Ostra bia³aczka limfoblastyczna (acute lym- phoblastic leucaemia, ALL) jest u dzieci nie tyl- ko najczêstszym nowotworem (ok. 30 proc.), ale tak¿e najczêstszym (ok. 30 proc.) wskaza- niem do allogenicznej transplantacji szpiku kost- nego (allogeneic bone marrow transplantation, allo BMT) [1].
Wobec na ogó³ dobrych wyników konwen- cjonalnej chemioterapii (70-80 proc. wyleczeñ), allo-BMT wykonuje siê tylko u tych dzieci, u których chemioterapia nadal zbyt czêsto za- wodzi, tj. u dzieci, u których w chwili rozpozna- nia spostrzega siê wyk³adniki z³ego rokowania (translokacje i/lub z³a odpowiedŸ na wstêpn¹ kortykosteroidoterapiê i/lub opóŸnione wejœcie w I remisjê), a przede wszystkim u dzieci, u których wyst¹pi³a wznowa ALL, zw³aszcza tzw. wznowa szpikowa [2-5]. U dzieci z tych dwóch grup, tj. u dzieci z grupy bardzo wyso- kiego ryzyka bêd¹cych w I remisji (very high risk ALL in I complete remission, VHR-ALL w I CR) oraz u dzieci z ALL w II CR, allo-BMT daje wprawdzie znamiennie lepsze wyniki ani¿eli konwencjonalna chemioterapia, jednak nie gwa- rantuje wyleczenia, a niepowodzenie zabiegu mo¿e byæ spowodowane albo powik³aniami zwi¹zanymi z procedur¹ transplantacyjn¹, albo wyst¹pieniem wznowy [1, 6-8]. St¹d wci¹¿ ak- tualnym problemem jest dalsza optymalizacja postêpowania przygotowawczego (preparative regimen for BMT, prep-reg) poprzedzaj¹cego al- lo-BMT, które powinno wykazywaæ maksimum dzia³ania przeciwbia³aczkowego przy minimum toksycznoœci [9].
PACJENCI I METODA
Od stycznia 1993 r. do kwietnia 1999 r. al- lo-BMT poprzedzon¹ frakcjonowanym napro- mienianiem ca³ego cia³a (fractionated total bo- dy irradiation, FTBI) wykonano u 19 dzieci z ALL, w tym u 9 z VHR-ALL w I CR i u 10 w II CR po wznowie szpikowej. Wiek dzieci wy- nosi³ od 5 do 15 lat (mediana 10 lat).
FTBI przeprowadzano w Wielkopolskim Cen- trum Onkologii w Poznaniu w 8 frakcjach w ci¹- gu 4 dni, tj. po dwie frakcje dziennie, z trwa- j¹c¹ co najmniej 6 godzin przerw¹ pomiêdzy
frakcjami. Moc dawki w linii œrodkowej cia³a wy- nosi³a w polach bocznych 6,7 cGy/min, a w polach przednio-tylnych (AP/PA) 17,7 cGy/min. We frakcji AP/PA os³aniano p³uca.
Œrednie sumaryczne dawki promieniowania w li- nii œrodkowej cia³a wynosi³y od 12,6 w g³owie do 13,2 Gy w œródpiersiu, natomiast w p³ucach 8,8 Gy. FTBI prowadzono od „-8” do „-5” dnia przed BMT. Szczegó³owy opis stosowanej me- tody FTBI przedstawi³ Malicki i wsp. w kilku wczeœniej publikowanych doniesieniach [10-13].
W uzupe³nieniu do FTBI u 8 spoœród 9 dzieci z VHR-ALL w I CR w dniu „-4” zasto- sowano etopozyd w dawce 60 mg/kg i. v., a jednemu dziecku w dniach „-4” i „-3” poda- no cyklofosfamid 120 mg/kg i. v. (2 x 60 mg/kg/dzieñ x 2 dni). Natomiast spoœród 10 dzieci poddannych transplantacji w II CR u 6 zastosowano dodatkowo etopozyd, a u 4 chorych cyklofosfamid.
W 18 przypadkach przeszczepiony szpik pochodzi³ od rodzeñstwa zgodnego w zakre- sie antygenów zgodnoœci tkankowej (human leukocyte antygens, HLA) oraz w mieszanej ho- dowli limfocytów (mixed lymphocyte culture, MLC), a u jednego dziecka od bliŸniaka jed- nojajowego.
W latach 1993-1994 chorobie – przeszczep przeciw gospodarzowi (graft-versus-host dise- ase, GvHD) – zapobiegano podaj¹c cyklospo- rynê A (CsA) i metotrexat (MTX), a od 1995 wy³¹cznie CsA. A¿ u 8 spoœród 9 dzieci pod- danych allo-BMT w I CR profilaktykê GvHD prowadzono wy³¹cznie za pomoc¹ CsA, a tyl- ko jedno dziecko z tej grupy otrzyma³o zarów- no CsA i MTX. Natomiast wœród 10 chorych, u których zabieg przeprowadzono w II CR, 5 otrzyma³o MTX i CsA, a 5 wy³¹cznie CsA.
U dziecka poddanego transplantacji syngenicz- nej nie stosowano profilaktyki GvHD. Nasilenie ostrej GvHD oceniano wed³ug skali zapropono- wanej przez Glucksberga i wsp., a zmodyfiko- wanej przez Deega i wsp., która uwzglêdnia objawy ze strony najwa¿niejszych narz¹dów do- celowych dla GvHD, tj. skóry, w¹troby i prze- wodu pokarmowego [14].
Uszkodzenie narz¹dów zwi¹zane z toksycz- W latach 1993-1999 allogeniczn¹ trans-
plantacjê szpiku (allo-BMT) poprzedzo- n¹ frakcjonowanym napromienianiem ca³ego cia³a (FTBI) (12 Gy) w po³¹cze- niu z cyklofosfamidem (120 mg/kg m. c.) lub etopozydem (60 mg/kg m. c.) wyko- nano u 19 dzieci chorych na ostr¹ bia-
³aczkê limfoblastyczn¹ (ALL). U 9 dzie- ci z grupy tzw. bardzo wysokiego ryzy- ka (VHR-ALL), u których allo-BMT przeprowadzono ju¿ w pierwszej remisji (I CR), prawdopodobieñstwo prze¿ycia wolnego od niekorzystnych zdarzeñ (pEFS) po 3 latach wynosi 100 proc. Na- tomiast u 10 dzieci, które poddano trans- plantacji w drugiej remisji (II CR) po wznowie szpikowej lub szpikowo-narz¹- dowej pEFS po 5 latach wynosi 57 proc.
¯adne z dzieci nie zmar³o z powodu po- wik³añ toksycznych. Dotychczasowe spostrze¿enia œwiadcz¹ o tym, ¿e FTBI zastosowane w po³¹czeniu z Cy lub VP jest bardzo dobrze tolerowane, wykazu- je bardzo dobry efekt przeciwbia³aczko- wy u dzieci z VHR-ALL w I CR i znamien- nie lepszy ni¿ konwencjonalna chemio- terapia u dzieci z ALL w II CR.
S³owa kluczowe: ostra bia³aczka limfo- blastyczna (ALL), frakcjonowane napro- mienianie ca³ego cia³a (FTBI), allogenicz- na transplantacja szpiku (allo-BMT)
Between 1993 and 1999 allogeneic bo- ne marrow transplantation (allo-BMT) preceeded with fractionated total body irradiation (FTBI) together with cyclopho- sphamide (120 mg/kg m. c.) or etoposi- de (60 mg/kg m. c.) was performed in 19 children with acute lymphoblastic leu- kaemia (ALL). In 9 children transplanted for very high risk (VHR) ALL in I CR the probability event free survival at 3 years was 100%, while for 10 children, that un- drewent allo-BMT in II CR after an isola- ted bone marrow relapse or combined marrow-organ relapse the probability of event free survival at 5 years was 57%.
None of the children died due to compli- cations related to transplant procedure.
Our observations so far, show that FTBI together with Cy or Vp is well tolerated, has very good antileukemic efficacy in children with VHR-ALL in I CR and gives significantly better results than conven- tional chemotherapy in children with ALL in II CR.
Key words: acute lymphoblastic leuka- emia (ALL), fractionated total body irra- diation (FTBI), allogeneic bone marrow transplantation (allo-BMT)
1
1KKlliinniikkaa HHeemmaattoollooggiiii ii OOnnkkoollooggiiii DDzziieecciiêêcceejj IInnssttyyttuuttuu PPeeddiiaattrriiii AAMM ww PPoozznnaanniiuu
2
2WWiieellkkooppoollsskkiiee CCeennttrruumm OOnnkkoollooggiiii w
w PPoozznnaanniiuu W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((11999999)) 33 ((55));; 220099––221111
Allogeniczna transplantacja szpiku kostnego poprzedzona frakcjonowanym napromienianiem ca³ego cia³a u dzieci z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹
Allogeneic bone marrow transplantation preceeded with fractionated total body irradiation in children with acute lymphoblastic leukaemia
Dariusz Boruczkowski
1, Julian Malicki
2, Anna Pieczonka
1,
Gra¿yna Stryczyñska
2, Micha³ Leda
1, Jacek Wachowiak
1210
Wspó³czesna Onkologianoœci¹ terapii ablacyjnej poprzedzaj¹cej trans- plantacjê szpiku oceniano wed³ug 4-stopniowej skali opracowanej przez Baermana i wsp., w której IV stopieñ oznacza prowadz¹ce do zgonu nieodwracalne uszkodzenie [15]. Skala umo¿liwia ocenê toksycznego uszkodzenia oœrodkowego uk³adu nerwowego (OUN), b³on œluzowych przewodu pokarmowego, p³uc, w¹- troby, serca, nerek i pêcherza moczowego.
Prawdopodobieñstwo prze¿ycia wolnego od niekorzystnych zdarzeñ (probability of event free survival, pEFS) obliczano wg metody Kaplana- -Meiera.
WYNIKI
¯adne spoœród 19 omawianych dzieci nie zmar³o z powodu powik³añ zwi¹zanych z pro- cedur¹ transplantacyjn¹ (transplant related mor- tality, TRM), takich jak: uszkodzenie narz¹dów spowodowane toksycznoœci¹ prep-reg, GvHD i zaka¿enia. Spoœród powik³añ toksycznych spo- strzegano jedynie umiarkowanie nasilone obja- wy uszkodzenia b³ony œluzowej przewodu po- karmowego, w tym jamy ustnej u 12 (63,2 proc.) pacjentów (I stopnia u 5 i II stopnia u 7) oraz b³ony œluzowej jelita u 3 (15,8 proc.). Po- nadto u 3 dzieci (15,8 proc.) obserwowano przejœciowo laboratoryjne wyk³adniki uszkodze- nia w¹troby I stopnia. U ¿adnego z omawia- nych dzieci nie wyst¹pi³y objawy toksycznego uszkodzenia p³uc, serca, nerek, pêcherza mo- czowego lub OUN.
Ostr¹ GvHD spostrzegano u 4 (21 proc.) spoœród 19 omawianych dzieci, w tym II stopnia u 3 (15,8 proc.), a III stopnia u jed- nego (5,3 proc.). Nie obserwowano przewle- k³ej GvHD.
Wznowa nie wyst¹pi³a u ¿adnego z 9 dzieci chorych na VHR-ALL, u których allo-BMT przeprowadzono w I CR (po 3 la- tach pEFS = 100 proc.) (ryc. 1.). Czas ob- serwacji po zabiegu wynosi u tych dzieci od 10 do 52 miesiêcy (mediana 16). A¿
u 7 spoœród ww. 9 dzieci w profilaktyce GvHD stosowano wy³¹cznie CsA.
Natomiast wœród 10 pacjentów poddanych transplantacji w II CR wznowê ALL rozpozna- no a¿ u 4 dzieci – odpowiednio po up³ywie 3, 5, 8 oraz 14 miesiêcy po zabiegu. Wznowê spostrzegano czêœciej u tych dzieci, które do transplantacji przygotowywane by³y za pomo- c¹ FTBI i etopozydu (3 wznowy u 5 dzieci), ani¿eli u dzieci, u których zastosowano FTBI
i endoxan (1 wznowa u 5 dzieci). Ponadto wznowa wyst¹pi³a a¿ u 3 spoœród 5 dzieci, które w ramach profilaktyki GvHD otrzymywa-
³y zarówno CsA, jak i MTX, a tylko u 1 spo- œród 5 dzieci, u których GvHD zapobiegano wy³¹cznie przy u¿yciu CsA. W grupie dzieci, u których allo-BMT wykonano w II CR, czas obserwacji waha siê od 5 do 75 miesiêcy (me- diana 16), a prawdopodobieñstwo prze¿ycia bez niekorzystnych zdarzeñ (pEFS) po 5 la- tach wynosi 57 proc. (ryc. 1.).
OMÓWIENIE WYNIKÓW
Ostateczny rezultat allo-BMT u chorych z bia³aczkami, w tym u dzieci z ALL, zale¿y przede wszystkim od wyst¹pienia dwojakiego rodzaju niekorzystnych zdarzeñ, a mianowicie od wyst¹pienia powik³añ zwi¹zanych z proce- dur¹ transplantacyjn¹ – zw³aszcza tzw. wcze- snych powik³añ spostrzeganych do 100 dnia po BMT – oraz od wyst¹pienia wznowy bia³acz- ki [6, 7, 16]. Wymienione zdarzenia powoduj¹,
¿e u dzieci z ALL allo-BMT nadal nie gwaran- tuje wyleczenia, a jedynie oferuje wiêksze szan- se na d³ugotrwa³¹ remisjê ani¿eli konwencjonal- na chemioterapia.
W naszym oœrodku z powodu wczesnych powik³añ nie zmar³o ¿adne spoœród 19 dzieci z ALL (9 w I CR i 10 w II CR) poddanych al- lo-BMT i przygotowywanych do zabiegu za po- moc¹ FTBI. Z ostatnich danych Miêdzynarodo- wego Rejestru Transplantacji Szpiku Kostnego (International Bone Marrow Transplant Registry, IBMTR) wynika, ¿e do 100 dnia po allo-BMT z powodu wczesnych powik³añ nadal umiera ok. 15 proc. biorców szpiku z ALL poddanych transplantacji w I CR i ok. 17 proc. chorych, u których zabieg wykonano w II CR [16]. Da- ne te nie uwzglêdniaj¹ jednak wieku biorców szpiku oraz zastosowanego prep-reg. Tymcza- sem oba wymienione czynniki znamiennie wp³y- waj¹ na ryzyko wyst¹pienia wspomnianych po- wik³añ i dlatego prezentowane wyniki w³asne nale¿y porównywaæ raczej z wynikami uzyski- wanymi u dzieci z ALL, u których przed zabie- giem zastosowano równie¿ FTBI.
I tak spoœród 22 dzieci z VHR-ALL w I CR, które autorzy z Grupy Skandynawskiej przygo- towywali do zabiegu za pomoc¹ TBI w skoja- rzeniu z cyklofosfamidem i arabinozydem cyto- zyny, do 100 dnia po zabiegu z powodu po- wik³añ zmar³o dwoje (8 proc.) dzieci, w tym jedno w przebiegu posocznicy i jedno w na-
stêpstwie GvHD [17]. Podobne rezultaty uzy- skali autorzy z w³oskiej Grupy GITMO [18]. Mia- nowicie wczesny zgon wyst¹pi³ tylko u jedne- go (4 proc.) spoœród 25 dzieci chorych na VHR-ALL, u których allo-BMT przeprowadzono w I CR. W prep-reg, obok TBI, stosowano cy- klofosfamid i tiotepê lub winkrystynê, a przy- czyn¹ zgonu by³o cytomegalowirusowe œród- mi¹¿szowe zapalenie p³uc.
Jak wynika ze spostrze¿eñ autorów z Gru- py BFM u dzieci z ALL, u których transplanta- cjê przeprowadzono w II CR, wczesne zgony, zw³aszcza zwi¹zane z uszkadzaj¹cym dzia³a- niem prep-reg, wystêpuj¹ nieco czêœciej ani¿e- li u dzieci poddanych zabiegowi ju¿ w I CR, tj.
wœród 51 dzieci wczesny zgon wyst¹pi³ u 6 (11,85 proc.) [19]. U 3 dzieci przyczyn¹ zgonu by³a posocznica, a u pozosta³ych trojga odpowiednio uszkodzenie wielonarz¹dowe, tzw.
idiopatyczne œródmi¹¿szowe zapalenie p³uc i krwawienie œródczaszkowe. Podobnie jak w naszym oœrodku, u dzieci leczonych przez autorów z Grupy BFM przed transplantacj¹ sto- sowano FTBI oraz cyklofosfamid lub etopozyd.
Natomiast w prospektywnych badaniach prze- prowadzonych przez francuskich autorów z Grupy SFGM, które objê³y 116 dzieci z ALL w II CR przygotowywanych do allo-BMT przy u¿yciu FTBI (n=81) lub tzw. single-dose TBI (n
= 35) w po³¹czeniu z arabinozydem cytozyny i melfalanem, zgon z powodu powik³añ wyst¹- pi³ a¿ u 25 (21,6 proc.) dzieci [20]. Dziewiêciu pacjentów zmar³o z powodu cytomegalowiruso- wego œródmi¹¿szowego zapalenia p³uc, 5 w nastêpstwie zespo³u okluzji ¿y³ w¹trobo- wych, 4 w przebiegu nasilonej GvHD, 3 z po- wodu zaka¿eñ bakteryjnych lub grzybiczych, 2 w zwi¹zku z uszkodzeniem miêœnia sercowe- go, jedno z powodu tzw. idiopatycznego œród- mi¹¿szowego zapalenia p³uc i jedno w nastêp- stwie leukoencefalopatii. Jak widaæ zastosowa- nie, obok FTBI/TBI, a¿ 2 cytostatyków wi¹za³o siê z wysokim odsetkiem zgonów spowodowa- nych toksycznoœci¹ prep-reg, co wp³ynê³o nie- korzystnie na ostateczne wyniki leczenia.
Autorzy z grupy SFGM zaobserwowali jed- nak, ¿e u dzieci leczonych przed 1989 r. zgo- ny z powodu powik³añ wystêpowa³y znacznie czêœciej (36,6 proc.), ani¿eli u dzieci podda- nych transplantacji w póŸniejszym okresie (17,3 proc.). Równie¿ nasze w³asne publikowane ju¿
wczeœniej spostrze¿enia dowodz¹, ¿e dziêki optymalizacji prep-reg, a tak¿e dziêki optyma- lizacji profilaktyki, diagnostyki i leczenia powi- k³añ zwi¹zanych z allo-BMT ryzyko wczesnych zgonów w ostatnim dziesiêcioleciu znamiennie siê zmniejszy³o [21].
Omawiana grupa dzieci z ALL jest wpraw- dzie nieliczna, jednak dotychczasowe doœwiad- czenia upowa¿niaj¹ do stwierdzenia, ¿e FTBI zastosowane w terapii ablacyjnej w po³¹czeniu z jednym cytostatykiem u dzieci powy¿ej 4. ro- ku ¿ycia nie powoduje obecnie groŸnych dla
¿ycia wczesnych powik³añ toksycznych.
Jak ju¿ wspomniano, ostateczny rezultat al- lo-BMT u dzieci z ALL zale¿y – poza powik³a- niami procedury transplantacyjnej – przede wszystkim od wyst¹pienia wznowy bia³aczki.
Wznowy ALL nie stwierdzono u ¿adnego spoœród 9 dzieci z VHR-ALL, u których zabieg wykonano w I CR. Czas obserwacji jest wpraw- dzie stosunkowo krótki (mediana 16 miesiêcy), a grupa nieliczna, jednak jak wynika z dotych- czasowych obserwacji FTBI w po³¹czeniu z cy- klofosfamidem lub etopozydem wykazuje u tych dzieci bardzo dobre dzia³anie przeciwbia³acz- 1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 12 24 36 48 60 72 84
ppEEFFSS
Ryc. 1. Wyniki allogenicznej transplantacji szpiku poprzedzonej FTBI u dzieci z ALL w I i II CR A
ALLLL II CCRR NN == 99 p
pEEFFSS == 110000 pprroocc..
A
ALLLL IIII CCRR NN == 1100
p
pEEFFSS == 5577 pprroocc..
M
Miieessii¹¹ccee ppoo TTSSKK A
ALLLL IIII CCRR A ALLLL II CCRR
kowe. Wed³ug autorów z grupy BFM i autorów z grupy GITMO, którzy w przygotowaniu do transplantacji równie¿ stosowali FTBI, szanse na d³ugotrwa³¹ remisjê ma 60-70 proc. dzieci, u których transplantacjê przeprowadzono w I CR [22, 23]. Konwencjonalna chemiotera- pia daje w tej grupie dzieci zaledwie ok. 30 proc. szans na wieloletnie prze¿ycie [3]. A za- tem u dzieci z VHR-ALL allo-BMT wykonana z zastosowaniem FTBI ju¿ w I CR znacznie po- prawia rokowanie.
U dzieci w II CR wyniki allo-BMT poprze- dzonej FTBI (pEFS 30-50 proc.) s¹ równie¿
znamiennie lepsze ani¿eli rezultaty konwencjo- nalnej chemioterapii (pEFS poni¿ej 10 proc.), a tak¿e korzystniejsze ani¿eli wyniki transplan- tacji poprzedzonej podaniem busulfanu i cyklo- fosfamidu (pEFS ok. 20 proc.) [5, 6, 24-28]. Po- twierdzaj¹ to spostrze¿enia dotycz¹ce omawia- nej grupy, w której po allo-BMT z zastosowaniem FTBI w po³¹czeniu z etopo- zydem lub cyklofosfamidem na wieloletni¹ re- misjê ma szanse 53 proc. dzieci. Jednak rów- noczeœnie s¹ to wyniki, które trudno uznaæ za w pe³ni satysfakcjonuj¹ce, skoro a¿ u po³owy dzieci poddanych transplantacji dochodzi do kolejnej wznowy bia³aczki. A zatem allo-BMT poprzedzona FTBI jest wprawdzie coraz bez- pieczniejsz¹ i obecnie najskuteczniejsz¹ meto- d¹ leczenia ALL w II CR, jednak nadal najwa¿- niejszym czynnikiem ograniczaj¹cym mo¿liwo- œci transplantacji jest kolejna wznowa bia³aczki.
St¹d nadal przedmiotem badañ, równie¿ ba- dañ w³asnych, jest dalsza optymalizacja prep- reg, w tym FTBI, które powinno wykazywaæ co- raz lepsze dzia³anie przeciwbia³aczkowe bez jednoczesnego wzrostu ryzyka wystêpowania wczesnych i póŸnych powik³añ napromieniania [12, 13, 29].
Poniewa¿ dzia³anie przeciwbia³aczkowe FTBI zale¿y przede wszystkim od jego ca³kowitej dawki, st¹d interesuj¹ce s¹ spostrze¿enia, któ- rych dokonali Blume i wsp [30, 31]. Mianowi- cie ww. autorzy stwierdzili, ¿e zwiêkszenie ca³- kowitej dawki FTBI z 12 Gy do 13,2 Gy zasto- sowanej w po³¹czeniu z jednym cytostatykiem nie powoduje istotnego wzrostu ryzyka powi- k³añ toksycznych. A¿ 2/3 pacjentów przygoto- wanych do allo-BMT wed³ug tej metody pozo- staje w wieloletniej remisji, jednak ze wzglêdu na ma³¹ liczebnoœæ badanej grupy jej przydat- noœæ nie zosta³a ostatecznie ustalona i wyma- ga jeszcze potwierdzenia.
Podejmowane s¹ równie¿ próby zwiêksze- nia przeciwbia³aczkowego dzia³ania prep-reg poprzez zastosowanie obok FTBI a¿ dwóch cy- tostatyków. Jednak na ogó³ powoduje to wzrost czêstoœci zgonów z powodu powik³añ toksycz- nych, co ostatecznie uniemo¿liwia poprawê wy- ników leczenia [20, 32].
Ca³kowity efekt przeciwbia³aczkowy allo-BMT zale¿y nie tylko od dzia³ania FTBI i cytostaty- ków u¿ytych w prep-reg, ale tak¿e od wystê- powania tzw. reakcji przeszczep-przeciw-bia-
³aczce (graft versus leukemia reaction, GvLR) [33, 34].
Spostrze¿enia te dotycz¹ równie¿ dzieci chorych na ALL poddanych allo-BMT w II CR [35]. A zatem przeciwbia³aczkowe dzia³anie al- lo-BMT mo¿na zwiêkszyæ poprzez protekcjê i/lub indukcjê GvLR. W celu ochrony GvLR u biorców allogenicznych komórek hematopo- etycznych od dawców rodzinnych stosuje siê coraz mniej intensywn¹ profilaktykê GvHD, tj.
podaje siê wy³¹cznie CsA (dawniej CsA poda- wana by³a w skojarzeniu z metotreksatem i/lub
kortykosteroidami), a tak¿e redukuje siê dawkê CsA i coraz bardziej skraca siê czas podawa- nia CsA [36].
FTBI jest obecnie najwa¿niejsz¹ i nieodzow- n¹ sk³adow¹ prep-reg poprzedzaj¹cego allo- BMT u dzieci z ALL. Jego dalsza optymaliza- cja – w po³¹czeniu z optymalnym wykorzysta- niem efektu GvL – powinny w przysz³oœci przyczyniæ siê do dalszej poprawy wyników al- lo-BMT w ALL u dzieci.
PIŒMIENNICTWO
1. Horovitz MM, Bortin MM. Results of bone marrow transplants from human leukocyte antygen-identical si- bling donors for treatment of childhood leukemias. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15, 56-64.
2. Radwañska U. Ostra bia³aczka limfoblastyczna. W:
Bia³aczki u dzieci. Volumed, Wroc³aw 1998; 57-96.
3. Reiter A, Schrappe M, Wolf-Dicter L i wsp. Chemothe- rapy in 998 unselected childhood acute limphoblastic leukemia patients. Results and conclusion of the mul- ticenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84, 3122-3133.
4. Dini G, Cornish JM, Gadner H, i wsp. Bone marrow transplant indications for childhood leukemias: achie- ving a consensus. The EBMT Pediatric Diseases Working Party. Bone Marrow Transplant 1996; 18 (supl. 2), 4-7.
5. Chybicka A, Bogus³awska-Jaworska J, Wojciechow- ska W i wsp. Wyniki leczenia pierwszej wznowy ostrej bia³aczki limfoblastycznej u dzieci za pomoc¹ progra- mu BFM 1990. Raport Polskiej Grupy Pediatrycznej ds. Leczenia Bia³aczek i Ch³oniaków. Pediatria Pol 1996; 71 (supl.), 55-62.
6. Ortega JJ, Olive T. Haematopoetic progenitor cell transplant in acute leukaemias in children: indications, results and controversies. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (supl. 2), 11-15.
7. Psiachou E, Hann I M, Morgan G i wsp. Early de- aths in children undergoing marrow ablative therapy and bone marrow transplantation. Bone Marrow Trans- plant 1994; 14, 975-980.
8. Rowlings PA. Current use abd outcome of blood and mar- row transplantation. ABMT Newsletter 1996; 3, 6-9.
9. Santos GW. Preparative regimens: Chemotherapy ver- sus chemoradio-therapy. W: Sackstein R, Janssen WE, Elfeinbein GJ (red.). Bone marrow transplanta- tion: foundations for the 21 st century. Ann N Y Sci 1995; 770, 1-7.
10. Malicki J, Kierzkowski J, Kosicka G i wsp. Oblicze- nia i werifikacja pomiarowa rozk³adów dawki w pacjen- cie poddanym frakcjonowanemu napromienianiu ca³e- go cia³a. Nowotwory 1995; 45, 39-45.
11. Malicki J, Wachowiak J, Stryczyñska G i wsp. Obli- czenia i pomiary dawek in vivo w napromienianiu ca³e- go cia³a przed przeszczepieniem szpiku kostnego. Pe- diatria Polska 1996; 9 (supl), 67-71.
12. Malicki J, Wachowiak J, Kosicka G i wsp. Dose uni- formity in a body during fractionated total body irradia- tion. J Med Physics 1997; 22, 30-35.
13. Malicki J, Wachowiak J, Stryczyñska G i wsp. Ogra- niczenia praktyczne napromieniania ca³ego cia³a przed przeszczepieniem szpiku kostnego. Wspó³czesna On- kol 1997; 2, 43-45.
14. Deeg HJ, Cottler-Fox M. Clinical spectrum and patho- physiology of acute graft-versus – host disease. W:
Burrakof SJ, Deeg HJ, Ferrara J, Atkinson K (red.).
Graft versus host disease: immunology, pathophysio- logy, and treatment. Marcel Dekker Inc., New York 1990; 311-335.
15. Bearman SI, Appelbaum FR, Buckner CD i wsp. Re- gimen-related toxicity in patients undergoing bone mar- row transplantation. J of Clin Oncol 1988; 10, 1562- 1568.
16. Rizzo JD. New summary slides show current trends in BMT. ABMTR Newsletter 1998; 5, 6-10.
17. Saarinen UM, Mellander L, Nysom i wsp. Allogeneic bone marrow transplantation in first remission for chil- dren with very high-risk acute lymphoblastic leukemia:
a retrospective case-control study in the Nordic coun- tries. Nordic Society for Pediatric Hematology nd Oncology (NOPHO). Bone Marrow Transplant 1996;
17 (3), 357-363.
18. Uderzo C, Valsecchi MG, Balduzzi A i wsp. Allogene- ic bone marrow transplantation versus chemotherapy in high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first remission. Brit J Haematol 1997; 96, 387-394.
19. Dopfer R, Henze G, Bender-Götze C i wsp. Alloge- nic bone marrow transplantation for childchood acu- te limphoblastic leukemia in second remision after
intensive primary and relapse therapy according to the BFM and CaALL-Protocols; Results of the Ger- man Cooperative Study Blood 1991; 78, 2780-2784.
20. Bordigoni P, Esperou H, Souillet G i wsp. Total body irradiation-high-dose cytosine and melphalan followed by allogeneic bone marrow transplantation from HLA- -identical siblings in the treatment of children with acute lymphoblastic leucaemia after relapse while receiving chemotherapy: a Societe Francaise de Greffe de Moel- le study. Brit J Haematol 1998; 102, 656-665.
21. Wachowiak J, Boruczkowski D, Chobot-Musia³kiewicz U. Changes of the early death incidence in children undergoing allo – BMT in relation to modifications of the procedure. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (supl.
1), 100.
22. Ebell W, Bender C, Kremens B i wsp. Allogeneic BMT in ICR/PR of childhood high risk ALL. Results of study ALL-BMF-90. Bone Marrow Transplant 1996;
17 (supl. 1), 7.
23. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A i wsp. Treat- ment of childhood acute lymphoblastic leukemia in se- cond remission with allogenic bone marrow transplan- tation and chemotherapy: tn-year experience of the Ita- lian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J of Clin Oncol 1995; 13, 352-358.
24. Barrett AJ, Mary MD, Horovitz M i wsp. Bone mar- row transplants from HLA-identical siblings as compa- red with chemotherapy for children with acute lympho- blastic leukemia in a second remission. New Engl J Med 1994; 331, 19, 1253-1258.
25. Neithammer D, Paolucci P, Klingebiel T i wsp. Bone marrow transplantation for acute leukemias in children a report from Italian, Austrian and German Registry.
Bone Marrow Transplant 1996; 17 (supl. 1), 7.
26. Schroeder H, Gusstafsson G, Saarinen-Pihkala UM i wsp. Allogenic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia:
a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplant 1999; 23, 555-560.
27. Carpenter PA, Marshall GM, Giri i wsp. Allogenic bo- ne marrow transplantation for children with acute lym- phoblastic leukemia conditioned with busulfan, cyclo- phosphamide and melphalan. Bone Marrow Trans- plant 1996; 18, 489-494.
28. Wachowiak J, Bettoni C, Lange A i wsp. Can busul- fan replace fractionated total body irradiation as condi- tioning regimen for allogenic bone marrow transplanta- tion in children with acute lymphoblastic leukemia? Ac- ta Haematol Pol 1995; 26, 377-384.
29. Wachowiak J, Malicki J, Boruczkowski D i wsp. Allo- geneic bone marrow transplantation after fractionted total body irradiation in children with acut leukemia – own preliminary clinical results. Reports of practical oncology 1996; 1, 29-33.
30. Shank B. Radiotherapeutics principles of bone marrow trnsplantation. W: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (red.). Bone marrow transplantation. Blackwell Scientific Pupl, Boston 1994, 96-113.
31. Blume KG, Forman SJ, O’Donnell MR i wsp. Total body irradiation and high dose etoposide: a new pre- paratory regimen for bone marrow transplantation in patients with advanced hematologic malignencies.
Blood 1987; 69, 1015-1020.
32. Petersen FH, Bearman SI. Preparative regimens and their toxicity. W: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (red.). Bone marrow transplantation. Blackwell Scien- tific Publ, Boston 1994; 79-95.
33. Fefer A. Graft-versus-tumor responses: Adoptive cellular therapy in bone marrow transplantation. W: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED (red.). Bone Marrow Transplan- tation Blackwell Scientific Publ, Boston 1994; 231-241.
34. Sosman JA, Sondel PM. The graft -vs. -leukemia ef- fect. Am J Ped Hematol Oncol 1993; 15, 185-195.
35. Pession A, Locatelli F, Zecca M i wsp. Cyclosporine A as GvHD prophylaxis in allogeneic BMT for childho- od acute leucemia. Bone Marrow Transplant 1998; 21 (supl. 2), 50-52.
36. Peters C, Minkov M, Gadner H i wsp. Proposal for standard recommendations for prophylaxis of graft-ve- rsus-host disease in children. Bone Marrow Transplant 1998, 21 (supl. 2), 57-60.
ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. i stom. DDaarriiuusszz BBoorruucczzkkoowwsskkii Oddzia³ Transplantacji Szpiku Kostnego Klinika Hematologii i Onkologii Dzieciêcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej ul. Szpitalna 27/33
60-572 Poznañ
Allogeniczna transplantacja szpiku kostnego poprzedzona frakcjonowanym napromienianiem ca³ego cia³a u dzieci z ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastyczn¹
