88
Modyfikowalne czynniki ryzyka rozwoju zaburzeñ funkcji
poznawczych: co mo¿emy zrobiæ, aby unikn¹æ otêpienia?
Alzheimer’s disease as preventable illness: a risk factors based approach
Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych, Uniwersytet Medyczny w £odziAdres do korespondencji: dr n. med. Tomasz Sobów, Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego & Zaburzeñ Psychotycznych, Uniwersytet Medyczny w £odzi, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ, tel. 042 675 72 60, e-mail: tmsobow@csk.umed.lodz.pl Praca finansowana ze œrodków w³asnych
T
To
om
maasszz S
So
ob
bó
ów
w
R Reecceeiivveedd:: 10.05.2006 A Acccceepptteedd:: 01.06.2006 P Puubblliisshheedd:: 30.06.2006SYMPOZJUM – CHOROBY OTÊPIENNE
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Starzenie siê populacji krajów wysoko rozwiniêtych i rozwój medycyny (daj¹cy w efekcie spadek œmiertelnoœci g³ównie z powodu chorób zakaŸnych, chorób nowotworowych i chorób uk³adu kr¹¿enia) prowadz¹ do wzrostu prewalencji zwi¹zanych z wiekiem chorób neurozwyrodnieniowych, przede wszystkim choroby Alzheimera. Obserwuje siê tak¿e sta³y wzrost kosztów zwi¹zanych z otêpieniem, zarówno bezpoœrednio dla chorych i ich bliskich, jak i dla systemów ochrony zdrowia i opiekuñczych. Szacuje siê, ¿e skuteczna strategia prewencyjna, opóŸniaj¹ca wyst¹pienie objawów otêpienia o 5 lat (a wiêc w istocie tylko modyfikuj¹ca przebieg choroby), zmniejszy³aby œwiatowe koszty o 20%. Intensywnie badane s¹ strategie oparte o interwencje farmakologiczne, m.in. z wykorzystaniem statyn, leków przeciwzapalnych, leków hormonalnych, witamin, preparatów pocho-dzenia naturalnego, a nawet inhibitorów cholinesterazy. Szereg zidentyfikowanych obecnie czynników ryzyka mo¿e byæ jednak przedmiotem interwencji niefarmakologicznych, g³ównie dotycz¹cych stylu ¿ycia oraz inter-wencji profilaktycznych we wczesnym okresie rozwojowym. W pracy omówiono potencjalnie modyfikowalne czynniki ryzyka choroby Alzheimera i, opartych o wspó³czesny stan wiedzy, mo¿liwoœci niefarmakologicznych dzia³añ profilaktycznych. Szczególn¹ uwagê poœwiêcono koncepcji rezerwy poznawczej i bazuj¹cych na niej strategiach zwi¹zanych z treningami funkcji poznawczych, aktywnoœci¹ fizyczn¹, prawid³ow¹ diet¹, czy utrzy-mywaniem bogatej sieci kontaktów spo³ecznych. Jakkolwiek nie mo¿na obecnie sformu³owaæ ¿adnych jed-noznacznych rekomendacji, coraz wiêcej danych wskazuje na to, ¿e – niezale¿nie od czynników natury bio-logicznej (w tym genetycznych) – ryzyko wyst¹pienia choroby Alzheimera jest mniejsze, a wiek wyst¹pienia pierwszych objawów póŸniejszy u osób aktywnych fizycznie i umys³owo, dbaj¹cych o sprawnoœæ uk³adu ser-cowo-naczyniowego oraz (prawdopodobnie) ograniczaj¹cych liczbê kalorii w diecie, bez jednoczesnego indukowania niedoborów witaminowych.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: cchhoorroobbaa AAllzzhheeiimmeerraa,, oottêêppiieenniiee,, pprreewweennccjjaa,, ddiieettaa,, aakkttyywwnnooœœææ ffiizzyycczznnaa,, aakkttyywwnnooœœææ u
ummyyss³³oowwaa
S
Su
um
mm
maarryy
The prevalence of dementias in westernized countries, including Alzheimer’s disease, is on the rise, mainly due to graying of the populations as well as to the advances of treatment and care of infectious diseases, cancer and cardiovascular disorders, which all lead to a decreased mortality rate in the elderly. The costs of dementia care worldwide grows on parallel, including both direct and indirect cost for patients and their families, as
89
Z
miany demograficzne obserwowane w ci¹gu ostat-nich dziesiêcioleci spowodowa³y, zw³aszcza w kra-jach wysoko rozwiniêtych, relatywny wzrost pre-walencji chorób zwi¹zanych z wiekiem. Otêpienia, bez wzglêdu na domnieman¹ etiologiê, stanowi¹ coraz po-wa¿niejszy problem epidemiologiczny, a przewidywania demografów – przy zak³adanym braku skutecznego le-czenia i/lub metod prewencji – mówi¹ o nawet 10-krot-nym wzroœcie ich rozpowszechnienia w ci¹gu najbli¿-szych kilkudziesiêciu lat(1). Neurobiologia otêpieñ niepozostawia te¿ wielkich w¹tpliwoœci co do mo¿liwoœci ich skutecznego leczenia w fazie jawnych objawów kli-nicznych. St¹d istotna wartoœæ potencjalnych strategii zapobiegawczych, przede wszystkim w aspekcie mo¿li-wej prewencji pierwotnej. Nie bez znaczenia s¹ równie¿ koszty. Na tegorocznej konferencji Alzheimer’s Asso-ciation w Madrycie przedstawiono pierwsze szacun-ki ogólnoœwiatowych kosztów choroby Alzheimera. Uwzglêdniaj¹c koszty poœrednie zosta³y one oszacowa-ne na blisko 250 miliardów dolarów rocznie(2).
W poni¿szym przegl¹dzie piœmiennictwa przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat potencjalnie modyfiko-walnych czynników ryzyka rozwoju otêpieñ i proponowa-nych strategii dla zmniejszenia szans rozwoju zaburzeñ funkcji poznawczych i otêpienia. Podjêto zatem próbê odpowiedzi na prowokacyjne pytanie: czy poprzez ak-tywne dzia³ania prewencyjne mo¿emy ograniczyæ ryzyko zachorowania na otêpienie? Z rozwa¿añ celowo wy³¹-czono mo¿liwoœci farmakologicznej prewencji, omówio-nej obszernie uprzednio(3).
K
KOONNCCEEPPCCJJAA R
REEZZEERRWWYY PPOOZZNNAAWWCCZZEEJJ
Hipoteza rezerwy poznawczej powsta³a jako próba odpo-wiedzi gerontologów na pytanie: dlaczego, mimo ogól-nego wzrostu prewalencji zaburzeñ funkcji poznawczych wraz z wiekiem, niektóre osoby pozostaj¹ poznawczo sprawne do póŸnego okresu ¿ycia. Hipoteza rezerwy
po-znawczej zak³ada, ¿e indywidualne ró¿nice w sprawno-œci umys³owej s¹ zwi¹zane z biologicznymi ró¿nicami dotycz¹cymi mózgu (oœrodkowego uk³adu nerwowego) i wynikaj¹cymi z nich mo¿liwoœciami lepszej kompen-sacji zwi¹zanego z wiekiem (nieuniknionego?) uszko-dzenia neuronów. Klinicznie osoby o lepszej rezerwie mózgowej maj¹ charakteryzowaæ siê, m.in. skuteczniej-szymi strategiami rozwi¹zywania problemów. A zatem osoby takie wprawdzie podlegaj¹ tym samym procesom biologicznym (starzenia siê organizmu), ale jako wypo-sa¿one w skuteczniejsze metody radzenia sobie (kom-pensacji) to póŸniej, je¿eli w ogóle, rozwijaj¹ klinicznie istotne deficyty poznawcze(4). Badania oparte o
kon-cepcjê rezerwy poznawczej wskazuj¹ na kilka poten-cjalnych grup czynników, które mog¹ mieæ na ni¹ wp³yw: genetycznych, czynnikach dzia³aj¹cych we wczesnym rozwoju oraz czynnikach dzia³aj¹cych w okresie doro-s³oœci i „przedstarczym”.
G
GEENNEETTYYCCZZNNAA PPRREEDDYYSSPPOOZZYYCCJJAA
Ostatnie badania wskazuj¹, ¿e czynniki genetyczne ma-j¹ kluczowe znaczenie dla naszego funkcjonowania po-znawczego. Szacuje siê, ¿e geny s¹ odpowiedzialne za 40-80% wariancji zmiennoœci w wynikach testów bada-j¹cych funkcje poznawcze(5). Co jednak ciekawe, wp³yw
ten wydaje siê byæ mniejszy w starszych przedzia³ach wiekowych, co wskazywaæ mo¿e na istotn¹ rolê czyn-ników œrodowiskowych(6).
W przypadku niektórych otêpieñ zidentyfikowano gene-tyczne czynniki predysponuj¹ce. Najbardziej znanym jest polimorfizm allelu ε w genie dla bia³ka transportuj¹ce-go cholesterol, apolipoproteinie E. Nawet jednak naj-bardziej podwy¿szaj¹ca ryzyko wczesnego zachorowa-nia i rzadka w populacji ogólnej kombinacja alleli ε4ε4 nie stanowi o 100% ryzyku zachorowania, co ponownie wskazuje nie tylko na prawdopodobnie istniej¹ce inne czynniki natury genetycznej (polimorfizmy genów?), ale na mo¿liwe znaczenie czynników œrodowiskowych.
well as health care systems. It has been estimated that modifying strategy delaying the onset of dementia symptoms of merely 5 years would have already a major impact of both prevalence and costs. Several drugs have been proposed as potentially delaying or preventing dementia, including statins, non-steroid anti-inflam-matory drugs, hormonal therapies, vitamins, natural products and even cholinesterase inhibitors; none of them have been, however, approved for that purpose yet. A number of risk factors might be, on the other hand, man-aged by non-pharmacological interventions, including lifestyle modifications and early life prevention strate-gies. In this paper I review current strategies based mainly on cognitive reserve hypothesis. Although no defi-nite recommendations are possible at this point, it looks as if some general issues might already be raised. According to current estimates elderly who keep physically and mentally active, taking care of their cardiovas-cular fitness as well as moderately restricting their caloric intake (without compromising vitamins and micro-nutrients) might delay the onset of dementia of several years or even reduce a total risk of developing dementia. K
90
S
SZZKKOODDLLIIWWEE II PPRROOTTEEKKCCYYJJNNEE C
CZZYYNNNNIIKKII DDZZIIAA££AAJJ¥¥CCEE W
W OOKKRREESSIIEE RROOZZWWOOJJOOWWYYMM
Ró¿nice w funkcjonowaniu poznawczym obserwowane w dzieciñstwie wp³ywaj¹ na ryzyko rozwoju i czas poja-wienia siê zaburzeñ poznawczych (i ewentualnie otêpie-nia) w wieku podesz³ym. W trwaj¹cej 50 lat obserwa-cji wykazano, ¿e wyniki w testach badaj¹cych funkcje poznawcze przeprowadzonych w dzieciñstwie, a tak¿e osi¹gniêcia szkolne pozwalaj¹ przewidzieæ stan funkcji poznawczych w wieku podesz³ym(7). W innym badaniu
wykazano wp³yw podobnych parametrów na ryzyko roz-woju otêpienia(8). Z ryzykiem rozwoju otêpienia i/lub
gor-szym funkcjonowaniem poznawczym wi¹zano tak¿e niski status spo³eczny rodziców(9), posiadanie licznego
rodzeñ-stwa oraz dorastanie w mieœcie(10), a tak¿e wystêpowanie
urazów (w tym w przebiegu ci¹¿y i porodu) i innych pa-tologii w okresie rozwojowym(11). Wszystkie powy¿sze
ob-serwacje zdaj¹ siê uk³adaæ w spójn¹ ca³oœæ, pokazuj¹c wp³yw negatywnie dzia³aj¹cych czynników w okresie roz-wojowym na funkcje poznawcze w wieku podesz³ym. Wiele badañ wskazuje na znaczenie osi¹gniêæ szkolnych i poziomu formalnego wykszta³cenia jako czynnika istot-nego w rozwoju klinicznie jawnych zaburzeñ poznaw-czych. Im wy¿szy formalny poziom wykszta³cenia, tym lepsze funkcje poznawcze w wieku podesz³ym(7)i ni¿sze
ryzyko wyst¹pienia otêpienia(8,12). Niektórzy badacze
wska-zuj¹ jednak, ¿e zale¿noœæ miêdzy poziomem wykszta³-cenia, choæ wielokrotnie potwierdzona w ró¿nych ko-hortach, mo¿e byæ wtórna do negatywnych czynników socjoekonomicznych i zak³óceñ prawid³owego rozwoju mózgu, dzia³ania negatywnych czynników w doros³oœci, np. nara¿eñ zawodowych (osoby gorzej wykszta³cone czê-œciej wykonuj¹ prace wymagaj¹ce bezpoœredniego kon-taktu z potencjalnie szkodliwymi substancjami lub czyn-nikami natury fizycznej, jak promieniowanie) lub stylu ¿ycia (osoby gorzej wykszta³cone s¹ czêœciej oty³e, mniej aktywne fizycznie, czêœciej pal¹ papierosy, etc.)(13).
Istnie-je tak¿e opinia, ¿e zale¿noœæ ta Istnie-jest w ogóle nieprawdziwa i wynika wy³¹cznie z faktu, ¿e lepiej wykszta³cone osoby wprawdzie gorzej funkcjonuj¹ poznawczo z wiekiem (tak jak wszyscy inni badani), ale i tak lepiej rozwi¹zuj¹ testy oceniaj¹ce te sprawnoœci (co mo¿e wynikaæ z treningu) i st¹d rzadziej pada u nich diagnoza otêpienia(14).
C
CZZYYNNNNIIKKII PPRROOTTEEKKCCYYJJNNEE D
DZZIIAA££AAJJ¥¥CCEE WW DDOORROOSS££OOŒŒCCII
Istnieje szereg ciekawych obserwacji dotycz¹cych osób po 40. roku ¿ycia, a wskazuj¹cych na pewne ich zacho-wania, które pozwalaj¹ przewidywaæ póŸniejszy rozwój otêpienia. Czêœæ z tych obserwacji dotyczy stosowania niektórych leków (np. hormonalnej terapii zastêpczej) i zostanie omówiona w innym miejscu. Pokazano jednak tak¿e, ¿e ryzyko otêpienia jest mniejsze u osób, które
wy-konuj¹ zawody wymagaj¹ce wiêkszej aktywnoœci umy-s³owej (np. nauczyciele, zw³aszcza pracuj¹cy w szko-³ach œrednich)(15), a tak¿e czêœciej korzystaj¹ z aktywnych
form wypoczynku(16,17)i maj¹ szersz¹ sieæ kontaktów
spo³ecznych(18). Wyniki te wspieraj¹ tak¿e obserwacje
bliŸni¹t, które oceniano w zakresie funkcji poznawczych w 20 lat po wype³nieniu ankiet dotycz¹cych form wy-poczynku i hobby(19).
Wszystkie te obserwacje mog¹ byæ t³umaczone w kon-tekœcie hipotezy rezerwy poznawczej, podtrzymywanej poprzez sta³¹ stymulacjê intelektualn¹(4,20). Istnieje
rów-nie¿ pogl¹d, ¿e decyduj¹cym czynnikiem jest reduk-cja szeroko rozumianego stresu oraz wiêksze przep³ywy mózgowe i sprawniejsza ich regulacja u osób aktywnych intelektualnie i spo³ecznie, a zatem mechanizmy znacz-nie bardziej „biologiczne”(18). Niektórzy badacze
inter-pretuj¹ jednak powy¿sze wyniki bardziej sceptycznie – uwa¿aj¹, ¿e mniejsze zaanga¿owanie w wymagaj¹ce czynnoœci (w tym aktywne formy wypoczynku) i mniej-sza liczba interakcji spo³ecznych mo¿e byæ, alternatyw-nie, nie czynnikiem ryzyka otêpienia w wieku póŸniej-szym, a raczej bardzo wczesnym przejawem gorszego funkcjonowania poznawczego. W takim rozumieniu by-³yby to raczej wczesne behawioralne markery otêpienia, a nie czynniki ryzyka per se(21-23).
A
AKKTTYYWWNNYY TTRREENNIINNGG FFUUNNKKCCJJII P
POOZZNNAAWWCCZZYYCCHH WW WWIIEEKKUU PPOODDEESSZZ££YYMM
W ostatnich latach podjêto szereg badañ w celu ustale-nia, czy aktywne strategie treningu funkcji poznawczych stosowane u osób starszych wp³ywaj¹ na ryzyko wyst¹-pienia otêwyst¹-pienia lub na tempo narastania deficytu po-znawczego. Podstawê teoretyczn¹ dla takich prób sta-nowi¹ badania wskazuj¹ce, ¿e mózg cz³owieka nawet u osób w wieku podesz³ym reaguje na aktywnoœæ inte-lektualn¹ co najmniej na poziomie poprawy neuroprze-kaŸnictwa, przep³ywów krwi, a byæ mo¿e tak¿e neuro-neogenezy(24-26). W latach 90. ubieg³ego wieku pojawi³y
siê (pocz¹tkowo na rynku amerykañskim) komercyjnie dostêpne programy komputerowe o charakterze trenin-gów pamiêci. Osoby æwicz¹ce pamiêæ za pomoc¹ tego typu oprogramowania w istocie lepiej póŸniej wykonuj¹ testy neuropsychologiczne(27). Pozytywny efekt na
funk-cje poznawcze wykazano tak¿e w przypadku stosowania elementów terapii poznawczej nastawionej na wzmacnia-nie pozytywnych przekonañ o w³asnej sprawnoœci, po-dejmowanie prób i niezra¿anie siê niepowodzeniami(28).
Aspekt poprawy wiary w siebie i przekonania o w³asnej sprawnoœci jako istotnego czynnika poprawiaj¹cego funk-cje poznawcze podkreœlono w metaanalizie badañ oce-niaj¹cych ró¿nego typu treningi poznawcze(29). W
jedy-nym randomizowajedy-nym, kontrolowajedy-nym badaniu tego typu (ACTIVE – The Advanced Cognitive Training for Independent and Vital Elderly) wziê³o udzia³ blisko 3000 ochotników z 6 amerykañskich miast, których
podzielo-91
no na 4 grupy: trzy z nich podjê³y jeden z zaplanowanychi przeprowadzonych przez przeszkolonych instruktorów treningów (nacelowanych odpowiednio na pamiêæ, my-œlenie logiczne i wnioskowanie oraz tempo przetwarzania informacji), czwarta pozosta³a bez interwencji. Ochot-nikom zaoferowano w sumie 10 sesji w ci¹gu 4 tygodni oraz sesjê wzmacniaj¹c¹ po 2 tygodniach przerwy. We wszystkich ocenianych domenach trening okaza³ siê byæ skuteczny – uzyskano istotne poprawy w obszernej bate-rii testów neuropsychologicznych. Co wiêcej, efekt utrzy-mywa³ siê przez 2 lata(30). Warto podkreœliæ jednak, ¿e
po-wy¿szy dotyczy³ osób bez zaburzeñ funkcji poznawczych (a zatem wy³¹czano osoby z nawet niewielkimi defi-cytami) oraz ¿e rekrutacja nie by³a losowa, w³¹czano ochotników (a wiêc osoby zmotywowane) zamieszka-³ych w miastach i o relatywnie wysokim poziomie for-malnego wykszta³cenia. St¹d generalizacja wyników wy-daje siê byæ w¹tpliwa(30).
Mimo powy¿szych w¹tpliwoœci, pozytywny wp³yw tre-ningu funkcji poznawczych (zarówno przeprowadzanych przez instruktora, jak i wykonywanych samodzielnie) na poprawê w wynikach testów neuropsychologicznych oce-niaj¹cych ró¿ne domeny poznawcze zdaje siê byæ doœæ dobrze udokumentowany. Problem pojawia siê przy pró-bie oceny, jak ta poprawa w testach przek³ada siê na co-dzienne funkcjonowanie, bowiem wynik jest rozczaro-wuj¹cy. Analiza wyników ró¿nych badañ wskazuje, ¿e nie obserwuje siê praktycznie ¿adnej poprawy w codziennym funkcjonowaniu. Taki negatywny wynik dotyczy³ zarów-no treningów samodzielnych, jak i prowadzonego przez instruktorów programu ACTIVE(30,31). Jego interpretacja
mo¿e byæ co najmniej dwojaka. Entuzjaœci treningów funkcji poznawczych uwa¿aj¹, ¿e brak wp³ywu na co-dzienne funkcjonowanie obserwowany w badaniach wy-nika z doboru grupy badanej (osoby dobrze funkcjonuj¹-ce) i efektu „sufitowego” stosowanych narzêdzi do oceny codziennego funkcjonowania. Sceptycy uwa¿aj¹ nato-miast, ¿e wprawdzie osoby poddawane treningom lepiej rozwi¹zuj¹ testy, ale fakt, ¿e nie funkcjonuj¹ lepiej ozna-cza, ¿e stosowane metody s¹ w istocie niepraktyczne(31).
Nie wydaje siê te¿, aby na obecnym etapie badañ mo¿-na by³o zalecaæ trening funkcji pozmo¿-nawczych u zdrowych i dobrze funkcjonuj¹cych starszych osób jako metodê zapobiegania otêpieniu(32). Niewiele danych wspiera
tak-¿e hipotezê, tak-¿e trening funkcji poznawczych u osób z ³a-godnymi zaburzeniami poznawczymi zapobiega rozwi-niêciu siê pe³noobjawowego otêpienia, choæ – warto to podkreœliæ – liczba dobrze udokumentowanych wyników badañ jest niewielka, a szersze ich omówienie wykracza poza ramy tego opracowania.
A
AKKTTYYWWNNOOŒŒÆÆ FFIIZZYYCCZZNNAA
Szereg badañ eksperymentalnych na zwierzêtach poka-za³o, ¿e regularna aktywnoœæ fizyczna przek³ada siê bez-poœrednio na wystêpowanie chorób zwi¹zanych z
wie-kiem, ogóln¹ sprawnoœæ (w tym poznawcz¹) oraz d³ugoœæ ¿ycia. Badania na ludziach, znacznie mniej liczne, zdaj¹ siê potwierdzaæ te obserwacje tak¿e w aspekcie funkcji poznawczych. Badania retrospektywne wskazuj¹, ¿e oso-by, które zachorowa³y nastêpczo na chorobê Alzheimera wykazywa³y w wieku œrednim mniejsz¹ aktywnoœæ fizycz-n¹ ni¿ zdrowi(33). Podobne wyniki uzyskano w
prospek-tywnym badaniu kanadyjskim (The Canadian Study of Heath and Aging), w którym potwierdzono „protekcyj-ny” wp³yw regularnych æwiczeñ fizycznych na ryzyko roz-woju otêpienia, bez wzglêdu na jego domnieman¹ etiolo-giê(34). Metaanaliza badañ oceniaj¹cych mo¿liwy zwi¹zek
miêdzy aktywnoœci¹ fizyczn¹, a ryzykiem pojawienia siê zaburzeñ funkcji poznawczych wykaza³a ponadto, ¿e tre-ning aerobowy jest specyficznym rodzajem æwiczeñ o ko-rzystnym dzia³aniu(35). Ta konkluzja prowadzi do teorii,
¿e w istocie chodziæ tu mo¿e nie tyle o æwiczenia fizyczne per se, a raczej o wydolnoœæ wysi³kow¹ uk³adu kr¹¿enia (vascular fitness). Wykazano na przyk³ad, ¿e regularne æwiczenia aerobowe (ale nie si³owe) zmieniaj¹ przep³y-wy krwi w mózgu zbli¿aj¹c parametry do przep³y-wyników ludzi m³odych(35), a tak¿e wp³ywaj¹ korzystnie na
neuroana-tomiê mózgu – zmniejszaj¹c zwi¹zany z wiekiem zanik tkanki mózgowej(36). Szczególnie ciekawa wydaje siê byæ
obserwacja, ¿e domenami poznawczymi najlepiej odpo-wiadaj¹cymi na regularne æwiczenia fizyczne s¹ tempo przetwarzania informacji oraz funkcje wykonawcze, czy-li zwi¹zane z procesami patologicznymi najbardziej typo-wo obecnymi we wczesnych fazach otêpieñ, niezale¿nie od ich etiologii(37). Wszystkie powy¿sze wyniki, jakkolwiek
uk³adaj¹ce siê w spójn¹ ca³oœæ, pozostawiaj¹ jednak po-le do w¹tpliwoœci natury etiopatogenetycznej. Nie jest bowiem jasne, czy niska aktywnoœæ fizyczna (podobnie jak niska aktywnoœæ intelektualna i ograniczone ¿ycie spo³eczne) po 50. roku ¿ycia jest czynnikiem ryzyka dla rozwoju otêpienia, czy te¿ mo¿e bardzo wczesnym jego przejawem? Typowe dla wczesnych faz zespo³ów otêpien-nych wycofywanie siê z aktywnoœci i postêpuj¹ca apatia mog¹ byæ przyczyn¹ zmiany zachowania chorych, tak¿e w aspekcie ich aktywnoœci fizycznej. Nie przeprowadzo-no dot¹d tak¿e ¿adnych dobrze zaplaprzeprowadzo-nowanych badañ interwencyjnych, zatem zalecanie regularnych æwiczeñ fizycznych (w aspekcie prewencji pierwotnej lub wtórnej otêpieñ), choæ wydaje siê intuicyjnie uzasadnione, nie znajduje jednoznacznego umocowania w wynikach ba-dañ. Wprawdzie jest doœæ oczywiste, ¿e za pomoc¹ æwi-czeñ aerobowych poprawi siê vascular fitness(35)oraz
re-dukcji ulegn¹ naczyniowe czynniki ryzyka wyst¹pienia otêpienia(21,38), nie wiadomo jednak ani jak wczeœnie
na-le¿a³oby podj¹æ regularne æwiczenia, ani o jakiej inten-sywnoœci, ani zw³aszcza jakiego typu(39).
O
OGGÓÓLLNNAA DDBBAA££OOŒŒÆÆ OO SSTTAANN ZZDDRROOWWIIAA
Istnieje wiele badañ wskazuj¹cych na szereg potencjalnie modyfikowalnych czynników zdrowotnych (g³ównie tzw.
92
naczyniowych), jako potencjalnych czynników podwy¿-szaj¹cych ryzyko wyst¹pienia zaburzeñ funkcji poznaw-czych i otêpienia(3,21). Ich skuteczna kontrola mog³aby
zatem w sposób istotny ograniczyæ zachorowalnoœæ. Do-stêpne dane budz¹ jednak wiele kontrowersji, a najwiêcej z nich dotyczy nadciœnienia têtniczego(40). Badania
po-kazuj¹ bowiem, ¿e nadciœnienie têtnicze, jako takie, jest relatywnie rzadkie u osób z jawn¹ chorob¹ Alzheimera, czêsto natomiast stwierdza siê u tych osób wystêpowa-nie okresu nadciœwystêpowa-nienia têtniczego na wiele lat przed po-jawieniem siê objawów dysfunkcji poznawczych oraz na-stêpczy jego, zwykle wieloletni, spadek(41-43). Nie jest zatem
jasne, czy nadciœnienie w wieku œrednim jest czynnikiem ryzyka rozwoju otêpienia typu Alzheimera (a zatem po-winno byæ rygorystycznie leczone), czy te¿ mo¿e raczej jest wczesnym objawem choroby i jego leczenie prawdo-podobnie nie bêdzie mia³o wp³ywu na rozwój jawnych klinicznie deficytów poznawczych. Nie wiadomo tak¿e na pewno, czy efektywne leczenie nadciœnienia têtnicze-go ma znaczenie jako prewencja wtórna (otêpienia na-czyniopochodnego i/lub mieszanego), bowiem wyniki kilku prospektywnych badañ s¹ rozbie¿ne i wskazuj¹ ra-czej na specyficzne dzia³anie niektórych leków, ni¿ na wp³yw samego obni¿ania ciœnienia têtniczego poni¿ej wartoœci referencyjnych(3). Bardziej spójne s¹ wyniki
ba-dañ dotycz¹ce potencjalnego znaczenia prawid³owej re-gulacji metabolizmu glukozy. Cukrzyca typu 2 jest uwa-¿ana za potwierdzony czynnik ryzyka rozwoju otêpienia lub narastania deficytu funkcji poznawczych(44-46). Brak
prospektywnych badañ klinicznych uniemo¿liwia jednak sformu³owanie jednoznacznych zaleceñ, zw³aszcza w za-kresie wymaganych wartoœci referencyjnych oraz doty-cz¹cych wyboru leczenia (insulina versus leczenie do-ustnymi lekami przeciwcukrzycowymi).
C
CZZYYNNNNIIKKII DDIIEETTEETTYYCCZZNNEE
Istniej¹ dwie grupy badañ dotycz¹cych zwi¹zku nawy-ków ¿ywieniowych i diety z rozwojem zaburzeñ funkcji poznawczych. Pierwsza z nich dotyczy jakoœciowych aspektów diety: zawartoœci sk³adników mineralnych i wi-tamin, spo¿ycia podstawowych sk³adników od¿ywczych, zw³aszcza t³uszczów oraz szczególnych elementów die-ty, takich jak napoje alkoholowe, kawa czy herbata. Inne badania analizowa³y liczbê przyjmowanych kalorii, pró-buj¹c ustaliæ, czy dobrodziejstwa ograniczenia spo¿ycia kalorii, znane z badañ eksperymentalnych na zwierzê-tach, dotycz¹ tak¿e cz³owieka. Niew¹tpliwe znaczenie dla rozwoju deficytów poznawczych mog¹ mieæ niedobory witaminy B12i kwasu foliowego, które – wed³ug
niektó-rych autorów – mog¹ dotyczyæ nawet 15% osób po 65. roku ¿ycia(47,48). Mechanizm niekorzystnego dzia³ania tych
niedoborów jest prawdopodobnie z³o¿ony; na pozio-mie mózgu niew¹tpliwie skutkuje zaburzeniami synte-zy serotoniny, dopaminy i noradrenaliny, obwodowo powoduje hiperhomocysteinemiê zwi¹zan¹ z rozwojem
patologii naczyñ(48,49). Znaczenie dla prawid³owego
funk-cjonowania mózgu ma te¿ dostarczanie w diecie innych witamin, takich jak witamina C, witamina E iβ-karoten. Obserwowano zwi¹zek miêdzy niskimi poziomami tych witamin w surowicy, a pogarszaniem siê funkcji po-znawczych i otêpieniem. Co ciekawe, protekcyjny efekt dostarczania witamin prawdopodobnie dotyczy raczej wzbogaconej w odpowiednie produkty diety, ni¿ farma-ceutycznych suplementów(50-52). Znaczenie
popularyzo-wanej i powszechnie zalecanej diety ubogiej w choleste-rol nigdy nie zosta³o jednoznacznie udokumentowane, zw³aszcza jeœli chodzi o chorobê Alzheimera. Natomiast ryzyko rozwoju otêpienia okaza³o siê byæ ni¿sze u osób przyjmuj¹cych statyny(53), co mo¿e byæ interpretowane
jako poœredni dowód na rolê cholesterolu w patoge-nezie otêpieñ(54). Równie¿ korzystna mo¿e byæ dieta
obfita w nienasycone t³uszcze, czyli wzbogacona w ry-by, orzechy i oliwê z oliwek, czy te¿ szeroko rozumia-na dieta œródziemnomorska(55,56).
Istniej¹ dowody na protekcyjne dzia³anie umiarkowane-go spo¿ycia alkoholu. Niektórzy badacze wskazuj¹ na czerwone wino jako Ÿród³o potencjalnych korzyœci zdro-wotnych (postuluje siê znaczenie resweratrolu, zwi¹zku o dzia³aniu antyoksydacyjnym), inni uwa¿aj¹, ¿e cho-dzi o cho-dzia³anie samego alkoholu (antyagregacyjne, ob-ni¿aj¹ce poziomy lipidów i indukuj¹ce oœrodkow¹ syn-tezê acetylocholiny), bez wzglêdu na rodzaj napoju(57,58).
Doniesienia dotycz¹ce dobroczynnego wp³ywu picia zie-lonej herbaty, innych napojów podobnych do herbaty (np. rooibos), a tak¿e kawy i kakao, choæ wspierane licznymi badaniami eksperymentalnymi, s¹ trudne do jednoznacznej oceny.
Badania na zwierzêtach doœwiadczalnych wielokrotnie wskazywa³y, ¿e ograniczenie liczby przyjmowanych ka-lorii to czynnik wyd³u¿aj¹cy ¿ycie, poprawiaj¹cy ogóln¹ sprawnoœæ (zw³aszcza w zakresie uk³adu kr¹¿enia) oraz wykazuj¹cy korzystne dzia³ania na uk³ad hormonalny i odpornoœciowy. Badania na ludziach nie s¹ jednak jed-noznaczne. Krótkoterminowe stosowanie restrykcyjnej diety mo¿e mieæ niekorzystne dzia³anie na sprawnoœæ poznawcz¹(59), a spadek masy cia³a mo¿e zwiastowaæ
(byæ czynnikiem ryzyka?) rozpoczynaj¹ce siê otêpienie(60).
Z drugiej strony, w prospektywnym badaniu klinicznym wskazano, ¿e d³ugoterminowe ograniczenia w spo¿yciu kalorii mog¹ byæ czynnikiem protekcyjnym w aspekcie rozwoju deficytów funkcji poznawczych i otêpienia(61).
Badacze sugeruj¹ ponadto, ¿e korzystne dzia³anie ogra-niczenia liczby kalorii jest warunkowe i zale¿y od jedno-czesnego prawid³owego zaopatrzenia w mikroelementy i witaminy, zw³aszcza kwas foliowy(62).
L LEEKKII
Opis znaczenia stosowania leków i parafarmaceutyków w prewencji otêpienia wykracza poza ramy tego opraco-wania(3). Wypada zatem tylko przypomnieæ o badaniach,
93
które sugeruj¹ mo¿liwe dzia³anie zapobiegawcze takichleków, jak statyny, niesterydowe leki przeciwzapalne lub estrogeny (w ramach hormonalnej terapii zastêpczej). Podkreœliæ nale¿y, ¿e ¿adne z tych doniesieñ nie zosta³o w sposób jednoznaczny potwierdzone i ¿e stosowanie wy¿ej wymienionych leków jako prewencji otêpieñ jest, na obecnym etapie wiedzy, niew¹tpliwie przedwczesne.
P
POODDSSUUMMOOWWAANNIIEE
Sprawnoœæ intelektualna cz³owieka w wieku podesz³ym, w tym obecnoœæ otêpienia, jest uwarunkowana wielo-czynnikowo. Niektóre z czynników, jak polimorfizmy czy mutacje genów, a tak¿e wiek maj¹ charakter z natury niemodyfikowalny. Istnieje jednak szereg czynników, wie-le z nich niezbyt dok³adnie poznanych, na które mo¿e-my mieæ bezpoœredni wp³yw. Aktywnoœæ intelektualna, spo³eczna i fizyczna, prawid³owa (zbilansowana i nisko-kaloryczna) dieta, czy umiarkowane spo¿ycie alkoholu wydaj¹ siê byæ najlepiej udokumentowanymi czynni-kami tego typu. Pamiêtaæ jednak warto, ¿e wszystkie wymienione w artykule potencjalnie ochronne (lub szko-dliwe) czynniki zosta³y zidentyfikowane w oparciu o ob-serwacje kliniczne lub epidemiologiczne – te ostatnie retrospektywne lub przeprowadzone (obarczon¹ wielo-ma ograniczeniami) metod¹ przypadek – kontrola. Dla jednoznacznego potwierdzenia ich efektywnoœci nie-zbêdne s¹ randomizowane badania kliniczne i/lub d³u-goterminowe obserwacje du¿ych kohort pacjentów pod-daj¹cych siê systematycznie re¿imowi odpowiednich interwencji. Pomimo tych oczywistych ograniczeñ me-todologicznych, koncepcja modyfikowalnych czynników ryzyka rozwoju otêpieñ jest niew¹tpliwie atrakcyjna i mo-¿e przynieœæ w najbli¿szych latach szereg fascynuj¹cych i implementowalnych w praktyce odkryæ.
Istniej¹ce dane zdaj¹ siê tak¿e potwierdzaæ s³usznoœæ greckiego idea³u wychowaniaκαλóζ καγαθóζ (kalos ka-gathos, piêkny i dobry) i filozofii ¿yciowej wyznawanej przez antycznych olimpijczyków, która – w du¿ym uprosz-czeniu – nawo³ywa³a do ³¹czenia aktywnoœci umys³owej i fizycznej, by osi¹gn¹æ d³ugie ¿ycie i szczêœcie. W tej kon-cepcji piêknie komponuj¹ siê tak¿e obserwacje wskazuj¹ce na depresjê i neurotyczne cechy osobowoœci – jako poten-cjalny czynnik ryzyka albo wczesny przejaw otêpienia(63,64).
Nietrudno te¿ dostrzec, ¿e wy³aniaj¹ce siê z wyników badañ wstêpne mo¿liwoœci prewencyjne otêpieñ s¹ w istocie wskazówkami wiod¹cymi do „dobrego starze-nia siê” (successful aging) na poziomie efektu behawio-ralnego oraz aktywacji procesów neuroprotekcyjnych, ograniczonych w naturalny sposób genetycznie na po-ziomie molekularnym(65).
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Evans D.: Estimated Prevalence of Alzheimer’s Disease in the United States. Milbank Q 1990; 68: 267-289. 2
2.. Winblad B., Wimo A., Jõnsson L.: The worldwide direct costs and costs of informal care of dementia. Alzheimer’s & Dementia 2006; 2 (suppl. 1): 19.
3
3.. Sobów T.: Farmakologiczne metody prewencji pierwotnej i wtórnej otêpieñ. Akt. Neurol. 2004; 4 (3): 195-200. 4
4.. Stern Y.: What is cognitive reserve? Theory and research application of the reserve concept. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2002; 8: 448-460.
5
5.. Plomin R.: Genetics and general cognitive ability. Nature 1999; 402: C25-C29.
6
6.. Finkel D., Pedersen N.L.: Processing speed and longitudi-nal trajectories of change for cognitive abitlities: the Swe-dish adoption/twin study of aging. Aging Neuropsychol. 2004; 11: 325-345.
7
7.. Plassman B.L., Welsh K.A., Helms M. i wsp.: Intelligence and education as predictors of cognitive state in late life: a 50-year follow-up. Neurology 1995; 45: 1446-1450. 8
8.. Schmand B., Smit J.H., Geerlings M.I., Lindeboom J.: The effects of intelligence and education on the development of dementia. A test of the brain reserve hypothesis. Psychol. Med. 1997; 27: 1337-1344.
9
9.. Kaplan G.A., Turrell G., Lynch J.W. i wsp.: Childhood socioeconomic position and cognitive function in adult-hood. Int. J. Epidemiol. 2001; 30: 256-263.
1
100.. Moceri V.M., Kukull W.A., Emanuel I. i wsp.: Early-life risk factors and the development of Alzheimer’s disease. Neu-rology 2000; 54: 415-420.
1
111.. Bidzan L.: Wydarzenia niekorzystne w okresie dzieciñstwa, a zaburzenia psychiczne w wieku podesz³ym. Psychiatr. Pol. 2006; 40: 129-138.
1
122.. Mortimer J.A., Snowdon D.A., Markesbery W.R.: Head circumference, education and risk of dementia: findings from the nun study. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2003; 25: 671-679.
1
133.. Gilleard C.J.: Education and Alzheimer’s disease: a review of recent international epidemiological studies. Aging Ment. Haelth 1997; 1: 33-46.
1
144.. Swanwick G.R., Coen R.F., Maguire C.P. i wsp.: The asso-ciation between demographic factors, disease severity and the duration of symptoms at clinical presentation in elder-ly people with dementia. Age Ageing 1999; 28: 295-299. 1
155.. Andel R., Crowe M., Pedersen N.L. i wsp.: Complexity of work and risk of Alzheimer’s disease: a population-based study of Swedish twins. J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. Sci. 2005; 60: P251-P258.
1
166.. Verghese J., Lipton R.B., Katz M.J. i wsp.: Leisure activi-ties and the risk of dementia in the elderly. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2508-2516.
1
177.. Wilson R.S., Mendes DeLeon C.F., Barnes L.L. i wsp.: Participation in cognitively stimulating activities and risk of incident Alzheimer’s disease. JAMA 2002; 287: 742-748.
1
188.. Fratiglioni L., Paillard-Borg S., Winblad B.: An active and socially integrated lifestyle in late life might protect against dementia. Lancet Neurol. 2004; 3: 343-353.
1
199.. Crowe M., Andel R., Pedersen N.L. i wsp.: Does participa-tion in leisure activities lead to reduced risk of Alzheimer’s disease? A prospective study of Swedish twins. J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. 2003; 58B: 249-255.
2
200.. Scarmeas N., Stern Y.: Cognitive reserve and lifestyle. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 2003; 25: 625-633.
2
211.. Sobów T., K³oszewska I.: Czy istniej¹ obecnie mo¿liwoœci zapobiegania chorobie Alzheimera? Niegenetyczne czyn-niki ryzyka rozwoju choroby Alzheimera. Wiad. Psychiat. 1999; 5: 167-173.
94
2222.. Aartsen M.J., Smits C.H., Van Tilburg T. i wsp.: Activity in older adults: cause or consequence of cognitive function-ing? A longitudinal study on everyday activities and cog-nitive performance in older adults. J. Gerontol. B. Psy-chol. Sci. Soc. 2002; 57B: 153-162.
2
233.. Salthouse T.A., Berish D.E., Miles J.D.: The role of cog-nitive stimulation on the relations between age and cogni-tive functioning. Psychol. Aging 2002; 17: 548-557. 2
244.. Swaab D.F.: Brain aging and Alzheimer’s disease, “wear and tear” versus “use it or loseit”. Neurobiol. Aging 1991; 12: 317-324.
2
255.. Churchill J.D., Galvez R., Colcombe S. i wsp.: Exercise, experience and the aging brain. Neurobiol. Aging 2002; 23: 941-955.
2
266.. Valenzuela M.J., Jones M., Wen W. i wsp.: Memory train-ing alters hippocampal neurochemistry in healthy elderly. NeuroReport 2003; 14: 1333-1337.
2
277.. Rasmusson D.X., Rebok G.W., Bylsma F.W., Brandt J.: Effects of three types of memory training in normal elder-ly. Aging Neuropsychol. 1999; 6: 56-66.
2
288.. Caprio-Prevette M.D., Fry P.S.: Memory enhancement programme for community-based older adults: develop-ment and evaluation. Exp. Aging Res. 1996; 22: 282-303. 2
299.. Floyd M., Scogin F.: Effects of memory training on the sub-jective memory functioning and mental health of older adults: a meta-analysis. Psychol. Aging 1997; 12: 150-161. 3
300.. Ball K., Berch D.B., Helmers K.F. i wsp.: Effects of cogni-tive training interventions with older adults. JAMA 2002; 288: 2271-2281.
3
311.. Kramer A.F., Willis S.L.: Enhancing the cognitive vitality of older adults. Curr. Dir. Psychol. Sci. 2002; 11: 173-177. 3
322.. Gatz M.: Educating the brain to avoid dementia: prevent Alzheimer’s disease? PloS Med. 2005; 2: e7.
3
333.. Friedland R.P., Fritsch T., Smyth K.A. i wsp.: Patients with Alzheimer’s disease have reduced activities in midlife com-pared to healthy control-group members. Prot. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 3440-3445.
3
344.. Lindsay J., Laurin D., Verreault R. i wsp.: Risk factors for Alzheimer’s disease: a prospective analysis from the Cana-dian Study of Health and Aging. Am. J. Epidemiol. 2002; 156: 445-453.
3
355.. Colcombe S., Kramer A.F.: Fitness effects on the cognitive function of older adults: a meat-analytic study. Psychol. Sci. 2003; 14: 125-130.
3
366.. Colcombe S., Erickson K.I., Raz N. i wsp.: Aerobic fitness reduces brain tissue loss in aging humans. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2003; 58A: 176-180.
3
377.. Hall C.D., Smith A.L., Keele S.W.: The impact of aerobic activity on cognitive function in older adults: a new synthe-sis based on the concept of executive control. Eur. J. Cogn. Psychol. 2001; 13: 279-300.
3
388.. Pope S.K., Shue V.M., Beck C.: Will a healthy lifestyle help prevent Alzheimer’s disease? Annu. Rev. Public Health 2003; 24: 111-132.
3
399.. Tomporowski D.: Effects of acute bouts of exercise on cognition. Acta Psychol. 2003; 112: 297-324.
4
400.. Waldstein S.R.: The relation of hypertension to cognitive function. Curr. Dir. Psychol. Sci. 2003; 12: 9-12. 4
411.. Verghese J., Lipton R.B., Hall C.B. i wsp.: Low blood pressure and the risk of dementia in very old individuals. Neurology 2003; 61: 1667-1672.
4
422.. Qui C., von Staruss E., Winblad B., Fratiglioni L.: Decline in blood pressure over time and risk of dementia. A longi-tudinal study from the Kungsholmen project. Stroke 2004; 35: 1810-1815.
4
433.. Whitmer R.A., Sidney S., Selby J. i wsp.: Midlife cardio-vascular risk factors and risk of dementia in late life. Neu-rology 2005; 64: 277-281.
4
444.. MacKnight C., Rockwood K., Awalt E., McDowell I.: Dia-betes mellitus and the risk of dementia, Alzheimer’s disease and vascular cognitive impairment in the Canadian Study of Health and Aging. Dementia Geriatr. Cogn. Disord. 2002; 14: 77-83.
4
455.. Arvanitakis Z., Wilson R.S., Bienias J.L. i wsp.: Diabetes mellitus and risk of Alzheimer’s disease and decline in cog-nitive function. Arch. Neurol. 2004; 61: 661-666.
4
466.. Beeri M.S., Goldbourt U., Silverman J.M. i wsp.: Diabetes mellitus in midlife and the risk of dementia three decades later. Neurology 2004; 63: 1902-1907.
4
477.. Stabler S.P., Lindebaum J., Allen R.H.: Vitamin B12 defi-ciency in the elderly: current dilemmas. Am. J. Clin. Nutr. 1997; 66: 741-749.
4
488.. Calvaresi E., Bryan J.: B vitamins, cognition and aging: a review. J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. Sci. 2001; 56B: 327-339.
4
499.. McCaddon A., Regland B., Hudson P., Davies G.: Func-tional vitamin B12 deficiency and Alzheimer’s disease. Neu-rology 2002, 58: 1395-1399.
5
500.. Morris M.C., Evans D.A., Bienias J.L. i wsp.: Dietary intake of antioxidant nutrients and the risk of incident Alzheimer’s disease in a biracial community study. JAMA 2002; 287: 3230-3237.
5
511.. Manders M., de Groot L.C.P.G.M., van Staveren W.A. i wsp.: Effectveness of nutritional supplements on cogni-tive functioning in elderly persons: a systematic review. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004; 59A: 1041-1049. 5
522.. Zandi P.P., Anthony J.C., Khachaturian A.S. i wsp.: Reduced risk of Alzheimer’s disease in users of antioxi-dant vitamin supplements. Arch. Neurol. 2004; 61: 82-88. 5
533.. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S. i wsp.: Statins and the risk of dementia. Lancet 2000; 356: 1627-1631. 5
544.. Wojtera M., Sobów T.: Cholesterol, metabolizm β-amy-loidu i choroba Alzheimera: od neurobiologii do poten-cjalnej terapii. Psychogeriatr. Pol. 2004; 1: 59-66. 5
555.. Kalmijn S., van Boxtel M.P., Ocke M. i wsp.: Dietary intake of fatty acids and fish in relation to cognitive performance at middle age. Neurology 2004; 62: 275-280.
5
566.. Scarmeas N., Stern Y., Tang M.X. i wsp.: Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. Ann. Neurol. 2006; 59: 912-921.
5
577.. Ruitenberg A., van Swieten J.C., Witteman J.C.M. i wsp.: Alcohol consumption and risk of dementia: the Rotterdam study. Lancet 2002; 359: 281-286.
5
588.. Mukamal K.J., Kuller L.H., Fitzpatrick A.L. i wsp.: Pro-spective study of alcohol consumption and risk of demen-tia in older adults. JAMA 2003; 289: 1405-1413. 5
599.. Kretsch M.J., Green M.W., Fong A.K. i wsp.: Cognitive effects of long-term weight reducing diet. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997; 21: 14-21.
6
600.. Barrett-Connor E., Edelstein S.L., Corey-Bloom J., Wie-derholt W.C.: Weight loss precedes dementia in commu-nity-dwelling older adults. J. Am. Geriatr. Soc. 1996; 44: 1147-1152.
6
611.. Luchsinger J.A., Tang M.X., Shea S., Mayeux R.: Caloric intake and the risk of Alzheimer’s disease. Arch. Neurol. 2002; 59: 1258-1263.
6
622.. Mattson M.P.: Will caloric restriction and folate protect against AD and PD? Neurology 2003; 60: 690-695. 6
633.. Jorm A.F.: Is depression a risk factor for dementia or cog-nitive decline? Gerontology 2000; 46: 219-227.
6
644.. Wilson R.S., Evans D.A., Bienias J.L. i wsp.: Proneness to psychological distress is associated with risk of Alzheimer’s disease. Neurology 2003; 61: 1479-1485.
6
655.. Mattson M.P., Chan S.L., Duan W.: Modification of brain aging and neurodegenerative disorders by genes, diet, and behavior. Physiol. Rev. 2002; 82: 637-672.
