Zespó³ wyniszczenia nowotworo- wego stanowi czêste i istotne powi- k³anie choroby nowotworowej oraz jej leczenia. Rozwija siê u ponad po³owy chorych na zaawansowane nowotwory. Mo¿na go zdefiniowaæ jako zaburzenie bilansu energetycz- nego, czyli równowagi pomiêdzy po- da¿¹ a wydatkowan¹ energi¹. Kon- sekwencj¹ zespo³u wyniszczenia s¹ nie tylko zaburzenia metaboliczne, upoœledzenie funkcji uk³adu odpor- noœciowego, ale równie¿ obni¿enie jakoœci ¿ycia, wynikaj¹ce z ogólne- go os³abienia i negatywnego wp³y- wu na stan psychiczny chorego [1].
Nie jest pewne, czy rozwijaj¹cy siê zespó³ wyniszczenia nowotworowe- go prowadzi do skrócenia czasu ¿y- cia chorych, faktem jest natomiast,
¿e bardzo czêsto kacheksja jest po- wodem dyskwalifikacji chorego z le- czenia przyczynowego [2, 12].
Patomechanizm powstania zespo-
³u wyniszczenia nowotworowego jest z³o¿ony i nie do koñca poznany.
Ubytek masy cia³a u chorych na no- wotwory z³oœliwe jest skutkiem sys- temowego i miejscowego wp³ywu nowotworu, który prowadzi do zmian w dowozie po¿ywienia, zapotrzebo- wania oraz prawid³owego zu¿ycia substratów energetycznych i budul- cowych [3].
Kluczow¹ rolê przypisuje siê cy- tokinom i reakcji zapalnej, która
powstaje w wyniku odpowiedzi or- ganizmu na obecnoϾ guza [4, 5].
Dynamika rozwoju wyniszczenia w chorobach nowotworowych jest bardzo ró¿na. Zale¿y od rodzaju cho- roby nowotworowej (bardzo czêsto wystêpuje w raku trzustki, ¿o³¹dka, p³uc, w ch³oniakach), jak i od lokali- zacji choroby nowotworowej (mecha- niczne utrudnienie w przyjmowaniu pokarmów, ich trawieniu i wch³ania- niu). Zale¿y równie¿ od metod pro- wadzonego leczenia.
Z objawów klinicznych pierwsz¹ oznak¹ choroby jest czêsto brak ape- tytu i ubytek masy cia³a. Oko³o 45 proc. osób hospitalizowanych z po- wodu raka traci wiêcej ni¿ 10 proc.
wagi, jak¹ mieli przed zachorowa- niem, a 25 proc. osób nawet wiêcej ni¿ 20 proc. Ocena wielkoœci ubytku masy cia³a ma bardzo istotne zna- czenie przy podejmowaniu decyzji o leczeniu przyczynowym, przeciw- nowotworowym. Uwa¿a siê, ¿e uby- tek do 5 proc. masy wyjœciowej nie ma dla ustroju ujemnych skutków, chorzy z ubytkiem 10–30 proc. sta- nowi¹ grupê œredniego ryzyka, a chorzy z ubytkiem powy¿ej 35 proc. to grupa wysokiego ryzyka [3].
G³ównymi objawami kacheksji jest anoreksja oraz postêpuj¹cy ubytek masy cia³a. Zaburzenia me- taboliczne i hormonalne, które temu towarzysz¹, s¹ odpowiedzialne za ogólne os³abienie, spadek odporno- Zespó³ wyniszczenia jest czêstym
powik³aniem wystêpuj¹cym u pa- cjentów z chorob¹ nowotworow¹.
Prawie 45 proc. pacjentów hospi- talizowanych z powodu choroby nowotworowej zg³asza utratê masy cia³a o wiêcej ni¿ 10 proc. w porów- naniu do wyjœciowej, a 25 proc. pa- cjentów o ponad 20 proc.
G³ówny objaw zespo³u wyniszcze- nia u chorych na nowotwory z³oœli- we, jakim jest ubytek masy cia³a, jest konsekwencj¹ systemowego i miejscowego wp³ywu nowotworu.
W przebiegu zespo³u wyniszczenia dochodzi do zmian w dowozie po-
¿ywienia, zmiany zapotrzebowania oraz prawid³owego zu¿ycia substra- tów energetycznych i budulcowych.
Dynamika rozwoju zespo³u wynisz- czenia nowotworowego jest bardzo ró¿na, zale¿y od rodzaju choroby nowotworowej, jej lokalizacji oraz zastosowanego leczenia onkolo- gicznego. Zaburzenia metabolicz- ne i hormonalne, które stwierdza siê w zespole wyniszczenia s¹ analo- giczne do stanu g³odzenia i/lub za- dzia³ania urazu na ustrój.
Zastosowanie intensywnego ¿ywie- nia parenteralnego jako jedynej me- tody leczenia kacheksji nie powodu- je poprawy samopoczucia ani ust¹- pienia objawów wyniszczenia.
Od¿ywianie parenteralne nie ma wp³ywu na czas prze¿ycia chorych.
Aktualna wiedza na temat etiopato- genezy zespo³u wyniszczenia nowo- tworowego udowadnia, ¿e kluczo- w¹ rolê w uruchomieniu kaskady zaburzeñ metabolicznych odgrywa- j¹ cytokiny, z g³ówn¹ cytokin¹ TNF (tumour necrosis factor) – czynnik martwicy guza. Bardzo istotn¹ rolê odgrywaj¹ ponadto mediatory reak- cji zapalnej oraz endogenne pepty- dy, które powstaj¹ w wyniku odpo- wiedzi ustroju na obecnoœæ guza.
ZnajomoϾ patomechanizmu zespo-
³u wyniszczenia oraz mo¿liwoœci te- rapeutycznych pozwala na wdro¿e- nie adekwatnego i interdyscyplinar- nego leczenia zespo³u wyniszczenia nowotworowego. Celem takiego po- stêpowania jest zwiêkszenie szansy chorego na leczenie przyczynowe,
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 66 ((444411––444477))
Zespó³ wyniszczenia nowotworowego
– etiopatogeneza w œwietle aktualnej wiedzy
The cancer cachexia syndrome
– aetiopathogenesis and current knowledge
Barbara Huras, Andrzej Ka³muk, Adam Lizak, Izabela Prud³o
Oddzia³ Onkologii, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Czêstochowie
œci, niedokrwistoœæ, obrzêki, odle-
¿yny, przygnêbienie czy depresjê.
G³ówn¹ rolê w uruchomieniu ka- skady przemian metabolicznych w wyniszczeniu nowotworowym od- grywa cytokina TNF (tumor necrosis factor – czynnik martwicy guza). Jest to plejotropowa cytokina o charakte- rze prozapalnym, wp³ywaj¹ca na sze- reg komórek uk³adu immunologiczne- go poprzez indukcjê produkcji innych cytokin. Nazywana jest równie¿ ka- chektyn¹. TNF jest uwalniana przez limfocyty i/lub monocyty/makrofagi w wyniku reakcji zapalnej lub uszko- dzenia tkanek w organizmie obci¹¿o- nym nowotworem [6, 8]. Doœwiad- czalnie udowodniono, ¿e podawanie zwierzêtom w sposób ci¹g³y kachek- tyny doprowadza do powstania wy- niszczenia [5]. Kachektyna zwiêksza uwalnianie interleukiny-1 (IL-1), która z kolei nasila toksyczne dzia³anie ka- chektyny. Interleukina-1 uznana jest za hormon ujemnego bilansu azoto- wego. Interleukina-1 i kachektyna uwalniaj¹ z fibroblastów interleukinê- 6 (IL-6), reguluj¹c¹ produkcjê bia³ek ostrej fazy w w¹trobie. Ponadto za biologiczn¹ aktywnoœæ kachektyny odpowiada produkowany przez uczynnione limfocyty interferon gam- ma (INF-gamma). Kachektyna indu- kuje równie¿ inne mediatory hiperme- tabolizmu i hiperkatabolizmu, meta- bolity œcie¿ek przemian prostaglandyn i wolnych rodników [7, 9]. Doœwiad- czalnie udowodniono, ¿e wysokie stê-
¿enie w osoczu cytokin, a przede wszystkim TNF, IL-1, IL-6, wystêpuje u chorych z zaawansowanym proce- sem nowotworowym, u których stwier- dza siê objawy zespo³u wyniszczenia [5, 10, 11]. U chorych z rakiem pro- staty stwierdzono, ¿e obni¿ony po- ziom albumin (poni¿ej 3,5 g/dl), stê-
¿enie bia³ka ca³kowitego (poni¿ej 7,0 g/dl), niedokrwistoœæ (Hb poni¿ej 11,0 g/dl), BMI poni¿ej 21 kg/m2, koreluje ze znacz¹co wy¿szym poziomem TNF w surowicy krwi chorych z za- awansowanym procesem nowotworo- wym i wyniszczeniem. Pacjenci ci wykazywali ponadto wy¿szy wskaŸnik œmiertelnoœci [12]. Dostêpne publika- cje dotycz¹ce udzia³u cytokin i me- diatorów reakcji zapalnej w rozwoju
zespo³u wyniszczenia w chorobach nowotworowych, dostarczaj¹ wielu przekonywuj¹cych faktów, które po- twierdzaj¹ ich kluczow¹ rolê w pato- mechanizmie zespo³u wyniszczenia.
Stê¿enie w surowicy krwi rozpusz- czalnego receptora interleukiny-1 (sIL-2R) by³o znacz¹co wy¿sze u pa- cjentów z chorob¹ nowotworow¹ i zespo³em wyniszczenia w porówna- niu ze stê¿eniem sIL-2R u pacjentów z chorob¹ nowotworow¹ bez zespo-
³u wyniszczenia, czy te¿ u osób zdrowych [13]. Wykazano równie¿,
¿e wy¿szemu stê¿eniu sIL-2R towa- rzyszy ni¿sze stê¿enie prealbumin, transferyny, a wy¿sze stê¿enie TNF i neopteryny, co uznaje siê za bio- chemiczne cechy zespo³u wynisz- czenia. Te odkrycia sugeruj¹, ¿e re- ceptor sIL-2R mo¿e byæ u¿ywany ja- ko wa¿ny parametr oceniaj¹cy progresjê choroby nowotworowej, pogorszenie stanu od¿ywienia, a na- wet czynnik predykcyjny [13].
Nie zawsze jednak mo¿na wyka- zaæ u pacjentów z zespo³em wynisz- czenia znacz¹co wy¿sze stê¿enie cy- tokin czy bia³ek ostrej fazy. Uwa¿a siê, ¿e mo¿e to byæ spowodowane krótkim okresem pó³trwania czy zwiêkszonym klirensem tych substan- cji. Udowodniono jednak, ¿e specy- ficzne przeciwcia³a anty-TNF, anty-in- terferon gamma, anty-interleukina-6 oraz indometacyna czy inne nieste- roidowe leki przeciwzapalne jako in- hibitory cyklooksygenazy, mog¹ po- wstrzymaæ rozwój kacheksji [4, 9].
Ponadto stwierdzono zwi¹zek pomiê- dzy wielkoœci¹ utraty masy cia³a u chorych z rakiem p³uc a nasileniem reakcji zapalnej, czego wyk³adnikiem jest wzrost stê¿enia bia³ek ostrej fazy [10]. Rejestrowano ponadto u tych chorych wzrost stê¿enia kachektyny, zmniejszenie masy komórkowej, wzrost produkcji hormonów katabo- licznych (kortyzol), a zmniejszenie produkcji hormonów anabolicznych (IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu, testosteron) [10].
Innym, mniej dok³adnie zbadanym czynnikiem, który uwa¿any jest za mediator kacheksji jest PIF (proteoly- tic inducing factor), czyli czynnik in- dukuj¹cy proteolizê. Zosta³ on wyizo- a w fazie terminalnej choroby na po-
prawê jakoœci ¿ycia. Aktualna wie- dza t³umaczy mechanizm zmian me- tabolicznych i hormonalnych, po- wstaj¹cych w zespole wyniszczenia oraz wyjaœnia, dlaczego kacheksja rozwija siê u pacjentów z niektórymi typami nowotworów.
S³owa kluczowe: kacheksja, ano- reksja, niedo¿ywienie, utrata masy cia³a.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 66 ((444411––444477))
Cachexia syndrome is a common complication occurring in cancer patients. Almost 45% of patients hospitalized because of cancer lose more than 10% of their initial weight, and 25% of them lose more than 20% of weight.
The major symptom of cachexia in patients suffering from a malignant tumour, which is the loss of weight, is the result of systemic and topical effect of a tumour. In the course of cachexia food intake changes, and so do energy and substance substrate requirement and con- sumption. The pace of cachexia syndrome development varies. It depends on the kind of a tumour, its localization and the treatment under- taken. Metabolic and hormonal ab- normalities which occur in cachexia are parallel to starvation and/or an action of an injury to an organism.
Application of an intense parenteral nutrition as the only way of dealing with cachexia does not cause any improvement in mood or regression of symptoms. Parenteral nutrition does not affect the patients’ lifetime.
The current knowledge about cachexia syndrome aetiopathoge- nesis proves that a key role in commencing the process of meta- bolic abnormalities is given to cyto- kines, including the major cytokine TNF, tumour necrosis factor. An essential role is also played by an in- flammatory state reaction transmitter as well as endogenic peptides which occur as a result of the tumour presence in the organism.
The knowledge about cachexia pathomechanism and therapeutic possibilities allows implementing an adequate and interdisciplinary treat- ment of cachexia. The aim of such actions is to increase patients’
chances for casual treatment, and in the last phase of the disease the improvement of a life quality.
The current knowledge explains the mechanism of metabolic and hormonal changes occurring in cachexia, and explains why cachexia develops in patients with certain types of tumour.
Key words: cachexia, anorexia, malnutrition, weight loss.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 66 ((444411––444477))
lowany z moczu u chorych z rakiem p³uca i zespo³em wyniszczenia. Je- go stê¿enie zmniejsza³o siê do nie- oznaczalnego po radykalnej opera- cji, w rozsiewie procesu nowotworo- wego ponownie wykrywano PIF w próbkach moczu. Natomiast u chorych z rakiem p³uc bez utraty masy cia³a nie stwierdzano w mo- czu obecnoœci czynnika PIF. Czyn- nikiem aktywuj¹cym proteolizê, a wiêc bezpoœrednio syntezê PIF jest kachektyna TNF [9, 14].
W przeprowadzonej analizie ma- teria³u pobranego przez biopsjê miêœnia prostego brzucha u pa- cjentów operowanych z powodu ra- ka, stwierdzono zwiêkszon¹ ekspre- sjê genów enzymów proteolitycz- nych, które powoduj¹ zanik miêœni indukowany chorob¹ nowotworow¹.
Analiza opiera³a siê na ocenie ilo- œci mRNA dla proteaz, grup¹ kon- troln¹ byli zdrowi ochotnicy [15].
W konfrontacji do wiedzy dotycz¹- cej roli cytokin i mediatorów reakcji zapalnej w rozwoju kacheksji, nale¿y przedstawiæ rolê wielonienasyconych kwasów t³uszczowych jako czynników antykachektycznych [14, 16, 21].
Wielonienasycone kwasy t³usz- czowe s¹ obecnie uznawane za czynniki antykachektyczne oraz czynniki redukuj¹ce iloœæ mediato- rów reakcji zapalnej u osób zdro- wych, jak i u chorych z przewlek³¹ chorob¹ zapaln¹. Dwa wieloniena- sycone kwasy t³uszczowe, a miano- wicie kwas eikozapentaenowy EPA i kwas dokozaheksaenowy DHA, suplementowane u pacjentów z nie- operacyjnym rakiem trzustki i z kli- nicznymi cechami kacheksji, powo- duj¹ redukcjê poziomu interleukiny- 6 i bia³ka C ostrej fazy w surowicy krwi oraz czynnika PIF w moczu.
Ponadto stwierdzono zahamowa- nie ubytku masy cia³a, a nawet jej przyrost, œrednio o 2,9 kg w trakcie 8-tygodniowej kuracji. Stwierdzono równie¿ zmniejszenie podstawowej przemiany materii, poprawê bilansu azotowego, poprawê ³aknienia [17].
Oprócz cytokin i mediatorów re- akcji zapalnej uwalnianej w ustroju
obci¹¿onym nowotworem z³oœliwym, zidentyfikowano inne czynniki kata- boliczne bior¹ce udzia³ w rozwoju kacheksji, tj. PMFs (protein mobili- sing factors, czynniki mobilizuj¹ce bia³ka) i LMFs (lipid mobilising fac- tors, czynniki mobilizuj¹ce lipidy).
S¹ one produkowane i uwalniane prze komórki nowotworowe.
PMFs oddzia³uj¹ bezpoœrednio na miêœnie szkieletowe. Pod ich wp³ywem dochodzi do zmniejszenia masy miêœni poprzecznie pr¹¿ko- wanych. LMFs oddzia³uj¹ na tkan- kê t³uszczow¹ i powoduj¹ wydala- nie zwiêkszonej iloœci wolnych kwa- sów t³uszczowych i glicerolu [6].
Przedstawione powy¿ej informacje wydaj¹ siê wystarczaj¹co t³umaczyæ, dlaczego zespó³ wyniszczenia roz- wija siê w raku p³uc (czêsto przy ma³ej masie guza) lub w lokalizacji poza przewodem pokarmowym.
Uwa¿a siê, ¿e jest to konsekwencj¹ wzmo¿onej syntezy cytokin i innych mediatorów reakcji zapalnej, co jest bardzo charakterystyczne dla tych nowotworów [7, 10, 18, 22].
Zanim poznano wy¿ej opisane czynniki kachektyczne, które odgry- waj¹ kluczow¹ rolê w patomechani- zmie zespo³u wyniszczenia, uwagê naukowców skupia³y zaburzenia me- taboliczne i hormonalne, stwierdza- ne u chorych z chorob¹ nowotworo- w¹ i klinicznymi objawami zespo³u wyniszczenia. Mo¿na je uj¹æ w dwie podstawowe grupy. Jedn¹ z nich jest bezwzglêdne zmniejszenie po- da¿y substratów energetycznych i budulcowych, drug¹ zaœ wzglêdne zmniejszenie poda¿y tych substra- tów. Bezwzglêdne zmniejszenie po- da¿y substratów energetycznych i budulcowych, analogiczne do sta- nu g³odzenia (typ A kacheksji), mo-
¿e byæ spowodowane anatomiczn¹ niedro¿noœci¹, która pojawia siê u chorych z chorob¹ nowotworow¹, dotycz¹c¹ bezpoœrednio przewodu pokarmowego lub te¿ z powodu uci- sku z zewn¹trz na przewód pokar- mowy. Zmniejszenie œwiat³a przewo- du pokarmowego powoduje, ¿e cho- ry nie mo¿e przyj¹æ pokarmu w odpowiedniej iloœci. Czêsto towa-
446
Wspó³czesna Onkologiarzysz¹ temu zaburzenia trawienia i wch³aniania substratów, co jest konsekwencj¹ samego procesu no- wotworowego. Podobne zaburzenia mog¹ wyst¹piæ jako objaw uboczny zastosowanej radioterapii b¹dŸ che- mioterapii [3, 19, 20].
Drugim bardzo istotnym czynni- kiem powoduj¹cym zmniejszenie poda¿y substratów jest anoreksja, która jest zjawiskiem wystêpuj¹cym u wiêkszoœci chorych na nowotwo- ry, bez wzglêdu na lokalizacjê.
£aknienie jest zjawiskiem z³o¿onym, w którym uczestnicz¹ obwodowe i oœrodkowe bodŸce dochodz¹ce do brzusznej czêœci podwzgórza. Zabu- rzenie ³aknienia mo¿e dotyczyæ tylko wybranych produktów, bardzo cha- rakterystyczny jest wstrêt do miêsa.
Stwierdzono u chorych zmiany progu smaku dla niektórych pokarmów, za- burzenia wêchu, nieprawid³ow¹ czyn- noœæ oœrodków ³aknienia i sytoœci w podwzgórzu. Zasadniczym sk³ad- nikiem regulacji homeostazy masy cia³a jest leptyna, hormon, który re- guluje iloœæ przyjmowanych pokar- mów i wydatek energetyczny za po- œrednictwem neuropeptydów dzia³a- j¹cych na podwzgórze. Cytokiny prozapalne, w tym g³ównie TNF, wy- daj¹ siê imitowaæ hamuj¹cy wp³yw leptyny na podwzgórze [9, 20].
U chorych na nowotwór z³oœliwy stwierdzono zmiany stê¿enia trypto- fanu, co powoduje zwiêkszenie stê-
¿enia serotoniny w mózgu, a w kon- sekwencji zwiêkszenie aktywnoœci serotoninergicznej i zmniejszenie ³ak- nienia. Zastosowanie antagonisty 5 HT3-ondasetronu powoduje popra- wê ³aknienia, ale bez przyrostu ma- sy cia³a [23]. Brak apetytu mo¿e byæ równie¿ efektem tendecji hiperglike- micznej, która hamuje uczucie g³o- du [3]. Mo¿e wyst¹piæ tak¿e tzw. od- wracalna anoreksja, która towarzyszy stanom zapalnym w jamie ustnej, nudnoœciom i wymiotom, zaparciom stolca, nieopanowanym dolegliwo- œciom bólowym, czy te¿ czynnikom psychogennym [24].
Utrata masy cia³a w wyniku bez- wzglêdnego zmniejszenia poda¿y substratów energetycznych i budul- cowych odpowiada prostemu g³o-
dzeniu. Charakteryzuje siê prawid³o- wym lub obni¿onym zu¿yciem tlenu i prawid³ow¹ lub obni¿on¹ podsta- wow¹ przemian¹ materii. Przy niskim dowozie azotu, wydalanie przewy¿- sza dowóz i bilans azotowy jest ujemny. Zwiêkszeniem poda¿y mo¿- na uzyskaæ równowagê azotow¹, wzglêdnie dodatni bilans azotowy i zahamowanie procesu ubytku ma- sy cia³a czy nawet jego przybytek.
Wzglêdne zmniejszenie poda¿y substratów energetycznych i budul- cowych to sytuacja, w której dowóz substratów jest prawid³owy lub wy¿- szy dla zdrowego cz³owieka, proce- sy trawienia i wch³aniania przebiega- j¹ sprawnie, ale zapotrzebowanie jest du¿o wy¿sze. Jest to konsekwencja zaburzeñ metabolicznych, które cha- rakteryzuj¹ siê hipermetabolizmem i hiperkatabolizmem. Jest to typ B kacheksji, obserwowany tak¿e w sta- nach pourazowych. Hipermetabolizm i hiperkatabolizm ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ dynamik¹ i wzajemnym stosun- kiem procesów rozpadu i syntezy oraz reakcj¹ na zwiêkszenie poda¿y substratów energetycznych. W hiper- metabolizmie obserwuje siê nieznacz- ny wzrost zu¿ycia tlenu i podwy¿sze- nie podstawowej przemiany materii, natomiast w hiperkatabolizmie zu¿y- cie tlenu i podstawowa przemiana materii znacznie wzrastaj¹. W obu tych sytuacjach metabolicznych wy- dalanie azotu przewy¿sza dowóz (bi- lans azotowy jest ujemny), przy czym wiêksze nasilenie tych zaburzeñ ob- serwowane jest w hiperkatabolizmie, w którym utrata masy cia³a jest szyb- sza. W hipermetabolizmie poprzez zwiêkszenie poda¿y substratów mo¿- na uzyskaæ stan równowagi azoto- wej, wzglêdnie dodatni bilans azoto- wy, natomiast w hiperkatabolizmie jest to niemo¿liwe. Zjawisko to t³uma- czy, dlaczego hiperalimentacja nie prowadzi w tym typie kacheksji do odwrócenia zaburzeñ metabolicz- nych, a w konsekwencji do przyro- stu masy cia³a. Nale¿y podkreœliæ, ¿e u chorych na nowotwory z³oœliwe ubytek masy cia³a i nastêpowe wy- niszczenie nigdy nie jest procesem prostym. Obserwuje siê z³o¿onoœæ przyczyn z ewentualn¹ dominacj¹ jednego z czynników [3, 7, 9, 20].
Dla wyjaœnienia zjawiska spalania w³asnych tkanek w ustroju obci¹¿o- nym nowotworem z³oœliwym, wykona- no badania przemian poœrednich z wykorzystaniem zwi¹zków znakowa- nych. W zakresie gospodarki wêglo- wodanowej stwierdzano zwiêkszenie obrotu glukozy, w tym produkcji, jak i zu¿ycia, z wykorzystaniem procesów nieekonomicznych pod wzglêdem energetycznym. Zwiêksza siê bowiem glikoliza beztlenowa, resynteza gluko- zy w cyklu Coriego z wykorzystaniem powstaj¹cych w nadmiarze pirogro- nianów i mleczanów, zwiêksza siê proces glukoneogenezy, zmniejszaj¹ siê zapasy glikogenu w w¹trobie. Stê-
¿enie glukozy na czczo wykazuje ten- dencjê wzrostow¹ [6, 20].
Opisywany kierunek zmian jest po- dobny do stanów pourazowych.
W metabolizmie bia³ek wykazano zwiêkszony obrót bia³ka, zarówno procesów syntezy, jak i rozk³adu, z przewag¹ tych ostatnich. Zwiêkszo- ny rozpad bia³ka, g³ównie miêœni po- przecznie pr¹¿kowanych, dostarcza materia³u budulcowego nie tylko dla sta³ej fizjologicznej odnowy bia³ek, ale tak¿e dla syntezy bia³ek tkanki nowo- tworowej i bia³ek patologicznych, ta- kich jak bia³ka ostrej fazy [25]. Pro- cesy te równie¿ wymagaj¹ energii.
W wyniku wzmo¿onego kataboli- zmu bia³ek zmniejsza siê iloœæ bia³ka w ustroju i masa miêœniowa. G³ówn¹ czêœæ substratów energetycznych uruchamia ustrój z zapasów t³uszczu, jest to bowiem bogate Ÿród³o kalorii.
Szybkoœæ spalania t³uszczów wzrasta 20–40 razy, nie ma jednak pewnych dowodów œwiadcz¹cych o zaburze- niach tych procesów [3].
W opisanych zmianach dotycz¹- cych procesów metabolicznych istot- n¹ rolê przypisuje siê zmianom reak- tywnoœci insuliny, g³ównego hormonu anabolicznego ustroju. Stwierdza siê obni¿on¹ aktywnoœæ insuliny, mniej- sz¹ reaktywnoœæ tkanek obwodowych na insulinê, mniejsze wydzielanie in- suliny przez trzustkê w odpowiedzi na bodziec. Towarzyszy temu wzrost aktywnoœci glukagonu i charaktery- styczny wzrost aktywnoœci i stê¿enia hormonu wzrostu podobnie jak w stanach pourazowych [26].
Wraz z ubytkiem masy cia³a zmniejsza siê iloœæ oraz zmienia siê wzajemny stosunek t³uszczu do ma- sy komórkowej oraz przestrzeni po- zakomórkowej, której zawartoœæ od- setkowa wzrasta (wzrost odsetkowy zawartoœci osocza) [20, 22].
U chorych z chorob¹ nowotworo- w¹ i kacheksj¹ obserwuje siê obni¿o- ne stê¿enie erytropoetyny [3, 27].
Zmiany sk³adu bia³ek osocza to dys- proteinemia, charakteryzuj¹ca siê hi- poalbuminemi¹ oraz tendencj¹ wzro- stow¹ alfa-1 i alfa-2 globulin. Wielo- krotnie podwy¿sza siê stê¿enie bia³ka C-reaktywnego, beta-2 mikroglobuli- ny, obni¿a siê natomiast stê¿enie pre- albumin, fibrynogenu, transferyny, zmienia równie¿ siê stê¿enie immu- noglobulin [3, 6, 20]. Kacheksji no- wotworowej towarzysz¹ zmiany w me- tabolizmie tryptofanu i serotoniny [11].
Przedstawiony patomechanizm zespo³u wyniszczenia nowotworowe- go przybli¿a wystêpuj¹ce w nim za- burzenia metaboliczne i hormonal- ne. Istnieje koniecznoœæ wczesnej kwalifikacji do leczenia tych zabu- rzeñ, tym bardziej, ¿e aktualnie dys- ponuje siê lekami, które modyfikuj¹ metabolizm i wp³ywaj¹ na stan od-
¿ywienia organizmu [6, 8, 28].
Uzasadniaj¹ to korzyœci p³yn¹ce z efektów leczenia, poparte wielo- oœrodkowymi badaniami klinicznymi.
Daje to wiêksz¹ szansê chorym na pozytywn¹ kwalifikacjê do leczenia onkologicznego, w tym chirurgiczne- go. W przypadku pacjentów w okre- sie nieuleczalnoœci choroby, nale¿y pamiêtaæ o jakoœci ¿ycia, aspektach psychologicznych, socjologicznych, które towarzysz¹ nieuleczalnej cho- robie i s¹ bardzo wyraŸnie potêgo- wane przez kacheksjê. Wielokierun- kowe postêpowanie terapeutyczne wydaje siê byæ w pe³ni uzasadnione.
P
Pooddzziiêêkkoowwaanniiee P
Prraaggnnêê ww iimmiieenniiuu ww³³aassnnyymm oorraazz w
wssppóó³³aauuttoorróóww bbaarrddzzoo sseerrddeecczznniiee ppoo-- d
dzziiêêkkoowwaaææ SSzzaannoowwnneemmuu PPaannuu PPrrooffee-- s
soorroowwii ddrr.. hhaabb.. mmeedd.. CCeezzaarreemmuu S
Szzcczzyylliikkoowwii zzaa cczzaass ppooœœwwiiêêccoonnyy nnaa w
wnniikklliiww¹¹ ii kkrryyttyycczznn¹¹ oocceennêê pprraaccyy ppoo-- g
gll¹¹ddoowweejj ZZeessppóó³³ wwyynniisszzcczzeenniiaa nnoowwoo-- ttwwoorroowweeggoo ww œœwwiieettllee aakkttuuaallnneejj wwiieeddzzyy..
A
Akkcceeppttaaccjjaa ffoorrmmyy ii ttrreeœœccii pprrzzeezz P
Paannaa PPrrooffeessoorraa jjeesstt ddllaa mmnniiee sszzcczzee-- g
góóllnnyymm wwyyrróó¿¿nniieenniieemm ii mmoottyywwaaccjj¹¹ ddoo d
daallsszzeejj pprraaccyy..
Z
Z wwyyrraazzaammii sszzaaccuunnkkuu B
Baarrbbaarraa HHuurraass
PIŒMIENNICTWO
1. Ruciñska M, Wojtukiewicz MZ.
Nowotwory 1999; 49 (1): 53-62.
2. Simons JP, Schols AM, et al. Effects of medroxyprogesterone acetate on food intake, body composition, and resting energy expenditure in patients with advanced, nonhormone-sensitive cancer.
Cancer 1998 Feb 1; 82 (3): 553-60.
3. Marczyñska A. Wyniszczenie w chorobie nowotworowej. Urol Pol 1991; 44 (2): 73-81.
4. Noguchi Y, et al. Are cytokines possible mediators of cancer cachexia?
Surg Today 1996; 26 (7): 467-75.
5. Mantovani G, et al. Cytokine
involment in cancer anorexia/cachexia:
role megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate on cytokine downregulation an
improvement of clinical symptoms. Crit Rev Oncology 1998; 9 (2): 99-106.
6. Mantovani G, et al. Managing cancer-related anorexia/cachexia.
Drugs 2001; 61 (4): 499-514.
7. Duda K, Ko³odziejski L, Kulpa J i wsp.
Mechanizm wyniszczenia metabolicznego u chorych na raka p³uca. Nowotwory 1993; 42 (4): 344-51.
8. Bruera E. Clinical Managment of anorexia and cachexia in patients with advanced cancer. Oncology 1992; 49 (2): 35-42.
9. Bruera E, Sweeney C. Cachexia and asthenia in cancer patients. Lancet Oncol 2000; 1: 138-47.
10. Simons JP, et al. Weight loss and low body cell mass in males with lung cancer: relationship with systematic inflammation, acute phase response, resting energy expenditure, and catabolic and anabolic hormones. Clin Sci Colch 1999; 97 (2): 215-23.
11. Iwagaki H, Hizuta A, Uomoto M, et al. Cancer cachexia and depressive states: a neuro-endocrine
immunological disease? Acta Med Okayama 1997; 51 (4): 233-6.
12. Nakashima J, et al. Association between tumour necrosis factor in serum and cachexia in patients with prostate cancer. Clin Cancer Res 1998 Jul; 4 (7): 1743-8.
13. Shibata M, Takekawa M. Increased serum concentration of circulating soluble receptor for interleukin-1 and its effect as a prognostic indicator in cachectic patients with gastric and colorectal cancer. Oncology 1999; 56 (1): 54-8.
14. Lovel T. Pathogenesis of cachexia in patients with advanced cancer. Basic and advanced palliative medicine course. Puszczykowo 2000; 97-9.
15. Williams A, et al. The expression of genes in the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway is increased in skeletal muscle from patients with cancer. Surgery 1999; 126 (4): 744-9.
16. Karmali RA. Historical perspective and potential use of n-3 fatty acids in therapy of cancer cachexia. Nutrition 1996 Jan; 12 (1): 2-4.
17. Wigmore SJ, et al. The effect of polyunsaturated acids on the progress of cachexia in patients with pancreatic cancer. Nutrition 1996; 12 (1): 27-30.
18. Vansteenkiste JF, et al. Hormonal treatment in advanced non-small cell lung cancer: fact or fiction? Eur Respir J 1996; 9 (8): 1707-12.
19. ¯ylicz Z. Zespó³ wyniszczenia nowotworo- wego. Medicus Warszawa 1992; 1 (6):
25-27.
20. Jarosz J. Wyniszczenie nowotworowe.
Medipress Medycyna Paliatywna 2002; 1: 3-8.
21. Wigmore SJ, Fearon KC, Maingay JP, et al. Down-regulation of acute-phase response in patients with pancreatic cancer cachexia receiving oral eicosapentaenoic acid is mediated via suppression of interleukin-6. Clin Sci Colch 1997; 92 (2): 215-21.
22. Radzikowska E. Leczenie zespo³u wy- niszczenia w przebiegu raka p³uca. Pneu- mon i Alergol Pol 1999; 67 (1/2): 70-5.
23. Edelman MJ, et al. Serotonergic blockade in the treatment of the cancer anorexia-cachexia syndrom. Cancer 1999; 86 (4): 684-8.
24. Twycross R. Symptom Management in advanced cancer. Radcliffe Medical Press UK 1997.
25. Kanikowska D i wsp.
Mikroniejednorodnoœæ dwu bia³ek ostrej fazy u chorych
z zaawansowanym rakiem jajnika:
badania wstêpne. Central Europ J Immun 1998; 23 (3/4): 237-42.
26. Marczyñska A i wsp. Stê¿enie hormonu wzrostu w osoczu chorych na nowotwory z³oœliwe a wyniszczenie ustroju. Diag Lab 1991; XXVII 5: 52-7.
27. Daneryd P, et al. Protection of metabolic and exercise capacity in unselected weigth-losing cancer patients following treatment with recombinant erythropoietin;
a randomized prospective study. Cancer Res 1998 Dec 1; 58 (23): 5374-9.
28. Bruera E, et al. A controlled trial of megestrol acetate on appetite, caloric intake, nutritional status and other symptoms in patients with advanced cancer. Cancer 1990; 60: 1279-82.
ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. BBaarrbbaarraa HHuurraass
Oddzia³ Onkologii
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny ul. Bialska 104/118
42-200 Czêstochowa Zespó³ wyniszczenia nowotworowego – etiopatogeneza w œwietle aktualnej wiedzy
