Dane epidemiologiczne
Zgodnie z najnowszymi danymi epidemiologicznymi nowotwory sà w Polsce drugà pod wzgl´dem cz´stotliwo- Êci przyczynà zgonów. Tak˝e nadal utrzymuje si´ sto- sunkowo du˝e tempo wzrostu zachorowalnoÊci w stosun- ku rocznym, wynoszàce dla m´˝czyzn i kobiet odpo- wiednio: 1,96% i 0,55% [1]. Oznacza to, ˝e Êrednio, co
czwarty Polak zachoruje na nowotwór w ciàgu swojego
˝ycia.
Dane epidemiologiczne z lat 1993-1996 [1-4] dla no- wotworów z∏oÊliwych w Polsce u m´˝czyzn przedstawiono na Rycinie 1. Dominujàcà rol´ odgrywa∏y nowotwory uk∏adu: oddechowego, pokarmowego oraz moczowo- -p∏ciowego (nowotwory gruczo∏u krokowego). IloÊciowo, problem, jaki przedstawiajà nowotwory, mierzy si´ za po- mocà wspó∏czynników zachorowalnoÊci i umieralnoÊci.
W przypadku braku tego rodzaju danych u˝ytecznà in- formacj´ mo˝e stanowiç cz´stotliwoÊç wzgl´dna nowo- tworów wyst´pujàcych w ró˝nych narzàdach w stosunku do wszystkich rozpoznanych nowotworów.
384–398
Znaczenie kadmu, selenu, cynku i miedzi w rozwoju nowotworów gruczo∏u krokowego
Adam Daragó, Jadwiga Chmielnicka
Nowotwory gruczo∏u krokowego stanowià jednà z najcz´stszych przyczyn zgonów u m´˝czyzn w licznych krajach. Z ostatnich doniesieƒ w zakresie badaƒ eksperymentalnych, a tak˝e Êrodowiskowych i zawodowych, nie mo˝na wykluczyç, ˝e przyczyn´
powstawania ró˝nych rodzajów nowotworów mo˝e stanowiç nara˝enie na kadm. Metal ten zosta∏ zakwalifikowany przez Mi´dzynarodowà Agencj´ do Badaƒ nad Rakiem (IARC) do grupy 1. Przedstawiony artyku∏ zawiera informacje z badaƒ eksperymentalnych i epidemiologicznych, dotyczàcych toksycznego dzia∏ania, a tak˝e roli kadmu w kancerogenezie gruczo∏u krokowego. W mechanizmie powstawania nowotworów stercza podkreÊlone zosta∏o dzia∏anie kadmu na zaburzenie metabolizmu pierwiastków niezb´dnych w ustroju cz∏owieka, ze szczególnym uwzgl´dnieniem cynku i selenu. Opierajàc si´ na tych doniesieniach mo˝na wnioskowaç, ˝e podwy˝szony poziom cynku w tkankach gruczo∏u krokowego zapobiega powstawaniu komórek nowotworowych. W przedstawionym artykule zosta∏y zaprezentowane przyk∏ady prewencyjnego dzia∏ania zwiàzków selenu, dotyczàce wywo∏ania apoptozy w komórkach nowotworowych. Przytoczone dane licznych autorów popierajà hipotez´, ˝e suplementacja selenem powoduje obni˝enie ryzyka powstawania nowotworu gruczo∏u krokowego. Przysz∏e badania epidemiologiczne wymagajà dalszych wyjaÊnieƒ dla ustalenia zale˝noÊci mi´dzy selenem, cynkiem, a kadmem w powstawaniu nowotworów gruczo∏u krokowego.
The significance of cadmium, selenium, zinc and copper in the development of prostate cancer
Prostate cancer is a common and, frequently, lethal malignancy. Occupational and environmental studies suggest the potential role of cadmium – a toxic metal of significant environmental and occupational concern – in the development of cancer. Recently the International Agency for Research of Cancer has stated cadmium as category 1. This review presents collected epidemiological and experimental data supporting the role of cadmium on prostate cancerogenesis. Epidemiological study findings maintain the role of selenium and zinc as elements essentially necessary for the prevention of prostate cancer.
From them one may conclude that higher levels of zinc within the prostate tissue could be inversely related to prostate cancer risk. On the other hand adequate selenium doses cause the apoptosis of prostate cancer cells. Reports from several authors support the hypothesis that selenium supplementation may reduce the risk of prostate cancer. Further epidemiological studies are necessary in order to clarify the role of selenium and zinc in the etiology of prostate cancer.
S∏owa kluczowe: nowotwory gruczo∏u krokowego, interakcje, kadm, selen, cynk, miedê Key words: prostate cancer, interaction, cadmium, selenium, zinc, copper
Uniwersytet Medyczny Wydzia∏ Farmacji
Katedra Toksykologii i Bromatologii Zak∏ad Toksykologii
w ¸odzi
Niewiele regionów Êwiata dysponuje dobrymi danymi na temat zachorowalnoÊci na nowotwory i niewiele reje- strów nowotworowych istnieje d∏u˝ej ni˝ 20 lat. Âwiatowa Organizacja Zdrowia prowadzi bank danych o umieralno- Êci z powodu nowotworów i okresowo analizuje te dane [5]. Przedstawione na Rycinie 2 bardzo niskie dane liczbo- we, dotyczàce umieralnoÊci na nowotwory gruczo∏u kroko- wego w niektórych krajach w porównaniu z krajami bar- dziej rozwini´tymi gospodarczo, mogà wynikaç z niekom- pletnoÊci danych epidemiologicznych.
Nowotwory gruczo∏u krokowego dotyczà g∏ównie m´˝czyzn po 50 roku ˝ycia [6, 7], a cz´stotliwoÊç wyst´po-
wania tego schorzenia roÊnie wraz z wiekiem (Rycina 3) i po 70 roku ˝ycia stanowià one jednà z najcz´stszych przyczyn zgonów. Uwzgl´dniajàc obecne tendencje w kie- runku starzenia si´ populacji wkrajach uprzemys∏owio- nych, wtym i Polski, mo˝na przypuszczaç, ˝e problem ten wprzysz∏oÊci b´dzie narasta∏. Dane epidemiologiczne wskazujà, ˝e 70-90% wszystkich przypadków chorób no- wotworowych jest spowodowanych zanieczyszczeniem Êrodowiska; nie mo˝na tak˝e wykluczyç wyst´pujàcej u pewnej liczby osób predyspozycji uwarunkowanej gene- tycznie. Styl ˝ycia, przez który rozumie si´ np. palenie tytoniu i sposób od˝ywiania, oraz specyfika zagro˝eƒ bez-
Ryc. 1. Struktura zachorowaƒ na najcz´stsze nowotwory z∏oÊliwe w Polsce u m´˝czyzn w 1996 r wg. Wronkowskiego i wsp. [1]
Figure 1. The structure of frequency of malignant cancer in men, Poland 1996, according to Wronkowski and oth [1]
WSPÓ¸CZ. STANDARYZ.
** – Dane z roku 1998
** – Dane z roku 1996
Ryc. 2. UmieralnoÊç z powodu nowotworów stercza w wybranych krajach wlatach 1996 i 1998 wg WHO DATABANK 2001 [5]
Figure 2. Mortality in cases of prostate cancer in various countries, 1996 and 1998, according to WHO DATABANK 2001 [5]
poÊrednich i poÊrednich przemys∏u stanowià g∏ówne czyn- niki potencjalnego zagro˝enia nowotworowego. Wspó∏- czesny cz∏owiek jest nara˝ony w ˝yciu codziennym i pracy zawodowej na dzia∏anie wielu zwiàzków chemicznych.
Cz´Êç z nich, poza bezpoÊrednim dzia∏aniem toksycznym w okreÊlonych warunkach, ma zdolnoÊç indukowania no- wotworów.
Udowodniono, ˝e wiele czynników, które sà sche- matycznie przedstawione na Rycinie 4, wp∏ywa na zdrowie cz∏owieka [8]. Decyduje o tym nie tylko stan ska˝enia Êrodowiska, ale tak˝e w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne sub- stancji chemicznych oraz wiek i okres nara˝enia.
Substancje chemiczne mogà docieraç do organizmu g∏ównie na drodze ∏aƒcucha pokarmowego i uk∏adu odde-
chowego. W zale˝noÊci od w∏asnoÊci fizyko-chemicznych niektóre substancje toksyczne mogà byç szybko wch∏a- niane i powoli wydalane, co mo˝e przyczyniaç si´ do zwi´kszenia ich poziomu w niektórych narzàdach. Tak˝e st´˝enia substancji toksycznej worganizmach ˝yjàcych w Êrodowisku wodnym rzadko sà takie same, jak st´˝enia zewn´trzne (w wodzie), dlatego substancje, które ∏atwo ulegajà wch∏anianiu i sà powoli wydalane, mogà odk∏adaç si´ wbardzo du˝ych st´˝eniach (np. zwiàzki kadmu, rt´ci, o∏owiu).
Niebezpieczeƒstwo zatrucia kadmem i jego zwiàz- kami istnieje g∏ównie w zak∏adach przemys∏owych pro- dukujàcych stopy, zu˝ywajàcych surowce zawierajàce kadm, w hutnictwie cynku, galwanizacji stali, spawalnic-
Ryc. 3. Liczba przypadków nowotworów gruczo∏u krokowego wyra˝ona w procentach w zale˝noÊci od wieku wg National Cancer Institute, SEER Program 2001 [7]
Figure 3. The number of prostate cancer cause (presented in percentage), depending on the age, according to National Cancer Institute, SEER Program 2001 [7]
Ryc. 4. Niektóre czynniki wp∏ywajàce na reakcj´ (odpowiedê) organizmu. Przez odpowiedê przyjmujemy cz´Êç (mierzonà odsetkiem) populacji nara˝onej na okreÊlony czynnik szkodliwy w ustalonym st´˝eniu, w której wystàpi∏y okreÊlone skutki zdrowotne [8]
Figure 4. Some factors which cause the reaction (dose-effect relation ship) of the organism. By relationships is meant the part (in percentage) of the population exposed to a definite harmful factor in determined dose [8]
twie, przy produkcji akumulatorów. W zwiàzku z tym tere- ny po∏o˝one wsàsiedztwie kopalƒ i hut metali nie˝ela- znych sà cz´sto wznacznym stopniu zanieczyszczone kad- mem. Chlorek kadmowy stosowany jest jako pestycyd oraz do produkcji b∏on filmowych i barwienia tkanin, na- tomiast siarczan kadmu u˝ywany jest jako stabilizator w produkcji tworzyw sztucznych i barwników [9, 10].
Istotnymi êród∏ami nara˝enia ludzi na kadm jest po-
˝ywienie i woda, szczególnie dla ludzi zamieszkujàcych okolice zak∏adów przemys∏owych, z których kadm jest emitowany do powietrza atmosferycznego. Zanieczysz- czenie gleby kadmem w istotny sposób wp∏ywa na zanie- czyszczenie ˝ywnoÊci. Przeci´tna poda˝ Cd z po˝ywie- niem wynosi oko∏o 20 µg/dzieƒ. Najwi´kszy udzia∏ w po- braniu ca∏odziennym Cd majà p∏ody rolne i produkty ich przetwórstwa (stanowià 70% ca∏kowitego pobrania kad- mu) [9, 11].
Z najnowszych danych zebranych przez Hsing i De- vesa [12], które obrazuje Rycina 5, wynika, ˝e bardzo du-
˝a liczba czynników wp∏ywa na ryzyko powstawania nowo- tworów gruczo∏u krokowego. Jak widaç z przedstawionej ryciny, obejmujà one nie tylko czynniki Êrodowiskowe, ale tak˝e ró˝nice etniczne, genetyczne, które wp∏ywajà równie˝ na uk∏ad hormonalny cz∏owieka. Na podstawie ostatnich doniesieƒ nie mo˝na tak˝e wykluczyç wp∏ywu
kadmu na powstawanie nowotworów gruczo∏u krokowego [13-17].
Efekty kancerogenne zwiàzków chemicznych
Rozwój wiedzy ostatniego 20-lecia wyraênie wskazuje, ˝e czynniki Êrodowiskowe majà bezpoÊredni wp∏yw na wywo-
∏anie nowotworów u ludzi [9]. Potwierdzajà to doniesienia dotyczàce wywo∏ania nowotworu „zawodowego” przez ró˝ne zwiàzki chemiczne, takie jak: nowotwór p´cherza moczowego u robotników nara˝onych na aminy aroma- tyczne, nowotwory p∏uc u osób nara˝onych na ró˝ne me- tale toksyczne. Wykazano równie˝ dodatnià korelacj´
mi´dzy paleniem papierosów, a zachorowalnoÊcià na no- wotwory p∏uc. Nale˝y tak˝e podkreÊliç, ˝e nie zawsze ist- nieje korelacja mi´dzy ostrà toksycznoÊcià a rakotwór- czoÊcià. ToksycznoÊç ostra charakteryzuje si´ szybkim roz- wojem szkodliwych zmian w organizmie, powstajàcych w ciàgu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny do˝o∏àdkowo, inhalacyjnie lub po naniesie- niu na skór´. Na ogó∏ objawy uszkodzenia lub Êmierç wy- st´pujà po 24 godzinach. Charakteryzujà si´ przewa˝nie du˝à dynamikà objawów klinicznych [18]. Cz´sto zwià- zek chemiczny o du˝ej ostrej toksycznoÊci nie wykazuje dzia∏ania nowotworowego, a zwiàzek chemiczny, który
Ryc. 5. Czynniki wp∏ywajàce na ryzyko powstania nowotworów gruczo∏u krokowego wg Hsinga i Devesa [12]
Figure 5. Factor which cause the risk of prostate cancer, according to Hsing and Deves [12]
wywo∏uje u zwierzàt nieznaczne dzia∏ania toksyczne, wostrym zatruciu mo˝e mieç bardzo silne dzia∏anie rako- twórcze [18]. Skutki dzia∏ania toksycznego, w zale˝noÊci od rodzaju substancji, wyst´pujà i rozwijajà si´ nieraz po nara˝eniu powtarzanym i wynikajà z kumulacji zwiàzku toksycznego lub jego metabolitów w organizmie. Wyst´pu- je wówczas okres utajenia, który mo˝e byç bardzo d∏ugi, zw∏aszcza wtedy, kiedy dawka substancji chemicznej jest bardzo ma∏a.
Mechanizmy karcynogenezy chemicznej sà z∏o˝one i w aktualnym stanie wiedzy tylko cz´Êciowo wyjaÊnione.
Koƒcowy wynik dzia∏ania zwiàzku rakotwórczego (po- wstanie nowotworu u ludzi i zwierzàt) poprzedzony jest licznymi reakcjami [18]. Sà one kontrolowane i modyfiko- wane przez zmienne czynniki wewnàtrzustrojowe i ze- wn´trzne. W zale˝noÊci od zwiàzku ró˝nià si´ czasem wy- st´powania i obejmujà dwie sekwencje wydarzeƒ.
W Êwietle hipotez ostatnich lat, dotyczàcych mecha- nizmów karcynogenezy chemicznej, zró˝nicowane w∏a- ÊciwoÊci i odmienna aktywnoÊç biologiczna znanych zwiàz- ków rakotwórczych pozwala podzieliç je na dwa zasad- nicze rodzaje: genotoksyczne i epigenetyczne.
Za genotoksyczne sà uwa˝ane wszystkie zwiàzki ma- jàce zdolnoÊç do wiàzania si´ z DNA komórki, naruszania jego struktury i funkcji lub systemów naprawy DNA. Wie- le z nich ma aktywne ugrupowania elektrofilowe, ∏atwo re- agujàce z nukleofilowymi grupami kwasów rybonukleino- wych i bia∏ek. Sà one zawsze mutagenne. Interakcja z DNA prowadzi do transformacji nowotworowej komó- rek w pierwszym etapie rozwoju karcynogenezy. Mo˝na za∏o˝yç, ˝e zwiàzki te powodujà zaburzenia, mutacje w ob- r´bie genomu.
Karcynogeny epigenetyczne nie wià˝à si´ z DNA, a podstawà ich dzia∏ania rakotwórczego sà takie procesy i reakcje biologiczne, jak: cytotoksycznoÊç, chroniczne uszkodzenie tkanek, zaburzenia hormonalne, immuno- logiczne lub aktywnoÊç promocyjna. Nie mo˝na wyklu- czyç ich bezpoÊredniego dzia∏ania genotoksycznego przez zaburzenie syntezy DNA czy wytwarzanie wolnych rodni- ków tlenowych. W wi´kszoÊci jednak dzia∏anie zwiàzane jest z drugà fazà procesu nowotworowego – z etapem rozwoju nowotworu, przez wp∏yw na komórki dziedzicznie zmienione lub uwra˝liwione karcynogenami genotoksycz- nymi.
Sà dowody wskazujàce na istnienie wa˝nych etapów w rozwoju nowotworów pod wp∏ywem dostatecznie sil- nej ekspozycji ssaków, w tym cz∏owieka, na rakotwórcze substancje chemiczne [18]:
– przenikni´cie zwiàzku chemicznego z miejsca, w któ- rym dostaje si´ on do organizmu i wwielu przypad- kach zmetabolizowanie go (g∏ównie w wàtrobie) do bardziej aktywnej formy;
– interakcja czàsteczki czy jej reaktywnego metabolitu z nara˝onà czàsteczkà wkomórce (najwa˝niejsza jest interakcja z DNA);
– ekspresja uszkodzenia DNA jako potencjalnie rako- twórcze uszkodzenie
– progresja pod wp∏ywem dzia∏ania czynników modyfiku- jàcych i proliferacja do formy nowotworu z∏oÊliwego.
Komórki mogà prze˝yç potencjalnie letalne uszko- dzenia DNA dzi´ki aktywnoÊci ró˝nych procesów bio- chemicznych, które prowadzà do naprawy DNA. Naj- prostsza forma reperacji DNA polega na usuni´ciu uszko- dzenia, spowodowanego przez zwiàzek chemiczny i zreperowaniu pozosta∏ej przerwy w nici DNA poprzez syntez´ nowego DNA, przy u˝yciu nie uszkodzonej nici siostrzanej, która stanowi matryc´. Uszkodzenie DNA, które nie daje si´ naprawiç za pomocà tego mechanizmu, interferuje z normalnà syntezà (replikacjà) DNA. Stymu- luje ono inny rodzaj naprawy DNA (napraw´ poreplika- cyjnà), która z uwagi na to, ˝e nie zawsze jest w∏aÊciwa, mo˝e prowadziç do zmian mutagennych w DNA. Wykry- wanie procesu replikacji DNA, nazywanego w komór- kach ssaków nieplanowà syntezà DNA (b´dàcego odpo- wiedzià na uszkodzenia kwasu doksyrybonukleinowego), stanowi podstaw´ metody s∏u˝àcej do identyfikacji zwiàz- ków chemicznych, które powodujà uszkodzenia DNA.
Do metali o dzia∏aniu nowotworowym na uk∏ad od- dechowy zosta∏y zakwalifikowane nie tylko zwiàzki chro- mu szeÊciowartoÊciowego, ale tak˝e zwiàzki: arsenu, bery- lu i niklu [19-22]. W ostatnich latach z uwagi na zanie- czyszczenie Êrodowiska coraz wi´cej uwagi zwraca si´ na kadm [9], szczególnie wkrajach uprzemys∏owionych. Me- tal ten wyró˝nia si´ od innych metali bardzo d∏ugim pó∏- okresem wydalania z organizmu cz∏owieka (15-20 lat).
Chlorek kadmu powoduje uszkodzenie DNA w komór- kach ludzkich in vitro. Aberracje chromosomowe stwier- dzono wkomórkach ludzkich poddanych dzia∏aniu siar- czanu kadmu. Aneuploidi´ stwierdzono w komórkach ludzkich fibroblastów, poddanych dzia∏aniu chlorku kad- mu. Wyniki badaƒ hodowli komórek zwierz´cych wskazu- jà, ˝e zwiàzki kadmu uszkadzajà materia∏ genetyczny.
Stwierdzono in vitro p´kni´cia nici DNA, mutacje, uszko- dzenia chromosomów oraz transformacje komórek.
Zwiàzki kadmu hamowa∏y napraw´ DNA uszkodzonego pod wp∏ywem innych zwiàzków, powodujàc zwi´kszenie ich dzia∏ania genotoksycznego [10].
Toksyczne dzia∏anie kadmu
Uszkodzenia uk∏adu oddechowego i czynnoÊci nerek sà podstawowymi szkodliwymi skutkami u cz∏owieka nara˝o- nego na zwiàzki kadmu.
U ludzi wydajnoÊç wch∏aniania kadmu z przewodu pokarmowego wynosi oko∏o 4-6%, a oko∏o 5-20% wdy- chanego kadmu ulega deponowaniu w p∏ucach. Bezpo- Êrednio po wch∏oni´ciu kadm ulega wiàzaniu z albuminà osocza, nast´pnie jest wychwytywany w wàtrobie i po uwolnieniu wiàzany z metalotioneinà, niskoczàsteczko- wym bia∏kiem o ci´˝arze czàsteczkowym 6000 kDa, za- wierajàcym 30% cysteiny [23]. Metalotioneina wyst´puje w ró˝nych tkankach, zarówno u ludzi, jak u zwierzàt (Ry- cina 6). Najwi´ksze st´˝enie tego bia∏ka znaleziono w wà- trobie i nerkach u ludzi [24]. Bia∏ko to odgrywa istotnà ro- l´ wprocesach kumulacji, transportu i detoksykacji rów- nie˝ innych metali, nie tylko kadmu [25-32].
Metalotioneina kadmowo-cynkowa jest uwalniana w niewielkich iloÊciach z wàtroby do krwi, i ulega resorp-
cji wkanalikach nerkowych. Po degradacji kompleksu w lizosomach, uwolniony kadm ulega w nerce wiàzaniu z wytworzonà w tym narzàdzie metalotioneinà, bogatà w miedê [33]. W krwi kadm wyst´puje g∏ównie w erytrocy- tach wpostaci kompleksu z metalotioneinà. W przypadku umiarkowanego nara˝enia 40-80% kadmu znajduje si´
wnerkach i wàtrobie, a oko∏o 20% wmi´Êniach.
Wolne jony kadmowe, nie zwiàzane w komórce z me- talotioneinà, tworzà wiàzania kowalencyjne i jonowe z atomami siarki, wodoru i tlenu, wyst´pujàcymi w ele- mentach makro- i mikroczàsteczkowych sk∏adników ko- mórek. Kadm obecny w komórkach nerkowych jest wiàza- ny przez metalotionein´, poniewa˝ ma kilkadziesiàt razy wi´ksze powinowactwo do tego bia∏ka ni˝ cynk. Proces biosyntezy metalotioneiny, zachodzàcy wkomórkach ner- kowych w odpowiedzi na wp∏yw kadmu, jest regulowany wcytoplazmie na poziomie translacji, tj. syntezy ∏aƒcucha polipeptydowego na rybosomach z udzia∏em specyficz- nego mRNA (mRNA – informacyjny RNA, wktórym za- chowana jest sekwencja aminokwasów czàsteczki metalo- tioneiny). Przy wysokim nara˝eniu na zwiàzki kadmu wol- ne jony kadmowe, nie zwiàzane z metalotioneinà, powodujà uszkodzenie nerek, co prowadzi do zwi´kszone- go wydalania z moczem wielu pierwiastków niezb´dnych dla ustroju, wtym cynku, miedzi i wapnia. Wg Elindera [34] kadm w organizmie ˝ywym powoduje:
– zmiany wrozmieszczeniu cynku, miedzi, ˝elaza, ma- gnezu, wapnia, selenu na zasadzie procesów interakcji, co mo˝e objawiaç si´ deficytem tych zwiàzków w po- szczególnych tkankach;
– obni˝enie wskaêników hematologicznych (˝elaza, he- moglobiny, hematokrytu);
– zaburzenia metabolizmu w´glowodanów poprzez zmniejszenie wydzielania insuliny;
– zahamowanie oddychania tkankowego, indukowanie peroksydacji lipidów.
Stwierdzono, ˝e po˝ywienie zawierajàce niedosta- tecznà iloÊç wapnia powoduje wzrost wch∏aniania kad- mu z przewodu pokarmowego, a tym samym, kumulacj´
tego metalu worganizmie oraz uwydatnienie jego tok- sycznego dzia∏ania. Na stopieƒ wch∏aniania i toksycznoÊci kadmu u ludzi i zwierzàt wp∏ywajà oprócz wapnia tak˝e
˝elazo, cynk, miedê oraz witamina C i witamina D3[35-
-37]. Demineralizacj´ koÊci, osteoporoz´ oraz samorzut- ne z∏amanie koÊci stwierdzono u osób nara˝onych prze- wlekle na wysokie st´˝enie kadmu znajdujàcego si´ w ˝yw- noÊci. Taki zespó∏ objawów, charakteryzujàcy si´ bólem koÊci, który po raz pierwszy zaobserwowano w Japonii w1964 r., nazwano Itai–Itai [8]. Dzienne spo˝ycie kadmu u osób z tym zespo∏em wynosi∏o ponad 140 µg.
Z punktu widzenia toksycznego dzia∏ania kadmu szczególnà rol´ odgrywa interakcja mi´dzy kadmem a cyn- kiem. Najsilniejszym ze znanych induktorów metalotione- iny jest kadm [38]. Zak∏ada si´, ˝e patogeneza toksyczne- go dzia∏ania kadmu na komórki kanalików nerkowych jest zwiàzana z obecnoÊcià tego metalu, nie zwiàzanego z metalotioneinà [9]. W normalnych warunkach metalo- tioneina wysycana jest przede wszystkim cynkiem i mie- dzià. Kadm wypiera cynk z metalotioneiny i stymuluje jej syntez´ [39-41].
Zwi´kszenie poda˝y cynku cz´Êciowo ∏agodzi skutki szkodliwego dzia∏ania kadmu – w zale˝noÊci od czasu i dawki nara˝enia cynk przyczynia si´ do eliminacji kadmu z narzàdów wewn´trznych [42, 43]. Badania na zwierz´- tach wykaza∏y kolejnoÊç wyst´powania skutków biologicz- nych i morfologicznych wodniesieniu do st´˝enia kad- mu wnerce i czasu ekspozycji [44]. Wyniki te obrazuje Ry- cina 7, w której zastosowano poj´cie iloczynu (dawka x czas nara˝enia). Ze wzgl´du na bardzo d∏ugi pó∏okres wydalania kadmu nale˝y liczyç si´ z tym, i˝ po zaprzesta- niu nara˝enia objawy toksycznego dzia∏ania tego metalu mogà si´ nasilaç nie tylko u zwierzàt, ale i u ludzi [38, 45-48].
W nerkach kadm zaburza funkcj´ lizosomów i jà- dra, indukuje utrat´ bia∏ek przez kanaliki i ogranicza w kanalikach transport aminokwasów. Rodzaj obserwowa- nych zmian odpowiada obrazowi zapalenia k∏´buszków nerkowych na tle odpornoÊciowym, w zwiàzku z tym przy- puszcza si´, ˝e kadm pobudza mechanizm autoagresji im- munologicznej [49, 50]. Wed∏ug tych autorów markery diagnostyczne stanu nerki mo˝na podzieliç na trzy katego- rie:
– funkcjonalne: bia∏ko moczu pochodzàce z osocza krwi (RBP, β2m globuliny, albuminy, transferyny, IgG) oraz kreatynina;
– cytotoksycznoÊci: antygeny komórkowe (BB50, BBA,
Ryc. 6. ZawartoÊç metalotioneiny (ln µg/g tkanki) w wybranych narzàdach ludzi i zwierzàt wg Hilmaier i wsp. [24]
Figure 6. Metallothionein concentration in various organs of humans and animals [24]
HF5), jelitowa fosfataza alkaliczna IAP, glikoproteiny i enzym N-acetylo-β-glukozoaminidaza (NAG) wmo- czu;
– biochemiczne: prostaglandyny, tromboxan, kalikreina, kwas sialowy i glikozoaminoglikany w moczu oraz kwas sialowy w osoczu i obdarzone ujemnym ∏adunkiem czerwone cia∏ka krwi.
Wed∏ug niektórych autorów specyficznym wskaêni- kiem, zwiàzanym z nefrotoksycznym dzia∏aniem kadmu, jest st´˝enie metalotioneiny wmoczu ludzi. Kadm, po- wodujàc wzrost st´˝enia metalotioneiny w narzàdach i we krwi, mo˝e wp∏ywaç na wzrost jej wydalania przez nerki [51-53]. ObecnoÊç MT wmoczu mo˝e byç równie˝ t∏u- maczona uszkodzeniem nab∏onka kanalików nerkowych [38].
Wydalanie miedzi z moczem nast´puje wówczas, gdy st´˝enie kadmu wnerkach u ludzi przekracza 50 µgCd/g, a u zwierzàt 10-20 µgCd/g [54]. Wysokà wartoÊç diagno- stycznà tego parametru potwierdzajà badania przepro- wadzone u ludzi nara˝onych na kadm, zarówno zawodo- wo, jak i Êrodowiskowo [55-57]. Wykazano korelacj´ po- mi´dzy zwi´kszonym wydalaniem metalotioneiny i miedzi z moczem ludzi [51, 58].
Nale˝y jednak podkreÊliç, ˝e do oceny nefrotoksycz- nego dzia∏ania kadmu ˝aden z wy˝ej wymienionych bio- markerów nie mo˝e byç stosowany jako jedyny i swoisty.
Proteinuria, glikozuria, enzymuria, aminoacyduria i β2-mi- kroglobulinuria oraz wydalanie cynku i miedzi z moczem sà to biomarkery sygnalizujàce o zaburzeniu czynnoÊci nerek, która mo˝e byç spowodowana tak˝e innymi meta- lami toksycznymi [25-32, 59-61]. Tak˝e gentamycyna po- woduje zwi´kszone wydalanie cynku i miedzi, chocia˝ nie indukuje metalotioneiny [62]. W zwiàzku z powy˝szym, przy obecnym stanie wiedzy, proponuje si´, by ocen´ na- ra˝enia na zwiàzki kadmu przeprowadziç na podstawie
zastosowania jednoczesnego oznaczenia w moczu: kadmu, metalotioneiny i β2-mikroglobulin [8, 10].
Dzia∏anie kancerogenne kadmu
Mi´dzynarodowa Agencja Badaƒ nad Rakiem uzna∏a kadm wroku 1993 za czynnik rakotwórczy dla ludzi (gru- pa 1) (IARC, 1993) [63]. Wniosek ten zosta∏ oparty g∏ów- nie na zale˝noÊci mi´dzy skumulowanym nara˝eniem na kadm i cz´stoÊcià wyst´powania nowotworów p∏uc w ko- horcie pracowników zatrudnionych w zak∏adzie odzyski- wania kadmu w Stanach Zjednoczonych. Stwierdzono,
˝e kadm ma zdolnoÊç powodowania zmian w materiale genetycznym, szczególnie wchromosomach komórek ssa- ków. Komórki bakterii wydajà si´ byç odporne na dzia∏a- nie zwiàzków kadmu. Dokonujàc ogólnej oceny rako- twórczego dzia∏ania kadmu wzi´to pod uwag´ dowody wskazujàce, ˝e jony kadmu oddzia∏ywa∏y na materia∏ ge- netyczny ró˝nych rodzajów komórek eukariotaów, ∏àcznie z komórkami ludzi.
Badania dotyczàce wp∏ywu kadmu na powstawanie nowotworów gruczo∏u krokowego by∏y prowadzone in vi- tro i in vivo. Mechanizm kancerogennego dzia∏ania kadmu w powstawaniu nowotworów gruczo∏u krokowego jest ciàgle niewyjaÊniony i dotyczy g∏ównie wyjaÊnienia proce- sów interakcji mi´dzy kadmem, a pierwiastkami niezb´d- nymi [13-17, 64-77]. W organizmach ˝ywych pierwiastki, które odgrywajà wa˝nà rol´ w utrzymaniu prawid∏owego metabolizmu, wyst´pujàc w ró˝nych st´˝eniach, nazywane sà mikro- i makroelementami. Poziom i wzajemne propor- cje tych pierwiastków w tkankach i komórkach decydujà o stanie zdrowia organizmu oraz przemianie metabolicz- nej innych sk∏adników od˝ywczych. W badaniach na zwie- rz´tach wykazano, ˝e kadm wp∏ywa na zmian´ metaboli- zmu selenu, ale tak˝e miedzi i cynku [28, 78] oraz wapnia [79]. Udowodniono, ˝e kadm powoduje demineralizacj´
koÊci.
Uk∏ad kostny jest najcz´stszà lokalizacjà przerzutów odleg∏ych w nowotworach gruczo∏u krokowego. Obec- noÊç przerzutów kostnych stwierdza si´ a˝ u 40% cho- rych wmomencie rozpoznania raka gruczo∏u krokowe- go [80, 81]. Wraz z rozwojem choroby do wystàpienia przerzutów do koÊçca dochodzi u 85% spoÊród wszyst- kich chorych z rozpoznanym rakiem stercza [82].
Interakcje kadmu z pierwiastkami niezb´dnymi w ustroju ˝ywym – Interakcja kadmu z cynkiem
W∏aÊciwa zawartoÊç cynku w organizmie cz∏owieka wp∏ywa na liczne procesy metaboliczne, zachodzàce w ustroju; niedobór tego metalu, jak wykazano wy˝ej, mo˝e byç spowodowany kadmem, który jest najsilniej- szym jego antagonistà. Zwi´kszone st´˝enie kadmu w ustroju ˝ywym powoduje zwi´kszone wydalanie cynku [51, 54]. Efekty kliniczne, diagnostyczne i metaboliczne niedoboru cynku u ludzi przedstawiono na Rycinie 8 [83].
Stwierdzono, ˝e w przypadkach nowotworów gru- czo∏u krokowego u ludzi poziom kadmu w tych tkankach wzrasta, natomiast poziom cynku obni˝a si´, co wskazuje
Ryc. 7. KolejnoÊç wyst´powania skutków biologicznych i morfologicznych wodniesieniu do st´˝enia Cd wwàtrobie i nerce
szczura, wzale˝noÊci od dawki i czasu ekspozycji [44]
Figure 7. Response and sequence of biological and morphological effects in relation to Cd concentration in rat liver and kidney
depending on the dose and time of exposure [44]
na wyraêne procesy interakcji tych metali w tkankach no- wotworowych [17, 66, 84-86]. Na uwag´ zas∏uguje rów- nie˝ fakt, ˝e kadm, zast´pujàc cynk, mo˝e odgrywaç wa˝- nà rol´ w przemianach hormonów steroidowych; tym samym kadm mo˝e byç czynnikiem wywo∏ujàcym nowo- twory gruczo∏u krokowego [46]. Zaburzenia równowagi androgenowo-estrogenowej mogà prowadziç do zaburzeƒ metabolizmu wgruczole krokowym. Mechanizm dzia∏ania estrogenów jest prawdopodobnie ukierunkowany na obni-
˝enie androgenów i bezpoÊrednio cytostatycznie na guza.
Niektórzy autorzy uwa˝ajà cynk za modulator androgeno- wy. Przekszta∏cenie testosteronu do aktywniejszego biolo- gicznie 5α-dihydrotestosteronu przez 5α-reduktaz´ jest regulowane przez cynk. Jest on konieczny dla wiàzania przekszta∏conego kompleksu DHT (dihydrotestosteron) – receptor cytoplazmatyczny do jàdra komórkowego, a ta interakcja indukuje transkrypcj´ RNA i syntez´ bia∏ek, takich jak: bia∏ka wydzielnicze gruczo∏u krokowego czy te˝
bia∏ka receptorowe. Mo˝na wi´c sàdziç, ˝e nast´pstwem zmian zawartoÊci cynku w sterczu mogà byç zmiany w me- tabolizmie testosteronu, co z kolei wsytuacji zmienionej funkcji androgenowej jàdra w starszym wieku mog∏oby
powodowaç ujawnienie si´ lub nawet powstanie schorzeƒ gruczo∏u krokowego [87].
Zgodnie z danymi ró˝nych autorów u ludzi zdro- wych, spoÊród niezb´dnych pierwiastków, bioràcych udzia∏
wbiosyntezie MT wró˝nych tkankach, najwy˝sze st´˝enie cynku wyst´puje w gruczole krokowym (Ryc. 9) [54, 88, 89]. Poniewa˝ metalotioneina spe∏nia rol´ detoksykacyjnà wustroju, nie wyklucza si´, ˝e poziom tego bia∏ka mo˝e spe∏niç rol´ czu∏ego wskaênika w kancerogenezie w narzà- dach i komórkach [70]. Wskazujà na to równie˝ badania Hochadela i wsp. [75], dotyczàce uszkodzenia DNA pod wp∏ywem kadmu. Inne wskaêniki, takie jak: poziom cynku, androgenów i estrogenów u zwierzàt nara˝onych na kadm, wykaza∏y zró˝nicowanie w nowotworach prostaty w po- równaniu z grupà kontrolnà [13, 90, 91]. Wykazano, ˝e te- stosteron mo˝e stymulowaç ekspresje genu metalotione- iny wprostacie [92].
Badania przeprowadzone przez Cousinsa i Richard- sa [93-95] nad mechanizmem regulacji poziomów cynku i miedzi przez MT w ustroju pozwoli∏y przedstawiç model tego procesu wkomórkach jelita (Ryc. 10). Dostarczone z po˝ywieniem metale (cynk i miedê) przedostajà si´ do
Ryc. 8. Schematyczne przedstawienie niedoboru cynku wg Markan i wsp. [83]
Figure 8. The effects of zinc deficient, according to Markan and oth [83]
Ryc. 9. ZawartoÊç cynku, miedzi, kadmu i selenu w tkankach i narzàdach cz∏owieka (ln µg/g mokrej tkanki) [54, 88, 89]
Figure 9. Concentration of zinc, copper, cadmium and selenium in human tissues and organs (in ln µg/g of wet tissue) [54, 88, 89]
Ryc. 10. Schemat regulacji poziomu cynku i miedzi wkomórkach jelita wg Cousins [96]
Figure 10. Scheme of the regulation of zinc and copper level in intestine cells, according to Cousins [96]
krà˝àcego we krwi. Uwolnienie cynku z wàtroby nast´- puje odpowiednio do zapotrzebowania organizmu. Nad- miar cynku we krwi mo˝e byç wydalony z ustroju zarówno przez przewód pokarmowy, jak i ze z∏uszczajàcymi si´
komórkami nab∏onka, wpostaci kompleksów z metalotio- neinà.
Na szczególnà uwag´ zas∏uguje rola cynku w ka˝- dym etapie cyklu komórkowego, regulacji ekspresji ge- nów i syntezy DNA. Udokumentowana jest ekspresja ge- nu metalotioneiny przez cynk. Stwierdzono, ˝e podwy˝- szony poziom cynku wdiecie mo˝e potencjalnie wykazywaç dzia∏anie antyoksydacyjne, dzi´ki zwi´ksze- niu zawartoÊci metalotioneiny cynkowej w wàtrobie, ner- kach i jelicie. Cynk odgrywa rol´ w ekspresji genów oraz pe∏ni rol´ drugiego przekaênika [96, 97].
Niedobór cynku os∏abia odpornoÊç komórkowà i hu- moralnà oraz ogranicza wytwarzanie przeciwcia∏, zmniej- sza proliferacj´ komórek i obni˝a wytwarzanie cytokin [98]. W ostatnich latach cynk zosta∏ uznany za zwiàzek antywolnorodnikowy [99]. Jego dzia∏anie przeciwutlenia- jàce mo˝e wynikaç z dwóch mechanizmów:
– ochronnej i stabilizacyjnej funkcji cynku dla bia∏ek i enzymów (cynk tworzy chelaty z grupami sulfhydrylo- wymi i wywo∏uje zmiany przestrzenne w enzymach, przez co zmniejsza ich reaktywnoÊç);
– zmniejszenia tworzenia rodników OH– i O2–przez in- ne metale (cynk konkuruje z innymi metalami peroksy- dacyjnymi, takimi jak Fe i Cu).
Z doniesieƒ Costello i wsp. wynika, ˝e cynk hamuje wzrost komórek nowotworowych w tkankach prostaty, wp∏ywajàc na cykl komórkowy i apoptoz´ [100-104].
U organizmów wielokomórkowych obserwuje si´
dwa rodzaje Êmierci komórek: Êmierç fizjologicznà i nie fi- zjologicznà [105]. Pierwsza ma miejsce podczas rozwoju i morfogenezy, natomiast druga podczas toksycznego uszkodzenia komórek, spowodowanego mi´dzy innymi niedotlenowaniem, bakteryjnymi toksynami lub cytostaty- kami. Stosunkowo najlepiej opisanà postacià fizjologicznej Êmierci komórki jest apoptoza, zwana równie˝ progra- mowanà Êmiercià komórek [106]. Wed∏ug Szali [107]
apoptoza mo˝e byç indukowana w komórkach za poÊred- nictwem zewn´trznych sygna∏ów natury bia∏kowej, po- chodzàcych od innych komórek. Mo˝e te˝ byç wywo∏ana wkomórkach ró˝nymi czynnikami stresu (np. uszkodzenie DNA, niedotlenienie komórek, aktywacja onkogenów).
Jednà z podstawowych funkcji apoptozy jest eliminacja komórek, w których uszkodzenia DNA, wadliwa prolife-
Stwierdzono, ˝e w∏aÊciwe st´˝enie cynku w komór- kach mo˝e odgrywaç znaczàcà rol´ w powstawaniu no- wotworów prostaty [108-110]. Szczególnie wysokie st´˝e- nie tego pierwiastka zaobserwowano w mitochondriach komórek nab∏onkowych prostaty. Wyst´puje zale˝noÊç mi´dzy st´˝eniem cynku, cytrynianu i aktywnoÊcià m-ako- nitazy wprostacie [111]. Wymienieni autorzy stwierdzili,
˝e brak w∏aÊciwego st´˝enia cynku w komórce, który jest inhibitorem m-akonitazy, powoduje zmiany w ró˝nych etapach cyklu Krebsa, doprowadzajàc do nagromadze- nia niekontrolowanych produktów utleniania. Efekt ten jest skutkiem powstawania apoptozy w komórce. Odpo- wiednio wysoki poziom cynku hamuje mitochondrialnà m-akonitaz´, co zmniejsza utlenienie cytrynianu. Ten pro- ces wcyklu Krebsa wyraênie obni˝a produkcj´ energii komórkowej (ATP), wykorzystywanej normalnie do utle- niania cytrynianu. Obni˝one st´˝enie cynku wgruczole krokowym powoduje nasilenie procesów utleniania cy- trynianu i zmian´ st´˝enia ATP. Koncepcja ta daje nowe mo˝liwoÊci w leczeniu nowotworów stercza.
Ró˝ne sposoby leczenia mogà obni˝aç rakotwórcze dzia∏anie kadmu, w∏àczajàc w to równie˝ suplementacje cynkiem, który ma ochronne dzia∏anie przed kancero- gennym dzia∏aniem tego metalu [15].
Prewencyjne dzia∏anie selenu w powstawaniu nowotworów
O dzia∏aniu przeciwnowotworowym zwiàzków selenu do- noszà liczne publikacje [112-121]. Stwierdzono, ˝e selen powoduje apoptoz´ w komórkach nowotworowych [112- -114].
Wszystkie zwiàzki selenu sà dobrze wch∏aniane z przewodu pokarmowego i uk∏adu oddechowego. Wch∏o- ni´ty do krwi selen jest wiàzany przez krwinki czerwone oraz albuminy i globuliny osocza. Selen kumuluje si´
wtrzustce, wàtrobie i nerkach, wmniejszym stopniu wser- cu i przysadce mózgowej. Przechodzi przez ∏o˝ysko, dosta- je si´ do p∏odu i mleka matki.
Schemat metabolizmu zwiàzków selenu w ustroju wed∏ug Ghantera i Lawrenca [117] przedstawia Rycina 11. AktywnoÊç biologicznà wykazujà zwiàzki selenu – selenocysteina lub selenometionina, wbudowane w sele- noproteiny [118, 119]. Selenozale˝na peroksydaza gluta- tionu (GSe-Px), jest cz´Êcià enzymatycznego systemu przeciwutleniajàcego komórki, obok dysmutazy ponad- tlenkowej i katalazy. Ten kompleksowy system enzymów,
obok nie enzymatycznych „zmiataczy” wolnych rodników, takich jak α-tokoferol, ochrania b∏ony biologiczne i sk∏ad- niki cytozolu przed reaktywnymi postaciami tlenu, w tym wolnymi rodnikami.
Zwiàzki selenu sà metabolizowane w organizmie dwiema najwa˝niejszymi drogami. Pierwsza to redukcja selenu, po∏àczona z metylacjà. Zaczynajàc od zwiàzków na +6 stopniu utlenienia, seleniny (VI) sà redukowane do se- leninów (IV) i/lub dalej do selenków. Seleniny (VI) mogà tak˝e ulegaç enzymatycznej aktywacji z udzia∏em ATP do adenozyno-5’-selenofosforanu, który z kolei redukuje si´
do selenianu (IV), wobecnoÊci glutationu. Selen jako przeciwutleniacz ogranicza szkodliwe procesy peroksy- dacji lipidów, DNA i RNA, a wi´c chroni komórki przed deformacjà i uszkodzeniami genetycznymi.
Pierwiastek ten posiada tak˝e zdolnoÊç modulowania odpowiedzi immunologicznej, stanów zapalnych [122, 123] oraz chroni przed toksycznym dzia∏aniem metali [27, 43, 124-127].
Liczne badania epidemiologiczne wykaza∏y, ˝e za- chorowalnoÊç na nowotwory by∏a zwiàzana ze zmniejszo- nym st´˝eniem selenu we krwi [128-130]. Stwierdzono,
˝e niskie st´˝enie selenu wosoczu mo˝e byç skorelowane z ryzykiem wyst´powania nowotworu stercza [120-121].
Giovannucci [131] stwierdzi∏, ˝e po uwzgl´dnieniu ewen- tualnych czynników ryzyka raka gruczo∏u krokowego wy- st´puje odwrotna zale˝noÊç mi´dzy st´˝eniem selenu, a tym schorzeniem. Wykazano tak˝e, ˝e selen hamuje niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych gru- czo∏u krokowego, które zosta∏y stymulowane kadmem [76].
W ustroju ˝ywym wyst´puje zale˝noÊç dawka – reak- cja, odpowiedê. Rozumie si´ pod tà definicjà, ˝e iloÊç substancji chemicznej wch∏oni´tej przez organizm warun- kuje brak lub wystàpienie okreÊlonych efektów biologicz- nych, wyra˝onych w okreÊlonych jednostkach wagowych na mas´ cia∏a, z uwzgl´dnieniem okreÊlonego czasu.
W poj´ciu dawka – reakcja (skutek) jest to zale˝noÊç po- mi´dzy dawkà, a wielkoÊcià okreÊlonego efektu biolo- gicznego u osobnika lub pewnej populacji. Udowodniono,
˝e zjawisko to dotyczy równie˝ zwiàzków selenu. Ryci- na 12 przedstawia ró˝ne efekty dzia∏ania selenu w zale˝- noÊci od dawki [132]. Reaktywne wolne rodniki tlenu,
Ryc. 11. Schemat metabolizmu selenu wg Ganther i Lawrence [117]
Figure 11. Scheme of the selenium metabolism, according to Ganther and Lawrence [117]
Ryc. 12. Odpowiedê organizmu w zale˝noÊci od dawki selenu wg Combsa i Greya [132]
Figure 12. Organism response in reference to selenium dose according to Combs and Grey [132]
nie stresu oksydacyjnego i apoptozy (Ryc. 12). Zapoczàt- kowanie apoptozy przez zwiàzki selenu nast´puje pod wp∏ywem glutationu [133].
Jednym z najwa˝niejszych metabolitów zwiàzków se- lenu jest metyloselenol (CH3SeH), który wodpowiednim st´˝eniu powoduje indukcj´ apoptozy, poprzez fragmen- tacj´ jàdrowego DNA [134, 135]. Efekt apoptotyczny se- lenu jest wi´kszy w androgenozale˝nych ni˝ androgeno- niezale˝nych liniach komórkowych [136, 137]. Stymulacja androgenami powoduje proliferacj´ oraz zwi´ksza utlenia- nie, zarówno w nowotworowych jak i zdrowych komór- kach stercza [138]. Selenin wodpowiednich st´˝eniach zapobiega powstawaniu nowotworów, poprzez hamowa- nie fazy G1, G2 i S cyklu komórkowego oraz syntezy bia-
∏ek. Podobnie zachowujà si´ inne zwiàzki selenu w od- powiednich st´˝eniach [139-141].
Tak wi´c, im wi´ksze st´˝enie zwiàzków selenu w ko- mórce, tym wi´cej utworzonych wolnych rodników i wy- tworzony wi´kszy stres oksydacyjny. Mechanizm tworzenia wolnych rodników i b´dàcy wynikiem tego stres oksydacyj- ny, wywo∏any przez selen mo˝e nie tylko powodowaç dzia-
∏anie antynowotworowe, ale tak˝e efekty toksyczne (Ryc.
12). Selen reaguje wsposób bezpoÊredni z kancerogena- mi, uniemo˝liwiajàc im ∏àczenie si´, a tym samym uszka- dzanie DNA. Znane jest prewencyjne dzia∏anie selenu w powstawaniu raka po podaniu zwiàzku kancerogenne- go – DMBA oraz aflatoksyn [142].
Udowodniono wp∏yw selenu na procesy immunolo- giczne (stymulacja systemu odpornoÊciowego) podczas powstawania nowotworu [119, 143].
Na uwag´ zas∏uguje fakt, ˝e istnieje tylko niewielka rozpi´toÊç mi´dzy potrzebnà dla organizmu dawkà selenu, a dawkà toksycznà (Ryc. 12), co zmusza higienistów do szczególnej ostro˝noÊci wzakresie suplementacji sele- nem. Toksyczna dawka selenu dla cz∏owieka wynosi ok.
700 µg/dob´ [8]. Sugeruje si´, ˝e mechanizm zatrucia tok- sycznego selenu polega na jego kompetycyjnym dzia∏a- niu z siarkà i zaburzeniu jej prawid∏owego fizjologicznego metabolizmu. Za zaburzenia mo˝e byç odpowiedzialna powstajàca selenocysteina i selenometionina. Selenin mo-
˝e równie˝ wypieraç siark´ podczas syntezy kwasów mer- kapturowych i powodowaç zwi´kszenie iloÊci wydalanego z moczem selenu, prawdopodobnie w postaci kwasu sele- nomerkapturowego. Nie mo˝na równie˝ wykluczyç tok- sycznego dzia∏ania selenu wprocesach oksydoredukcyj- nych takich zwiàzków jak: glutation, koenzym A czy kwas liponowy. Prawdopodobnie podstawà toksycznego dzia∏a-
St´˝enie selenu we krwi pe∏nej, osoczu i erytrocy- tach, po suplementacji seleninem, dà˝y∏o do osiàgni´cia plateau. Natomiast suplementacja selenometioninà po- wodowa∏a ciàg∏y wzrost st´˝enia selenu wraz z kontynu- acjà poda˝y i zwi´kszeniem dawki [119, 120, 130]. Za- wartoÊç selenu w organizmie cz∏owieka wynosi ok.
14,6 mg, najwi´ksze st´˝enie tego pierwiastka wyst´puje w nerkach i wàtrobie (Ryc. 9). St´˝enie selenu we krwi u ludzi wró˝nych krajach Europy waha si´ wgranicach 63±14 – 109±14 µg/dm3[89].
Suplementacja selenem, tj. 200 µg Se dziennie, jest wskazana w przypadku, gdy poda˝ kszta∏tuje si´ poni˝ej dziennego zalecanego pobrania. IloÊci takie podawano m´˝czyznom wbadaniach przeprowadzonych przez Clark’a i wsp. [144] w postaci dro˝d˝y o du˝ej zawartoÊci selenu. Zaobserwowano mniejszà o 37% zachorowalnoÊç na raka prostaty i 50% mniejszà ÊmiertelnoÊç u uczestni- ków poddanych suplementacji.
Podsumowanie
Ze wzgl´du na swoje w∏aÊciwoÊci toksykodynamiczne kadm zaliczany jest do najbardziej toksycznych metali.
Wykazuje on du˝e powinowactwo do struktur biologicz- nych zawierajàcych grupy sulfhydrylowe, oraz powoduje zaburzenia metabolizmu pierwiastków niezb´dnych, szcze- gólnie cynku, miedzi, ˝elaza, magnezu, wapnia oraz se- lenu.
Niewiele jest badaƒ epidemiologicznych wskazujà- cych na powstawanie nowotworów gruczo∏u krokowego, spowodowanych dzia∏aniem kadmu. Problem ten jest wdalszym ciàgu aktualny i wydaje si´, ˝e nale˝y zach´caç do podejmowania mi´dzynarodowych badaƒ nad rolà kadmu jako czynnika rakotwórczego u ludzi.
Tam, gdzie to mo˝liwe, istniejàce kohorty osób nara-
˝onych zawodowo na kadm powinny byç w∏àczone do re- gionalnych rejestrów nowotworów w celu oceny cz´stoÊci wyst´powania nowotworów gruczo∏u krokowego (zacho- rowalnoÊci) w odniesieniu do nara˝enia na ten pierwia- stek.
Istotne znaczenie posiada uzyskanie dalszych infor- macji na temat skutków zdrowotnych przewlek∏ego na- ra˝enia na kadm w Êrodowisku bytowania, ze szczegól- nym uwzgl´dnieniem dysfunkcji nerek.
W trakcie 33 spotkania Po∏àczonego Komitetu Eks- pertów FAO/WHO ds. Zanieczyszczeƒ ˚ywnoÊci i Do- datków do ˚ywnoÊci potwierdzono uzgodnione poprzed-
nio zalecenia, wskazujàce, ˝e nie nale˝y przekraczaç war- toÊci tymczasowego tygodniowego, tolerowanego pobrania kadmu, wynoszàcego 400-500 µg dla osób doros∏ych.
W szacowaniu ryzyka skutków zdrowotnych, jakie stwarza dla ludzi nara˝enie na kadm, sà badania doty- czàce:
1) mechanizmu transportu Cd do komórki i czynników sterujàcych tym procesem;
2) mechanizmu dzia∏ania toksycznego Cd, ze szczegól- nym uwzgl´dnieniem nerek i uk∏adu kostnego oraz ro- li, jakà odgrywa w tych procesach kadm nie zwiàzany z metalotioneinà;
3) mechanizmu – spowodowanego dzia∏aniem kadmu – nadmiernego wydalania cynku, miedzi i wapnia z mo- czem oraz powiàzania tego zjawiska z bia∏komoczem kanalikowym i demineralizacjà koÊci;
4) znaczenia indukcji syntezy metalotioneiny wkomór- kach docelowych oraz jej zwiàzku z tymi zjawiskami, ta- kimi jak uszkodzenie i naprawa DNA oraz struktury bia∏ka onkogenu.
SpoÊród metod podtrzymujàcych korzystne wyniki chemioterapii nowotworowej, na szczególnà uwag´ za- s∏uguje immunoterapia. Po maksymalnym zmniejszeniu liczby komórek nowotworowych, mo˝liwe staje si´ opano- wanie dalszego rozwoju nowotworu i przed∏u˝enie remi- sji przez zastosowanie leków pobudzajàcych mechanizmy obrony immunologicznej organizmu. W tym celu na uwa- g´ zas∏uguje terapia preparatami selenu i cynku.
Suplementacja selenem we w∏aÊciwych dawkach jest wskazana w przypadku, gdy poda˝ tego elementu kszta∏tu- je si´ poni˝ej dziennych norm ˝ywieniowych. Najnowsze doniesienia wskazujà na prewencyjne dzia∏anie zwiàzków selenu w powstawaniu nowotworów prostaty. Badania wtym zakresie wniektórych oÊrodkach naukowych za- planowane sà na nast´pnà dekad´ [145].
W ustaleniu przyczyn nowotworów gruczo∏u kroko- wego przysz∏e programy powinny uwzgl´dniaç histolo- giczne badania tkanek oraz poziom wtych tkankach kad- mu, cynku i selenu. Dotychczas nie przeprowadzono ta- kich badaƒ epidemiologicznych.
Tak˝e identyfikacja biomarkerów, majàcych prak- tyczne zastosowanie w ocenie ró˝nych oddzia∏ywaƒ zwiàz- ków toksycznych i wynikajàcych z tego skutków zdrowot- nych, wymaga wspó∏pracy w ró˝nych dziedzinach nauko- wych, co jest szczególnie niezb´dne w odniesieniu do procesu kancerogenezy.
Dr Adam Daragó Uniwersytet Medyczny Wydzia∏ Farmacji
Katedra Toksykologii i Bromatologii Zak∏ad Toksykologii
ul. Muszyƒskiego 1 90-151 ¸ódê
PiÊmiennictwo
1. Wronkowski Z, Zwierko M, Chmielarczyk W. Epidemiologia nowotworów z∏oÊliwych w Polsce. Onkologia do Przewodnika Lekarza 2000;
lipiec-sierpieƒ: 12-15.
2. Wronkowski Z, Nowacki MP. Profilaktyka Nowotworowa. Onkologia do Przewodnika Lekarza 2000; lipiec-sierpieƒ: 15-20.
3. Zatoƒski WA. Nowotwory z∏oÊliwe w Polsce. Warszawa: Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Sk∏odowskiej-Curie; 1993.
4. Zatoƒski WA. Nowotwory z∏oÊliwe w Polsce w 1996 roku. Warszawa:
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Sk∏odowskiej-Curie.
5. Baza danych WHO DATABANK 2001.
6. Mazurek LJ. Onkologia Kliniczna red. J. Zieliƒski. Warszawa: PZWL;
1986.
7. Baza danych National Cancer Institute, SEER Program 2001.
8. Chmielnicka J. Metale i metaloidy. W: Toksykologia. Podr´cznik dla lekarzy i farmaceutów. W. Seƒczuka (red.). Wyd. IV. Warszawa: PZWL; 2002.
9. International Programme on Chemical Safety – Cadmium. WHO Geneva 1992; 134.
10. Jakubowski M. Kadm i jego zwiàzki nieorganiczne. Podstawy i Metody Oceny Ârodowiska Pracy 2001; 3; 93-131.
11. Herber R. Cadmium. Handbook on metals in clinical and analitical chemistri. New York: M. Dekker; 1994, 283-97.
12. Hsing AW, Devesa SS. Trends and patterns of prostate cancer: what do they suggest. Epidemiol Rev 2001; 23: 3-13.
13. Waalkes MP, Rehm S. Cadmium and prostate cancer. J Toxicol Environ Health 1994; 43: 251-69.
14. Waalkes MP. Cadmium carcinogenesis in review. J Inorg Biochem 2000; 79:
241-4.
15. Achanzar WE, Diwan BA, Liu J i wsp. Cadmium-induced malignant transformation of human prostate epithelial cells. Cancer Res 2001; 61:
455-8.
16. Taille A, Katz A, Vacherot F i wsp. Cancer of the prostate: influence of nutritional factors. Presse Med 2001; 30: 554-64.
17. BryÊ M, Nawrocka A, Mi´koÊ E i wsp. Zinc and cadmium analysis in human prostate neoplasms. Biol Tra Elem Res 1997; 59: 145-52.
18. International Programme on Chemical Safety – Mutagenic and carcinogenic chemicals, guide to short-term test for detecting. WHO Geneva 1985; 51.
19. International Programme on Chemical Safety – Arsenic. WHO Geneva 1981; 18.
20. International Programme on Chemical Safety – Chromium. WHO Geneva 1988; 61.
21. International Programme on Chemical Safety – Beryllium and beryllium compounds. WHO Geneva 2001; 32.
22. International Programme on Chemical Safety – Nickel. WHO Geneva 1991; 108.
23. Metallothionein II – Proceedings of the second International Meeting on Metallothionein and Other Low Molecular Weight Metal-binding Proteins. Zurich, August 21-24, 1985. Edited by Jeremias HR Kagi, Y Kojima, EXS Experientia Suplementum Vol. 52, Birkhauser Verlag Basel, Boston 1987.
24. Heilmaier HE, Drasch GA, Kretschmer E i wsp. Metallothionein, cadmium, copper and zinc levels of human and rat tissues. Toxicol Lett 1987; 38: 205-11.
25. Chmielnicka J. Trace element as early indicators of metal nephrotoxicity.
In proceedings, Third International Congress on Trace Elements in Health and Disease 1991; Trace’89, Adamar, Turkey.
26. Chmielnicka J, Brzeênicka EA. The influence of selenium on the level of mercury and metallothionein in rat kidneys in prolongated exposure to different mercury compounds. Bull Environ Contam Toxicol 1978; 19:
183-90.
27. Brzeênicka EA, Chmielnicka J. Interaction of alkylmercuric compounds with sodium selenite. III. Selenium-induced changes on the levels of metallothionein-like proteins and endogenous copper in some tissues of rats exposed to methyl-or ethylmercuric chloride. Environ Health Perspect 1985; 60: 423-31.
28. Komsta-Szumska E, Chmielnicka J. Effect of zinc, cadmium or cooper on mercury distribution in rat tissues. Toxicol Lett 1983; 17: 349-54.
29. Chmielnicka J, Komsta-Szumska E, Zar´ba G. Effects of Interaction Between 65Zn, Cadmium and Copper in Rats. Biol Trace Elem Res 1988;
17: 285-95.
30. Szymanska J, Chmielnicka J, Ka∏u˝yƒski A i wsp. Influense of bismuth on the metabolism of endogenous metals in rats. Biomed Environ Scien 1993;
6: 134-44.
31. Chmielnicka J, Sowa B. Cadmium interaction with essential metals (Zn, Cu, Fe), metabolism metallotionein and ceruloplasmin in pregnant rats and fetuses. Toxic Environ Saf 1996; 35: 277-81.
38. Ha∏atek T, Chmielnicka J. Ocena nefrotoksycznego dzia∏ania kadmu u zwierzàt doÊwiadczalnych i ludzi; Pos Hig Med DoÊ 1993; 47: 375-91.
39. Chmielnicka J, Cherian MG. Environmental exposure to cadmium and factors affecting trace-element metabolism and metal toxicity. Biol Trace Elem Res 1986; 10: 243-62.
40. Sato M, Nagai Y. Effects of zinc deficiency on the accumulation of metalotionein and cadmium in the rat liver and kidney. Arch Environ Contam Toxicol 1989; 18: 587-93.
41. Chan HM, Cherian MG. Mobilization of hepatic cadmium in pregnant rats. Toxicol Appl Pharmacol 1993; 120: 308-14.
42. Lamphere DN, Dorh CR, Reddy CS i wsp. Reduced cadmium body burden in cadmium-exposed calves fed supplemental zinc. Environ Res 1984; 33: 119-29.
43. Chmielnicka J, Bem EM, Brzeênicka EA i wsp. The Tissue Disposition of Zinc and Copper following Repeated Administration of Cadmium and Selenium to Rats. Environ Res 1985; 37:419-24.
44. Ha∏atek T. Zaburzenia metabolizmu metali endogennych (Zn i Cu) w ustroju szczura pod wp∏ywem kadmu. Praca doktorska. ¸ódê, IMP 1991.
45. Nomiyama K., Nomiyama H. Reversibility of cadmium-induced health effects in rabbits. Environ Health Perspect 1984; 54: 201-11.
46. Piscator M. Long-term observations on tubular and glomerular function in cadmium-exposed persons. Environ Health Perspect 1984; 54: 175-79.
47. Kido T, Tsuritani I, Honda R i wsp. Selenium, zinc, copper and cadmium concentration in livers and kidneys of people exposed to environmental cadmium. J Trace Elem Electrolytes Health Dis 1988; 2: 101-4.
48. Roels HA, Lauwerys RR, Buched JP i wsp. Assessment of the filtration reserve capacity of the kidney in workers exposed to cadmium. Br J Ind Med 1991; 48: 365-74.
49. Lauwerys R, Bernard A. Early detection of the nephrotoxic effects of industrial chemicals; State of the art and future prospects. Am J Ind Med 1987; 11: 275-85.
50. Lauwerys R, Bernard A. Preclinical detection of nephrotoxicity:
description of the tests and appraisal of thier health significance. Toxicol Lett 1989; 46: 13-29.
51. Tohyama C, Mitane Y, Kobayashi E i wsp. The relatioship of urinary metallothionein with other indicators of renal dysfunctio in people living in a cadmium-polluted area Japan. J Appl Toxicol 1988; 8: 15-21.
52. Shaikh ZA, Harnett KM, Perlin SA i wsp. Chronic cadmium intake results in dose-related excretion of metallothionein in urine. Experientia 1989; 45:
146-8.
53. Foulkes EC. On the mechanism of cellular cadmium uptake. Biol Trace Element Res 1989; 21: 195-200.
54. Abdulla M, Chmielnicka J. New aspects on the distribution and metabolism of essential trace elements after dietary exposure to toxic metals. Environ Resarch 1990; 2: 34-37.
55. Tohyama C, Shaikh ZA, Nogawa K i wsp. Urinary metallothionein as a new index of renal dysfunction „Itai-Itai” disease proteins and other Japanese women envirosmentally exposed to cadmium. Arch Toxicol 1982;
50: 159-66.
56. Shaikh ZA, Ellis KJ, Subramanian KS i wsp. Biological monitoring for occupational cadmium exposure: the urinary metallothionein. Toxicol 1990; 63: 53-62.
57. Shaikh ZA, Kido T, Kito H i wsp. Prevelence of metallothioneinuria among the population living in the Kakehashi River basin in Japan-an epidemiological study. Toxicol 1990; 64: 59-69.
58. Shaikh ZA, Tohyama C. Urinary metallothionein as an indicator of cadmium body burden and of cadmium-induced nephrotoxicity. Environ Health Perspect 1984; 54: 171-74.
59. Chmielnicka J, Brzeênicka E, Âniady A. Kidney concentrations and urinary excretion of mercury, zinc and cooper following the administration of mercuric chloride and sodium selenite to rats. Arch Toxicol 1986; 59):
16-20.
65. McNeal JE, Reese JH, Redwine EA i wsp. Cribriform adenocarainoma of the prostate. Cancer 1986; 58: 1714-19.
66. Feustel A, Wennrich R, Dittrich H. Zinc, Kadmium and Selenium Conzentrations in Separated Epithelium and Stroma from Prostatic Tisseus of Different Histology. Urol Res 1987; 15: 161-63.
67. Lindegaard PM, Hansen SO, Christensen JEJ i wsp. The distribution of cadmium within the human prostate. Biol Trace Elem Res 1990; 25: 97-104.
68. Scardino PT, Weaver R, Huson MA. Early detection of prostate cancer.
Hum Pathol 1992; 23: 211-22.
69. Waalkes MP, Rehm S, Perantoni A i wsp. Cadmium exposure in rats and tumor of the prostate. In: Cadmium in the human environment: Toxicity and carcinogenicity. Nordberg GF, Alessio L, Herter (eds.). Lyon: IARC;
1992; 390-400.
70. Waalkes MP, Coogan TP, Barter RA. Toxicological principles of metal carcinogenesis with special emphasis on cadmium. Crit Rev Toxicol 1992;
22: 175-201.
71. Coogan TP, Bare RM, Waalkes MP. Cadmium-induced DNA damage:
effects of zinc pretreatment. Toxicol Appl Pharmacol 1992; 113: 227-33.
72. Coogan TP, Bare RM, Bjornson EJ i wsp. Enhanced metallothionein gene expression protects against cadmium-induced genotoxicity in cultured rat liver cells. J Toxicol Environ Health 1994; 41: 129-41.
73. Coogan TP, Shiraishi N, Waalkes MP. Apparent quiescence of the metallothionein gene in the rat venteral prostate: Association with cadmium-induced prostate tumors in rats. Environ Health Perspect 1994;
102: 137-9.
74. Suzuki T, Yamanaka H, Nakajima K i wsp. Induction of metallothionein by CdCl2 administration in rat prostate. Prostate 1993; 22: 163-70.
75. Hohadel JF, Shiraishi N, Coogan TP i wsp. Cadmium-induced genotoxicity in the absence of cytotoxicity in rat testicular cells is associated with minimal activity of the metallothionein gene. Toxicologist 1994; 14: 236.
76. Webber MM. Selenium prevents the growth stimulatory effects of cadmium on human prostatic epithelium. Biochem Biophys Res Commun 1985; 127: 871-77.
77. Webber MM. Normal, bening and malignant human prostatic epithelium:
in vitro cell models for studies on the ethiology, treatment, and prevention of bening and malignant human prostatic neoplasia. In vitro models for cancer research: Carcinoma of the prostate and testis, eds. Webber MM and Sekely LI, 25-41, Boca Raton, Fla.: CRC Press, 1985, 25-41.
78. Komsta-Szumska E, Chmielnicka J. Organ and subcellular distribution of mercury in rats in the presence of cadmium, zinc, copper, and sodium selenite. Clin Toxicol 1981; 18: 1327-34.
79. Kazantzis G. Renal tubular dysfunction and abnormalities of calcium metabolism in cadmium workers. Environ Health Perspect 1979; 28: 155-60.
80. Catalona WJ, Scott WW. Cancer of the prostate. Campbell’s Urology 1986: 1463-525.
81. Hardy JG, Kulatilake AE, Wastie ML. An index for monitoring bone metastases from carcinoma of the prostate. Br J Radiol 1980; 53: 869-73.
82. Whitmore WF Jr: Natural history and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am 1984; 11: 209-20.
83. Markan A, Rimbach J, Pallauf J i wsp. Pharm Ztg 1997; 142: 111.
84. Feustel A, Wennrich R, Steiniger D i wsp. Zinc and cadmium concentration in prostatic carcinoma of difference histological grading in comparison to normal prostate tissue and adenofibromyomatosis (BPH).
Urol Res 1982; 10: 301-3.
85. Feustel A, Wennrich R. Zinc and cadmium in cell fractions of prostatic cancer tissues of different histological grading in comparsion to BPH and normal prostate. Urol Res 1984; 12: 147-50.
86. Chmielnicka J, Daragó A. St´˝enia Cd, Zn, Cu, Se wtkankach nowotworowych prostaty w zale˝noÊci od wieku pacjenta. VIII Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Toksykologicznego, 8-11 wrzeÊnia, ¸ódê 2002;
154.
87. Hsing W. Hormones and prostate cancer: what’s next? Epidemiological Reviews 2001; 23: 42-58.
