Targeted therapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation may cure patients with acute myeloid leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Terapia celowana i transplantacja komórek krwiotwórczych szans ą na wyleczenie chorych z ostr ą bia łaczką szpikow ą

Targeted therapy and allogeneic hematopoietic stem cell

transplantation may cure patients with acute myeloid leukemia

Sławomira Kyrcz-Krzemień *, Grzegorz Helbig, Mirosław Markiewicz

KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpiku,ŚląskiegoUniwersytetuMedycznego,Kierownik:prof.drhab.

SławomiraKyrcz-Krzemień,Katowice,Polska

Wprowadzenie

Ostra białaczka szpikowa (OBS) jest najczęstszą ostrą bia- łaczką spotykaną u osób dorosłych. Chociaż około 60–70%

chorych uzyskuje całkowitą remisję po standardowym leczeniuindukującym, tj.kombinacji arabinozyducytozyny

z antracykliną (3+7),to uznacznego odsetkatych pacjen- tów następuje nawrót choroby z opornością na leczenia kolejnych linii. Wysokie dawki arabinozydu cytozyny oraz allogenicznatransplantacjakrwiotwórczychkomórekmacie- rzystych (alloHSCT) poprawiły rokowanie, jednak odległe wyniki leczenianadal pozostają niezadawalające, szczegól- nie w starszejgrupiechorych.Wydaje sięzatem konieczne informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:04.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013

Słowakluczowe:

ostrabiałaczkaszpikowa

leczeniecelowane

allogenicznatransplantacja komórekkrwiotwórczych

Keywords:

Acutemyeloidleukemia

Targetedtherapy

Allogeneic hematopoietic stem celltransplantation

abstract

Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous disorder with a diverse prognosis.

About70%ofAMLpatientsmayachievecompleteremissionafterconventionalchemo- therapy,butlong-termoutcomeremainsunsatisfactory. Thedevelopmentofmolecular biologyresultedinabetterunderstandingofAMLpathogenesisaswellasitallowedus theintroductionoftargetedtherapy.However,mostAMLpatientsstillrequirethealloge- neic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) to be cured. The long-term resultsofalloHSCT for AMLdependona varietyoffactorsincludingtheageattrans- plant,thepresenceofwell-deﬁnedriskfactorsanddiseasestatusattransplant.Itseems thatthecombination oftargeted therapy withconventional chemotherapyandsubse- quentalloHSCTmaybeachanceforcuringasigniﬁcantproportionofAMLpatients.

*Adres do korespondencji: Katedra i KlinikaHematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, ul.Dąbrow- skiego25,40-032Katowice,Polska.Tel.:+48322591282;fax:+48322554985.

Adresemail:klinhem@sum.edu.pl(S.Kyrcz-Krzemień).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.015

(2)

wdrożenienowychopcjiterapeutycznychcelemwydłużenia przeżycia chorych i poprawy jakości ich życia [1]. Inten- sywny rozwój biologii molekularnej pozwolił na lepsze zrozumieniepatogenezyOBS,zewzględujednaknaznaczną heterogenność tej jednostki chorobowej, nie jest możliwe obecnie zastosowanie uniwersalnego leczenia celowanego.

Badaniagenetyczneostatnichkilkulatpozwoliłynaidenty- ﬁkacjęwielunowychmutacjiuchorychz OBS,częśćznich maznaczenie rokownicze, niektóresą już wykorzystywane wpraktycejakopotencjalneceleterapii[2].

Inhibitory FLT3

FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3) należy do receptorów kinaz tyrozynowych klasy III. Wysoka ekspresja tego receptora obserwowanajestw wielu nowotworachhematologicznych, zwłaszcza OBS [3]. Najczęściej występującą mutacją FLT3 wOBSjestwewnątrztandemowaduplikacja(FLT3-ITD),którą wykrywasięu15–35%chorych[4].Wykazano,żeobecnośćtej mutacjijestzwiązanazwysokąliczbąleukocytów,prawidło- wym wynikiem badania cytogenetycznego orazzdecydowa- niegorszymrokowaniemwporównaniuzpacjentamibeztej mutacji [5]. Obecnie w trakcie badań klinicznych jest kilka inhibitorów FLT3, a dotychczasowe wyniki są obiecujące.

Część spośród tych leków podawana jest w połączeniu zkonwencjonalnąchemioterapią.Najwięcejdanychzebrano wodniesieniudosorafenibu.WIfaziebadaniauczestniczyło 50 chorych z opornąlub nawrotową OBS. Redukcję odsetka blastów we krwi obwodowej i/lub szpiku uzyskano u 17 pacjentów,akryteriacałkowitejremisjichorobyspełniło10%

chorych[6].Lektenwykazujetakżeskutecznośćwprzypadku nawrotu OBS z obecną mutacją FLT3-ITD po alloHSCT [7].

Kilka badań fazy IIdotyczyło oceny skuteczności inhibitora FLT3 – lestaurtynibu zarówno u chorych z oporną postacią OBSjakidenovowgrupiechorychstarszych.Wobydwutych badaniach z udziałem niewielkiej populacji pacjentów nie uzyskano zadowalających wyników w zakresie wskaźnika odpowiedzicałkowitejiczęściowej,wykazanojednakistotną aktywnośćklinicznąpodpostaciązmniejszeniaodsetkablas- tów[8,9].Midostaurin(PKC412)tokolejnyblokerwielokina- zowy, który podawano chorym z OBS i mutacją FLT3-ITD.

Szczególnie obiecujące są wyniki leczenia midostaurinem w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią u chorych wmłodszejgrupiewiekowejznoworozpoznanąOBS.Wskaź- nikcałkowitychremisjiwynosił80%,aprawdopodobieństwo całkowitegoprzeżyciaporokui2latachbyłoporównywalne z populacją pacjentów bez mutacji FLT3 [10]. Największe jednaknadziejewiążesięzinhibitoramiIIgeneracji,których przedstawicielemjestquizartinib.Lektencharakteryzujesię wysoką biodostępnościąiznacznąselektywnością działania.

WynikiIfazybadaniauchorychz opornąOBSwskazująna skuteczność leczenia bez względu na status mutacji FLT3.

Ogółem,odpowiedźnaterapięuzyskanou30%chorych[11].

Inhibitory c-KIT

Obecnośćmutacjireceptorac-KITjestzwiązanazniekorzyst- nymrokowaniemuchorychz OBSiobecnościątranslokacji

t(8;21). W tej populacji pacjentów zaobserwowano wysoki wskaźnik nawrotów choroby i krótszy czas do progresji w porównaniu z chorymibezmutacji[12]. Wynikileczenia imatynibemwdawce600mgdziennieupacjentówzoporną OBS lub niekwaliﬁkujących się do chemioterapii mogą wskazywać na skuteczność takiego postępowania, jednak dalszebadaniasąkonieczne[13].

Inhibitory RAS

MutacjegenówRASwystępująu25%chorychznoworozpo- znaną OBS, aich znaczenie rokownicze pozostaje niejasne [14]. Zablokowanie transferazy farnezylu (FTI), enzymu koniecznego dla funkcji białka RAS, może mieć znaczenie praktyczne. Tipifarnib był stosowany w starszej grupie wiekowej jako monoterapia dotychczas nieleczonej OBS.

Całkowitą remisję uzyskano u 14% chorych, a wskaźnik wszystkich odpowiedzi wynosił 23% [15]. Kolejne badania niepotwierdziłyskutecznościtejgrupyleków[16].

Inhibitory JAK2

Mutacja JAK2V617F występuje u niewielkiego odsetka chorych z OBS, jednak najczęściej u pacjentów z t(8;21) i jej obecność jest związana z niekorzystnymrokowaniem [17].

Wyniki fazy II leczenia z zastosowaniem ruksolitynibu w opornych postaciachbiałaczekzostały niedawno opubli- kowane przez autorówz MD Anderson. Wykazanojedynie niewielką skuteczność przeciwbiałaczkową i to zwłaszcza u chorychz OBS poprzedzonąnowotworemmieloprolifera- cyjnym[18].

Inne potencjalne cele molekularne

Aktualnie w fazie badań klinicznych pozostają cząsteczki skierowaneprzeciwkomutacjomMLL,PLK1,IDHiEZH2[19].

Leki epigenetyczne

Zmiany epigenetyczne obejmujące hipermetylację DNA i acetylacjęhistonówwystępujączęsto uchorych z ostrymi białaczkamiimogąbyćodwracalne pozastosowaniu leków hipometylujących oraz inhibitorów deacetylazy histonowej.

AktualniedostępnesąwynikibadańfazyIII2lekówhipome- tylujących u chorych z ostrą białaczką szpikową i pulą komórek blastycznych w szpiku nieprzekraczającą 30%.

Pacjenciwstarszejgrupiewiekowejotrzymywaliazacytydynę lub konwencjonalne leczenie (CT), które obejmowało małe dawkiarabinozyducytozyny,standardowąchemioterapięlub leczeniewspomagające.Pookresieobserwacjiwynoszącej20 miesięcy mediana przeżyciaw grupieleczonej azacytydyną wynosiła24,5miesiącaibyłaznaczącostatystyczniedłuższa niżwgrupieCT(16miesięcy;p=0,005)[20].Ostatnioopubli- kowanowynikibadaniaoceniająceskutecznośćdecytabinyvs CT w populacji chorych starszych z OBS pośredniego i wysokiego ryzyka cytogenetycznego. Autorzy wykazali

(3)

nieznaczące statystycznie dłuższe przeżycie oraz istotnie większy wskaźnik całkowitych remisji w grupie chorych leczonychdecytabiną(17,8%vs7,8%).Zaprezentowanotakże wyniki fazy II terapii inhibitorem deacetylazy histonowej – worinostatemwmonoterapiiupacjentówznawrotowąOBS.

Niewykazanoistotnejaktywnościprzeciwbiałaczkowejwtej grupie chorych, a dalsze badania powinny być ukierunko- wanenaleczenieskojarzoneworinostatuz konwencjonalną chemioterapią[21].

Leki immunomodulujące

Dane przedstawiające wyniki leczenia z zastosowaniem leków immunomodulujących w OBS są skąpe. Niedawno przedstawiono wyniki fazy II monoterapii lenalidomidem uchorychzopornąinawrotowąOBS.18chorychotrzymało lek w dawce 5–25mg dziennie w cyklach 28-dniowych.

Całkowitąremisjęuzyskanou2chorych,aczasodpowiedzi nieprzekraczał6miesięcy.Kontynuacjabadańjestkonieczna wceluocenyterapiiskojarzonejiproﬁlubezpieczeństwa[22].

PomimoobserwowanegorozwojuterapiicelowanejwOBS i prowadzonych aktualnie badań, jedynymsposobem wyle- czenia tej choroby pozostaje allogeniczna transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych. Odzwierciedla to zjednejstronynieskutecznośćkonwencjonalnejchemiotera- pii, a z drugiej rosnące przekonanie, że skuteczną formą leczeniaOBSupacjentówpoallo-przeszczepieniujestreakcja przeszczep-przeciw-białaczce(graft-versus-leukemia;GVL)[23].

Wskazania do alloHSCT w pierwszej remisji (CR1) są jednomyślnie akceptowane w przypadku OBS wysokiego ryzyka. U chorychz OBS pośredniego ryzyka w CR1 stoso- wanebyływprzeszłościróżneopcjeterapeutyczne–oprócz alloHSCT również przeszczepienie autologiczne komórek krwiotwórczych lubkonwencjonalne leczeniekonsolidujące i podtrzymujące. Jednak wyniki metaanalizy wielu badań prospektywnychwykazały,żealloHSCTumożliwiauzyskanie zdecydowaniedłuższegoOSiLFSrównieżw grupiechorych zOBSpośredniego,anietylkowysokiegoryzyka[24].

OBS u osób starszych

Większość chorych na OBS to ludzie starsi. Podczas gdy u młodszych chorych na OBS korzystne jest zastosowanie przed przeszczepieniem silnego leczenia w dawkachmielo- ablacyjnych,u chorych starszych wiązałobysięono zezbyt dużym działaniem toksycznym. Aby uniknąć nasilonych powikłań wynikających z dużej siły leczenia, u chorych w starszym wieku stosuje się leczenie kondycjonujące o zredukowanej intensywności (reduced-intensity conditioning;

RIC), dzięki czemu również oni mogą korzystać z leczenia przeszczepieniemkomórekkrwiotwórczychizdobrodziejstw potencjalnie leczniczego efektu GVL. Leczenie OBS u osób starszychstanowitrudne wyzwanie, gdyż występują unich często cytogenetyczne i molekularne wskaźniki wysokiego ryzyka, choroby towarzyszące oraz zły stan ogólny.Chociaż badaniapopulacyjne wskazująnato,że przeżyciestarszych chorych leczonych jest lepsze niż nieleczonych, jest zrozumiałe, że agresywna chemioterapia nie jest leczeniem

możliwymdozastosowaniauwszystkichchorych.Wpopula- cjistarszychchorychuzyskujesięwskaźnikiCRrzędu40–60%.

Szereg indeksówprognostycznychidostępnychw internecie programów obliczania wskaźników ryzyka pomaga w przewidywaniu śmiertelności związanej z przeszczepieniem (transplant-relatedmortality;TRM) iszansuzyskaniaCR.

Źródła te mogąbyćprzydatne lekarzowi w podjęciutrudnej decyzji dotyczącej zastosowania agresywnej chemioterapii uindywidualnegochorego.Uchorych,którzyniekwaliﬁkują siędostandardowegoleczeniaindukującegozzastosowaniem antracykliniarabinozyducytozyny,uzasadnionąopcjęleczni- czą stanowią klofarabina i leki hipometylujące, które mogą doprowadzićdouzyskaniaCR.Jednakniezależnieodzadowa- lających wskaźników CR mediana przeżycia starszych cho- rychzOBSpozostajekrótka(<12miesięcy).Nawetuchorych uzyskującychCRodległeprzeżyciebezzastosowaniaalloHSCT jest krótkie (20% po 3 latach). Należy więc dążyć do wykonania alloHSCT, które umożliwia uzyskanie przeżycia 2 lat przez około 40% transplantowanych chorych. Chociaż starszy wiek wiąże się z krótszym przeżyciem, to jeszcze silniejszynegatywnywpływwywierająchorobytowarzyszące izłystanogólny.KrótkieutrzymywaniesięstanuCRuzasad- nia podejmowanie działań zmierzających do alloHSCT już wkrótce poustaleniu rozpoznania. Ważny jestwybór odpo- wiednichkandydatówdoalloHSCTorazodpowiednioprowa- dzoneleczenieporemisyjne(średniedawkiarabinozyducyto- zyny,lekihipometylujące,inhibitoryFLT3)[25].

Pierwotnie oporna OBS

Pierwotna oporność OBS na leczenie deﬁniowana jest jako niemożnośćuzyskaniaCRpodwóchleczeniachindukujących lub jako wczesnawznowa w ciągu6miesięcyoduzyskania CR [26]. Pomimo stałego postępu w leczeniu OBS, można przyjąć, że około20–30% chorych na OBS nigdy nie uzyska remisji.UchorychzpierwotnieopornąOBSalloHSCTstanowi jedynąszansęnawyleczenie.AlloHSCTumożliwiazastosowa- nie chemioterapii lub chemio-radioterapii w dawkach mie- loablacyjnych, jakrównieżpozwalanaskorzystanie zefektu GVL. Jest to jednak procedura obarczona wysoką TRM oraz ryzykiem nawrotu choroby zasadniczej. Raportowane w większości badań przeżycie wolne od zdarzeń (event-free survival; EFS) wynosi 10–20% po 5 latach. Do czynników rokowniczych zalicza się odsetek komórek blastycznych w szpiku kostnym,kariotyp,liczbędotychczasowychleczeń, wiek, stan ogólny i dostępność dawcy spokrewnionego.

Wymienioneczynnikiprognostycznenależywziąćpoduwagę przed zakwaliﬁkowaniem choregodoalloHSCTz pierwotnie opornąOBS.NajlepszymikandydatamidoalloHSCTsąchorzy z wieloma czynnikamikorzystnymiprognostycznieimający zgodnego w HLAdawcęspokrewnionego.Chorzyz wieloma niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi i mający wy- łącznie dawcę niespokrewnionego mogą odnieść korzyści wynikające z włączenia do programów badawczych bądź z zastosowania leczenia paliatywnego [27]. W dużym retro- spektywnymbadaniuniewykazanonatomiastwpływuzasto- sowanego źródłakomórekmacierzystych(szpikkostny,krew obwodowa, krew pępowinowa) na przeżycie wolne od bia- łaczki[28].

(4)

Niekorzystne zmiany rokownicze

Jednym z najważniejszych niekorzystnych czynników pro- gnostycznych w OBS jest złożony nieprawidłowy kariotyp, któregoobecnośćwiążesięzezłąodpowiedziąnachemiote- rapię i ze złym rokowaniem. W prospektywnym badaniu grupymonachijskiej, wktórym alloHSCTwykonanowcześ- nie i niezależnie od skuteczności zastosowanego leczenia indukującego, ocenie poddano chorych na OBS mających złożonykariotyp[29].Zastosowanoleczeniechemioterapeu- tyczne składające się z ﬂudarabiny, Ara-C i amsakryny (FLAMSA),aw3dnipóźniejstosowanoRIC.Ochronęprzed wczesnymi objawami GVHD uzyskiwano dzięki T-deplecji in vivo za pomocą globuliny antytymocytarnej. W dobie +120., po ustanowieniu tolerancji immunologicznej, w celu zwiększeniaefektuGVLstosowanabyłaproﬁlaktycznainfu- zja limfocytów dawcy (donor lymphocyte infusion; DLI). 18 kolejnych chorych (mediana wieku: 53 lata) otrzymało alloHSCT od dawców spokrewnionych (n=7) lub niespokrewnionych(n=11).PrzedFLAMSA–RICpo9chorychotrzy- małojednobądźdwaleczeniaindukujące.Stadiumchoroby przedFLAMSA–RICocenionojakoCR/CRi(n=8)lubobecność choroby (n=10). Po alloHSCT 16 chorych uzyskało CR. Po okresie51miesięcyfollow-up,11chorychżyłowCR,podczas gdy7zmarłowremisji(n=3)lubzpowodubiałaczki(n=4).

Czteroletnie przeżycie po alloHSCT wyniosło 61%. Autorzy wyciągnęli wniosek, że wczesne wykonanie alloHSCT po FLAMSA–RIC możepoprawićwynikiniekorzystnej rokowni- czopodgrupychorychzOBS.

Własne doświadczenia z alloHSCT w OBS

U210chorychnaOBSwykonanoalloHSCToddawcyniespok- rewnionego w Klinice Hematologii i Transplantacji Szpiku ŚląskiegoUniwersytetuMedycznegow Katowicachw latach 1997–2012.Medianawiekuwynosiła32lata(zakres11–68lat).

132chorychżyje, 82zmarło.Prawdopodobieństwoprzeżycia 10 lat dla całej grupy wynosi 56%. Prawdopodobieństwo całkowitegoprzeżycia4latwgrupie85chorych(wtym14%

bezCRprzedalloHSCT),uktórychwykonanoprzeszczepienie w latach 1997–2007, wyniosło 59%, natomiast w grupie 125 chorych(wtym17%bezCRprzedalloHSCT)poprzeszczepie- niuwykonanym wlatach2008–2012 wyniosło62%.Pomimo kwaliﬁkowaniawiększegoodsetkachorych zOBS bezcałko- witej remisji do przeszczepień ratunkowych uzyskano wostatnichpięciulatachlepszewynikialloHSCToddawców niespokrewnionych, co wskazuje na poprawę standardów iwkonsekwencjipoprawęskutecznościleczenia.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] BurnettAK.Treatmentofacutemyeloidleukemia:arewe makingprogress?HematologyAmSocHematolEduc Program2012;2012:1–6.

[2] PatelJP,LevineRL.Howdonovelmoleculargeneticmarkers inﬂuencetreatmentdecisionsinacutemyeloidleukemia?

HematologyAmSocHematolEducProgram2012;2012:

28–34.

[3] TurnerAM,LinNL,IssarachaiS,LymanSD,BroudyVC.

FLT3receptorexpressiononthesurfaceofnormaland malignanthumanhematopoieticcells.Blood1996;88:

3383–3390.

[4] NakaoM,YakotaS,IwaiT,etal.Internaltandem duplicationoftheﬂt3genefoundinacutemyeloid leukemia.Leukemia1996;10:1911–1918.

[5] KottaridisPD,GaleRE,FrewME,etal.Thepresenceofa FLT3internaltandemduplicationinpatientswithacute myeloidleukemia(AML)addsimportantprognostic informationtocytogeneticriskgroupandresponsetothe ﬁrstcyclechemotherapy:analysisof854patientsfromthe UnitedKingdomMedicalResearchCouncilAML10and12 trials.Blood2001;98:1752–1759.

[6] BorthakurG,KantarijianH,RavandiF,etal.PhaseIstudyof sorafenibinpatientswithrefractoryorrelapsedacute leukemias.Haematologica2011;96:62–68.

[7] SharmaM,RavandiF,BayraktarUD,etal.

TreatmentofFLT3-ITD-positiveacutemyeloid leukemiarelapsingafterallogeneicstemcell transplantationwithsorafenib.BiolBloodMarrow Transplant2011;17:1874–1877.

[8] SmithBD,LevisM,BeranM,etal.Single-agentCEP-701,a novelFLT3inhibitor,showsbiologicandclinicalactivityin patientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloid leukemia.Blood2004;103:36669–43676.

[9] KnapperS,BurnettAK,LittlewoodT,etal.Aphase2trialof theFLT3inhibitorlestaurtinib(CEP701)asﬁrst-line treatmentforolderpatientswithacutemyeloidleukemia notconsideredﬁrforintensivechemotherapy.Blood 2006;108:3262–3270.

[10] StoneRM,FischerT,PaquetteR,etal.PhaseIBstudyofthe FLT3kinaseinhibitormidostaurinwithchemotherapyin youngernewlydiagnosedadultpatientswithacute myeloidleukemia.Leukemia2012;26:2061–2068.

[11] CortesJ,ForanJ,GhirdaladzeD,etal.AC220,apotent, selective,secondgenerationFLT3receptortyrosine inhibitorinaﬁrst-in-human(FIH)phaseIAMLstudy.Blood 2009;114:636.

[12] NanriT,MatsunoN,KawakitaT,etal.Mutationsinthe receptortyrosinekinasepathwayareassociatedwith clinicaloutcomeinpatientswithacutemyeloblastic leukemiaharboringt(8;21)(q22;q22).Leukemia 2005;19:1361–1366.

(5)

[13] KindlerT,BreitenbuecherF,MarxA,etal.Efﬁcacyand safetyofimatinibinadultpatientswithc-kitpositiveacute myeloidleukemia.Blood2004;103:3644–3655.

[14] RitterM,KimTD,LisskeP,etal.Prognosticsigniﬁcanceof N-RASandK-RASmutationsin232patientswithacute myeloidleukemia.Haematologica2004;89:1397–1399.

[15] LancetJE,GojoI,GotlibJ,etal.Aphase2studyofthe farnesyltransferaseinhibitortipifarnibInpoor-riskand elderlypatientswithpreviouslyuntreatedacute myelogenousleukemia.Blood2007;109:1387–1394.

[16] RavoetC,MineurP,RobinV,etal.Farnesyltransferase inhibitor(lonafarnib)inpatientswithmyelodysplastic syndromeandsecondaryacutemyeloidleukemia:aphase IIstudy.AnnHematol2008;87:881–885.

[17] IllmerT,SchaichM,EhningerG,ThiedeC.Tyrosinekinase mutationsofJAK2arerareeventsinAMLbutinﬂuence prognosisofpatientswithCBF-leukemias.Haematologica 2007;92:137–138.

[18] EghtedarA,VerstovsekS,EstrovZ,etal.Phase2studyofthe JAKkinaseinhibitorruxolitinibinpatientswithrefractory leukemias,includingpostmyeloproliferativeneoplasms acutemyeloidleukemia.Blood2012;119:4614–4618.

[19] HatzimichaelE,GeorgiouG,BenetatosL,BriasoulisE.Gene mutationsandmolecularlytherapiesinacutemyeloid leukemia.AmJBloodRes2013;3:29–51.

[20] FenauxP,MuftiGJ,Hellstrom-LindbergE,etal.Azacitidine prolongsoverallsurvivalcomparedwithconventionalcare regimensinelderlypatientswithlowbonemarrowblast countacutemyeloidleukemia.JClinOncol2010;28:562–569.

[21] SchaeferEW,Loaiza-BonillaA,JuckettM,etal.Aphase2 studyofvorinostatinacutemyeloidleukemia.

Haematologica2009;94:1375–1382.

[22] ChenY,KantarjianH,EstrovZ,etal.AphaseIIstudyof lenalidomidealoneinrelapsed/refractoryacutemyeloid leukemiaorhigh-riskmyelodysplasticsyndromeswith chromosome5abnormalities.ClinLymphomaMyeloma Leuk2012;12:341–344.

[23] CraddockCF.Full-intensityandreduced-intensity allogeneicstemcelltransplantationinAML.BoneMarrow Transplant2008;41:415–423.

[24] KorethJ,SchlenkR,KopeckyKJ,etal.Allogeneicstemcell transplantationforacutemyeloidleukemiainﬁrst completeremission:systematicreviewandmeta-analysis ofprospectiveclinicaltrials.JAMA2009;301:2349–2361.

[25] UstunC,LazarusHM,WeisdorfD.Totransplantornot:a dilemmafortreatmentofelderlyAMLpatientsinthe twenty-ﬁrstcentury.BoneMarrowTransplant2013.http://

dx.doi.org/10.1038/bmt.2013.67.

[26] MohtyM.IndicationsforHSCTinadults.Acutemyeloid leukaemia.W:ApperleyJ,CarrerasE,GluckmanE,MassziT, reds. HaematopoieticStemCellTransplantationTheEBMT handbook,19.Paris:ESH;2012.p.316–328.

[27] SongKW,LiptonJ.Isitappropriatetoofferallogeneic hematopoieticstemcelltransplantationtopatientswith primaryrefractoryacutemyeloidleukemia?BoneMarrow Transplant2005;36:183–191.

[28] EapenM,RochaV,SanzG,etal.EffectofGraftSourceon UnrelatedDonorHaemopoieticStem-CellTransplantation inAdultswithAcuteLeukemia:ARetrospectiveAnalysis.

LancetOncol2010;11:653–660.

[29] SchmidC,SchleuningM,TischerJ,etal.Earlyallo-SCTfor AMLwithacomplexaberrantkaryotype—resultsfroma prospectivepilotstudy.BoneMarrowTransplant 2012;47:46–53.