Polish Adult Leukemia Group Recommendations for Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia in 2013

(1)

Praca poglądowa/Review

Zalecenia ekspertów/Experts' guidelines

Rekomendacje PALG dotycz ące diagnostyki

i leczenia przewlek łej bia łaczki szpikowej w 2013 r.

Polish Adult Leukemia Group Recommendations for Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia in 2013

Tomasz Sacha

^1,

*, Krzysztof Lewandowski

²

, Andrzej Hellmann

³

, Joanna Góra-Tybor

⁴

, Dariusz Woszczyk

⁵

, Witold Prejzner

³

, Mieczys ław Komarnicki

²

, Aleksander B. Skotnicki

¹

1Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kierownik: prof. zw. dr hab. n .med. Aleksander Skotnicki,Kraków,Polska

2KatedraiKlinikaHematologiiiChoróbRozrostowychUkładuKrwiotwórczegoUniwersytetuMedycznego,Kierownik:

prof.drhab.n.med.MieczysławKomarnicki,Poznań,Polska

3KlinikaHematologiiiTransplantologiiGdańskiegoUniwersytetuMedycznego,Kierownik:prof.drhab.med.Andrzej Hellmann,Gdańsk,Polska

4KlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznego,Kierownik:prof.drhab.n.med.TadeuszRobak,Łódź,Polska

5OddziałHematologiiiOnkologiiHematologicznejSzpitalaWojewódzkiego,Ordynator:drDariuszWoszczyk,Opole, Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:13.06.2013 Zaakceptowano:05.07.2013 Dostępneonline:17.07.2013

Słowakluczowe:

przewlekłabiałaczkaszpikowa

aktualnewynikibadań

rekomendacjediagnozowania, monitorowaniaileczenia

Keywords:

Chronicmyeloidleukemia

Updatedclinicalresults

Diagnostic,monitoringand treatmentrecommendations

abstract

Tyrosinekinase inhibitors(TKIs) have dramaticallyimproved theresults oftherapy of chronicmyeloidleukemia.Howeverthemanagementwithmorepotentsecondgenera- tionTKIs(2GTKIs)isrequiredforimatinib-intolerantandimatinib-resistantpatients.The frontlineuseof2GTKIsresultsinhigherratesofdeeperandfasterresponsesthanwith imatinib,itcanenablemanypatientstoqualifyforparticipationinstudiesoftreatment- freeremission.TheBCR/ABL transcriptlevelat3monthsofTKItreatmenthasbecome anewprognosticfactor.Inthispapertherecentclinicalresultsofchronicmyeloidleu- kemiatherapywithimatinibinfirstlineandwith2GTKIsinfirstandsecondlinesettings are reviewed, and updated PALG recommendations regarding the diagnosis, standard monitoringprocedures,definitionsofresponsesandtreatmentarepresented.

*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologii,UniwersytetuJagiellońskiego,ulKopernika17,31-501Kraków,Polska.

Tel.:+48(12)4247600.

Adresemail:sachatom@gmail.com(T.Sacha).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.008

(2)

Wstęp

Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest nowotworem mieloproliferacyjnym, o częstości zachorowań 1–2:100000 osóbogólnejpopulacjinarok,stanowiącymokoło15%nowo rozpoznanychbiałaczekuludzi dorosłych[1]. U większości pacjentów leczenie imatynibem (IM – Glivec, Novartis) [2]

pozwala na uzyskanie odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej,atakżewydłużenieprzeżyciawolnegoodzdarzeń (EFS;event-freesurvival),przeżyciawolnegoodprogresji(PFS;

progression-free survival) i przeżycia całkowitego (OS; overall survival) [3–5]. Około30% pacjentów leczonychIM wymaga jednakzmianyterapiize względunanietolerancjęlekulub oporność[3]. Wtejgrupiechorychwleczeniuwykorzystuje się m.in. silniej działające inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI)IIgeneracji–dazatynib (Sprycel,Bristol-MyersSquibb) inilotynib(Tasigna,Novartis)[6,7], jakrównież zarejestro- wanywe wrześniu 2012 r. przezFDA,a w styczniu2013 r.

przez EMA, bozutynib (Bosulif, Pﬁzer) [8]. U chorych z mutacją T315I terapia powyższymi lekami jest niesku- teczna.Dlatychpacjentówlekiemzwyborubędzienajpraw- dopodobniej TKI III generacji – ponatynib (Iclusig, Ariad Pharmaceuticals), zarejestrowany 14.12.2012 r. przez FDA, który dzięki zdolności wiązaniasię z izoleucyną w pozycji 315 poprzez tworzenie wiązań van der Waalsa okazał się skuteczny w terapii pacjentów z mutacją T315I, ale także u chorych bez tej mutacji uprzednio nieskutecznie leczonych pozostałymi TKI [9, 10]. Bardzo ważnym celem tera- peutycznymjestjaknajszybszeosiągnięciecałkowitejodpo- wiedzi cytogenetycznej (CCyR; complete cytogenetic response) i co najmniej większej odpowiedzi molekularnej (MMR;

major molecular response). Badania II fazy nad stosowaniem TKIIIgeneracjijakolekówpierwszejliniiuchorychznowo rozpoznaną PBSz wykazały większą ich skuteczność pod względem odsetka i szybkości uzyskiwanych odpowiedzi cytogenetycznych oraz molekularnych i stały się podstawą zarejestrowania przez FDA i EMA dazatynibu i nilotynibu jako leków pierwszej linii. Zarówno amerykańskie (NCCN) jakieuropejskie(ESMO)zaleceniarekomendująwpierwszej liniileczeniafazyprzewlekłejPBSzwszystkietrzyinhibitory – imatynib, dazatynib lub nilotynib [11, 12]. Od kilku lat bardzodużezainteresowaniewzbudzamożliwośćodstawie- nia TKI u pacjentów, którzy osiągnęli głęboką odpowiedź molekularną[13].Możnaprzypuszczać,żewprowadzeniedo terapii pierwszej linii silniej działających TKI II generacji pozwolipodjąćpróbęodstawienialekuuwiększegoodsetka pacjentów. Należy podkreślić, że w chwili obecnej zaprze- stanie terapii za pomocą TKI jest możliwe wyłącznie w ramach prób klinicznych [13]. Wprowadzenie TKI II generacji doleczeniapierwszej liniiPBSz, informacje doty- czące znaczeniaprognostycznego odpowiedzi molekularnej po 3 miesiącach terapii TKI, rejestracja nowych leków (bozutynib, ponatynib, omacetaksyna) i możliwość uzyskania przeżycia wolnego od leczenia (TFS; treatment free survival) spowodowały konieczność sformułowanianowych propozycji postępowania u chorych na PBSz. W artykule przedstawiono aktualnerekomendacjePALGdotyczącedia- gnostykiiterapiiPBSzwświetlenowychdanych.

Skale prognostyczne PBSz

Dotychczas obowiązujące w PBSz skale prognostyczne powstałynapodstawiedanychuzyskanychodchorychleczo- nychkonwencjonalnąchemioterapią[14]lubinterferonema (EURO) [15]. W 2011 r. Hasford i wsp. przedstawili skalę prognostyczną EUTOS opracowaną na podstawie danych pochodzącychzrejestruELN/EUTOS[16](Tab.I).Nowaskala opierasięnaparametrachzwykleocenianychwchwiliusta- lania rozpoznaniajeszczeprzed wdrożeniemjakiegokolwiek leczenia (wielkość śledzionyokreślona palpacyjnieiodsetek bazoﬁliwmikroskopowoocenianymrozmaziekrwiobwodo- wej)inieuwzględniawiekupacjenta.Niebezznaczeniajest także fakt, że została ona opracowana w oparciu o ocenę pacjentów leczonych TKI. Należy podkreślić, że niezależnie odocenyrokowania zapomocąwyżejwymienionychsyste- mówprognostycznychnajważniejszymczynnikiemrokowni- czym w chwili rozpoznania PBSz jest faza choroby, a po rozpoczęciu terapii odpowiedź nazastosowaneleczenie TKI ocenianawkolejnychbadaniachkontrolnych.

Wyniki badań oceniających skuteczność TKI w terapii pierwszej i drugiej linii PBSz

WysokąskutecznośćIMwleczeniuPBSzpotwierdziłorando- mizowane,dwuramiennebadaniekliniczneIRIS(International RandomizedStudyofInterferonvsSTI571)[17].Odnotowanonie tylkoznaczącowiększeodsetkicałkowitejodpowiedzihema- tologicznej (CHR; complete hematologic response), większych odpowiedzi cytogenetycznych (MCyR; major cytogenetic response)orazCCyR,aletakżedłuższeOSwgrupieleczonejIM [17].Po8latachokazałosię,żeodpowiedzinaIMutrzymują siędługotrwale, aocenionepotymokresieOS iEFS wynosi odpowiednio85%i81%[18].Analizapowyższejgrupypacjen- tów zgodnie z regułą wyjściowej intencji leczniczej (ITT;

intent-to-treatanalysis)wykazała jednakmniejszy odsetekEFS (63%) [19, 20]. Mniejszą niż w badaniu IRIS skuteczność IM (CCyRuzyskanou41%,49%i51%odpowiedniopo12,18i24 miesiącach terapii) odnotowano w badaniu populacyjnym u chorych ze świeżorozpoznaną PBSz [21]. U 49% chorych woparciuokryteriaEuropeanLeukemiaNet(ELN)należałoby rozpoznaćniepowodzenieterapiizpowoduprogresjidofazy blastycznej, niemożności uzyskania/utrzymania CCyR lub nietolerancjęIM[21].Uważasię,żechociażIMjestskuteczny u większości pacjentów, około30% nowo zdiagnozowanych chorych naPBSz wymagabardziej skutecznychform terapii [20],wtymzastosowaniaTKIIIgeneracjisilniejhamujących aktywnośćkinazytyrozynowejBCR/ABL.

Wyniki badań oceniających skuteczność TKI II generacji w pierwszej linii terapii PBSz

Zarówno nilotynib [22], jak idazatynib [23]zostały w 2010 roku zaaprobowane do leczenia pierwszej linii chorych ze świeżozdiagnozowanąPBSzwoparciuowynikibadań3fazy (ENESTnd, DASISION), które wykazały, że u pacjentów

(3)

otrzymujących TKI IIgeneracji osiągana jest głębsza odpo- wiedź naleczenie, dochodzi doniej szybciej iuwiększego odsetkachorychniżwgrupieleczonejIM.Wysokąskutecz- ność nilotynibu w terapii pierwszej linii (duży odsetek iszybkośćuzyskiwanych CCyRiMMR) wykazałytakżedwa niezależnebadaniajednoramienne 2. fazy przeprowadzone przez GIMEMA CML Working Partyoraz przez MD Anderson CancerCenter (MDACC) [24,25].Po3latachtrwania badania grupyGIMEMAokazałosię,żeproﬁlbezpieczeństwaniloty- nibujestdobry,niezmieniasięwczasiedługoterminowego podawania,auzyskiwaneodpowiedzisątrwałe[25].Badanie ENESTndwykazało,żenilotinibwdawce 300mg2 dzien- nieoraz 400mg2dziennie jestbardziejskutecznyniż IM stosowanywdawce 400mg/d.Odsetekuzyskiwanych MMR po12miesiącachleczenia(pierwszorzędowypunktkońcowy badania) wyniósł w badanych grupach odpowiednio 44%, 43%oraz22%.TakżeodsetekuzyskanychCCyRbyłznacząco większyw grupachleczonych nilotynibem iwyniósł odpo- wiednio80%i78%(IM65%)[26].Podobnetendencje zauwa- żonotakżepo18, 24,36i48miesiącachobserwacji[27–31]. Po 48 miesiącach obserwacji odsetek chorych z poziomem transkryptuBCR/ABL0,0032%IS(redukcja4.5log,MR^4.5),co odpowiada według dawnej nomenklatury całkowitej odpowiedzi molekularnej (CMR), w każdym punkcie oceny był istotniewyższy wobugrupachotrzymującychnilotynibniż u chorych leczonych IM (odpowiednio 40%, 37% i 23%), ponadtoznacznie niższy w tych grupachbył odsetek cho- rychztransformacjądofazy akceleracjilubkryzyblastycz- nej (odpowiednio 0,7%, 1,8% i 6,0%) [28] (spośród TKI II generacji jedynie dla nilotynibu różnice są istotne statystycznie)(Tab.II),coświadczyowyższejjakościodpowiedzi uzyskiwanych u chorych leczonych nilotynibem. Doniesie- nia dotyczące stosowania dazatynibu w pierwszej linii leczenia chorych z PBSz są także bardzo zachęcające.

W badaniu 2 fazy przeprowadzonym przez MDACC wykazano,żestosowaniedazatynibujestpowiązanezwczesnym uzyskaniemCCyR oraz MMRuwiększej liczby chorychniż wgrupieleczonejIM[32].Wbadaniu2fazy przeprowadzonym przez S0325 Intergroup skupiającym północnoamery- kańskie grupy badawcze (SWOG, ECOG, CALGB, NCIC-CTG) pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpo- wiedzimolekularnychzredukcjąpoziomutranskryptuBCR/

ABL>4 log po12miesiącach leczeniadazatynibem lub IM [33].OdsetekMMRpo10miesiącachterapiidazatynibembył większyniżwprzypadkuIM,nieprzełożyłosiętojednakna

wyższy odsetek uzyskiwanych odpowiedzi z redukcją po- ziomutranskryptuBCR/ABL>4log[33].Obalekiwpodobny sposób zapobiegały progresji choroby do AP lub BC iwydłużałyprzeżyciecałkowite.WbadaniuDASISIONpo12 miesiącachpodawania dazatynibu CCyRoraz MMRuzyska- no uznaczniewiększego odsetkachorychniż wprzypadku IM (odpowiednio 77% vs 66%, p=0,007 oraz 46% vs 28%, p<0,0001). Po 24 miesiącach leczenia w każdym punkcie oceny odsetek uzyskiwanych potwierdzonych CCyR oraz MMR był wyższy w grupie osób leczonych dazatynibem, podobniejakodsetekodpowiedzi>4log(transkryptBCR/ABL

0,01%) (odpowiednio 17% i 8%). Ponadto wśród chorych leczonychdazatynibemodnotowanomniejprogresjidofazy akceleracji lub kryzyblastycznej (odpowiednio2,3% i 5,0%) [34](różnicenieistotnestatystycznie)(Tab.III).

Wyniki badań oceniających skuteczność leczenia TKI pacjentów z opornością/nietolerancją 1. linii leczenia imatynibem w dawce 400 mg/d

W randomizowanym badaniu 3. fazy TOPS (tyrosine kinase inhibitoroptimizationandselectivity)upacjentówwfazieprze- wlekłej z niezadowalającą odpowiedzią na IM w dawce 400mg/d porównano skuteczność kontynuacji leczenia tą dawkązdawkąIM800mg/d.Wykazano,żejedyniew3.i6.

miesiąculeczeniaodsetekchorychuzyskującychMMRwśród osóbotrzymujących800mg/djestwyższyniż wgrupieosób leczonych 400mg/d leku. Podobnaocena po 12 miesiącach terapii nie wykazała różnic w tym zakresie [35–37]. Innym ocenianymsposobempostępowaniauchorychwykazujących nietolerancję lub oporność na IM jest stosowanie TKI II generacji. W badaniu 2. fazy START-C (START; SRC/ABL TyrosineKinaseInhibitionActivityResearchTrials)przeprowadzo- nymuchorychnaPBSzwfazieprzewlekłejzopornościąlub nietolerancjąIMwykazano,żeu90%pacjentówmożliwejest uzyskanie całkowitej odpowiedzi hematologicznej, a u 52%

chorych częściowej odpowiedzicytogenetycznej PCyR(PCyR;

partial cytogenetic response). U zdecydowanej większości pacjentówodpowiedzitebyłytrwałe.PrzewidywanePFSiOS u chorych otrzymujących dazatynib wynosiło odpowiednio 96% i 94% po 24 miesiącach badania [38, 39]. W badaniu 2. fazy START-R przeprowadzonym w analogicznej grupie chorych porównano skuteczność dazatynibu w dawce 140mg/d (270mg/d) oraz IM w dawce 800mg/d TabelaI–SkaleprognostycznestosowanewPBSz

TableI–PrognosticscoresinCML

Sokaletal.[14] EURO[15] EUTOS[16]

wiek(lata) 0,116(wiek–43,4) 0,666dlawieku>50 -

śledziona(cm)^* 0,345(śledziona–7,51) 0,042śledziona 4śledziona

płytki(10⁹/L) 0,188(płytki/700)2 0,563 1,0956dlapłytek1500 -

blasty(%) 0,887(blasty–2,10) 0,0584blasty -

eozynoﬁle(%) - 0,0413eozynoﬁle -

bazofile(%) - 0,20399dlabazofili>3% 7bazofile

ryzyko

niskie <0,8 780 87

pośrednie 0,8–1,2 781–1480 -

wysokie >1,2 >1480 >87

* wielkośćśledzionyocenianapalpacyjnie(cmpodłukiemżebrowymlewym).

(4)

(2400mg). Wyniki wykazały większą skuteczność dazatynibu zarówno w zakresie odsetka uzyskiwanych CHR, PCyR iMMR,jakiPFSorazOS[40].Większąskutecznośćdazatynibu niż IM, wyrażającą się wyższymi odsetkami CHR i CCyR, wykazano także w badaniu START-A oceniającym skutecz- nośći bezpieczeństwo stosowania dazatynibu uchorych na PBSzwfazie akceleracjiopornychlubnietolerującychIM.Po 14 miesiącach obserwacji CHR utrzymało 45% z badanych osób.Spostrzeżenietomadużąwartośćpraktycznąszczegól- nie w przypadku chorych, u których stan biologiczny nie pozwala na wykonanie alogenicznej transplantacji komórek hemopoetycznych.Podobniejakw poprzednim,takżewtym badaniu tolerancja dazatynibu była dobra, również u osób zobjawamiuprzedniejnietolerancji IM[41].

Analiza tolerancji dazatynibu w badaniach STARTwyka- zała, że skuteczność dazatynibu stosowanego w dawkach 100mg1,50mg2,140mg1i70mg2dzienniewfazie przewlekłej jest porównywalna, a dawkowanie 1100mg dziennie związane jestz istotnie mniejszączęstościąwystę- powaniaobjawówtoksycznościterapii,rzadsząkoniecznością redukcjidawkiistosowaniaprzerwwleczeniu[42,43].

Innym TKI II generacji wprowadzonym do terapii chorych na PBSz jest nilotynib. Wysoką skuteczność

i bezpieczeństwo leku u chorych opornych na IM w fazie przewlekłej choroby wykazano po raz pierwszy w 2006 r.

[44].Wynikibadania2.fazynadskutecznościąibezpieczeń- stwem stosowania nilotynibuw dawce400mg2dziennie u chorychz niepowodzeniemterapiilub znietolerancjąIM po 4 latach obserwacji wykazały, że 45% uzyskało CCyR, aszacowaneOSiPFS ocenionoodpowiedniona78%i57%.

Spośród 321 chorych wyjściowo włączonych do próby 98 (31%) było leczonych przez co najmniej 4 lata. Powodem przerwaniastosowanialekubyłyprogresja(30%)lubobjawy uboczne (21%). Nilotynib oceniono jako lek bezpieczny w grupie odpowiadających chorychz uprzedniowystępują- cymiobjawaminietolerancjilub nieskutecznościimatynibu.

W badaniutym potwierdzonotakże, że nilotynib wykazuje jedynieminimalnąkrzyżowąnietolerancjęzIM[45].

Ocena odpowiedzi na leczenie TKI u chorych z PBSz

Kontrola odpowiedzi na leczenie powinna obejmować ocenęmorfologicznąkrwiobwodowej,zrozmazemocenia- nym metodą mikroskopową, i szpiku kostnego, badanie TabelaII–Badaniakliniczneoceniająceskutecznośćterapiipierwszegowyboruzapomocąnilotynibuuchorychwfazie przewlekłejprzewlekłejbiałaczkiszpikowej

TableII–Clinicaltrialsevaluatingtheefficacyofnilotinibasafirstlinetherapyforchronicmyeloidleukemiainchronicphase Badanie/rodzaj Populacja Dawkaleku Całkowite

odpowiedzi cytogenetyczne

(CCyR)

Odsetekwiększych odpowiedzi molekularnych

(MMR)

Szacowane EFS,PFS,FFS,TFSiOS

GIMEMAstudy[25]

jednoramienne, fazy2.

73dotychczas nieleczonych chorych

wfazieprzewlekłej

Nilotynib

400mg2dziennie

3.miesiąc:78% 3.miesiąc:52% 30-miesięczneEFS:92%

6.miesiąc:96% 6.miesiąc:66% 30-miesięcznePFS:99%

12.miesiąc:96% 12.miesiąc:85% 30-miesięczneFFS:99%

18.miesiąc:96% 18.miesiąc:81% 30-miesięczneOS:99%

24.miesiąc:92% 24.miesiąc:82%

MDACCstudy[26]

jednoramienne, fazy2.

61dotychczas nieleczonych chorych

wfazieprzewlekłej

Nilotynib

400mg2dziennie

6.miesiąc:96% 6.miesiąc:71% 24-miesięczneTFS:98%

ENESTnd[27–31] 846świeżo zdiagnozowanych chorych

wfazieprzewlekłej

Nilotynib

300mg2dziennie^a (n=282)

18.miesiąc:85% 18.miesiąc:66% 18-miesięczneOS:98,5%

36.miesiąc:73% 36-miesięczneOS:95,1%

48.miesiąc:76% 48-miesięczneOS:94,3%

48-miesięczneEFS:94,5%

Imatynib

400mg1dziennie (n=283)

36.miesiąc:53% 36-miesięczneOS:94%

48.miesiąc:56% 48-miesięczneOS:93,3 48-miesięczneEFS:92,6%

adanezbadaniaENESTndjedyniedlanilotynib300mg2dziennie.

ENEST:PFS(przeżyciewolneodprogresji)–progresja=fazaakceleracjilubkryzyblastycznej,zgonzwiązanyzprzewlekłąbiałaczkąszpikową wczasieterapiiimatynibem/nilotynibemlubwciągu30dnipozakończeniuterapiizwiązanejzbadaniem;

MDACC:EFS (przeżyciewolne odzdarzeń)– zdarzenie=progresjadofazyakceleracjilubkryzy blastycznej,utrata większejodpowiedzi cytogenetycznej,oporność/utratacałkowitejodpowiedzihematologicznej/brakodpowiedzinaleczeniewedługkryteriów ELN,przerwanie terapiizpowodutoksyczności,zgonzkażdegopowodulubprzerwanieterapii(jeżelinieliczonowcześniejzgonujakoprogresji/zdarzenia);

TFS(przeżyciewolneodtransformacji)–czasodinicjacjileczeniadoprogresjichorobydofazyakceleracji/przełomublastycznego;

OS–przeżyciecałkowite.

(5)

cytogenetyczne, a także molekularne typu i liczby kopii transkryptugenu BCR/ABLorazw wybranychprzypadkach badanieobecnościmutacjidomenygenuABL.Odmomentu rozpoczęcialeczeniaTKIbadaniamorfologiikrwi obwodowej z rozmazem powinny być wykonywane przynajmniej raz na 2 tygodnie do potwierdzenia uzyskania CHR, anastępnieprzynajmniejco 3miesiąceiwraziewskazań (Tab. IV). Punkcja szpiku w chwili diagnozy PBSz jest niezbędna,gdyżdostarczamateriałudoocenycytologicznej orazbadaniakariotypu.Należy takżerozważyćwykonanie trepanobiopsji szpiku w chwili ustalania diagnozy, gdyż możedostarczyćdodatkowychinformacjinatematobecno- ści skupisk komórek blastycznych, obecności włóknienia

retikulinowego,neoangiogenezylubcechdysplazji.Wprzy- padku rozpoznania PBSz w fazie kryzy blastycznej jej różnicowanianatyplimfo-lubmieloblastyczny,erytroblas- tyczny lubmegakarioblastyczny należy dokonaćwoparciu o immunofenotypizację lub/i badanie immunohistoche- miczne. Badaniepełnegokariotypu metodami konwencjonalnej cytogenetyki(metodąanalizy prążków GTG) komó- rek szpiku pobranego drogą biopsji aspiracyjnej powinno być wykonane w chwili rozpoznania, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia TKI, gdy poziom transkryptu genu BCR/ABL10%[IS],następniepo6miesiącach,gdypoziom transkryptu genu BCR/ABL 1% [IS], po 12 miesiącach, a następnie w razie uzyskania CCyR co 12 miesięcy, jeśli TabelaIII–Badaniakliniczneoceniająceskutecznośćterapiipierwszegowyboruzapomocądazatynibuuchorychwfazie przewlekłejprzewlekłejbiałaczkiszpikowej

TableIII–Clinicaltrialsevaluatingtheefficacyofdasatinibasafirstlinetherapyforchronicmyeloidleukemiainchronicphase Badanie/rodzaj Populacja Dawkaleku Całkowite

odpowiedzi cytogenetyczne

(CCyR)

Odsetekwiększych odpowiedzi molekularnych

(MMR)

Szacowane EFS,PFS,FFS,TFSiOS

MDACCstudy,[31]

otwarte, randomizowane, fazy2.

62dotychczasnie leczonychchorych wewczesnejfazie przewlekłej

Dazatynib 50mg2dziennie (n=31)

lub

S0325Intergroup Trial,[32]

otwarte, randomizowane, fazy2.

253świeżo rozpoznanych chorychwfazie przewlekłej

Dazatynib 1001dziennie (n=123)

12.miesiąc:82% 12.miesiąc:redukcja ilościtranskryptu BCR-ABL>3log:59%

12-miesięcznePFS:99%

12.miesiąc:

redukcjailości transkryptu BCR-ABL>4log:27%

12-miesięczneOS:100%

Imatynib 4001dziennie (n=123)

12.miesiąc:69% 12.miesiąc:redukcja ilościtranskryptu BCR-ABL>3log:43%

12-miesięcznePFS:95%

12.miesiąc:

redukcjailości transkryptu BCR-ABL>4log:20%

12-miesięczneOS:99%

DASISIONstudy, [34–36],otwarte, randomizowane, fazy3.

519świeżo zdiagnozowanych chorych

wewczesnej fazieprzewlekłej

Dazatynib

24.miesiąc:86%

Imatynib

3.miesiąc:31% 3.miesiąc:0,4%

24.miesiąc:82%

DASISION:PFSjakEFSwbadaniuIRIS–zdarzenie=progresjadofazyakceleracjilubkryzyblastycznejwczasieterapiiimatynibem,zgonz każdegopowoduwczasieterapiiimatynibem,utratacałkowitejodpowiedzihematologicznej(CHR)lubwiększejodpowiedzicytogenetycznej (MCyR),aponadtowzrostliczbyleukocytówpowyżej20109G/L,zgonzkażdegopowoduwczasieterapiidazatynibem/imatynibemlubw ciągu60dnipozakończeniuterapiizaplanowanejwbadaniu;

MDACC:EFS–ocenianoodchwiliinicjacjiterapiidowystąpienianastępującychzdarzeń:zgonuzjakiejkolwiekprzyczyny,utratycałkowitej odpowiedzi hematologicznej, utraty całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej, przerwania terapii z powodu toksyczności lub wykazania nieskutecznościlekulubprogresjidofazyakceleracjiprzełomublastycznego;

S0325:PFS–oddatyrandomizacjidoprogresjiPBSzdofazyakceleracji/przełomublastycznego;wznowypouzyskaniucałkowitejodpowiedzi ematologicznejlubzgonuzjakiejkolwiekprzyczyny,obserwacjękończononadacieostatniegokontaktuzpacjentempotwierdzającego,żeżyje bezcechprogresjilubwznowy.

(6)

regularna kontrola przebiegu leczenia za pomocąwystan- daryzowanejzgodniez zaleceniamiELNilościowejpolime- razowej reakcji łańcuchowej w czasie rzeczywistym (RQ- PCR;RealTimeQuantitativePolymeraseChainReaction)niejest możliwa.Badaniecytogenetycznepowinnobyćtakżewyko- nanew każdymprzypadku niepowodzenialeczenia (opor- ność pierwotna lub wtórna) oraz w razie pojawienia się niedokrwistości, leukopeniilubmałopłytkowości o trudnej doustaleniaprzyczynie(Tab. IV).Miarodajnaocenakario- typuwymaga analizyprzynajmniej30 komórek zatrzyma- nych w metafazie. Jeżeli nie ma możliwości uzyskania odpowiedniej jakości materiału do oceny cytogenetycznej i wynik badania konwencjonalnej cytogenetyki nie jest dostępny,w celupotwierdzenia rozpoznania lub potwierdzenia uzyskania CCyR dopuszczalne jest zastosowanie metody ﬂuorescencyjnej interfazalnej hybrydyzacji in situ (I-FISH)zzastrzeżeniem,żeniejesttoodpowiedniametoda oceny jakości odpowiedzicytogenetycznej (odminimalnej do częściowej). Wymagana jest ocena przynajmniej 200 jąderinterfazowych [46]. Doidentyﬁkacjityputranskryptu genuBCR/ABLwchwilidiagnozysłużybadaniekrwiobwo- dowejmetodąpolimerazowejreakcjiłańcuchowejpoprzed- zonejodwrotnątranskrypcją(RT-PCR;ReverseTranscription– PolymeraseChainReaction)wodmianiemultipleks.Śledzenie dynamiki odpowiedzi molekularnej u chorych leczonych TKI jest możliwe dzięki wykonywaniu ilościowego badania RQ-PCR(Tab.IV).BadanieRQ-PCRpowinnobyćwykonywane przed podjęciem leczenia TKI, potem co 3 miesiące do uzyskania MMR,anastępnienie rzadziej niż co 6miesięcy.

UtrataMMRalbowzrostliczbykopiitranskrytpu(1logarytm w skali IS) genu BCR/ABL jest wskazaniem do zwiększenia częstotliwości wykonywania oznaczeń RQ-PCR [46]. W celu upewnieniasię,żeobserwowanywzrostjestwyrazemrzeczy- wistejtendencji, testnależypowtórzyć(najlepiejw odstępie 1miesiąca).Częstszegomonitorowaniamolekularnegomogą wymagać pacjenci w fazie przewlekłej z niepowodzeniem

uprzedniego leczenia za pomocą TKI, z utratą uprzednio uzyskanej CHR, CCyR,MMR, z progresjądo APlub BCoraz chorzy leczeni inhibitorami TKI II generacji (ze względuna szybciej uzyskiwane odpowiedzi). Ze względu na wysoki stopień skomplikowania RQ-PCR, czułość dochodzącą do TabelaIV–Rekomendacjedotyczącebadańlaboratoryjnychoceniającychskutecznośćleczeniainhibitoramikinaz

tyrozynowych(TKI)

TableIV–RecommendationsfordiagnostictestsevaluatingtheresponsetoTKI

Badanie Opis,terminywykonania

Morfologiakrwiobwodowej DGN;przynajmniejco2tygodniedopotwierdzeniaCHR,następnie przynajmniejrazna3miesiącelubwedługpotrzeby

Trepanobiopsja DGNopcjonalnie

Cytogenetykaklasyczna(punkcjaszpiku) DGN;po3m-cachwprzypadkuBCR/ABL>10%;po6m-cachwprzypadku BCR/ABL>1%;po12m-cach,następnieco

12m-cy,jeśliregularnakontrolaRQniejestmożliwa niepowodzenie(opornośćpierwotnaiwtórna)

niewyjaśnionaniedokrwistość,leukopenialubmałopłytkowość

MolekularneRT-PCRmultipleks DGN

RQ-PCR[IS]* co3m-ce

AnalizamutacjigenuABL niepowodzenieleczenia,progresjadobardziejzaawansowanejfazyPBSz, utrataMMR;zawszeprzedzmianąnainnyTKIzpowoduoporności

*wyłączniewlaboratoriachreferencyjnychzuzyskanymCF(aktualnywykaznastroniePTGC)

I-FISH nie jest zalecany do oceny odpowiedzi częściowej (jedynie jakometoda potwierdzająca uzyskanie CCgR (całkowita odpowiedź cytogenetyczna),jeślianalizacytogenetycznaniejestmożliwa(niemiarodajna),koniecznaocena200jąderkomórkowych

CHR:całkowitaodpowiedźhematologiczna DGN:diagnoza

MMR:większaremisjamolekularna;poziomBCR/ABL/ABLlubwstosunkudoinnegogenureferencyjnego0,1%[IS]

RQ-PCR:ilościowapolimerazowareakcjałańcuchowawczasierzeczywistym

TabelaV–Listareferencyjnychlaboratoriówdiagnostyki molekularnejstandaryzowanychzgodniezELN,które uzyskałyindywidualnywskaźnikkorygującyCF TableV–Referencelaboratorieswithindividualcorrection factorcalculatedaccordingtoELNguidelines

Lp NazwaLaboratorium

1. KatedraiZakładGenetykiKlinicznejCMUMKwBydgoszczy 2. PracowniaDiagnostykiMolekularnejGdańskiUniwersytet

MedycznyKatedraiKlinikaHematologiiiTransplantologii wGdańsku

3. PracowniaBiologiiMolekularnejwLaboratoriumHemato- logicznym,PracowniaInżynieriiSzpiku iBanku Komórek KlinikaHematologiiiTransplantacjiSzpikuwKatowicach 4. PracowniaDiagnostykiMolekularnejCentrumOnkologii

wKielcach

5. PracowniaDiagnostykiMolekularnejKatedryiKliniki Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloń- skiegowKrakowie

6. PracowniaBiologiiMolekularnejKlinikaHematologii iTransplantacjiSzpikuUMwPoznaniu

7. PracowniaGenetyki,ZakładDiagnostykiHematologicznej, InstytutHematologiiiTransfuzjologiiwWarszawie 8. PracowniaBiologiiMolekularnej,SpecjalistyczneLabora-

torium Diagnostyki Hematologicznej i Transplantacyjnej, SzpitalKlinicznynr1weWrocławiu

9. PracowniaGenetykiDolnośląskiegoCentrumTransplan- tacjiKomórkowychzKrajowymBankiemDawcówSzpiku weWrocławiu

10. SamodzielnaPracowniaHematoonkologiiDoświadczalnej, UniwersytetMedycznywLublinie

(7)

10 ⁵–10 ⁶ i duże ryzyko powstania nieprawidłowości w przebiegu procedury laboratoryjnej, wymogiem jest, aby badania te wykonywane były z zachowaniem standardów i zaleceń sformułowanych w toku procesu standaryzacji prowadzonejprzezEuropeanLeukemiaNet(ELN).Wceluuzys- kania miarodajnych wyników i uniknięcia popełnienia po- ważnychbłędówmogącychskutkowaćpodjęciemniewłaści- wych decyzji terapeutycznych testy molekularne powinny byćwykonywanewyłączniewlaboratoriachpoddanychstan- daryzacjiiregularnejkontroliwramachproceduryorganizo- wanejprzezELN(Tab.V).Wichwynikukażdezuczestniczą- cychlaboratoriów uzyskuje indywidualny wskaźnikkorygu- jący(CF;conversionfactor)umożliwiającywydawaniewyników w skali międzynarodowej (IS; international scale). Zaleca się, abywynikwydawanybyłzgodniezestandardemopracowa- nym przez ELN i obejmował, między innymi: liczbę kopii transkryptu BCR/ABL wyrażoną w skali międzynarodowej (powinien być oflagowany symbolem IS), liczbę kopii genu referencyjnegoorazinformacjęoczułościosiągniętejwtym konkretnymoznaczeniu(wymaganaminimalnaczułośćtestu to10 ⁴)(Ryc.1).Zalecanymiwskazaniamidobadaniamutacji genuABL są:niepowodzenie leczenia, progresja do bardziej zaawansowanejfazyPBSz, utrataMMR,koniecznośćzmiany nainnyTKIzpowoduopornościlubkoniecznośćwdrożenia leczeniainnegotypu [46]. Metodą, którąaktualnie wykorzy- stujesięwceluwykrywaniamutacjidomenykinazyABL,jest bezpośredniesekwencjonowanieoczułości10–25%.Wbada- niuprzesiewowym stosowanajestniekiedy wysokosprawna chromatografiacieczowa(D-HPLC;denaturinghigh-performance liquid chromatography) (czułość 1–10%) [47–49]. Inne metody wykrywają specyficznie niewielkie klony zmutowanych ko- mórekzdużowiększączułością,jednakznaczenieichwykry- wania dla dalszego przebiegu leczenia pozostaje nadal wsferzebadań.

Znaczenie prognostyczne uzyskania wczesnej głębokiej odpowiedzi molekularnej

Szybka redukcja ilości komórek białaczkowych (BCR/ABL dodatnich) w krótkim czasie od rozpoczęcia leczenia za pomocą TKI wpływa korzystnie na wyniki odległe prowa- dzonejterapii[50–54].Szczegółowaanalizakorzyścipotwier- dziłazwiązekpomiędzy szybkąredukcją liczbykopiitrans- kryptuBCR/ABL z dłuższym czasem trwania EFS,PFS iOS.

Wykazanobowiem,żeupacjentów,uktórychpo3miesią- cachleczeniaza pomocąIMdoszłodoredukcji liczbykopii transkryptu genu BCR/ABL 10%, a po6 miesiącach 1%, odsetek8-letnichEFS,PFS iOSjestznamienniewyższyniż u chorych bez takiej redukcji [53]. Podobnie osiągnięcie w3.miesiąculeczeniaIMprzynajmniejPCyRkorespondują- cejzredukcjąpoziomuBCR/ABL10%iCCyRpo6miesią- cach (odpowiada redukcji BCR/ABL 1%) w badaniu CML GermanStudyIVwiązałosięzistotniewiększymodsetkiem uzyskanych 5-letnich PFS i OS [55, 56]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach porównujących skuteczność imaty- nibuiTKIIIgeneracjistosowanychwterapiipierwszejlinii.

WbadaniuENESTnd skumulowaneodsetkiMMRiMR^4.5 po 2 latach leczenia nilotynibem lub IM różniły się istotnie statystycznie w zależności od stopnia uzyskanej redukcji

ilościkopiitranskryptuBCR/ABLpopierwszych3miesiącach terapii. Należypodkreślić,żeodsetekchorychuzyskujących większą redukcję poziomu transkryptu (10% oraz 1%) w trakcie leczenia nilotynibem był istotnie statystycznie większyniżwgrupieotrzymującychIMiwyniósłodpowied- nio90,7%vs66,7%oraz56,2%vs16,3%[57].OdsetekPFSpo 48miesiącachleczenianilotynibemwzależnościodredukcji poziomu transkryptu w 3. miesiącu terapii do 10% lub

>10% wyniósł odpowiednio 95,2% i 82,9%, a odsetek OS w tychgrupachpacjentówocenionoodpowiedniona96,7%

i 86,7% (różnice istotne statystycznie). Wśród pacjentów z transkryptemBCR/ABL>10%popierwszych 3miesiącach leczenia znamiennie większe szanse na redukcję poziomu transkryptu do 10% po kolejnych 3 miesiącach leczenia mieli pacjenci otrzymujący nilotynib (79,2%) niż chorzy leczeni IM (54,5%). U chorych otrzymujących IM częściej dochodziło także do progresji choroby (15,9% vs 8,3%).

Podobne obserwacje poczyniono w badaniu DASISION, w którym wykazano, że skumulowana częstość MR^4.5 po 3 latach leczenia dazatynibem w zależności od redukcji poziomu transkryptupo3miesiącachterapiibyłaznacząco wyższaupacjentówleczonychdazatynibemniżimatynibem [58]. Odsetki PFS po 36 miesiącach leczenia dazatynibem wzależnościodredukcjipoziomutranskryptuw3miesiącu terapii do 10% lub >10% wynosiły odpowiednio 94%

i68,2%.TakżeOSw tychgrupachpacjentówbyłoznacząco lepsze u pacjentówotrzymujących dazatynib(odpowiednio 96,5%i85,9%).Opisaneprawidłowościwystępująniezależnie odprzyjmowanegoTKI,jednakgłęboką odpowiedźmoleku- larnąznamiennieczęściejuzyskująchorzyotrzymującyTKI II generacji. Redukcję poziomu transkrytpu do 10% i do

1% w 3. miesiącu terapii uzyskało odpowiednio 90,7%

i56,2%chorychleczonychnilotynibem(ENESTnd)i84%oraz 48% pacjentówotrzymujących dazatynib (DASISION).Odse- tek chorych, którzy uzyskali taki poziom redukcji liczby kopii transkryptu pod wpływem IM, był w obu badaniach istotnie statystycznie niższy i wyniósł odpowiednio 66,7%

i16,3%(ENESTnd)oraz64%i13%(DASISION).Dopodobnych wnioskówdoprowadziłybadaniaoceniająceznaczenieuzys- kania redukcji poziomu transkryptu genu BCR/ABL w6.miesiąculeczeniaTKI.Okazałosię,żeodsetekPFSiOS po 3 latach obserwacji był znacząco wyższy u chorych z redukcją poziomu transkryptu do 10% (w badaniu DASISION odpowiednio PFS:90,7% vs 66,2% i OS: 97,8% vs 84%). Stwierdzono ponadto, że chorzy z poziomem transkryptu >10% w 6. miesiącu terapii TKI mają istotnie większe ryzykotransformacji do bardziejzaawansowanych faz PBSz [58]. Powyższe rezultaty wskazują, że osiągnięcie redukcji poziomu transkryptu genu BCR/ABL do 1%

w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia TKI wiąże się z istotnie większą szansąna osiągnięcie MMR,MR⁴ iMR^4,5 w toku dalszego leczenia, a redukcja do 10% deﬁniuje grupę chorych dobrego rokowania odnośnie do EFS, PFS iOS. Grupępacjentówz poziomemtranskryptu>10% w3.

miesiącu leczenia TKI charakteryzuje nie tylko mniejszy odsetek uzyskiwanych EFS,PFS i OS, ale także zwiększone ryzyko transformacjidofazy akceleracjilub kryzyblastycznej.Wykazanobowiem,żedochodzidonieju8,3%chorych otrzymującychnilotynib(ENESTnd),u 13,5%chorychotrzy- mującychdazatynib(DASISION)iu15,9%i12,9%leczonych

(8)

IM(odpowiedniowbadaniuENESTndorazDASISION).Przy- toczone danewykazują przydatność oceny za pomocą RQ- -PCR w 3.miesiącu terapii TKI.Wynik tego badaniapowi- nienstaćsięprzesłankądorozważeniadecyzjiomodyﬁkacji stosowanego leczenia, tak aby końcowy wynik terapii pozwoliłosiągnąćzałożonecele.

Leczenie pierwszej linii PBSz w fazie przewlekłej

Aktualnerekomendacjedotycząceterapiipierwszejliniioraz deﬁnicji poszczególnych kategorii odpowiedzi na leczenie opierająsięnawynikachdobrzeudokumentowanychbadań klinicznych. Potwierdzono w nich, że rokowanie w grupie pacjentów osiągających w trakcie leczenia pierwszej linii jedynie odpowiedź suboptymalną, według propozycji ELN, jestistotnie gorszew porównaniu z osobami odpowiadają- cymioptymalnie[59–61]. Cowięcej, jest onorównienieko- rzystne jak u chorych z niepowodzeniem leczenia [62].

Kolejnymistotnymspostrzeżeniembyłostwierdzenie,żejak najszybsze osiągnięcie głębokiej odpowiedzi molekularnej maistotneznaczenie dladalszychlosówpacjenta. Potwier- dzono bowiem, że redukcja poziomu transkryptu BCR/ABL wpierwszychtrzechmiesiącachleczeniadowartości10%

jest powiązana z istotnie większą szansą uzyskania MMR,

MR⁴iMR^4,5orazkorzystnegoEFS,PFSiOS[51–53,55,56,58].

Na podstawie powyższych ustaleń sformułowano nowe kryterium odpowiedzi optymalnejpo3miesiącachleczenia pierwszegorzutu opierającesięnawynikubadaniaRQ-PCR (Tab. VI). W przypadku gdyBCR/ABL w tym punkcie oceny wynosić będzie10%, należy wykonaćdodatkowo badanie cytogenetyczne, a takżę analizę obecności mutacjidomeny kinazowej ABL. Zalecono także, aby rozpoznanie niepowodzenia terapii poprzedzone było dodatkową oceną liczby kopii BCR/ABL wykonaną po 4 tygodniach od zlecenia wykonania pierwszego badania. W przypadku rozpoznania niepowodzenia terapii na podstawie wyniku dwóch nieza- leżnych testów (badanie cytogenetyczne, molekularne) po- nowneichwykonanieniejestwymagane(Tab.VI).Pacjenci, którzy uzyskują odpowiedź molekularną z poziomem BCR/

ABL 1% w 3. miesiącu leczenia TKI oraz głęboką odpo- wiedź molekularną (BCR/ABL0,01%)potwierdzoną testem jakościowym lub ilościowym PCR o czułości przynajmniej 10 ^4,5, w toku dalszego leczenia stanowią grupę chorych onajlepszymrokowaniu.

W leczeniu 1.liniiPBSz wfazie przewlekłej rekomendowane jest stosowanie imatynibu w dawce 400mg/d lub dazatynibu w jednorazowej dawce dobowej 100mg/d albo nilotynibu w dawce 2300mg/d. Wybrany sposób terapii należy kontynuować domomentu pojawienia sięoporności Ryc.1–PrzykładwzoruwynikubadaniaRQ-PCRwydanegoprzezstandaryzowanązgodniezEuropeanLeukemiaNet PracownięBiologiiMolekularnej

Fig.1–ExampleofRQ-PCRreporttemplateissuedbyMolecularBiologyLaboratorystandardizedaccordingtoEuropeanLeukemiaNet guidelines

(9)

lub objawów nietolerancji terapii. Biorąc pod uwagę dane o większejskutecznościTKI IIgeneracji w leczeniu 1. linii, zawszenależyrozważyćmożliwośćzastosowanianajbardziej skutecznejformyleczeniajużodmomenturozpoznaniaPBSz (Tab.VI).Leczeniezapomocąhydroksymocznikajestdopusz- czalnejedynieprzezkrótkiczas,atakżeuchorych,uktórych leczenieTKIniejestzalecane.Niemakoniecznościstosowa- niahydroksymocznikaprzedwdrożeniemTKIwceluredukcji wysokiejleukocytozywchwilirozpoznaniaPBSz. Podawanie interferonua jestopcjąleczenia kobiet w ciąży z PBSz. Lek tennależytakżestosować wokresiekoncepcjiorazpodczas karmienia(videleczeniekobietwciąży).Możliwejestrównież zastosowanie interferonu a u pacjentów niskiego ryzyka niepomyślnego przebiegu PBSz,uktórych zastosowanieTKI z powodu współwystępowania schorzeń dodatkowych lub przyjmowaniainnych leków nie jestzalecane [46]. Leczenie TKI powinno zostać wdrożone jak najwcześniej tuż po rozpoznaniuPBSz. Doświadczeniawłasnewskazująbowiem, żerozpoczęcieleczeniapoupływie6miesięcyodrozpoznania wiążesięzezmniejszonąszansąuzyskaniaCCyRw12.iMMR w 18. miesiącu leczenia oraz MR⁴ w trakcie całego okresu leczeniaIM[63].

Leczenie pacjentów z opornością/nietolerancją 1. linii terapii imatynibem w dawce 400 mg/d

Pierwotną oporność na leczenie TKI należy rozpoznać uchorych, którzypookreślonymczasietrwania terapiinie uzyskująokreślonegotypuodpowiedzinaleczenie(Tab.VI).

Opornośćwtórnadotyczypacjentów,uktórychdochodzido

utraty wcześniej uzyskanej odpowiedzi w dowolnym mo- mencieprowadzonegoleczenia.Stwierdzenieopornościjest równoznaczne z niepowodzeniemleczeniaiwymagazmia- nysposobuprowadzeniaterapii(Tab.VI).

Zdecydowana większość pacjentówdobrzetoleruje leczenie IMipozostałymiTKI,adziałaniaubocznenajczęściejsą słabowyrażone,łatwedoopanowanialeczeniemobjawowym inajczęściejniepowodująkoniecznościzmianystosowanego leczenia.Należyjednakpodkreślić,żeichwystępowaniemoże istotnie wpływać na skuteczność prowadzonej terapii, auniewielkiegoodsetkachorychbyćprzyczynąodstawienia lekuzpowodujegonietolerancji.Jednazdeﬁnicjinietolerancji leczenia za pomocąTKI obejmuje wystąpienie przynajmniej jednegospośródponiższychzdarzeń:jakakolwiekzagrażająca życiu toksyczność niehematologiczna stopnia 4., nawrót jakiejkolwiek toksycznościniehematologicznejstopnia3.lub 4. pomimo redukcji dawki stosowanego TKI i adekwatnego leczenia objawów niepożądanych, wystąpienie jakiejkolwiek toksycznościniehematologicznej stopnia2. utrzymującej się dłużejniż1miesiącpomimostosowaniaoptymalnegolecze- niawspomagającego,wystąpienietoksycznościhematologicz- nejstopnia3.lub4.nieodpowiadającejnaleczeniewspomaga- jące i wymagającej redukcji dawki do poziomu poniżej minimalnej akceptowalnej dawki skutecznej [64]. Należy pamiętać,żepodczaswieloletniegostosowanialekuwystąpie- nie działań niepożądanych już w 2. czy nawet 1. stopniu toksyczności może być przyczyną nieprzestrzegania zaleceń dotyczącychprzyjmowaniaTKI,aprzeztonegatywniewpły- waćnaskutecznośćleczenia.Dlatego,wprzypadkustwierdze- niaopornościnaTKI,należyzawszesprawdzićstopieńprze- strzegania zaleceń przez pacjenta (adherence, compliance). Po TabelaVI–OcenaodpowiedzinaleczeniePBSzinhibitoramikinaztyrozynowych

TableVI–Evaluationofoverallresponsetotyrosinekinaseinhibitors

Czasoceny(miesiąc) ODPOWIEDŹ

optymalna niepowodzenie^* ostrzeżenie

przyrozpoznaniu dodatkowezaburzenia

cytogenetycznewkomPh(+)^**

3. BCR/ABL[IS]<10%

lubconajmniej Ph+35%wbadaniu cytogenetycznym

BCR/ABL[IS]10%

iPh+>35%wbadaniu cytogenetycznym^***

BCR/ABL[IS]1%

6. BCR/ABL[IS]<1%

lubPh+0%wbadaniu cytogenetycznym

BCR/ABL[IS]1%

iPh+>0%wbadaniu cytogenetycznym

12. BCR/ABL[IS]0,1% BCR/ABL[IS]>0,1%

kiedykolwiekwtrakcieleczenia stałyspadekliczby transkryptuBCR/ABL

utrataCHR,CCyR, MMR,nowamutacja ABL,dodatkowezaburzenia cytogenetyczne

wkomórkachPh(+)

brakspadkupoziomu transkryptu

* Rozpoznanieniepowodzenia woparciu o jedentest wymaga potwierdzeniawkolejnym oznaczeniu wciągu4tygodni.W przypadku rozpoznanianiepowodzeniawdwóchniezależnychtestachniewymagasięponownegopotwierdzeniadodatkowymbadaniem.

** Dozaburzeń,którewchwilirozpoznaniapogarszająrokowanie,należą:+8,Ph+,iso(17q),+19.Stanowiąostrzeżenie,jeślizostaływykryte wprzynajmniejdwóchkomórkachPh(+).

*** WprzypadkugdyBCR/ABL10%należywykonaćbadaniecytogenetyczneiwkierunkuobecnościmutacjigenuABL.Pacjenci,którzyuzyskują odpowiedźmolekularnązpoziomemBCR/ABL1%popierwszych3miesiącachleczeniaTKIorazgłębokąodpowiedźmolekularną(BCR/ABL

0,01%)potwierdzonątestemjakościowymlubilościowymPCRoczułościprzynajmniej10 ^4,5,wtokudalszegoleczeniastanowiągrupęchorych onajlepszymrokowaniu.SatopotencjalnikandydacidobadańklinicznychnadmożliwościąodstawieniaIKT,mającynajwiekszeszansena uzyskaniedługotrwałegoprzeżyciawolnegoodleczenia.Jeżeliprzyczynąniepowodzeniajestredukcja poziomutranskryptupopierwszych 3miesiącachdo10%,zmianyleczenianależydokonaćpopotwierdzeniutegowyniku,najpóźniejw6.miesiącuterapii.

(10)

potwierdzeniuopornościhematologicznejlubcytogenetycznej należy wykonaćbadaniasprawdzające fazęchoroby: rozmaz krwiobwodowej,aspirat szpiku wrazz badaniemcytogene- tycznym w kierunku dodatkowych aberracji chromosomo- wychorazanalizęmutacjidomenykinazygenuABL(Tab.IV).

WprzypadkachtychrekomendowanejestzastosowanieTKIII generacji,auchorych,którzyulegliprogresjidofazyakcelera- cjilubkryzyblastycznej lub/iupacjentówzobecnąmutacją T315I,rozważenieprzeprowadzeniaalogenicznejtransplanta- cjikomórekhemopoetycznych(allo-HCT).Uchorychzmuta- cjąT315Iniekwaliﬁkującychsiędoallo-HCTnależyuwzględ- nićzastosowanieponatynibuwdawce45mg/d[65](pozare- jestrowaniuprzezEMA)lubomacetaksyny(Synribo,Cephalon) zarejestrowanej przez EMA do leczenia chorych z mutacją T315I opornych na IM. Zalecaną dawką omacetaksyny wleczeniuindukcyjnymjest1,25mg/m²s.c.dwarazydzien- nieprzezkolejnych14dni.Stosowanielekunależypowtarzać cyklicznie co 28 dni do uzyskania odpowiedzi. W leczeniu podtrzymującymleknależystosowaćwdawce1,25mg/m²s.c.

dwarazydziennieprzezkolejnych7dni,acyklepowtarzaćco 28dni.Pacjencipozostającywfazieprzewlekłej,niekwaliﬁku- jącysiędoallo-HCTwdrugiejliniileczenia,powinniotrzymać TKIIIgeneracji –dazatynib wdawce100mg/d lubnilotynib w dawce 2400mg/d (ewentualnie bozutynib w dawce 500mg/d)(Tab.VII).Wybórlekunależydolekarzaprowadzą- cego. Po leczeniu 2. linii prowadzonym za pomocą TKI II generacji około 50% pacjentów uzyskuje długotrwałą CCyR [66].UpacjentówzwtórnąopornościącytogenetycznąnaIM podawanywdawce400mg/d,zdobrątolerancjąleczeniaoraz z licznymi schorzeniami współwystępującymi, z wysokim ryzykiemwystąpieniatoksycznościhematologicznejiniehe- matologicznej w trakcie stosowaniaTKI II generacji można dokonaćpróbyzwiększeniadawkilekuna600–800mg/d[67, 68].EskalacjidawkiIMniezalecasięupacjentówzpierwotną opornościąhematologicznąlubcytogenetyczną[67].Pacjenci zopornościąlubnietolerancjąleczeniapierwszejliniikwaliﬁ- kującysiędoallo-HCTpozostającywfazieprzewlekłejtakże

powinni otrzymać TKI II generacji: dazatynib 100mg/d lub nilotynib 2x400mg/d (lubewentualniebozutynib wdawce 500mg/d). Wybrane leczenie należy kontynuować, jeśli po 3 miesiącach leczenia uzyska się minimalną odpowiedź cytogenetyczną(minCyR;minimalCytogeneticResponse;Ph+66– 95%), po6miesiącachCCyR,a po12 miesiącach MMR [69].

Przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii (bez określonej odpowiedziwwymienionychpunktachczasowych)zalecane jestrozważeniedecyzjioprzeprowadzeniuallo-HCT.

Strategia wyboru TKI II generacji

Ponieważ dotychczas nie przeprowadzono randomizowa- nych badań bezpośrednio porównujących TKI II generacji w przypadku nietolerancji/oporności na IM, wybór leku drugiegorzutupowiniennastąpićpoindywidualnej,wnikli- wej analizie ich przyczyn, po ocenie skuteczności, profilu działań ubocznych i bezpieczeństwa potencjalnego leku drugiego rzutu oraz analizie schorzeń współistniejących ukonkretnego pacjentaimożliwościjego dostosowaniasię do zaleceń lekarskich dotyczących przyjmowania danego preparatu. W przypadku potwierdzenia obecności mutacji domenykinazowejgenuABL:T315I,Y253H/F,E255V/Koraz F359V,preferowanyjestdazatynib.Wprzypadkuwystąpie- nia mutacji domeny kinazowej genu ABL: T315I/A, F317L i V299L, preferowany jest nilotynib. Zastosowanie ponaty- nibunależyrozważyćuchorychmutacjąT315Iniebędących kandydatami do allo-HCT [65]. W przypadku niewykrycia mutacji domeny kinazowej genu ABL wyboru leku 2. linii należydokonaćwoparciuoanalizęprofiludziałańniepożą- danych określonego TKI II generacji i profilu schorzeń współistniejących u danego pacjenta. Należy jednak pod- kreślić, żedotychczasowe rekomendacje ELN nie zawierają wskazań co do konieczności dokonywania wyboru TKI II generacjiwzależnościodobecnościchoróbtowarzyszących.

Sugeruje się, aby przy wyborze TKI II generacji wziąć pod TabelaVII–ZaleceniaterapiiPBSzwfazieprzewlekłej

TableVII–TreatmentrecommendationsforCMLinchronicphase

Typ/fazachoroby Rekomendacja

Leczeniepierwszejlinii

Wszyscypacjenci imatynib400mg/dlubdazatynib100mg/dalbonilotynib2300mg/d Leczeniedrugiejlinii

Nietolerancjalubniepowodzenie:^**

Imatynibu dazatynib100mg/dlubnilotynib2400mg/d,albobozutynib500mg/d

Dazatynibu Nilotynib2400mg/dlubbozutynib500mg/d

Nilotynibu dazatynib100mg/dlubbozutynib500mg/d

Niepowodzenie–wszyscypacjenci allo-HCTuchorychzprogresjądofazyakceleracjialbokryzyblastycznej, lubzmutacjąT315I^*

Leczenietrzeciejlinii

Nietolerancjalubniepowodzenie:^**

Dazatynibu Nilotynib2400mg/d,lubbozutynib500mg/d

Nilotynibu dazatynib100mg/d,lubbozutynib500mg/d

Bozutynibu dazatynib100mg/dlubnilotynib2400mg/d

Niepowodzenie–wszyscypacjenci allo-HCT*

* Uchorychniekwalifikującychsiędoallo-HCTrozważenieleczeniaponatynibem45mg/d(Iclusig,Ariad),pouzyskaniurejestracjiEMEA,lub omacetaksyną(Synribo,Cephalon)zarejestrowanądoleczeniachorychzmutacjąT315Iopornychnaimatynib.

** Jeżeli przyczyną niepowodzenia jest wykryta mutacja ABL, w wyborze leku należy wziąć pod uwagę jej wrażliwość. Potwierdzoną wbadaniachklinicznychopornośćnadazatynibwykazująmutacjeT315I/A,F317LiV299L,nanilotynibopornesąmutacjeT315I,Y253H/F, E255V/KorazF359V.

(11)

uwagę zwłaszcza działania niepożądane pojawiające się najczęściej oraz te,któreniosą zesobąistotne zagrożenie życia. Dazatynib nie jest zalecany u chorych z rozpozna- nym wcześniejwysiękiem opłucnowymlub osierdziowym orazupacjentówzewspółistniejącymnadciśnieniempłuc- nymlubzastoinowąniewydolnością serca[70,71].Niloty- nibniejest zalecanyuosóbz wcześniejzdiagnozowanym ostrym zapaleniem trzustki, niekontrolowaną cukrzycą, aktywną chorobą wątroby oraz ze współistniejącą miaż- dżycą tętnic obwodowych. Ostrożność w stosowaniu tego leku należy wykazać także w przypadku obecności uchoregoczynnikówryzykachorobyniedokrwiennejserca [72]. U pacjentów leczonych nilotynibem może dochodzić dohiperglikemii.Uważasięjednak,żewprzypadkachtych zwykleniedochodzidorozwojupełnoobjawowejcukrzycy.

Okazałosiętakże,żehiperglikemiamożeustąpićpokorek- cie BMI i zastosowaniu odpowiedniej diety [73]. W badaniach przedklinicznych wykazano, że stosowanie niloty- nibuprowadzidowydłużeniaodstępuQT[74].Spostrzeże- nie to nie znalazło potwierdzenia u chorych leczonych w ramach badania klinicznego ENESTnd [75, 76].

W zaleceniach NCCN zastrzeżono jednak, że wartość odstępu QT (skorygowanego doczęstości akcjiserca; QTc) przedleczeniemprzekraczająca450msecstanowiprzeciw- wskazaniedostosowanianilotynibu.Podobniewydłużenie QTc powyżej 480 msec w trakcie stosowania leku jest podstawą dopodjęciadecyzjio odstawieniu nilotynibuze względu na ryzykowystąpienia niebezpiecznych dla życia arytmii w tym torsade de pointe [77]. Ponieważ w badaniu DASISION stwierdzonowydłużenieQTc powyżej 450msec u2,5%pacjentówstosującychdazatyniborazu4,5%pacjen- tów otrzymujących IM [78], powyższa rekomendacjadoty- czy także tych leków. U chorych z wydłużonym QTc zalecane jest stosowanie bozutynibu, który nie wydłuża przewodnictwawmięśniuserca[77].

Leczenie pacjentów opornych na 2 lub więcej TKI

Skuteczność leczenia3.linii wsekwencjiimatynib-dazatynib-nilotynib w porównaniu z sekwencją imatynib-nilotynib-dazatynib jest zbliżona [78] – MMR uzyskano u 15%, PCyRuok.14%iCCyRu17% pacjentów.Prawdopodobień- stwo 30-miesięcznego OS wyniosło odpowiednio 98%

u chorych w fazie przewlekłej i 76% u pacjentów w AC.

Wśród15%pacjentów,którzyzmarliw okresieobserwacji, zdecydowanie dominującym powodem progresji choroby byłaobecnośćmutacjiT315I[78].Leczenie3.liniiponatyni- bemwramachbadaniaPACEstosowanouchorychnietole- rującychlubopornychnaIM, nilotyniblubdazatynib(53%

chorych otrzymało w uprzednim leczeniu przynajmniej 2inhibitory). Po 12 miesiącach obserwacji CCyR uzyskano u 46%, a MMR u 32% chorych. Odsetek CCyR i MMR był wprawdziewiększy uchorychzobecnąmutacjąT315I,ale wynikwstępnejanalizystatystycznejsugeruje,żewystępo- wanie tej mutacji nie jest czynnikiem prognozującym lepszą odpowiedź, gdyż pacjenci z wykrytą mutacją byli młodsi, krócej chorowali na PBSz i otrzymali mniej linii leczenia [79]. W chwili analizy w leczeniuwciąż pozosta- wało 66% chorych w fazie przewlekłej PBSz. Najczęstszą

przyczynązaprzestaniapodawaniaponatynibubyłaprogre- sjachoroby(18%). Wynikipowyższychbadańwskazują,że jeżelipacjentpozostajew fazieprzewlekłejchoroby,kolej- nym krokiem po niepowodzeniu terapii 2. linii może być podanie TKI innego niż wcześniej stosowany, włącznie zpróbąleczeniaponatynibem(porejestracjiEMA).Dotyczy to zwłaszcza u osób niekwaliﬁkujących się do procedury allo-HCT.

Czynniki wpływające na skuteczność leczenia TKI

Przestrzeganiezaleceń

Przestrzeganie zaleceń lekarskich podczas stosowania TKI w terapii pacjentów z PBSz ma kluczowe znaczenie dla osiągnięciaiutrzymaniaoptymalnejodpowiedzinaleczenie.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) deﬁniuje stosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich jako ,,stopień, w jakim zachowanie osoby przyjmującej lek, przestrzegającej diety i/lubdokonującejzmianystylużycia–odpowiadaustalonym zaleceniom lekarza’’ [80]. Brak przestrzegania zaleceń doty- czących stosowania TKI stanowi niebagatelny problem w ocenieskutecznościleczeniainależybraćgozawszepod uwagęu chorych wykazującychoporność.Wbadaniu ADA- GIO(AdherenceAssessmentwithGlivec:IndicatorsandOutcomes) wykazano, żeokoło30%pacjentów nie przestrzegazaleceń, a jedynie 14,2% chorych przyjmuje wszystkie dawki leku.

Stwierdzono,żewgrupiechorychzsuboptymalnąodpowie- dzią na terapię znajduje się większy odsetek pacjentów nieprzestrzegającychzaleceń(28,2%)niżwśródchorych,któ- rzyoptymalnieodpowiedzielinaleczenie(7,3%)[81].Badanie Marina i wsp. dotyczyło pacjentów z PBSz, długotrwale leczonych imatynibem (mediana 59,7 miesiąca), będących w CCyR [82]. Wykazano w nim, że stopień przestrzegania zaleceń wynosił 98% (zakres 22–104%) i że istnieje silna zależnośćmiędzystopniemprzestrzeganiazaleceń(90%vs

>90%)a prawdopodobieństwem osiągnięcia MMR (28,4% vs 94,5%; P<0,001) i CMR (0% vs 43,8%; P=0,002). Analiza wielowariantowapozwoliłanazidentyﬁkowaniestopniaprze- strzegania zaleceń (RR: 11,7; P=0,001) i ekspresję hOCT-1 (human organic cation transporter-1) (RR: 1,79; P=0,038) jako jedynych niezależnych czynników prognostycznych dla osiągnięciaMMR.Wykazanoponadto,żestopieńprzestrzega- niazaleceńinieuzyskanieMMRsąniezależnymiczynnikami prognostycznymidlautratyCCyRiprzerwaniaterapiiIM[83].

Przyleczeniuchorych zPBSzzapomocąTKInależyoceniać stopień przestrzeganiazaleceńpodczaskażdejwizyty lekar- skiej.Upacjentów,którzy nieosiągajądobrejodpowiedzina leczenie, a także utych, którzy tracą uzyskaną odpowiedź, stopień przestrzegania zaleceń wymaga szczególnie wnikli- wej oceny. Należy pamiętać, że przestrzeganie zaleceń w dużymstopniu zależyodrelacji lekarz–pacjent.Uwzględ- nienieoczekiwańpacjentów,poświęconyimczas,przekazy- wanie w prosty sposób informacji, podkreślanie znaczenia regularnego zażywania leków mabardzo istotne znaczenie.

Również identyﬁkacja objawów niepożądanych i ich sku- teczne zwalczaniewpływa napoprawęprzestrzeganiadaw- kowanialeku.Niezwykleważnesątakżeróżneformyeduka- cjipacjentaijegobliskich.

(12)

Mechanizmyopornościnaleczenie

Inhibitorykinaztyrozynowychpodlegająróżnemuwchłania- niuwprzewodziepokarmowym,metabolizmowiwwątrobie (interakcje z innymi lekami lub substancjami), różnemu wiązaniuprzez białka osocza, różnej aktywnościmechaniz- mów transportu leku do i na zewnątrz komórki, a także enzymatycznej inaktywacji [84]. Rekomendowane jest, aby u chorych leczonych TKI systematycznie analizować listę pozostałychlekówprzyjmowanychprzezpacjentapodkątem ichmożliwychinterakcjizTKIpoprzezwpływindukującylub hamującypodjednostkęCYP3A4cytochromup450wwątrobie (listainduktorówiinhibitorówtegoenzymuznajdujesięna stronieFDA:http://www.fda.gov/drugs/developmentapproval- process/developmentresources/druginteractionslabeling/

ucm093664.htm). Do molekularnych przyczyn oporności należą:ewolucja klonalna,wystąpienie mutacji punktowych domeny kinazy genu ABL i zwiększona ekspresja kinaz zgrupyzależnychodrodzinySRC(SFK;SRCFamilyoftyrosine Kinases) [85]. Wystąpienie mutacji domeny kinazy ABL jest dość częstą przyczyną oporności wtórnej, zwłaszcza u pacjentów w bardziej zaawansowanych fazach choroby [86],rzadkonatomiastwykrywanesąonewchwilirozpozna- nia choroby lub we wczesnych stadiach PBSz. U chorych opornych na IM pozostających w fazie przewlekłej PBSz obecność mutacji jestprzyczyną opornościna TKI w mniej niż50%przypadków[87,88].Pozostajeprzedmiotemkontro- wersji,czypojawieniesięmutacjizlokalizowanychwobrębie tzw. pętli P(L248V, G250E,Q252H, Y253F,E255K,E255V)ma niekorzystneznaczenierokownicze,[89–91].Przeciwnie,obec- nośćmutacjiT315Ijestuznanymwskaźnikiemniepowodze- nia terapii TKI I i II generacji [87, 89, 92]. Wyniki testów in vitro określających wrażliwość komórek obciążonych poszczególnymimutacjaminaTKImają(zwyjątkiemmutacji T315I)ograniczonąprzydatnośćwprzewidywaniuodpowiedzi klinicznejnazastosowaniekonkretnegoTKI[93].Wynikitych badań informują jedynie, o ile słabszy jest wpływ danego inhibitora na komórki obarczone konkretną mutacją genu ABL w porównaniu z komórkami niezmutowanymi [94].

Potwierdzonąw badaniachklinicznychopornośćnadazaty- nib wykazują następujące mutanty kinazy ABL: T315I/A, F317L i V299L [95, 96]. Obecność mutacji T315I, Y253H/F, E255V/KorazF359V[95,97]wiążesięnatomiastzopornością na nilotynib. W przypadku wykrycia mutacji T315I upacjentówniekwaliﬁkującychsiędoallo-HCTrekomenduje sięleczeniezapomocąponatynibulub omacetaksyny(patrz rozdział: ,,Leczenie pacjentów z opornością/nietolerancją 1.

liniileczeniaimatynibemwdawce400mg/d’’).

Leczenie fazy akceleracji i kryzy blastycznej PBSz

LeczenieakceleracjiPBSz

Rozpoznanie PBSzw fazieakceleracji lub kryzy blastycznej ustalane jest u około 5–10% chorych. W trakcie terapii IM progresjadofazykryzyblastycznejlubakceleracjiobserwo- wanajestwciągupierwszych3latuokoło2,6–1,5%pacjen- tów rocznie, a od 4. roku terapii u mniej niż 1% chorych [98]. Kryteria diagnostyczne zamieszczono w tabeli VIII.

Wprzypadkachświeżo rozpoznanejPBSzw fazieakceleracji zalecanym leczeniem pierwszego wyboru, po wykluczeniu obecnościmutacjiT315I,jestpodawanieIMwdawce600mg/d.

Celemtakiegoleczeniajestosiągnięcieodpowiedzihemato- logicznej iprzywróceniefazy przewlekłejchoroby. Zastoso- wanie IM 600mg/d w leczeniu fazy akceleracji pozwala na uzyskanie CHR u 37% chorych, CCyR u 19% chorych i 3-letniego PFS u40%chorych [99].Możliwości osiągnięcia trwałej odpowiedzi cytogenetycznej są niewielkie. Dlatego też po uzyskaniu fazy przewlekłej PBSz należy dążyć do allo-HCT z wykorzystaniem dawcy rodzinnego lub w pełni zgodnego w HLA dawcy niespokrewnionego. W przypadku niemożności uzyskania fazy przewlekłej PBSz w ciągu 1–3 miesięcy terapii IM należy zastosować (po wykluczeniu obecnościmutacjiT315I)nilotynibwdawce2x400mg/dlub dazatynib w dawce 140mg/d. Zastosowanie w tej sytuacji nilotynibu pozwalanauzyskanieodpowiedzi hematologicznej u47% chorych oraz 12-miesięcznego całkowitego prze- życia u 79% pacjentów [100]. Ponowna ocena przeprowa- dzona w tej samej grupie pacjentów po 24 miesiącach leczenia wykazała, że uzyskanie CHR jest możliwe u 55%, a MCyR u 32% chorych. Szacowane OS i PFS oceniono odpowiednio na 70% i 33% [100]. Faza akceleracji może wystąpićrównieżuchorych,którzypoczątkowowykazywali dobrąodpowiedźnaleczenie1.liniiIM.Wtakiejsytuacji,po wykluczeniuobecnościmutacjiT315I,zalecanejestzastoso- wanie nilotynibu w dawce 2400mg/d lub dazatynibu w dawce140mg/d,apouzyskaniufazy przewlekłejkwaliﬁ- kacja do allo-HCT lub kontynuacja terapii, gdy nie ma możliwości przeprowadzenia transplantacji (brak dawcy, starszywiek,chorobywspółistniejące).

LeczeniekryzyblastycznejPBSz

W większości prac dotyczących kryzy blastycznej PBSz za kryteriumrozpoznaniatejfazychorobyprzyjmujesięwartość

30%blastówwekrwilubszpiku(podobniewkryteriachELN i EBMTR) (Tab. IX) [46]. Natomiast, wg kryteriów WHO, do rozpoznania kryzy blastycznej wystarczy 20% blastów w szpiku lub krwi obwodowej. Wartość 30% komórek blastycznych wydajesięjednaklepiejoddawaćcharaktertej fazy choroby, ponieważ rokowanie pacjentów z odsetkiem blastów pomiędzy 20–29% jest lepsze [101]. Rozpoznanie kryzyblastycznejjestustalanerównieżwprzypadkuobecno- ści pozaszpikowego nacieku z komórek blastycznych (chlo- roma). W przypadkach świeżo rozpoznanej PBSz w fazie kryzy blastycznejleczeniem pierwszego wyboru jestIM po- dawany wdawce800mg/d.Celemtejterapii jestuzyskanie odpowiedzihematologicznejiprzywrócenieprzewlekłejfazy choroby.TerapiaIMwdawce800mg/dpozwalanauzyskanie CHR u 25% chorych i 3-letniego PFS u 10% [102]. Wyniki leczenia tejfazy choroby IM w dawce 400–600mg/d są złe.

Średni czas przeżycia wynosibowiem jedynie 6,9 miesiąca, a OS po 12 miesiącach tylko 32%. W każdym przypadku osiągnięciaodpowiedzicytogenetycznej,cozdarzasiębardzo rzadko, należy dążyć do wykonania allo-HCT, która jako jedyna formaterapii stwarza jakąkolwiekszansę na trwałe wyleczenie. W przypadku kryzy blastycznej opornej na IM (tzn. nieuzyskania fazy przewlekłej po 1–3 miesięcy terapii) lub która wystąpiła w trakcieterapii IM,należy zastosować

(13)

dazatynib w dawce 140mg/d [103]. Skuteczność tej formy terapii potwierdziły badania START. W badaniu START-B oceniono skuteczność dazatynibu w dawce 140mg/d u pa- cjentówzprzełomemmieloblastycznym,wbadaniuSTART-L uosób z przełomem limfoblastycznymchoroby. Badania te wykazały,żezarównouchorychzprzełomemmieloblastycz- nym, jak i limfoblastycznym możliwe jest uzyskanie po12 miesiącach terapii CCyR(odpowiednio u33% i 52% pacjen- tów). W obu grupach badanych PFS było jednak krótkie (odpowiednio 6,7 i 3 miesiące). Po 24 miesiącach badania odsetekwiększych odpowiedzihematologicznych uchorych otrzymujących dawkę 1140mg/d oceniono na 28%

upacjentówzprzełomemmieloblastycznymii42%uchorych z przełomem limfoblastycznym. Podobnie niesatysfakcjonu- jącybyłodsetekuzyskanychMCyR(odpowiednio28%i50%).

Po24 miesiącachprzeżycie całkowite chorych z przełomem mieloblastycznymwyniosło 24%,a wśród chorych z przeło- memlimfoblastycznym21%.Skutecznośćdawkowaniadaza- tynibu270mg/di1140mg/djestpodobna,jednaktole- rancjaleczeniajednorazowądawką140mg/dwydajesiębyć lepsza[104].Wprzypadkunieskutecznościdazatynibunależy zastosowaćpolichemioterapięprzewidzianądlaostrychbiała- czek mieloblastycznych (AML) lub limfoblastycznych (ALL).

W przypadku kryzy mieloblastycznej zalecane są protokoły przewidzianedlaAML[105]–najczęściejschematDA(dauno- rubicyna z arabionzydem cytozyny), a w przypadku kryzy limfoblastycznej chemioterapia oparta na winkrystynie, adriamycynieiprednizonie[106].Zastosowaniepolichemiote- rapii w przypadku kryzy blastycznej może doprowadzić do nieodwracalnejpancytopenii (wsytuacjizniszczeniawszyst- kich komórek blastycznych, przy braku zdrowego klonu komórekmacierzystych), dlatego ważnejest,aby przed roz- poczęciem polichemioterapii u osób będących kandydatami doallo-HCT proces doborudawcy zostałrozpoczęty. Celem powyżejopisanychsposobówleczeniajestprzedewszystkim przywróceniefazyprzewlekłejchoroby.Wkażdym przypadku, gdy jest to możliwe,należy dążyć do przeprowadzenia allo-HCT[101].

W przypadku wykryciamutacji T315I uchorych z PBSz wfazie akceleracjilub kryzyblastycznejnależyzastosować polichemioterapięwgzasadprzedstawionychpowyżej.Moż- liwe jest także zastosowanie ponatynibu. Jego podawanie umożliwia uzyskanie odpowiedzi hematologicznej i CCyR odpowiednio u 50% i u 24% chorych w fazie akceleracji iu37%%orazu29%chorychwfaziekryzyblastycznej[107].

Wskazania do alogenicznej transplantacji komórek hemopoetycznych w PBSz

Doczasuzastosowaniaimatynibuallo-HSCbyłauważanaza jedyną metodę pozwalającą na trwałe wyleczenie PBSz.

Jednak ze względu na duże ryzyko powikłań związanych ztąprocedurą–wtymśmiertelnych,odczasuwprowadze- niaTKIallo-HCTjestmetodązarezerwowanądozastosowa- nia w przypadku uzyskania drugiej fazy przewlekłej po wystąpieniu akceleracji lub kryzy blastycznej, a także w obliczu całkowitej oporności na TKI. 10-letnie całkowite przeżyciechorychnaPBSzpoddanychallo-HCTwynosi60%, a EFS – 50% [108]. Transplantacje wykonane w drugiej ikolejnejfazieprzewlekłejmajągorszerokowanie.18-letnie całkowite przeżycie chorych poddanych przeszczepieniu w pierwszejfazieprzewlekłejwynosi50%,a20%uchorych poddanych transplantacji w drugiej i kolejnych fazach przewlekłych[109].Przeżyciepoallo-HCTzależygłównie od wieku pacjenta, fazy choroby w momencieprzeszczepienia istopniazgodnościwukładzieHLA[107].Wznowychoroby poallo-HCTsąobserwowanez częstościąokoło 1%rocznie nawet do 21 lat po transplantacji [110]. Do allo-HCT z zastosowaniem mieloalacyjnego kondycjonowania od dawcyrodzinnegoiniespokrewnionegokwaliﬁkująsięcho- rzy poniżej55.–60. rokużycia. U osób starszych(60–65 lat) kwaliﬁkowanych do allo-HCT można zastosować zreduko- wanekondycjonowanie.Allo-HCTnależywykonywaćwfazie przewlekłejzewzględunamniejszeryzykopowikłańzwiąza- nych z transplantacją i mniejszy odsetek nawrotów [110].

WcześniejszaterapiaIM,dazatynibemlubnilotynibemprzed allo-HCT nie ma negatywnego wpływu na skuteczność, wynikiipowikłaniazwiązaneztransplantacją.Wskazaniado alogenicznejtransplantacjioddawcyrodzinnegolubniespo- krewnionegoprzedstawionowtabeliX.

Leczenie PBSz u kobiet w ciąży

RozpoznaniePBSzwciąży

PBSz stanowiokoło 10% wszystkichbiałaczekrozpoznawa- nych w ciąży. Częstość jest szacowana na około 1:100000 ciąż na rok. Leczeniem z wyboru w I trymestrze ciąży są leukaferezy, a w II i III trymestrze interferon alfa (INFa).

W przypadku nadpłytkowości z liczbą PLT > 50010⁹/L wskazanejestdodatkowostosowanieaspirynylubheparyny drobnocząsteczkowej[111,112].

NieplanowanaciążapodczasterapiiIM

Wprzypadkuciąży,doktórejdoszłoupacjentkileczonejIM, koniecznajestocenaryzykazwiązanegozkontynuowaniem TabelaVIII–KryteriafazyakceleracjiPBSzwgELN[46]

(zmodyfikowane)

TableVIII–ELNdefinitionofacceleratedphaseofCML[46]

(modified)

15–29%blastówwekrwilubszpikukostnym

blastówipromielocytówwekrwilubszpikułącznie ponad30%,leczmniejniż30%samychblastów

odsetekbazoﬁlówwekrwiobwodowejlubszpiku20%

długotrwałamałopłytkowośćponiżej100G/l niezwiązanazterapią

pojawieniesięewolucjiklonalnejwkomórkachPhdodatnich Dorozpoznaniafazyakceleracjiwystarczyspełnieniejednegoww kryterium

TabelaIX–KryteriafazykryzyblastycznejPBSzwgELN [46]

TableIX–ELNdefinitinofblastphaseofCML[46]

blastystanowią30%leukocytówkrwiobwodowejlub komórekjądrzastychszpiku

pozaszpikowaproliferacjablastów

(14)

terapiidlapłoduiprzerwaniemleczeniadlamatki.Badania przeprowadzanenazwierzętachwykazały teratogenne dzia- łanie IM. Również doświadczenia zebrane na podstawie obserwacjiprzebieguciążukobietleczonychIMwskazująna prawdopodobieństwozwiększeniaczęstościwadwrodzonych upłodu[111,113].Największeryzykoteratogennegodziałania TKI istnieje w pierwszym trymestrze ciąży i przynajmniej wówczas terapiapowinna być przerwana.Ryzyko związane z przerwaniemterapii u matkizależy przede wszystkimod aktualnej odpowiedzi na IM. Im dłuższa i głębsza jest odpowiedźmolekularnaupacjentki,tymmniejszejestryzyko jejutratypoodstawieniuterapiiTKI.Wprzypadkuutrzymy- waniasięMMR/MR^4,5chorazwykleniewymagaterapiiprzez cały okres ciąży. U pacjentek z utratą MMR lub CCyR wskazana jest terapia INFa. U pacjentek pozostających w MMR/MR^4,5 podczasciążydopuszczalne jestprzedłużenie okresu odstawienia leku i karmienie dziecka piersią.

U wszystkichpozostałych pacjentek konieczny jestjak naj- szybszypowrótdoterapiiIM[111,113].

PlanowanieciążyuchorejnaPBSzleczonejIM

Planowanie ciąży u chorej na PBSz leczonej IM wymaga przede wszystkim dokładnego omówienia ryzyka dla niej i dla dziecka w zależności od wybranego postępowania.

Optymalnie, planując ciążę, chora powinna być w długo- trwałej(conajmniej2lata)MR^4,5.Zewzględunapotencjalne teratogenne działanie IM należy go odstawić około 7 dni przedrozpoczęciemstarańodziecko(okreseliminacjileku).

Okres ododstawienia lekudozajściawciążęnie powinien przekraczać 6miesięcy (zalecana jestewentualna stymula- cjahormonalna)[111,114].

TKIIIgeneracjiaciąża

Dane literaturowe dotyczące ciąży u pacjentek przyjmują- cych TKI II generacji są bardzo skąpe. Podobnie jak w przypadku IM,leki te mają potencjalnedziałanieterato- genne,azatemstrategiapostępowaniapowinnabyćanalo- gicznajakwprzypadkuIM.

OjcostwoastosowanieTKI

Stwierdzono, że dzieci mężczyzn leczonych IM w trakcie prokreacjirozwijająsięprawidłowo.Dlategoteżumężczyzn niezalecasięprzerwaniaterapiiIMwokresiestarańociążę [111, 115]. Brak danych dotyczących tego zagadnienia wodniesieniudoTKIIIgeneracji.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Wszyscyautorzy pobieralihonorariaza konsultacjeodﬁrm NovartisiBMS.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] JemalA,SiegelR,XuJ,etal.Cancerstatistics,2010.CA CancerJClin2010;60:277–300.

[2] Gleevec(imatinib)[prescribinginformation].EastHanover, NJ:NovartisPharmaceuticalsCorporation;2012,January.

[3] DrukerBJ,GuilhotF,O'BrienSG,etal.Five-yearfollow-up ofpatientsreceivingimatinibforchronicmyeloid leukemia.NEnglJMed2006;35:2408–2417.

TabelaX–Wskazaniadoalogenicznejtransplantacjikomórekhemopoetycznych(allo-HCT) TableX–RecommendationsforAlloHSCT

Czas grupapacjentów

PoszukiwaniedawcyRODZINNEGO

Diagnoza wfazieAP,BC

wiekponiżej20.rż obecnewarunki ostrzeżenia(ryzykoCCA)

NiepowodzenieIMlub2GTKI wszyscypacjenci

PoszukiwaniedawcyNESPOKREWNIONEGO

Diagnoza wfazieAP,BC

NiepowodzenieIM progresjadoAP,BC

T315I

opornośćhematologicznanaIM

Wtrakcielubpoleczeniu2GTKI niepowodzenie

Przeprowadzenieallogenicznegoprzeszczepienia

Diagnoza wfazieAP,BC(zalecaneleczeniewstępne2GTKI)

NiepowodzenieIMlubpoleczeniu2GTKI progresjadoAP,BC(zalecaneleczeniewstępne2GTKI) T315I