Recommendations for assessment of co-morbidities and tyrosine kinase inhibitor choice in patients suffering from chronic myeloid leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Zalecenia dotyczące oceny schorzeń

wspó łistniejących u chorych na przewlek łą

bia łaczkę szpikow ą w procesie wyboru inhibitora kinaz tyrozynowych

Recommendations for assessment of co-morbidities and tyrosine kinase inhibitor choice in patients suffering from chronic myeloid leukemia

Tomasz Sacha

^1,

*, Sebastian Szmit

²

, Dorota Zozuli ńska-Ziółkiewicz

³

, Witold Prejzner

⁴

, Joanna Góra-Tybor

⁵

1KatedraHematologiiCollegiumMedicumUniwersytetuJagiellońskiego,Kraków,Polska

2Klinika Krążenia Płucnego i Chorób Zakrzepowo-Zatorowych, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, EuropejskieCentrumZdrowia,Otwock,Polska

3KatedraiKlinikaChoróbWewnętrznychiDiabetologii,UniwersytetMedycznywPoznaniu,Szpitalim.Fr.Raszei, Poznań,Polska

4KlinikaHematologiiiTranspantologiiGdańskiegoUniwersytetuMedycznego,Gdańsk,Polska

5InstytutHematologiiiTransfuzjologiiwWarszawie,Polska

informacje o artykule Historiaartykułu:

Otrzymano:10.05.2016 Zaakceptowano:24.06.2016 Dostępneonline:03.07.2016

Słowakluczowe:

przewlekłabiałaczkaszpikowa

inhibitorykinazytyrozynowej

chorobywspółistniejące

Keywords:

Chronicmyeloidleukemia

Tyrosinekinaseinhibitors

Co-morbidities

abstract

Treatment of chronic myeloid leukemia with tyrosine kinase inhibitors (TKI) is very effective.Thevastmajorityofpatientsachievedeepandlong-lastingtherapeuticrespon- sesincludingthoseon molecularlevel.Understandingtheadverseeffects ofTKIsisof greatimportanceduringlife-longtherapy.ThesafetyproﬁleofTKIshouldbeconsidered especially when used inpatients suffering from various co-morbidities. In this paper, treatmentrecommendationsforpatientssufferingfromdiabetesmellitus,atherosclero- siswithcirculationdisturbances inperipheralarteries,congestiveheartfailure,pulmo- naryhypertensionandpleural effusionsarepresented.Drug interactionsbetweenTKIs andmedicamentsusedinthetreatmentoftheabove-mentionedco-morbiditiesaredis- cussed.

*Adres dokorespondencji: KatedraHematologiiCollegiumMedicumUniwersytetuJagiellońskiego,ul.Kopernika 17,31-501 Kraków, Polska.Tel.:+48124247689;fax:+48124247426.

Adresyemail:sachatom@gmail.com,sachat@interia.pl(T.Sacha).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2016.06.001

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wstęp

OdchwilizarejestrowaniaimatynibuwPolsceminęłojuż15 lat, inhibitory kinaz tyrozynowych 2 generacji (2GIKT) są dostępne od ok. 10. Na przestrzeni tego czasu w miarę nabywania doświadczenia w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowejdoszłodoistotnejewolucjipodejściadoterapiitej choroby. U znakomitej większości chorych możliwe jest uzyskanie dobrej kontroli nad jej przebiegiem i dopro- wadzeniedo osiągnięcia głębokich odpowiedzi na leczenie, nawet na poziomie molekularnym. Pojawiające się jednak nowe działania niepożądane inhibitorów kinaz tyrozynowych wymuszają bardziej holistyczne, a jednocześnie bardziej indywidualne potraktowanie pacjenta, poza białaczką obciążonego niejednokrotnie innymi schorzeniami, które należy brać pod uwagę przy dokonywaniu optymalnego wyboru terapii. Niniejsza praca zrodziła się z potrzeby sformułowania zaleceńdotyczącychpostępowaniadiagnos- tyczno-terapeutycznegowsytuacjachwystąpieniaistotnych klinicznie działań niepożądanych związanych z rutynowo stosowanymi IKT i występujących najczęściej u chorych zrozpoznanymiinnymischorzeniamiistotnymidlarokowa- nia.Artykuł omawiazagadnienia związanez zaburzeniami gospodarki węglowodanowej i metabolizmu lipidów, powi- kłania wynikające ze współwystępowania chorób kardiolo- gicznych,takichjakobwodowa miażdżyca,zastoinowanie- wydolność krążenia czy nadciśnienie płucne, problematykę pojawiającychsięwysiękówopłucnowychwaspekciestoso- wania IKT, a także możliwe interakcje pomiędzy IKT a lekami stosowanymi z powodu wspomnianych stanów klinicznych.

Zaburzenia metaboliczne

Zaburzeniametabolizmuglukozy

Cukrzyca deﬁniowana jest przez hiperglikemię wynikającą zdefektuwydzielaniai/lubdziałaniainsuliny[1].Prognozuje się, że cukrzyca określana mianem epidemii stanie się wnajbliższych10latachjednymznajwiększychproblemów zdrowotnych, a aktualna liczba około 380 mln chorych na świeciewzrośnie do prawie600 mln w ciągu 10–15 lat [2].

WPolscebrakjestrejestruosóbzcukrzycą.Szacowanedane dotyczące zaburzeń metabolizmu w Polsce wskazują liczbę

około 3 mln chorych na cukrzycę, prawie 2 mln osób ze stanem przedcukrzycowym. Prawdopodobnieuokoło1 mln mieszkańcówPolski chorobanadal pozostajenierozpoznana [3]. Rozpoznanie zaburzeń metabolizmu glukozy na etapie stanu przedcukrzycowego zwiększa szansę na skuteczność działańpozwalającychspowolnićlubniedopuścićdorozwo- ju cukrzycy. Dotyczy to w szczególności osób zagrożonych cukrzycą typu 2. Zasady rozpoznawania zaburzeń metabolizmu glukozy przedstawiono w tabeli I. Dogrup zwiększo- negoryzyka zachorowanianacukrzycęnależą: osobypo45.

roku życia i niezależnie od wieku osoby z nadwagą lub otyłością(BMI25kg/m²),szczególniebrzuszną(obwód talii

80cmukobieti94cmumężczyzn);osobymałoaktywne ﬁzycznie(<150minuttygodniowo);osobymającewewcześ- niejszychbadaniachlaboratoryjnychstwierdzonąhiperglike- mię;osobyz chorobąukładu krążenia;osobyz dyslipidemią (szczególniegdystężeniefrakcji HDLcholesterolu<40mg/dl [1mmol/l]i/lubtriglicerydów>150mg/dl[1,7mmol/l]);osoby z nadciśnieniemtętniczym; kobiety z zespołempolicystycz- nychjajników;kobietyzprzebytącukrzycąciążową;kobiety, które urodziły dziecko>4kg;osobyz cukrzycąwystępującą w rodzinie;osobyw stanachgenerującychinsulinooporność m.in. przewlekle leczone sterydami, analogami somatosta- tynyiinnymilekamiodziałaniudiabetogennym[2].Wzmo- żoną czujność glikemiczną należy mieć przy stosowaniu inhibitorów kinaztyrozynowych (IKT). Wśród nich są takie (nilotynib), które zwiększają ryzyko ujawnienia zaburzeń metabolizmu glukozy lub przyczyniają się do pogorszenia kontrolimetabolicznejwcześniejrozpoznanejcukrzycy[4].

Kryteria wyrównaniametabolicznego cukrzycyobejmują [2]:wartośćglikowanejhemoglobiny(HbA1c)niewyższaniż 7% (53mmol/mol),zuwzględnieniemcelówszczegółowych, tj. dla cukrzycy typu 1 przy braku zwiększonego ryzyka hipoglikemii i negatywnego wpływu nakomfort życia oraz krótkotrwałej cukrzycy typu 2 (HbA1c 6,5% [48 mmol/

mol]), dla kobiet planujących i będących w ciąży (HbA1c

6%[42mmol/mol]), dlachorychwwieku 70.rokużycia i/lubcukrzycązpowikłaniamimakroangiopatycznymi(prze- bytyzawałsercai/lubudarmózgu)i/lublicznymichorobami towarzyszącymi (HbA1c 8% [64 mmol/mol]). Nadmienić należy, żejeżeli uchorychpo65. rokużyciaprzewidywane jestprzeżyciedłuższeniż10lat,należydążyćdoosiągnięcia celu HbA1c 7%. Przy HbA1c 7% wartości glikemii w prowadzonej przez pacjenta samokontroli z reguły nie przekraczają progu nerkowego, tj. 180mg/dl (10 mmol/l).

Kryteria wyrównania lipidowego obejmują stężenie

TabelaI–ZasadyrozpoznawaniazaburzeńmetabolizmuglukozywgPolskiegoTowarzystwaDiabetologicznego[2]

TableI–TheprinciplesofrecognizingglucosemetabolismdisordersaccordingtoPolishDiabetesAssociation[2]

Stężenieglukozywosoczukrwiżylnej pobranejodowolnejporze,niezależnie odczasuspożytegoposiłku

Stężenieglukozywosoczukrwiżylnej naczczo(8–11godzinodostatniegoposiłku)

Stężenieglukozywosoczukrwiżylnej w120.minuciedoustnegotestutolerancji glukozy(OGTT)

200mg/dl(11.,1mmol/l)przyobjawach hiperglikemii,tj.wzmożonepragnienie, wielomocz,chudnięcie–CUKRZYCA

70–99mg/dl(3,9–5,5mmol/l)–normoglikemia <140mg/dl(7,8mmol/l)–prawidłowa tolerancjaglukozy

100–125mg/dl(5,6–6,9mmol/l)–nieprawidłowa glikemianaczczo

140–199mg/dl(7,8–11mmol/l)– nieprawidłowatolerancjaglukozy(IGT)

126mg/dl(7.,0mmol/l),jeżeli2-kotnie– CUKRZYCA

200mg/dl(11,1mmol/l)–CUKRZYCA

(3)

wsurowicycholesterolucałkowitego<175mg/dl(4,5mmol/l);

frakcji LDL-cholesterolu<70mg/dl(1,9mmol/l) uchorych nacukrzycęichorobęniedokrwiennąsercainiezależnieod niej w wieku 40 lat. Dopuszczalna jest wartość LDL- -cholesterolu <100mg/dl (2,6 mmol/l) u osób z cukrzycą typu 1<40roku życia; frakcji HDL-cholesterolu>40mg/dl (1 mmol/l) umężczyzn i >50mg/dl (1,3mmol/l) u kobiet;

triglicerydów<150mg/dl(1,7mmol/l).Kryteriumwyrówna- nia ciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą to ciśnienie tętniczeskurczowe<140mmHgirozkurczowe<90mmHg.

Duży niepokój budzi fakt, że mniej niż 10% chorych na cukrzycęosiąga złożony celterapeutyczny [3]. Stosowanie leków o działaniu diabetogennym zwiększa ryzyko ujawnienia cukrzycy, szczególnie przy konstelacji niekorzyst- nychczynnikówmetabolicznychdefiniowanychjakozespół metaboliczny.Konsensusdefinicji Zespołu Metabolicznego przedstawionow tabeli II [5]. Współwystępowanieczynni- kówdefiniującychzespółmetabolicznystanowizwiększone ryzykochoróbkrążeniaorazcukrzycytypu2.

Otyłość brzusznaściśle związanaze zjawiskiemzmniej- szonej wrażliwości tkanek na działanie insuliny (insulino- oporność)współistnieje najczęściejz aterogenną dyslipide- mią (hipertriglicerydemia z obniżonym stężeniem choles- terlufrakcjiHDL)inadciśnieniemtętniczym.Na tymetapie nawet przystwierdzanej normoglikemii istniejązaburzenia metabolizmu glukozy wynikające z nadmiernej sekrecji insuliny(hiperinsulinemia)pogłębiającejpatologięzwiązaną zinsulinoopornością.Opisanezjawiskależątakżeupodłoża niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, która może prowadzić do zapalenia i w dalszej konsekwencji włóknieniaiprzebudowymarskiej.Ryzykometabolicznejest ściśle związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń krąże- niowych. Do tzw. klasycznych czynników ryzyka chorób o podłożu miażdżycowym należą: nadciśnienie tętnicze, wysokie stężenie frakcji LDL-cholesterolu, niskie stężenie frakcjiHDL-cholesterolu,palenietytoniuorazhiperglikemia.

Wprzypadkustwierdzeniastanuprzedcukrzycowegouoso- byznadwagąlubotyłościązalecanajestzmianastylużycia, która prowadzić ma do redukcji masy ciała. Zachowania behawioralne powinny ukierunkowane być nie tylko na zdroweżywienie,ale,zgodniezaktualnąpiramidązdrowego życia, aktywność ﬁzyczną [6]. Leczeniemetaboliczne prefe- ruje ćwiczenia tlenowe o umiarkowanej intensywności, najlepiej codziennie, nie mniej niż 30 minut. Przy braku przeciwwskazańdometforminynależyrozważyćtenrodzaj

farmakoterapii już na tym etapie zaburzeń metabolizmu glukozy. Corocznie powinny być prowadzone badania w kierunkucukrzycyzgodniezwytycznymidladiagnostyki zaburzeń metabolizmu glukozy. Pacjent z rozpoznaną cukrzycą, w zależności od typu choroby oraz sposobu leczenia przeciwhiperglikemicznego, pozostaje pod opieką diabetologa lub w opiece łączonej lekarza Podstawowej Opieki Zdrowotnej i diabetologa. Obecność przewlekłych powikłań cukrzycy czyni pacjenta multidyscyplinarnym, pozostającym podopiekąwielu specjalistów m.in.okulisty, nefrologa, neurologa, kardiologa. Ocena wskaźników kontroli metabolicznej, w tym HbA1c i lipidogramu zalecana jest raz w roku, u pacjentów ze stabilnym przebiegiem choroby, osiągającychcele leczenia.U chorychnieosiągają- cych celów leczenia oraz u tych, u których dokonano zmiany sposobu leczenia, zalecana jest kontrola HbA1c co najmniej raz na kwartał [7]. Przy wyborze IKT u pacjenta zPBSznależyokreślićryzykometaboliczneizalecaćteleki, októrychwiadomo,żeniewywierająnegatywnegowpływu nametabolizmglukozyilipidów.

Choroba okluzyjna tętnic obwodowych w przebiegu leczenia PBSz

Choroba okluzyjna tętnic obwodowych (PAOD; peripheral artery occlusive disease) dotyczy zmian w tętnicach z wy- łączeniemtętnicwieńcowych,centralnegoukładunerwowego (CUN) iłukuaorty.Przyczynązmianwtętnicach(najczęściej dotyczynaczyńkończyndolnych)wponad95%jestmiażdży- ca tętnic obwodowych. W pozostałych przypadkach zmiany mogąbyć wynikiem zakrzepowo-zarostowego zapalenia tęt- nic (choroba Buergera), ucisku przez torbiel podkolanową, tętniakatętnicypodkolanowej,przebytegourazumechanicz- negotętnicy,zatorówobwodowych.Dogłównychczynników ryzykaPAODzaliczasiępalenietytoniu,cukrzycę,nadciśnie- nietętnicze,hipercholesterolemię,płećmęskąiwiek(ryzyko wzrasta z wiekiem). Wobec dużej rezerwy czynnościowej przepływu krwi w tętnicach, objawy PAOD pojawiają się późno – zwykle, gdy zwężenie wynosi ponad 50% światła naczynia. Do głównych objawów PAOD należą chromanie przestankowe (ból zlokalizowany jest w miejscu poniżej zwężenia – najczęściej w podudziu, ustępujący po krótkim odpoczynku),łatwamęczliwośćkończyn,zwiększonawrażli- wośćnazimno,parestezje.WzaawansowanejpostaciPAOD TabelaII–KonsensusdefinicjizespołumetabolicznegowedługIDF(InternationalDiabetesFederation)orazAHA/NHLBI (AmericanHeartAssociation/NationalHeart,LungandBloodInstitiute)[5]

TableII–ConsensusonthemetabolicsyndromedefinitionaccordingtoIDF(InternationalDiabetesFederation)andAHA/NHLBI (AmericanHeartAssociation/NationalHeart,LungandBloodInstitute)[5]

Obecnośćconajmniej3zwymienionychczynników

Czynnik Wartość

Obwódtalii(zależnyodgrupypopulacyjnej) Europejczycy;kobiety80cm,mężczyźni94cm Amerykanie:kobiety88cm,mężczyźni102cm Azjaci:kobiety80cm,mężczyźni90cm

Stężenietrójglicerydów 150mg/dllubstosowaneleczeniehipolipemizujące

StężeniefrakcjiHDL-cholesterolu <40mg/dl(mężczyźni),<50mg/dl(kobiety)

Ciśnienietętniczekrwi 130/85mmHglubstosowaneleczeniehipotensyjne

Stężenieglukozywosoczukrwinaczczo 100mg/dllubrozpoznanacukrzyca

(4)

występuje ból spoczynkowy, a także dochodzić może do powstaniazmiantroficznychlubmartwicyskóry.Wbadaniu fizykalnym stwierdza się w początkowym etapie bladość skóry kończyn, zblednięcie stóp występujące po uniesieniu kończyny dolnej, a w postaciach bardziej zaawansowanych zmianytroficznenakończynachdolnych podpostaciąprze- barwień, utraty owłosienia, zaników mięśniowych, owrzo- dzeń, martwicy i niewyczuwalnego tętna na tętnicach koń- czyn dolnych [8]. Tętno oceniane powinno być na tętnicy grzbietowej stopy, piszczelowej tylnej, podkolanowej i udo- wej.Niewykrycietętnapozwalawprzybliżeniunaokreślenie miejsca lokalizacji niedrożności. Do przesiewowej oceny wystąpienia PAOD służy określenie wskaźnik kostka–ramię (ABI; Ankle Brachial Index) [9]. Badanie to jest proste do wykonania, jednakże do jego prawidłowego wykonania konieczne jest posiadanie sondy ultrasonograficznej (w celu dokładnej oceny ciśnienia skurczowego na kończynach).

Określenie wskaźnika wykonuje siępoprzez zmierzenie ciś- nieniaskurczowegonakończyniegórnejidolnej,awskaźnik jest ilorazem ciśnienia skurczowego na kończynie dolnej i ciśnienia skurczowego na kończynie górnej. Wskaźnik pomiędzy 0,9–0,7 świadczy o obecności zwężenia, a poniżej 0,6 odpowiada krytycznemu zwężeniu. Badaniem, które potwierdzapodejrzeniePAOD,jestbadanieultrasonograficzne naczyń tętniczych. Decyzjęo zabiegu chirurgicznym naczyń tętniczych podejmuje się zazwyczaj po wykonaniu dokład- niejszychbadań,takichjakangio-TK,angio-MRI czycyfrowa angiografia subtrakcyjna. Do nowszych nieinwazyjnych metod oceny przepływu w naczyniach tętniczych należy tonometria aplanacyjna (PWV; Pulse Wave Velocity) – ocena możliwościzastosowania tejmetodyw POAD jestw trakcie badań.KlasyfikacjastopniazaawansowaniaPAODwgFontai- ne’awyróżnia4okresywzależnościodobjawówklinicznych (Tab. III) [10]. Na konsultacje do chirurga naczyniowego (w celukwalifikacji dorodzaju postępowania: zachowawcze czy chirurgiczne) należy kierować chorych z rozpoznaniem POAD,wysuwanymnapodstawiewywiaduibadaniafizykal- nego, najlepiej uzupełnionego o badanie wskaźnika kostka– ramięiUSG tętnic.W ostatnichlatach zwrócono uwagęna zwiększonewystępowaniePAODwgrupiechorychleczonych nilotynibem i ponatynibem. Badania przeprowadzone przez Kimiwsp.[11] wykazały,żechorzyleczeniw pierwszejlinii nilotynibem są narażeni na wystąpienie PAOD 10-krotnie częściejniżleczeniimatynibem.WbadaniuGilesaiwsp.[12]

odsetekPOADwgrupieleczonychnilotynibemwyniósł1,25%, podczasgdywgrupieleczonychimatynibem0,15%.Częstość występowania PAOD w grupie leczonych dazatynibem jest niewielka ipodobnadoczęstościtego powikłaniauchorych leczonych imatynibem [13]. W badaniu ENESTnd po 60 miesiącach częstość PAOD w grupie leczonych nilotynibem w dawce 600mg dziennie wyniosła 2,5%, natomiast w badaniuDASISIONwtym samymokresiew grupieleczo- nych dazatynibem 100mg/d nie obserwowano zdarzeń o charakterze PAOD [13]. Znacznie zwiększoną częstość występowaniaPAOD obserwowano w grupie chorych leczo- nychponatynibem,wbadaniuPACEwyniosła ona4,9%[14].

Dotychczasowedaneklinicznewskazują,żeterapiabosutyni- bemniewiążesięzewzrostemczęstościPAOD[15].Przyczy- nyzwiększonejczęstościPOADw grupieleczonychnilotyni- bem upatrujesięwjegopotencjalnymdziałaniuproateroge- nym i antyangiogennym (poprzez m.in. wpływ na kinazę KIT), jak również poprzez swój niekorzystny efekt metaboliczny polegający na zwiększaniu poziomu cholesterolu i glukozy w surowicy. Podobny patomechanizm przypisuje się ponatynibowi [16]. Podejście terapeutyczne do PAOD uchorychzprzewlekłąbiałaczkąszpikowąleczonychniloty- nibemlubponatynibemuzależnionejest odokresuzaawan- sowania PAOD. W I lub II stopniu zaleca się kontynuację dotychczasowyminhibitoremkinazytyrozynowej,eliminację czynnikówryzykaPAOD,ścisłąobserwacjęchorego:wykony- wanie badań (wskaźnik ABI co 3–6 m-cy, a gdy wskaźnik spadaponiżej<0,9,badanieUSGtętnic),lipidogram,stężenie glukozy co6m-cy irozważenieproﬁlaktycznegozastosowa- nia leków przeciwpłytkowych (kwas acetylosalicylowy 75mg/d lub clopidogrel 75mg/d).W okresie III lub IV wg Fontaine’a – chorzy przy braku przeciwwskazań zazwyczaj poddawani są zabiegom rewaskularyzacyjnym. W każdym przypadkuterapiinilotynibemiwystąpieniaPAODwokresie IIIiIVwgFontaine’anależydążyćdozmianyterapii(oileto jest możliwe) na inny inhibitor kinazy tyrozynowej o mniejszym negatywnym wpływiena PAOD. U wszystkich chorych należy zastosować leczenie przeciwpłytkowe i eli- minować czynnikiryzyka PAOD.Trzebapamiętać,żeryzyko wystąpienia PAOD u chorych leczonych nilotynibem iponatynibemjestznamienniewyższeniżchorychleczonych imatynibem i dazatynibem. Chorzy leczeni nilotynibem i ponatynibemwymagają szczególnie dokładnego monitoro- wania w kierunku wystąpienia PAOD, dotyczy tozwłaszcza chorych z czynnikami ryzyka PAOD. Trzeba pamiętać, że PAODwgrupieleczonychnilotynibemjest rozpoznawanypo około 2-2,5 roku od rozpoczęcia leczenia. U chorych z przewlekłą białaczką szpikową i rozpoznaną PAOD nie zalecasięstosowanianilotynibuiponatynibu.

Zastoinowa niewydolność krążenia i nadciśnienie płucne a wybór optymalnego IKT

Występowanie powikłań krążeniowych podczas leczenia PBSzwydajesiębyćwypadkowąswoistegodziałania mole- kularnego IKT oraz indywidualnej predyspozycji pacjenta wynikającej ze schorzeń współistniejących. Niewydolność serca i nadciśnienie płucne są powikłaniami, które mogąbezpośredniozagrażaćżyciupacjenta,aprzynajmniej TabelaIII–Klasyfikacjachorobyokluzyjnejnaczyń

obwodowychwgFontaine’a[10]

TableIII–Fontaineclassificationofperipheralarterydisease [10]

OkreszaawansowaniaWg Fontaine’a

Objawy

I bezobjawowy

IIa Chromanie<200m

IIb Chromanie>200m

III Bólspoczynkowy

IV Martwicaiowrzodzenia

niedokrwienne

(5)

istotnie wpłynąć na pogorszenie jego jakości. Kluczowe wprzewidywaniuwystąpieniatychpowikłańuchorychna PBSz jest identyﬁkowanie typowych czynników ryzyka.

Podczas kwaliﬁkacji do leczenia IKT każdy pacjent powi- nienmieć ocenionąwyjściowo ogólnąwydolnośćﬁzyczną, której podstawowym elementem jest ocena tolerancji wysiłku oraz wydolności serca, a także tzw. klasyczne czynniki ryzyka dla wystąpienia niewydolności serca inadciśnieniapłucnego.

Podczas leczenia PBSzinhibitorami kinaz tyrozynowych wszystkie współistniejące choroby układu krążenia i ich czynniki ryzyka powinny być odpowiednio kontrolowane.

PowyższepostępowaniewPolsce powinnobyć prowadzone w oparciu o rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology) dotyczące diagnostyki i leczenia niewydolności serca [17] oraz odpowiednio dotyczące diagnostyki i leczenia nadciśnienia płucnego[18].

Inhibitory kinaz tyrozynowych jako czynniki ryzyka niewydolności serca i nadciśnienia płucnego

Uznaje się, że imatynib, dazatinib i nilotynib mogą być przyczyną rozwoju niewydolności serca [19]. Udokumento- wano również, że jeśli wystąpi ostra niewydolność serca podczas terapiiimatynibem, tojestona odwracalna, dzięki leczeniukardiologicznemumożnauzyskaćpełnąnormaliza- cję funkcji skurczowej serca, ale podczas kolejnych linii leczenia IKT, tj. dazatynibem lub nilotynibem, może dojść do nawrotu niewydolności serca [20]. Imatyinib może być przyczyną wystąpienia niewydolności serca zwłaszcza u osóbze współistniejącymi czynnikami ryzykamiażdżycy [21].Dostępnedanewskazują,że zastoinowaniewydolność sercapodczasterapiiimatynibemmożedotyczyćokoło0,5– 1,1%[22],szczególnieosób starszychzchorobamiwspółist- niejącymi. Największa praca analizująca ryzyko niewydol- ności serca związane z imatynibem podkreśla, że spośród obserwowanych 1276 chorych skurczowej niewydolności sercadoświadczyły22osoby(1,7%),wewszystkichprzypad- kach uznano, że imatynib mógł być prawdopodobną przy- czyną [23]. Mediana wieku była wysoka: 70 lat (zakres 49– 83).Ponadtou 6chorych (27%)byłajużrozpoznananiewy- dolnośćserca,atakżeidentyﬁkowanoinne istotneczynniki predysponujące do rozwoju niewydolności serca: cukrzyca u6(27%)chorych,nadciśnienietętniczeu10 [45%],choroba wieńcowau8(36%),zaburzeniarytmuu3(14%),kardiomio- patiau1(5%).Wprzypadkudazatynibuczęstośćpojawiania się niewydolności serca ocenia się w granicach 2–4% [24].

Wprzypadku tego lekupojawia siękoniecznośćrozróżnia- nia lewokomorowej od prawokomorowej niewydolności serca.W ostatnimczasieukazałysiępracedokumentujące zupełnienowepowikłaniekrążeniowe uchorychleczonych dazatynibem[25, 26], tj.tętnicze nadciśnieniepłucne (PAH;

pulmonary arterial hypertension). W badaniu DASISION [27]

gdzie dazatynib był stosowany w dawce 100mg, objawy PAHrozpoznanou3chorych,czyli1,2%.Wrejestrzefrancu- skim [28], w okresie od listopada 2006 roku do września 2010 roku, opisano 9przypadków PAH. Obserwacje szybko

ukazały, że w odróżnieniu od innych postaci nadciśnienia płucnego w tym przypadku objawem przepowiadającym wydająsiębyćwysiękopłucnowyiwysiękosierdziowy[29].

Zatem ichwystąpienie powinno być kolejnąprzesłanką do poszerzania diagnostyki. W przypadku nilotynibu pojawia się inny problem kliniczny. W jednej z najnowszych prac udowodniono, że co prawda nilotynib nie wpływa na obniżeniefunkcjiskurczowejlewejkomoryserca,aleodno- towanonoweprzypadkibezobjawowejdysfunkcjirozkurczo- wej lewej komory serca [30]. Ta postać dysfunkcji serca może również wiązać sięze wzrostem ciśnienia w tętnicy płucnej. Powyższe obserwacje skłaniają do zalecenia, aby uchorychleczonychinhibitoramikinaztyrozynowychdoko- nywać kontroli funkcji skurczowej prawej i lewej komory wraz z oceną funkcji rozkurczowej lewej komory serca. U każdegopacjenta zwywiademrozpoznanej chorobyukładu krążenia przed rozpoczęciem leczenia IKT należy wykonać badanie EKG i badanie echokardiograﬁczne serca. W przypadku nieprawidłowości w tych badaniach należy również dokonać pomiaru stężenia NTproBNP/BNP. Podobną dia- gnostykę należy rozważyć u każdego chorego, u którego możemy podejrzewać chorobę serca na podstawie zgłasza- nychobjawów.Badaniapowyższenależypowtarzaćpodczas leczeniaIKT,jeślipojawiąsięobjawysugerujacekardiotok- syczność, tj. pojawi się duszność wysiłkowa (lub spoczyn- kowa), nasili się nietolerancja wysiłku, pojawią sięobrzęki kończyn dolnych, trzeszczenia nad polami płucnymi lub płynwjamachopłucnowych[31].

Czynniki ryzyka dla niewydolności serca

Eksperci Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego zalecają, aby rozpoznawać tzw. stadium A niewydolności serca [32]. Dotyczy to grupy chorych, którzy mają prawi- dłowy obraz echokardiograﬁcznymorfologii i funkcjiserca, ale występują u nich istotne czynniki ryzyka dla rozwoju niewydolności serca. Do klasycznych czynników ryzyka należy choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, otyłość,starszywiek,hipercholesterolemiaoraz stosowanie substancji potencjalnie toksycznych dla serca (m.in. leki przeciwnowotworowe). Według tej klasyﬁkacji, wszystkie bezobjawowe nieprawidłowości funkcji i geometrii serca stanowiąjużstadiumBniewydolnościserca,agdywystąpią typowe objawy kliniczne (duszność wysiłkowa, męczliwość itd.), należy rozpoznać stadium C niewydolności serca.

Klasyﬁkacjata jest bardzopraktycznaw sensierozumienia prewencji względem postępującej choroby mięśnia sercowego. Właściwe rozpoznanie niewydolności serca może sprawiać trudności. Eksperci Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dlauproszczenianiewydolnośćserca deﬁ- niująkliniczniejakozespół,w którymuchoregowystępują typowe objawy podmiotowe (np. duszność, obrzęki wokół kostek i zmęczenie) oraz przedmiotowe (np. podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych, trzeszczenia nad polami płucnymi oraz przemieszczenie uderzenia koniuszkowego) wynikające z nieprawidłowości budowy i czynności serca.

Objawy niewydolności serca wynikają z zatrzymania w organizmie nadmiaru sodu i wody, a powodem jest niedostateczna praca serca jako pompy. Dlatego

(6)

w nazewnictwie amerykańskimpozostaje w użyciu termin

„zastoinowej niewydolności serca”. Ryzyko nadmiernej retencji płynów i kardiotoksyczności podczas stosowania IKT w PBSz powinno skłaniać do wnikliwego kardiologicz- negomonitoringuchorych,zwłaszczatychzistotnymiczyn- nikami ryzyka niewydolności serca [33]. W postępującej niewydolności serca optymalizacja stanu nawodnienia ma kluczowe znaczenie [34, 35]. U pacjentów ze zmniejszoną kurczliwością serca i zmniejszonym opróżnianiem lewej komory rozpoznaje się tzn. dysfunkcję skurczową. Główną przyczyną skurczowej niewydolności serca jest choroba wieńcowa (2/3 przypadków), czynnikami sprzyjającymi są również cukrzyca i nadciśnienie tętnicze – silne czynniki ryzyka miażdżycy. Wśród innych przyczyn wymienia się zapalenie mięśnia sercowego oraz toksyny. Rozpoznanie niewydolności serca u pozostałych chorych z zachowaną funkcją skurczową lewej komory (frakcjawyrzutowa lewej komoryzazwyczajpowyżej50%)stwarza wieleproblemów.

Zawsze w takim wypadku wymagane jest wykluczenie innychprzyczyn męczliwości,np. niedokrwistościczy cho- robypłuc[36,37].Zazwyczajniestwierdzasiępowiększenia jam serca, raczej występuje zwiększona grubość ściany lewej komory oraz powiększony rozmiar lewego przed- sionka, u większości obserwuje się zaburzenia czynności rozkurczowej w echokardiograﬁi. Częściej dotyczy to osób starszych, kobiet i osób otyłych. Często w wywiadzie jest obecnenadciśnienietętnicze,achorobąwspółistniejącąjest migotanie przedsionków. Dlatego w aspekcie prewencji należykontrolowaćwszystkieczynnikiryzykaukładukrąże- nia, również te niedocenianespołecznie, tj. czynnikizwią- zanezcechamizespołumetabolicznego.

Czynniki predysponujące do rozwoju nadciśnienia płucnego

Nadciśnieniepłucne(PH;pulmonaryhypertension)jestdeﬁnio- wanejakopodwyższoneśrednieciśnieniewtętnicypłucnej

25mmHg w spoczynku oznaczone w cewnikowaniu pra- wegoserca[38].Nadciśnieniepłucnewystępujewprzebiegu wieluchorób.Najnowszaklasyﬁkacjaklinicznanadciśnienia płucnego(pochodzącazespotkaniawDanaPoint)obejmuje 5grup[39]:

Grupa 1 – tętnicze nadciśnienie płucne – jest stanem klinicznym cechującymsięobecnością przedwłośniczko- wego nadciśnienia płucnego i naczyniowym oporem płucnym> 3WU.Obejmujebardzoniejednorodnestany kliniczne, których wspólną cechą są objawy kliniczne (duszność wysiłkowa, męczliwość) i hemodynamiczne oraz niemal identyczne zmiany patomorfologiczne wmikrokrążeniupłucnym.Jednakprzyczynywiodącedo rozwoju tej postaci nadciśnienia płucnego mogą być bardzoróżne,poczynającodpostacirodzinnych,postaci związanych z chorobami tkanki łącznej lub z wadami przeciekowymi serca, kończąc na zdarzeniach jatrogen- nych lub toksycznych. Wśród tychostatnich szczególny problemstanowidazatynib.Przy ostatecznymrozpozna- niubardzoważnejestwykluczenieinnychpotencjalnych przyczyn przedwłośniczkowego nadciśnienia płucnego (zwłaszczachoróbpłucizmianzakrzepowo-zatorowych).

Grupa 2 – żylne, czyli pozawłośniczkowe nadciśnienie płucne jest to najczęściej rozpoznawana postać nadciś- nienia płucnego. Występuje do 60% chorych z ciężką dysfunkcją skurczową lewej komory i do 70% chorych zizolowanądysfunkcjąrozkurczową[40].

Grupa3–nadciśnieniepłucneprzedwłośniczkowebędące powikłaniem chorób płuc i związanej z nimi hipoksji.

W ramach diagnostyki tej grupy bardzo pomocne stają się badania czynnościowe układu oddechowego oraz tomograﬁakomputerowaklatkipiersiowej.Badanieczyn- nościowepłuczocenąDLCOjestzalecanewpoczątkowej ocenie pacjentów z nadciśnieniem płucnym (klasa zale- ceń I). HRCT należy rozważyć u wszystkich pacjentów znadciśnieniempłucnym(klasazaleceńIIa).

Grupa 4 – nadciśnienie płucne przedwłośniczkowe będące powikłaniem zatorowości płucnej (nadciśnienie płucne zakrzepowo-zatorowe). Zważywszy, że choroba nowotworowa jest istotnym czynnikiem ryzyka zatoro- wości płucnej, podstawowym celem leczenia przeciwzakrzepowego w onkologii i hematologii jest m.in.

zapobieganie rozwojowi tej postaci nadciśnienia płuc- nego[41].

Grupa 5 – nadciśnienie płucne o etiologii wieloczynnikowej, przedwłośniczkowe lub pozawłośniczkowe – sama PBSz może powodować wystąpienie nadciśnienia płucnego o niejasnej lub wieloczynnikowej etiologii [42–46]. Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne mogą indukowaćszereg potencjalnychmechanizmów prowa- dzących do wzrostuciśnieniaw tętnicypłucnej,takich jak wzrost wyrzutu lewej komory serca, bezpośredni skurcz naczyń płucnych, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, nadciśnienie wrotne czy zastoinowa niewydol- nośćserca[47,48].

CzynnikiryzykaPAHzidentyﬁkowaneuchorychnaPBSz opisane w największej dostępnej analizie opublikowanej przezShahiwsp.[49]przedstawionowtabeliIV.

Diagnostyka różnicowa

Z najnowszych obserwacji wiadomo, że większość pacjen- tów z PBSz skarży się na męczliwość lub duszność wysiłkową, a wielu doświadcza dyskomfortu związanego z zatrzymywaniem płynów pod postacią obrzęków i wy- sięków najczęściej do jam opłucnowych. Każdy chory na PBSz ma przynajmniej jeden czynnik ryzyka rozwoju nad- ciśnienia płucnego, tj. samą mieloproliferacyjną chorobę podstawową. Należy zatem przyjmować zawsze,że u chorego na PBSz może wystąpić więcej niż jedna przyczyna nadciśnienia płucnego, dlatego konieczna jest właściwa diagnostykaróżnicowa.Echokardiografia przezklatkowajest używana w celu ujawnienia skutków przeciążenia prawej komory serca i oszacowania ciśnienia w tętnicy płucnej na podstawie pomiarów wykonywanych metodą Dopplera fali ciągłej. Badanie echokardiograficzne powinno ustalić prawdopodobieństwo nadciśnienia płucnego. Wynik echo- kardiograficzny jest niezbędny w celu podjęcia decyzji okoniecznościwykonaniacewnikowaniaprawegoserca.

U każdego choregonaPBSz z określonymechokardio- graﬁczniepośrednimprawdopodobieństwemnadciśnienia

(7)

płucnego należy rozważyć dalszą diagnostykę,włączając cewnikowanieprawegoserca(klasazaleceńIIa).

U każdegochorego naPBSzz określonymechokardio- graﬁcznie wysokim prawdopodobieństwem nadciśnienia płucnegonależy przeprowadzićdalszą, włączając cewnikowanieprawegoserca(klasazaleceńI).

Echokardiografiamożebyćbardzopomocnawokreśleniu przyczynypodejrzewanego lubpotwierdzonegonadciśnienia płucnego, zwłaszcza gdy chodzi o ujawnienie wady serca, określenie funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory serca. Diagnostyka różnicowa może być zakończona po badaniuechokardiograficznym,kiedyjestpewność,żewyso- kie ciśnienie w tętnicy płucnej jest konsekwencją choroby lewegoserca.JednakżewprzypadkuchorychnaPBSzwspół- występowanie innych przyczyn przemawiających za przed- włośniczkowym nadciśnieniem płucnym skłania do poszerzania diagnostyki.Zatempacjent powinienbyćskierowany doośrodka referencyjnego w zakresie prowadzenia diagnostyki i leczenia nadciśnienia płucnego. Cewnikowanie prawego serca jest niezbędne do potwierdzenia rozpoznania tętniczego nadciśnienia płucnego (grupa 1) i nadciśnienia płucnego zakrzepowo-zatorowego (grupa 4), a także do ocenywazoreaktywnościkrążeniapłucnego.Zdefinicjizatem cewnikowanie prawego serca jest konieczne u chorych na PBSz z podejrzeniem (na podstawie objawów klinicznych i echokardiograficznych) nadciśnienia płucnego indukowa- negodazatynibem.

Wysięki opłucnowe u chorych na PBSz leczonych dazatynibem

Najczęstszymniehematologicznymobjawemniepożądanym dazatynibujestwystępowaniepłynuwjamieopłucnej,który w stopniu3.–4.wgCTC pojawiasięuokoło 5% pacjentów, awe wszystkichstopniachnasilenia u ponad20% chorych [50–53]. Patogeneza tego powikłania nie jest wyjaśniona.

Bierzesiępoduwagęmechanizmyimmunologiczne,atakże hamowanie receptora beta dla płytkopochodnego czynnika wzrostu(PDGFRb),któryulegaekspresjinaperycytachijest zaangażowany w proces angiogenezy [51]. Do czynników zwiększającychryzykopojawienia siępłynu wjamieopłuc- nej należą: wyższa dawka dazatynibui schematdawkowa- niaco 12h, starszy wiekpacjenta, bardziej zaawansowana

faza choroby,choroby serca i płucw wywiadzie, hipercholesterolemia,nadciśnienietętnicze,wysypkaskórnapodczas leczeniadazatynibemichorobyautoimmunologicznewwy- wiadzie [50–53]. Należy podkreślić, że wysięk opłucnowy może być późnym powikłaniem terapii, a opisywane medianyczasudojegowystąpieniawynosząod11dookoło 30 miesięcy [52, 53]. Wysięk w jamie opłucnej wymaga szybkiej diagnostyki i wdrożenia odpowiedniego leczenia.

Chorego przyjmującego dazatynib należy poinformować o konieczności zgłaszania duszności, zwiększonej męczli- wościczykaszlu.Upacjentówztakimiobjawamizalecasię wykonanie badania radiologicznego klatki piersiowej. Po potwierdzeniuwysiękuwjamieopłucnejwbadaniuradiolo- gicznym należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu ustąpieniaobjawów.Ponadtonależyrozważyćzastosowanie leków moczopędnych i/lub, np. prednizonu w dawce 20– 50mg/d podawanejprzez 3–4dni, z następczą redukcją do 20mg/d podawanaych przez kolejne 3–4 dni [54–56]. Po- dawanie leków moczopędnych można kontynuować dłużej w celu zapobieżenia ponownego wystąpienia wysięku.

Wysięk w jamie opłucnej w stopniu nasilenia 3. lub 4.

wymaga drenażu jamy opłucnowej, tlenoterapii, włączenia glikokortykosteroidów oraz leków moczopędnych. Po wyle- czeniu pierwszegoepizoduwysięku wstopniunasilenia1.– 2.zalecasięwznowieniepodawaniadazatynibuwtejsamej dawce. W przypadku nawrotu wskazany jest powrót do dawki niższej. U chorych w fazie przewlekłej PBSz, którzy otrzymywali dawkę100mg razna dobę,zaleca sięzmniej- szenie dawkido80mgraz nadobę,z kolejnymzmniejsze- niem dawki do50mgraz nadobę. Wprzypadkuwystąpie- nia płynu w stopniu 3. lub 4. leczenie należy wznowić w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Kolejny ciężki epizodwysiękuwjamieopłucnejwymagastałegoodstawie- nia dazatynibu i zmiany na inny IKT [54–56]. Zwiększona ilośćpłynuwjamieopłucnowejwtrakcieleczeniadazatyni- bemmożemiećcharakterzarównowysięku,jakiprzesięku.

Jeśli wykonywana jest punkcja opłucnej, uzyskany płyn należy poddać badaniu biochemicznemu, mikrobiologicz- nemu, cytologicznemuiinnymwrazie potrzeby,bywyklu- czyćinną niż polekowa przyczynęobecności płynu. Należy zaznaczyć, że u większości chorych na PBSz leczonych dazatynibempojawieniesięPAHjestpoprzedzonewystąpie- niem wysięku opłucnowego [57]. Dlatego też,u chorych, u którychstwierdzasiępłynwjamieopłucnejwtrakcieleczenia TabelaIV–CzynnikiryzykanadciśnieniapłucnegozidentyfikowaneuchorychnaPBSz–zmodyfikowanonapodstawie [49]

TableIV–Pulmonaryhypertension(PH)riskfactorsidentifiedinpatientswithCML–modifiedbasedon[49]

Przedwłośniczkowenadciśnieniepłucne Pozawłośniczkowenadciśnieniepłucne

Chorobytkankiłącznej Kardiomiopatie

Żylnachorobazakrzepowo-zatorowa Przebytezapaleniemieśniasercowego

Chorobypłuc Chorobypredysponującedorozwojuskurczowejlubrozkurczowej

dysfunkcjilewejkomoryserca:

śródmiąższowe chorobawieńcowa

obturacyjne(będącenajczęściejkonsekwencjąpalenia papierosów)

nadciśnienietętnicze

cukrzyca

otyłość

inneistotneczynnikiryzykamiażdżycyizawałuserca,takiejak:

hipercholesterolemia/hipertriglyceridemia,paleniepapierosów

(8)

dazatynibem, należy wykonać badanie echokardiograﬁczne serca. Szybkie wdrożenie właściwego postępowania terapeutycznego, w większości przypadków umożliwia kontynuację terapiidazatynibem.

Interakcje lekowe z inhibitorami kinaz tyrozynowych

InterakcjeIKTzlekamistosowanychwterapiichoróbkrążenia

Imatynibjestmetabolizowanygłównie przezpodjednostkę CYP3A4 cytochromup450(jest jednocześnie jego inhibitorem), w mniejszym stopniu przez podjednostki CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A5 [58]. Imatynib jest substratem białka kationowego, które aktywnie wprowa- dza ten lek do komórek (hOCT1; human organic cationic transporter-1), białek oporności wielolekowej (Pgp; P-glycoprotein) i ABCG2 [59, 60], choć jego rola w interakcji z ostatnim białkiem nie jest jasna wobec sprzecznych doniesień na temat hamowanialub indukowania tej pro- teiny. Nilotynib metabolizowany jest przez CYP3A4, hamuje podjednostki CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, białko glukoronylotransferazy UDP (UGT1A1, UDP-glucuro- nylotransferase 1-1), jest substratem białka Pgp i ABCG2 oraz induktorem (in vitro) podjednostki CYP2B6 [59, 61].

Dazatynib podlega przemianom przez CYP3A4 (jest jego oraz białka CYP2C8 inhibitorem), jest także substratem białekPgPiABCG2[62, 63]. Hamowanieaktywnościbiałek z rodziny CYP3A przez IKT może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych także przez ten cytochrom i nasilać ich działania niepożądane. Leki będące induktorami białek z rodziny CYP3A zmniejszają stężenie IKTw osoczu (co może skutkować spadkiem stężenia IKT poniżej terapeutycznego i zmniejszeniem skuteczności terapii) i vice versa inhibitory CYP3A mogą to stężenie zwiększać, co niesie ze sobą ryzyko nasilenia działań niepożądanych IKT. Zahamowanie aktywności hOCT-1 ograniczatransportaktywnyimatynibu dokomórek,przez co zmniejsza stężenie wewnątrzkomórkowe tego leku, natomiast zwiększenie aktywności białek Pgp i ABCG2 doprowadza do usunięcia IKT z komórek i zmniejszenia ich wewnątrzkomórkowej koncentracji. Interakcje leków często stosowanych w leczeniu chorób krążenia z imatynibem, nilotynibem i dazatynibem przedstawiono w tabeli V. Leki blokujące kanały wapniowe u chorych otrzymujących IKTpowinny być stosowane z dużą ostro- żnością. Werapamil, nifedypina, diltiazem i amlodypina hamują aktywność CYP3A4 i białka Pgp, przez co zwięk- szająstężeniewosoczuimatynibu,nilotynibuidazatynibu.

Ponadto wszystkie IKT, będąc inhibitorami CYP3A4 (a imatynib i nilotynib są dodatkowo inhibitorami Pgp), zwiększająstężenieblokerówkanałówwapniowychwoso- czu – dlatego jednoczesne stosowanie tych leków może doprowadzićdopojawieniasięichdziałańniepożądanych.

Zdużąostrożnościąpowinnybyćstosowane lekiantyarytmiczne (amiodaron, chinidyna), gdyż zwiększają stężenie wosoczuimatynibu,nilotynibu idazatynibu,aIKT zwięk- szają ekspozycję na amiodaron i chinidynę. Dodatkowe niebezpieczeństwo ich stosowania wynika z wydłużania

odcinka QT (może pojawić się efekt synergistyczny z nilotynibemidazatynibem)–wymaganejestmonitorowanie EKG. Spośród leków diuretycznych w interakcje z IKT nie wchodząfurosemidihydrochlorotiazyd.Imatynibinilotynib zwiększająekspozycjęnatorasemid,aspironolakton zwięk- sza stężenie imatynibu i dazatynibu w osoczu. Wśród b- blokerówjedynymlekiemniewchodzącymwinterakcjezIKT jest atenolol. Wszystkie IKT zwiększają w osoczu stężenie metoprololuibisoprololu,aimatynibidazatynibzwiększają ekspozycję na carvedilol, który podwyższa stężenie imatynibu idazatynibu.Spośródinhibitorówenzymukonwertują- cegoramiprylniewchodziwinterakcje zIKT.Lisinoprylnie wchodzi w interakcje z nilotynibem (imatynib zwiększa jego stężenie, a on sam zwiększa stężenie imatynibu idazatynibu).Imatynibinilotynibzwiększająstężeniekapto- prylu i enalaprylu,natomiast podawanie tych leków zwięk- sza stężenie imatynibu i dazatynibu. Wśród inhibitorów angiotenzynyIIkandesartanniewchodziwinterakcjezIKT.

Wszystkie natomiast IKT zwiększają stężenie losartanu w osoczu,ajegopodawanie powodujezwiększeniestężenia osoczowego imatynibu i dazatynibu. Imatynib zmniejsza wchłanianie digoksyny, natomiast jej podawanie skutkuje wzrostem stężenia dazatynibu i nilotynibu i wydłużeniem odcinkaQT–wymaganejestmonitorowanieEKG.Nitroglice- ryna imolsydominaniewchodząwinterakcje zIKT. Stęże- nie nitratów jest natomiast zwiększane przez imatynib, dazatynib oraz nilotynib. Prawastatyna i rosuwastatyna należą doinhibitorów reduktazyHMG-CoA,które niewcho- dzą w interakcje z IKT. Zarówno imatynib, dazatynib, jak i nilotynib zwiększają stężenie osoczowe simwastatyny iatorwastatyny,natomiastichpodawaniezwiększaekspozy- cję na imatynib i dazatynib. Wszystkie IKT zwiększają stężenie w osoczu klopidogrelu, jednak równocześnie zmniejszają jego bioaktywację. Imatynib i nilotynib nasila działanie przeciwzakrzepowe doustnych antykoagulantów, co wymaga ściślejszej kontroli czasuprotrombinowego (PT:

INR). Poza heparyną standardową, która zwiększa stężenie imatynibu w osoczu, heparyny nie wchodzą w interakcje z IKT. U chorych otrzymujących dazatynib jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, doustnych koagu- lantów, heparyn standardowych oraz drobnocząsteczko- wych może doprowadzić do nasilenia skutków małopłyt- kowości [64]. Podsumowując, wszystkie wymienione powyżej blokery kanałów wapniowych, leki antyaryt- miczne, większość b-blokerów, inhibitorów enzymu kon- wertującego, inhibitorów angiotenzyny II, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prekursorów tlenku azotu, digoksyna, klopidogrel, doustne antykoagulanty i heparyna standardowa wchodzą we wzajemne interakcje z IKT i należy wykazać dużą ostrożność w ich stosowaniu uchorychotrzymujących IKT.Doleków,którezewzględu na brak interakcji z IKT są szczególnie zalecane w leczeniuchoróbukładu krążenia, należą:zgrupy diure- tyków furosemid i hydrochlorotiazyd, z b-blokerów – atenolol, spośród inhibitorów enzymu konwertującego – ramipryl, kandesartan z grupy inhibitorów angiotenzyny II, nitrogliceryna lub molsydomina jako substancje uwal- niające tlenek azotu, prawastatyna lub rosuwastatyna spośród inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz heparyny drobnocząsteczkowezlekówprzeciwzakrzepowych.

(9)

TabelaV–Interakcjelekówstosowanychwleczeniuchoróbsercowo–naczyniowychzIKT[64]

TableV–Interactionsofselectedmedicamentsusedintherapyofcardio-vasculardisorderswithTKIs[64]

Lek Imatynib Dazatynib Nilotynib

Blokerykanałówwapniowych

Werapamil,Nifedypina, Imatynib" Dazatynib" Nilotynib"

Diltiazem,Amlodypina Ca-bloker" Ca-bloker" Ca-bloker"

Lekiantyarytmiczne

Amiodaron,chinidyna Imatynib" Dazatynib" Nilotynib"

Amiodaron" Amiodaron" Amiodaron"

Chinidyna" Chinidyna" Chinidyna"

odcQT"!!! odcQT"!!!

Diuretyki

Furosemid - - -

Hydrochlorotiazyd - - -

Spironolakton Imatynib" Dazatynib"

Torasemid Torasemid" - Torasemid"

b-blokery

Atenolol - - -

Metoprolol Metoprolol" Metoprolol" Metoprolol"

Bisoprolol Bisoprolol" Bisoprolol" Bisoprolol"

Carvedilol Imatynib" Dazatynib"

Carvedilol" Carvedilol"

Inhibitoryenzymukonwertującego

Ramipryl - - -

Kaptopryl Imatynib" Dazatynib"

Kaptopryl" Kaptopryl"

Enalapryl Imatynib" Dazatynib"

Enalapryl" Enalapryl"

Lisinopryl Imatynib" Dazatynib" -

Lisinopryl"

InhibitoryangiotenzynyII

Kandesartan - - -

Losartan Imatynib" Dazatynib"

Losartan" Losartan" Losartan"

Glikozydynasercowe

Digoksyna Dazatynib" Nilotynib"

Digoksyna# odcQT"!!! odcQT"!!!

Prekursorytlenkuazotu(NO)

Nitrogliceryna,molsydomina - - -

Isosorbidmononitrate Isosorbidmononitrate" Isosorbidmononitrate" Isosorbidmononitrate"

Isosorbiddinitrate Isosorbiddinitrate" Isosorbiddinitrate" Isosorbiddinitrate"

InhibitoryreduktazyHMG-CoA

Pravastatin,Rosuvastatin - - -

Simvastatin,Atorvastatin Imatynib" Dazatynib"

Simvastatin" Simvastatin" Simvastatin"

Atorvastatin" Atorvastatin" Atorvastatin"

Lekiprzeciwpłytkowe

Klopidogrel Klopidogrel" Klopidogrel" Klopidogrel"

nasilenieskutków małopłytkowości Doustneantykoagulanty

Acenokumarol nasileniedziałania

przeciwzakrzepowego

nasilenieskutków małopłytkowości

nasileniedziałania przeciwzakrzepowego

Warfaryna nasileniedziałania

przeciwzakrzepowego

nasilenieskutków małopłytkowości

nasileniedziałania przeciwzakrzepowego Heparyny

Heparynastandardowa Imatynib" nasilenieskutków

małopłytkowości

-

Enoksaparyna,Nadroparyna, - nasilenieskutków

małopłytkowości

-

Dalteparyna

(10)

InterakcjedoustnychlekówprzeciwcukrzycowychzIKT

Preparaty insuliny nie wykazują żadnych interakcji z obecnie stosowanymi w leczeniu PBSz IKT [64]. Metfor- mina stosowana u chorych na cukrzycę zmniejsza we- wnątrzkomórkowestężenieimatynibupoprzezhamowanie aktywności hOCT-1. Powyższy wpływ należy wziąć pod uwagęupacjentów, którzynieuzyskująoptymalnejodpo- wiedzi na leczenie imatynibem, i rozważyć modyﬁkację leczeniaprzeciwcukrzycowegolubzwiększeniedawkiima- tynibu do600mg/d,gdyż pozwala ona nauzyskanie tera- peutycznegostężeniaimatynibuwkomórkachdocelowych [65].Ostrożnośćnależyzachowaćpodczasleczeniachorych nacukrzycępozostałymilekamidoustnymi (Tab.VI).Ima- tynib, nilotynib, jak i dazatynib, będąc inhibitorami pod- jednostkiCYP3A4cytochromuP450,zwiększająekspozycję nate leki, comożedoprowadzić nietylkodo zwiększenia ich działania hipoglikemizującego, ale także do nasilenia ich działań niepożądanych [64]. Pochodne sulfonylomocz- nika sąsubstratami dla podjednostki CYP2C9 cytochromu P450, dlatego jej inhibitory (imatynib, nilotynib) mogą zwiększaćekspozycjęnate leki [66].Glibenklamidhamuje aktywność glikoproteiny oporności wielolekowej, która aktywnie usuwa z komórek dazatynib, przez co zwiększa sięjego stężenie wewnątrzkomórkowe. Dlatego u chorych leczonych skojarzeniem obu tych leków należy zachować szczególnąostrożność iznależytąstarannościąmonitoro- wać ich działania niepożądane. Gliklazyd jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz częściowo przez CYP3A4, jego stosowanie może zwiększać ekspozycję na IKT [67, 68].

Linagliptyna jest słabym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, nie jest induktorem ani inhibitorem innych izoenzymów cytochromuP-450,jednakjejpodawaniezwiększaekspozy- cjęnaimatynib, dazatynibinilotynib,co możeprowadzić do nasilenia działań niepożądanych tych leków. Badania invitro wykazały, żepodjednostkiCYP3A4 i, wmniejszym stopniu,CYP2C8metabolizująsitagliptynę.Lekiem omini- malnym potencjale interakcji z innymi jest vildagliptyna.

Najprawdopodobniej niejest ona substratem dla CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C9 [69]. Podobnie dapaglifozyna nie jest

metabolizowana przez cytochrom P450 [70]. Natomiast kanagliﬂozynajesttransportowanaprzezbiałkoPgp,białko opornościrakapiersi(BCRP;BreastCancerResistanceProtein), jej stężenie ulega zwiększeniu pod wpływem jednoczes- negostosowaniasubstratów CYP3A4.Wbadaniachin vitro wykazano, że jest słabym inhibitorem CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9iCYP3A4[71].

Podsumowanie

Leczenie przewlekłej białaczkiszpikowej stało się w ostat- nich 16 latach bardzo skuteczne za sprawą zastosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych. Większość pacjentów osiąga odpowiedzi cytogenetyczneimolekularne, a odsetki wieloletnich przeżyć całkowitych oscylują wokół wartości 85–93% [72]. W przebiegu długotrwałej terapii IKT wyłania się szereg problemów klinicznych, których źródeł można upatrywaćwdwóchistotnychzjawiskach.Wrazzwydłuża- niem czasu leczenia i jednocześnie przeżycia chorych na PBSz dochodzido starzeniasiępopulacji otrzymującej IKT, pojawiają się zatem choroby współistniejące, którychczęs- tość występowaniawzrasta wraz z wiekiem (jak np.miaż- dżyca i jej powikłania, zaburzenia w przemianach lipidów i glukozy, zastoinowa niewydolność krążenia itd.). Drugi problem polega na pojawianiu się działań niepożądanych IKT, które niejednokrotnie dają znać o sobie po dłuższym okresie leczenia ina które zaczęto zwracać uwagęstosun- kowo niedawno (jak np. zaburzenia metabolizmu glukozy iinsulinyorazzaburzenia przemianlipidów,czegokonsek- wencją może być np. nasilanie lub indukowanie choroby okluzyjnejnaczyńobwodowychprzeznilotynib,wywoływa- nie powikłań zatorowo-zakrzepowych przez ponatynib, wywoływanie wysięków opłucnowych i zaburzeń funkcji układu krążenia wiodących do niewydolności krążenia lub powstanianadciśnieniapłucnegowtrakcieleczeniadazaty- nibem).Corazwiększeznaczeniedlapowodzeniaterapiima dobór optymalnego leku, który nie tylko powinien być dokonany na podstawie analizy przyczyn oporności na dotychczasowe leczenie(np. ocena mutacjidomenykinazy TabelaVI–InterakcjedoustnychlekówprzeciwhiperglikemicznychzIKT[64]

TableVI–InteractionsoforalantihyperglycemicdrugswithTKIs[64]

Lek Imatynib Dazatynib Nilotynib

Insuliny - - -

Metformina Imatynib# - -

Akarboza - - -

Pochodnesulfonylomocznika Imatynib" Dazatynib"

(Glibenklamid,Gliklazyd,Glimepiryd,Glipizyd) Glibenklamid,Gliklazyd, Glimepiryd"

Glibenklamid,Gliklazyd, Glimepiryd"

Pochodnetiazolidynodionu(glitazony)

Pioglitazon Pioglitazon" Pioglitazon" Pioglitazon"

Lekiinkretynowe

Linagliptyna, Imatynib",Linagliptyna" Dazatynib",Linagliptyna" Nilotynib",Linagliptyna"

Sitagliptyna, Sitagliptyna" Sitagliptyna" Sitagliptyna"

Saksagliptyna, Saksagliptyna" Saksagliptyna" Saksagliptyna"

Wildagliptyna - - -

InhibitorySGLT2(ﬂozyny)

Dapagliﬂozyna, - - -

Kanagliflozyna Imatynib",Kanagliflozyna" Dazatynib",Kanagliflozyna" Nilotynib",Kanagliflozyna"

(11)

ABL, możliwość stosowania się pacjenta do zaleceń), ale takżewinienbraćpoduwagęproﬁltoksycznościdanegoIKT oraz choroby współistniejące obciążające pacjenta. Innym niezwykleistotnymzagadnieniempojawiającymsięwtrak- cie długotrwałego leczenia PBSz jest problem możliwych wzajemnych interakcji pomiędzy IKT i wdrażanymi do terapii chorób współistniejących innymi lekami. W świetle przytoczonychpowyżejdanychzasadnewydajesięsformu- łowanie wniosku, że leczenie przewlekłej białaczki szpiko- wej powinno być pozostawione w rękach doświadczonego lekarzahematologa,świadomegoskutecznościiproﬁlubez- pieczeństwastosowanychleków,ale także zagrożeńpłyną- cychzdługotrwałejterapiiinhibitoramikinaztyrozynowych.

Leczenie takiepowinno opierać się na współpracy ze spe- cjalistamiinnychdziedzinmedycyny(takichjakdiabetolog, kardiolog, pulmonolog) w celu zapewnienia optymalnych jegowynikównietylkowaspekcieterapiiprzeciwnowotwo- rowej,aletakżechoróbwspółistniejących.

Wkład autorów/Authors’ contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] IDFAltas,7edycja2013.

[2] Zaleceniaklinicznedotyczącepostępowaniauchorychna cukrzycę2015.DiabetologiaKliniczna2015;4;Supl.A:A3.

[3] Raport.Cukrzyca.UkrytaPandemia.Edycja2014.

[4] KantarjianHM,HochhausA,SaglioG,etal.Nilotinibversus imatinibforthetreatmentofpatientswithnewly diagnosedchronicphase,Philadelphiachromosome- positive,chronicmyeloidleukaemia:24-monthminimum follow-upofthephase3randomisedENESTndtrial.Lancet Oncol2011;12:841–851.

[5] AlbertiKGMM,EckelRH,GrundySM,etal.Harmonizingthe MetabolicSyndromeAJointInterimStatementofthe InternationalDiabetesFederationTaskForceon EpidemiologyandPrevention;NationalHeart,Lung,and BloodInstitute;AmericanHeartAssociation;WorldHeart Federation;InternationalAtherosclerosisSociety;and InternationalAssociationfortheStudyofObesity.

Circulation2009;120:1640–1645.

[6] Zaleceniaklinicznedotyczącepostępowaniauchorychna cukrzycę2015.DiabetologiaKliniczna2015;4;Supl.A:A7.

[7] Zaleceniaklinicznedotyczącepostępowaniauchorychna cukrzycę2016StanowiskoPolskiegoTowarzystwa Diabetologicznego.DiabetologiaKliniczna2016;Tom5, Supl.A.

[8] FrołowM,MasłowskiL.Przewlekłeniedokrwieniekończyn dolnychwInternaSzczeklika2014,wyd.Kraków:Medycyna Praktyczna;2014:465–470.

[9] Neubauer-GerykJ,BieniaszewskiL.Wskaźnikkostka-ramię woceniepacjentówzryzykiemmiażdżycy.Chorobysercai Naczyń2007;1:1–5.

[10] FontaineR,KimM,KienyR.Surgicaltreatmentof peripheralcirculationdisorders.HelvChirActa 1954;21:499–533.

[11] KimTD,ReaD,SchwarzM,etal.Peripheralarteryocclusive diseaseinchronicphasechronicmyeloidleukemia patientstreatedwithnilotiniborimatinib.Leukemia 2013;27:1316–1321.

[12] GilesFJ,MauroMJ,HongF,etal.Ratesofperipheral arterialocclusivediseaseinpatientswithchronic myeloidleukemiainthechronicphasetreatedwith imatinib,nilotinib,ornon-tyrosinekinasetherapy:a retrospectivecohortanalysis.Leukemia

2013;27:1310–1315.

[13] LeCoutreP,ReaD,AbruzzeseE,etal.Severeperipheral arterialdiseaseduringnilotinibtherapy.JNatlCancerInst 2011;103:1347–1348.7.

[14] CortesJE,KimDW,Pinilla-IbarzJ,etal.Aphase2trialof ponatinibinPhiladelphiachromosome-positiveleukemias.

NEnglJMed2013;369:1783–1796.7.

[15] KantarjianHM,CortesJE,KimDW,etal.Bosutinibsafety andmanagementoftoxicityinleukemiapatientswith resistanceorintolerancetoimatinibandothertyrosine kinaseinhibitors.Blood2014;123:1309–1318.27.

[16] ValentP,HadzijusufovicE,SchernthanerGH,etal.Vascular safetyissuesinCMLpatientstreatedwithBCR/ABL1kinase inhibitors.Blood2015;125:901–906.5.

[17] McMurrayJJ,AdamopoulosS,AnkerSD,etal.ESC CommitteeforPracticeGuidelines.ESCGuidelinesforthe diagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure 2012:TheTaskForcefortheDiagnosisandTreatmentof AcuteandChronicHeartFailure2012oftheEuropean SocietyofCardiology.Developedincollaborationwiththe HeartFailureAssociation(HFA)oftheESC.EurHeartJ 2012;33(14):1787–1847.

[18] GalièN,HumbertM,VachieryJL,etal.ESC/ERSGuidelines forthediagnosisandtreatmentofpulmonary

hypertension:TheJointTaskForcefortheDiagnosisand TreatmentofPulmonaryHypertensionoftheEuropean SocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanRespiratory Society(ERS):Endorsedby:AssociationforEuropean PaediatricandCongenitalCardiology(AEPC),International SocietyforHeartandLungTransplantation(ISHLT).Eur HeartJ2016;37(1):67–119.

[19] ChenMH,KerkeläR,ForceT.Mechanismsofcardiac dysfunctionassociatedwithtyrosinekinaseinhibitor cancertherapeutics.Circulation2008;118(1):84–95.

[20] FrancisJ,AhluwaliaMS,WetzlerM,etal.Reversible cardiotoxicitywithtyrosinekinaseinhibitors.ClinAdv HematolOncol2010;8(2):128–132.

[21] KerkelaR,GrazetteL,YacobiR,etal.Cardiotoxicityofthe cancertherapeuticagentimatinibmesylate.NatMed 2006;12:908–916.

[22] BrecciaM.Isimatinib-relatedcardiotoxicitystillanopen issue?LeukRes2011;35:34–35.

[23] AtallahE,DurandJB,KantarjianH,etal.Congestiveheart failureisarareeventinpatientsreceivingimatinib therapy.Blood2007;110(4):1233–1237.

(12)

[24] YehET,BickfordCL.Cardiovascularcomplicationsof cancertherapy:incidence,pathogenesis,diagnosis,and management.JAmCollCardiol2009;53(24):2231–2247.

[25] BrecciaM,EfﬁcaceF,AlimenaG,etal.Progressivearterial occlusivedisease(PAOD)andpulmonaryhypertension (PAH)asnewadverseventsofsecondgenerationTKIsin CMLtreatment:who’safraidofthebigbadwolf?LeukRes 2012;36:813–814.

[26] BrecciaM,AlimenaG.Occurrenceandcurrent

managementofsideeffectsinchronicmyeloidleukemia patientstreatedfrontlinewithtyrosinekinaseinhibitors.

LeukRes2013;37(6):713–720.

[27] KantarjianH,ShahNP,CortesJE,etal.Dasatiniborimatinib innewlydiagnosedchronic-phasechronicmyeloid leukemia:2-yearfollow-upfromarandomizedphase3trial (DASISION).Blood2012;119:1123–1129.

[28] MontaniD,BergotE,GüntherS,etal.Pulmonaryarterial hypertensioninpatientstreatedbydasatinib.Circulation 2012;125:2128–2137.

[29] Quintas-CradamaA,KantarjianH,O’BrienS,etal.Pleural effusioninpatientswithchronicmyelogenousleukemia treatedwithdasatinibafterimatinibfailure.JClinOncol 2007;25:3908–3914.

[30] KimTD,leCoutreP,SchwarzM,etal.Clinicalcardiacsafety proﬁleofnilotinib.Haematologica2012;97(6):883–889.

[31] SzmitS.Isdasatinib-relatedpulmonaryhypertensiona clinicalconcern?FutureOncol2015;11(18):2491–2494.

[32] SchockenDD,BenjaminEJ,FonarowGC,etal.American HeartAssociationCouncilonEpidemiologyandPrevention;

AmericanHeartAssociationCouncilonClinicalCardiology;

AmericanHeartAssociationCouncilonCardiovascular Nursing;AmericanHeartAssociationCouncilonHigh BloodPressureResearch;QualityofCareandOutcomes ResearchInterdisciplinaryWorkingGroup;Functional GenomicsandTranslationalBiologyInterdisciplinary WorkingGroup.Preventionofheartfailure:ascientiﬁc statementfromtheAmericanHeartAssociationCouncils onEpidemiologyandPrevention,ClinicalCardiology, CardiovascularNursing,andHighBloodPressureResearch;

QualityofCareandOutcomesResearchInterdisciplinary WorkingGroup;andFunctionalGenomicsand

TranslationalBiologyInterdisciplinaryWorkingGroup.

Circulation2008May13;117(19):2544–2565.

[33] TinsleySM.Safetyproﬁlesofsecond-linetyrosinekinase inhibitorsinpatientswithchronicmyeloidleukaemia.J ClinNurs2010;19(9–10):1207–1218.

[34] VachieryJL,AdirY,BarberaJA,etal.Pulmonary hypertensionduetoleftheartdisease.JAmCollCardiol 2013;62:D100–D108.

[35] KhushKK,TasissaG,ButlerJ,etal.Effectofpulmonary hypertensiononclinicaloutcomesinadvancedheart failure:analysisoftheEvaluationStudyofCongestiveHeart FailureandPulmonaryArteryCatheterizationEffectiveness (ESCAPE)database.AmHeartJ2009;157:1026–1034.

[36] BorlaugBA,PaulusWJ.Heartfailurewithpreservedejection fraction:pathophysiology,diagnosis,andtreatment.Eur HeartJ2011;32:670–679.

[37] PaulusWJ,TschopeC,SandersonJE,etal.Howtodiagnose diastolicheartfailure:aconsensusstatementonthe diagnosisofheartfailurewithnormalleftventricular ejectionfractionbytheHeartFailureandEchocardiography AssociationsoftheEuropeanSocietyofCardiology.Eur HeartJ2007;28:2539–2550.

[38] GalieN,HoeperMM,HumbertM,etal.Guidelinesforthe diagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension.

EurRespirJ2009;34:1219–1263.

[39] SimonneauG,RobbinsI,BeghettiM,etal.Updatedclinical classiﬁcationofpulmonaryhypertension.JAmCollCardiol 2009;54:S43–S54.

[40] GhioS,GavazziA,CampanaC,etal.Independentand additiveprognosticvalueofrightventricularsystolic functionandpulmonaryarterypressureinpatientswith chronicheartfailure.JAmCollCardiol2001;37:183–188.

[41] MandalàM,FalangaA,RoilaF.ESMOGuidelinesWorking Group.Managementofvenousthromboembolism(VTE)in cancerpatients:ESMOClinicalPracticeGuidelines.Ann Oncol2011;22(Suppl6):vi85–vi92.

[42] García-ManeroG,SchusterSJ,PatrickH,etal.Pulmonary hypertensioninpatientswithmyeloﬁbrosissecondary tomyeloproliferativediseases.AmJHematol

1999;60:130–135.

[43] DingliD,UtzJP,KrowkaMJ,etal.Unexplainedpulmonary hypertensioninchronicmyeloproliferativedisorders.Chest 2001;120:801–808.

[44] AltintasA,KarahanZ,PasaS,etal.Pulmonary hypertensioninpatientswithEssentials

thrombocythemiaandreactivehrombocytosis.Leuk Lymphoma2007;48:1981–1987.

[45] GarypidouV,VakalopoulouS,DimitriadisD,etal.

Incidenceofpulmonaryhypertensioninpatientswith chronicmyeloproliferativedisorders.Haematologica 2004;89:245–246.

[46] GuptaR,PerumandlaS,PatsiornikY,etal.Incidenceof pulmonaryhypertensioninpatientswithchronic myeloproliferativedisorders.JNatlMedAssoc 2006;98:1779–1782.

[47] GuilpainP,MontaniD,DamajG,etal.Pulmonary hypertensionassociatedwithmyeloproliferative disorders:aretrospectivestudyoftencases.Respiration 2008;76:295–302.

[48] AdirY,HumbertM.Pulmonaryhypertensioninpatients withchronicmyeloproliferativedisorders.EurRespirJ 2010;35:1396–1406.

[49] ShahNP,WallisN,FarberHW,etal.Clinicalfeaturesof pulmonaryarterialhypertensioninpatientsreceiving dasatinib.AmJHematol2015;90(11):1060–1064.

[50] ValentP.Severeadverseeventsassociatedwiththeuseof second-lineBCR/ABLtyrosinekinaseinhibitors:

preferentialoccurrenceinpatientswithcomorbidities.

Haematologica2011;96:1395–1397.

[51] deLavalladeH,PunnialingamS,MilojkovicD,etal.Pleural effusionsinpatientswithchronicmyeloidleukaemia treatedwithdasatinibmayhaveanimmune-mediated pathogenesis.BrJHaematol2008;141:745–747.

[52] Góra-TyborJ,MędraśE,CałbeckaM,etal.Real-life comparisonofseverevasculareventsandothernon- hematologicalcomplicationsinpatientswithchronic myeloidleukemiaundergoingsecond-linenilotinibor dasatinibtreatment.LeukLymphoma2015;56:2309–2314.

[53] LatagliataR,BrecciaM,FavaC,etal.Incidence,riskfactors andmanagementofpleuraleffusionduringdasatinib treatmentInunselectedelderlypatientswithchronic myelogenousleukemia.HematolOncol2013;31(2):103–109.

[54] Sprycel(dasatinib)tablets,summaryofproducts characteristics.September2012.

[55] LewandowskiK,SachaT,ŻołnierowiczJ,etal.Zarządzanie objawaminiepożądanymiinhibitorówkinaztyrozynowych uchorychnaprzewlekłąbiałaczkęszpikową. W:Warzocha K,red.BibliotekaczasopismaHematologia.ViaMedica, Gdańsk:Przewlekłabiałaczkaszpikowa;2013.p.71–87.

[56] O’BrienS,DeiningerM,Pinilla-IbarzJ,etal.NCCNClinical PracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)Chronic MyelogenousLeukemia.Version3.2014[online].Protokół dostępu:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/

pdf/cml.pdf.[2014,June,30].

[57] MontaniD,BergotE,GünterS,etal.Pulmonaryarterial hypertensioninpatientstreatedbydasatinib.Circulation 2012;125:2128–2137.

(13)

[58] PengB,LloydP,SchranH.Clinicalpharmacokineticsof imatinib.ClinPharmacokinet2005;44(9):879–894.

[59] BrendelC,ScharenbergC,DohseM,etal.Imatinibmesylate andnilotinib(AMN107)exhibithigh-afﬁnityinteraction withABCG2onprimitivehematopoieticstemcells.

Leukemia2007;21(6):1267–1275.

[60] Ozvegy-LaczkaC,HegedusT,VaradyG,etal.High-afﬁnity interactionoftyrosinekinaseinhibitorswiththeABCG2 multidrugtransporter.MolPharmacol2004;65(6):1485–1495.

[61] Cancercare.on.ca[homepage].Toronto:Cancer,Care Ontario.2010[updated2010;cited2010].,http://www.

cancercare.on.ca/.AccessedAugust19,2010.

[62] UpToDate.com2010[homepage]Waltham:UpToDate [updated2010;cited2010].http://www.uptodate.com/.

AccessedAugust19,2010.

[63] LagasJS,vanWaterschootRA,vanTilburgVA,etal.Brain accumulationofdasatinibisrestrictedbyP-glycoprotein (ABCB1)andbreastcancerresistanceprotein(ABCG2)and canbeenhancedbyelacridartreatment.ClinCancerRes 2009;15(7):2344–2351.

[64] HaoualaA,WidmerN,DuchosalMA,etal.Drug interactionswiththetyrosinekinaseinhibitorsimatinib, dasatinib,andnilotinib.Blood2011;117:e75–e87.

[65] WhiteDL,SaundersVA,DangP,etal.OCT-1-mediated inﬂuxisakeydeterminantoftheintracellularuptakeof imatinibbutnotnilotinib(AMN107):reducedOCT-1activity isthecauseoflowinvitrosensitivitytoimatinib.Blood 2006;108(2):697–704.

[66] TripplittC.DrugInteractionsofMedications

CommonlyUsedinDiabetes.DiabetesSpectrum2006 Oct;19(4):202–211.

[67] MastanSK,ChaitanyaG,ReddyKR,etal.Anappraisaltothe specialsulphonylurea:gliclazide.Pharmacologyonline 2009;1:254–269.

[68] SatyanarayanaS,EswarKumarK,RajasekharJ,etal.

Inﬂuenceofaqueousextractoffenugreek-seedpowderon thepharmacodynamicsandharmacokineticsofgliclazide inratsandrabbits.Therapy2007;4:457–463.

[69] HeYL.Clinicalpharmacokineticsandpharmacodynamics ofvildagliptin.ClinPharmacokinet2012;51(3):147–162.

[70] ObermeierM,YaoM,KhannaA,etal.Invitro

characterizationandpharmacokineticsofdapagliﬂozin (BMS-512148),apotentsodium-glucosecotransportertype IIinhibitor,inanimalsandhumans.DrugMetabDispos 2010;38(3):405–414.

[71] Invokana–summaryofproductcharacteristics:http://

www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/

EPAR_-_Product_Information/human/002649/

WC500156456.pdf.

[72] DeiningerM,O’BrienS,GuilhotF,etal.International RandomizedStudyofInterferonVsSTI571(IRIS)8-Year Followup:SustainedSurvivalandLowRiskforProgression orEventsinPatientswithNewlyDiagnosedChronic MyeloidLeukemiainChronicPhase(CML-CP)Treatedwith Imatinib.ASH2009.Abst1126.