25–30%. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po upływie 1 h (chinaprylat: ok. 2 h po podaniu p.o. chinaprylu).
Chinapryl i chinaprylat łączą się z białkami osocza w ok. 97%. Lek wydalany jest w 60% przez nerki, w 40% z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek czas eliminacji leku wydłuża się wraz ze zmniejszaniem klirensu kreatyniny. Efektywny t1/2 wynosi 1 h dla chinaprylu i 3 h dla chinaprylatu.
Początek działania leku następuje po 1 h. Pełny efekt hipotensyjny osiąga się po 1–2 tygodniach stosowania leku. Wskazany jest w monoterapii i leczeniu skojarzonym pierwotnego nadciśnienia tętniczego, znajduje zastosowanie w zastoinowej niewydolności serca.
5.2.1. Benazepryl (benazepril)
Jest to lek hipotensyjny z grupy inhibitorów ACE. Jest prolekiem a jego aktywną postacią jest metabolit – benazeprylat. Po podaniu doustnym wchłania się około 37% dawki. Po doustnej podaży na czczo tmax dla benazeprylu wynosi 30 min, dla benazeprylatu 60–90 min. Pokarm opóźnia jego wchłanianie, za to nie ma wpływu na ilość wchłoniętej substancji. Benazepryl i benazeprylat w około 95% wiążą się z białkami
osocza. W wątrobie benazepryl jest prawie całkowicie metabolizowany do benazeprylatu. Lek jest wydalany przez nerki w śladowej ilości jako benazepryl. Około 20% dawki jest wydalane w postaci benazeprylatu, 4% jako glukuronian benazeprylu, 8% jako glukuronian benazeprylatu oraz z żółcią. U pacjentów u których upośledzona jest czynność nerek, kompensacyjnie zwiększa się wydalanie leku z żółcią. Efektywny t1/2
wynosi 10–11 h. Kontrola nadciśnienia tętniczego osiągana jest po 2–3 dniach stosowania leku. Działanie leku utrzymywane jest przez 24 h.
Pełny efekt hipotensyjny leku osiąga się po 1–2 tyg. leczenia. Wskaźnik T/P wynosi ok. 50%.
Benazepryl wskazany jest w monoterapii i leczenie skojarzonym pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Zalecany do stosowania w leczeniu zastoinowej niewydolności serca (klasy II–IV wg NYHA), postępującej przewlekła niewydolność nerek.
5.3. Objawy uboczne
U większości pacjentów u których stosowana była terapia inhibitorami konwertazy angiotensyny nie pojawiały się żadne nieprawidłowości biochemiczne, które zazwyczaj występują przy stosowaniu preparatów należących do innych grup. Przy zastosowaniu inhibitorów konwertazy nie obserwuje się wzrostu lipidów, kwasu moczowego, glukozy, nie występuje hipokaliemia. ACE- I mogą jednak powodować występowanie swoistych oraz nieswoistych działań niepożądanych. Do swoistych należy leukopenia, wysypka i obrzęk naczynioruchowy, suchy, napadopodobny kaszel, zaburzenia smaku.
Kaszel występuje częściej u kobiet, może utrzymywać się nawet do 3 tygodni po odstawieniu ACE- I.
Dodatkowo wiadomo, że hipotensyjne działanie ACE- I może być osłabiane przez stosowanie w tym samym czasie kwasu acetylosalicylowego. Zwłaszcza dużych dawek ( ok. 300mg) oraz większości niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pacjenci u których występuje przewlekła choroba nerek oraz pacjenci stosujący leczenie oszczędzające potas narażeni są na hiperkaliemię.
5.4. Podsumowanie
Inhibitory konwertazy angiotensyny posiadają szerokie wskazania do stosowania ich w terapii nadciśnienia tętniczego. W ciągu ostatnich lat wskazania te rozszerzyły się i znacznie wykroczyły poza terapię tej jednej jednostki chorobowej. Posiadają szczególne miejsce w terapii u osób z niewydolnością serca, chorobą wieńcową oraz przewlekłą chorobą nerek. Są lekami z wyboru u wielu grup pacjentów. Co więcej, powołując się na opublikowane wyniki badania HOPE ( Heart Outcomes Prevention Evaluation) wskazane jest stosowanie ACE- I w całej grupie pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowe, nie zważając na to, czy osoby te mają nadciśnienie tętnicze czy też nie.
Pomimo tego, że terapia nadciśnienia tętniczego oparta na ACE- I w badaniu ALLHAT nie wykazała przewagi nad terapią preparatami moczopędnymi lub antagonistami kanału wapniowego, wyjątkowe korzyści ze stosowania ACE- I stanowią o ich chętnym stosowaniu oraz rosnącej popularności.
5.5. Spis literatury i piśmiennictwa
- „ Nadciśnienie tętnicze” Kraków 2004r.
pod redakcją : prof. Dr. Hab. Andrzeja Januszewicza
prof. Dr. Hab. Włodzimierza Januszewicza prof. Dr. Hab. Ewy Szczepańskiej- Sadowskiej prof. Dr. Hab. Marka Sznajdermana
- „Choroby serca” Wrocław 2007 Redakcja wydania polskiego:
Waldemar Banasiak Grzegorz Opolski Lech Poloński
- Medycyna praktyczna- indeks leków aktualizowany 1.05.2016 r - Medycya Praktyczna- http://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.2.20.
- Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego z 2015 r.-
https://nadcisnienietetnicze.pl/ptnt/wytyczne_ptnt
