Homocysteina jako czynnik ryzyka uszkodzenia naczyń

194

Homocysteina jako czynnik ryzyka uszkodzenia naczyñ

Homocysteine as a risk factor of vascular damage

Oddzia³ Kliniczny Epileptologii, II Katedra Chorób Uk³adu Nerwowego UM, Oddzia³ Neurologii WSS im. M. Kopernika w £odzi Correspondence to: Oddzia³ Neurologii, WSS im. M. Kopernika, ul. Pabianicka 62, 93-513 £ódŸ, tel. 042 689 53 60

Source of financing: Department own sources

S

Sttrreesszzcczzeen

niiee

Rola homocysteiny – aminokwasu siarkowego jest w organizmie znana. W ostatnich latach próbowano ³¹czyæ hiperhomocysteinemiê z uszkodzeniem naczyñ krwionoœnych i patogenez¹ mia¿d¿ycy. Zwrócono uwagê na jej rolê jako czynnika ryzyka w udarze mózgu. U 100 chorych z udarem niedokrwiennym mózgu – potwier-dzonym w badaniu neuroobrazowym (CT i/lub NMR g³owy) oraz w przeprowapotwier-dzonym metod¹ Dopplera

badaniu têtnic domózgowych (USG) – oznaczano w surowicy poziom homocysteiny, witaminy B12oraz

kwasu foliowego. U 40 osób z grupy kontrolnej (bez objawów piramidowych) dokonywano tych samych oznaczeñ. Okaza³o siê, ¿e poziom homocysteiny w surowicy krwi by³ podwy¿szony w sposób istotny staty-stycznie. U 28% ró¿nica ta by³a znaczna w porównaniu z grup¹ kontroln¹, co wskazuje, ¿e hiperhomocysteine-mia stanowi niezale¿ny czynnik ryzyka udaru mózgu. Badania USG pozwoli³y na ustalenie zhiperhomocysteine-mian i iloœci za-jêtych têtnic, z kolei badanie CT lub/i NMR ujawnia³o obszary niedokrwienia. Wysoki poziom homocysteiny nie korelowa³ bezpoœrednio z iloœci¹ zajêtych naczyñ. Interesuj¹cy jest fakt, ¿e podwy¿szony poziom cysteiny mo¿na regulowaæ poprzez suplementacjê witaminami z grupy B i kwasem foliowym. Poziom homo-cysteiny bywa podwy¿szony w takich chorobach uk³adu nerwowego, jak otêpienie czy choroba Parkinsona. Zwraca uwagê hiperhomocysteina wystêpuj¹ca w przebiegu d³ugotrwa³ej terapii lekami przeciwpadaczkowy-mi u osób choruj¹cych na epilepsjê.

S

S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: hhiippeerrhhoommooccyysstteeiinneemmiiaa,, uuddaarr mmóózzgguu,, cczzyynnnniikkii rryyzzyykkaa,, UUSSGG nnaacczzyyññ ddoommóózzggoowwyycchh,, b

baaddaanniiaa nneeuurroooobbrraazzoowwee

S

Su

um

mm

maarryy

Physiologic role of homocysteine, one of sulfur-containing amino acids, is fairly well understood. During the last few years we are witnessing a trend to correlate hyperhomocysteinemia with blood vessel damage and pathogenesis of atheromatosis. Its role as a risk factor in cerebrovascular accidents (CVA) has been high-lighted. In 100 patients with ischemic brain stroke, confirmed by neuroimaging studies (CT and/or MRI) and

Doppler sonography of cerebral arteries, we have determined serum levels of homocysteine, vitamin B12and

folic acid. The same tests were performed in 40 controls with no pyramidal signs. Our results show a signifi-cant elevation of homocysteine level in CVA patients. In 28% of patients, the difference as compared with the control group was significant, thus indicating that hyperhomocysteinemia may constitute an independent risk factor for stroke. Sonography revealed the presence of vascular lesions and the number of vessels involved, while CT and/or MRI studies visualized areas of brain ischemia. High level of homocysteine did not correlate directly with the number of vessels involved. Noteworthy is that elevated homocysteine level may be controlled by supplementation with group B vitamins and folic acid. The level of homocysteine may be elevated in such neurologic diseases as dementia and Parkinson’s disease. Another noteworthy issue is hyperhomocysteine-mia associated with prolonged administration of antiepileptic drugs in persons with epilepsy.

K

KEEYY WWOORRDDSS:: hhyyppeerrhhoommooccyysstteeiinneemmiiaa,, iisscchheemmiicc ssttrrookkee,, rriisskk ffaaccttoorrss,, DDoopppplleerr ssoonnooggrraapphhyy ooff cceerreebbrraall aarrtteerriieess,, n

neeuurrooiimmaaggiinngg ssttuuddiieess ((CCTT,, MMRRII))

R Reecceeiivveedd:: 12.08.2005 A Acccceepptteedd:: 08.09.2005 P Puubblliisshheedd:: 30.09.2005

195

D

in-formacji wiedzê tê mo¿na wykorzystaæ do dzia-³añ praktycznych – to bardzo wa¿na zasada w medycynie. Jedn¹ z takich istotnych informacji w mi-nionym dziesiêcioleciu by³o wykrycie zmian zachodz¹-cych w organizmie, a zw³aszcza w naczyniach, pod wp³y-wem hiperhomocysteinemii.

Aminokwas homocysteina znany by³ od lat, a zjawisko homocysteinemii opisywano w podrêcznikach neuro-pediatrii ju¿ dawno (rys. 1). Dzieci z tym zaburzeniem charakteryzowa³y siê wysokim wzrostem, szczup³¹ syl-wetk¹, jasn¹ karnacj¹, niebieskimi oczyma, jasnymi w³osami, rumieniem na policzkach, zmianami oczny-mi (najczêœciej, bo w 90% przypadków wystêpuje znie-kszta³cenie soczewki), d³ugimi i smuk³ymi koœæmi, czê-sto skrzywieniem krêgos³upa. Równie charakterystyczne jest wystêpowanie zmian zatorowo-zakrzepowych w na-czyniach têtniczych ró¿nego kalibru. Leczenie opiera-³o siê na niwelowaniu bloków wystêpuj¹cych przy prze-mianie homocysteiny(1)_.

Homocysteina, aminokwas siarkowy powstaj¹cy w wyni-ku wewn¹trzkomórkowej demetylacji metioniny (rys. 2), jest metabolizowana do cysteiny, ewentualnie na drodze remetylacji powraca do metioniny(2)_{. Homocysteina jest}

uwalniana do osocza w formie utlenowanej zwi¹zanej z bia³kami. Ca³kowity poziom homocysteiny we krwi tworz¹ frakcja wolna i frakcja zwi¹zana z bia³kami. Przyj-muje siê, ¿e prawid³owy poziom homocysteiny w surowi-cy krwi wynosi od 5 do 15 µmol/l.

Pytanie zasadnicze brzmi: w jaki sposób na drodze prze-mian metabolicznych dochodzi do hiperhomocyste-inemii? Otó¿ w przemianie homocysteiny w cysteinê bie-rze udzia³ β-syntaza cystationinowa (CBS), katalizuj¹ca tê przemianê przy udziale witaminy B6jako kofaktora.

Jest oczywiste, ¿e przy niedoborze CBS poziom ho-mocysteiny wzrasta. Drugi powód jej podwy¿szonego poziomu stanowi niedobór MTHFR, czyli reduktazy metylenotetrahydrofolianowej, która bierze udzia³ w re-metylacji homocysteiny.

W³aœnie 5-metylenohydrofolian jest dawc¹ grupy mety-lowej, a kobalamina dzia³a jako kofaktor. Znaj¹c te dwa tory metaboliczne, ju¿ wczeœniej okreœlono defekty mog¹-ce wystêpowaæ na drodze przemian homocysteiny. Usta-lono, ¿e homozygotyczny niedobór CBS wystêpuje raz na 200 000 przypadków, zaœ niedobór MTHFR – raz na 2 000 000. Natomiast heterozygotyczny niedobór CBS Rees i Rodgers odnotowuj¹ u 0,3-1% populacji(2)_.

Mimo ¿e McCully ju¿ w 1969 r. postawi³ hipotezê, ¿e mia¿d¿yca jest nastêpstwem hiperhomocysteinemii, przez ponad 20 lat nie by³a ona weryfikowana. Dopiero Bou-shey i wsp.(3)_{dokonali metaanalizy badañ pochodz¹cych}

z 27 oœrodków obejmuj¹cych ponad 4000 chorych. Po-zwoli³a ona ustaliæ, i¿ podwy¿szenie poziomu homocy-steiny o 5 µmol/l powoduje zwiêkszenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca o 1,6 razy u mê¿czyzn, 1,8 razy u kobiet oraz 1,5 razy w przypadku chorób naczyniowych uk³adu nerwowego. Eikelboom i wsp.(4)_{potwierdzili, ¿e}

u chorych z pierwszym udarem mózgu wzrost poziomu homocysteiny o 5 µmol/l mo¿e stanowiæ niezale¿ny czyn-nik ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu.

Toksyczne dzia³anie nadmiaru homocysteiny polega na: 1) hamowaniu wydzielania tlenku azotu przez komór-ki œródb³onka, co z jednej strony zwiêksza agregacjê p³ytek, z drugiej zaœ zaburza regulacjê wydziela-nia czynnika rozkurczaj¹cego œródb³onek (endothe-lium-derived relaxing factor), prowadz¹c do skur-czu naczyniowego(5)_;

2) selektywnym hamowaniu syntezy trombomoduliny, co powoduje os³abienie aktywacji bia³ka C, aktywa-cji czynnika V, zmniejszenie zmian lipoprotein oraz os³abienie aktywacji plazminogenu – wszystko to przyczynia siê do pobudzenia proliferacji miêœniów-ki g³admiêœniów-kiej, blokowania wi¹zania tkankowego aktywa-tora plazminogenu (tPA) z komórek œródb³onka(6)_;

3) zwiêkszonym utlenianiu LDL, hamowaniu syntezy prostacyklin, co przek³ada siê na z³uszczanie komó-rek œródb³onka(7)_.

Nale¿y tak¿e pamiêtaæ, ¿e mo¿emy mieæ do czynienia z wtórn¹ hiperhomocysteinemi¹, bêd¹c¹ nastêpstwem niewydolnoœci nerek lub, czêœciej, niedoboru pewnych witamin (kwasu foliowego, pirydoksyny, cyjankobalami-ny). U pacjentów z udarem mózgu i najwy¿szymi po-ziomami homocysteinemii wykazano zarazem najni¿szy poziom kwasu foliowego i witaminy B12

(8)_{. W innym}

ba-daniu odnotowano, ¿e u 70% chorych z hiperhomocy-steinemi¹ stwierdza siê ni¿szy poziom ww. witamin, w szczególnoœci kwasu foliowego(9)_.

Wyniki dotychczasowych badañ szacuj¹cych czêstoœæ wystêpowania hiperhomocysteinemii u chorych z uda-rem niedokrwiennym mózgu przedstawiaj¹ siê rozma-icie. I tak Lindgren i wsp. ocenili j¹ na 19%(10)_{, Evans}

i wsp. na 20%(11)_{, a Clarke i wsp.}(12)_{na 42% – niemniej}

byli oni odosobnieni w swoich szacunkach – natomiast

Rys. 1. Homocysteina Rys. 2. Metaboliczne przemiany homocysteiny

HS – CH2– CH2– CH – COOH

| NH2

196

Giles i wsp.(13)_{– na 16,7%. Jednoczeœnie powy¿sze}

ba-dania wykaza³y, ¿e poziom homocysteiny jest zwi¹zany z czynnikami dietetycznymi i ras¹, co wczeœniej nie by³o opisywane. Okaza³o siê równie¿, ¿e u chorych z hiper-homocysteinemi¹ niezmiernie czêsto wspó³wystêpuje nadciœnienie têtnicze i/lub miokardiopatia. Obserwowa-no te¿ w badaniu NMR pojedyncze lub mObserwowa-nogie zmiany niedokrwienne bez klinicznych cech przebytego udaru, jak równie¿ zmiany oko³okomorowe w istocie bia³ej. Po wielu latach przytoczona na wstêpie hipoteza McCul-ly’ego, ¿e hiperhomocysteinemia koreluje ze zmianami mia¿d¿ycowymi, zosta³a potwierdzona przez badaczy japoñskich – Okamurê i wsp.(14)

Dr Bo¿ena Adamkiewicz(15)_{poœwiêci³a temu}

zagadnie-niu pracê doktorsk¹. Zbadano 100 chorych z udarem niedokrwiennym mózgu (pierwszym lub kolejnym) oraz 40 osób stanowi¹cych grupê kontroln¹ (chorzy bez ob-jawów piramidowych). U wszystkich pacjentów prze-prowadzono liczne badania laboratoryjne oraz badanie naczyñ domózgowych metod¹ USG Dopplera, z kolei chorzy z udarami mieli wykonywane badanie CT i/lub NMR. Poziom ca³kowitej homocysteiny oznaczony

me-tod¹ immunologicznej fluorescencji wynosi³ œrednio: w badanej grupie – 13,2±5,9 µmol/l (5,36-47,08), w gru-pie kontrolnej – 11,53±3,7 µmol/l (5,24-21,49) i ró¿nice te by³y znamienne statystycznie (rys. 3). Podwy¿szone stê-¿enie homocysteiny odnotowano u 28% badanych i w tej podgrupie jej œredni poziom wynosi³ 22±7,3 µmol/l. Ponad po³owê pacjentów z hiperhomocysteinemi¹ sta-nowi³y osoby powy¿ej 60. r.¿. i u nich œredni poziom ho-mocysteiny wynosi³ 19 µmol/l. Korelacje pomiêdzy hiper-homocysteinemi¹ a innymi czynnikami ryzyka udaru mózgu zosta³y przedstawione na rys. 4. Chorzy z uda-rem niedokrwiennym i hiperhomocysteinemi¹ byli zwy-kle obci¹¿eni jeszcze 2 czynnikami ryzyka. Fakt, ¿e na drugim miejscu znaleŸli siê chorzy nieobci¹¿eni ¿adnymi innymi czynnikami ryzyka, wskazuje, ¿e hiperhomocy-steinemia jest istotnym i niezale¿nym czynnikiem ryzy-ka udaru niedokrwiennego mózgu. Wyniki powy¿szych badañ stanowi³y przes³ankê prób ustalenia zwi¹zku po-miêdzy mia¿d¿yc¹ naczyñ (ocenian¹ na podstawie bada-nia USG) a hiperhomocysteinemi¹ u chorych z udarem niedokrwiennym mózgu. W badaniu USG wykorzysta-no 3 metody oceny:

Rys. 3. Podzia³ badanych wg stê¿eñ homocysteiny

Rys. 4. Grupa chorych – czêstoœæ wystêpowania czynników ryzyka u mê¿czyzn i kobiet

Rys. 5. Podzia³ chorych wg stopnia zaawansowania zmian w têtnicach domózgowych

Rys. 6. Stopieñ zaawansowania zmian mia¿d¿ycowych u cho-rych do 60. r.¿. i starszych oraz w grupie kontrolnej

197

(pre-zentacja B i Doppler spektralny);

– ultrasonografiê z podwójnym obrazowaniem i ko-dowaniem koloru (tzw. kolorowy Doppler); – ultrasonografiê z podwójnym obrazowaniem i

jedno-czesnym obrazowaniem przep³ywu (tzw. angiogra-fia ultrasonograficzna).

Stosownie do wyników wykryte zmiany zakwalifikowano do jednej z czterech grup: stopieñ I – pogrubienie kom-pleksu intima-media, obecnoœæ pojedynczych blaszek zwê¿aj¹cych œwiat³o naczynia do 39%, stopieñ II – zwê-¿enie œwiat³a naczynia do 40-70%, stopieñ III – zwê¿e-nie œwiat³a naczynia >70% i stopieñ IV – zamkniêcie œwiat³a naczynia. Stosuj¹c tê klasyfikacjê w grupie cho-rych z udarem, u 35% znaleziono zmiany odpowiada-j¹ce I stopniowi, a ich czêstoœæ porównywalna z grup¹ kontroln¹ by³a istotnie wy¿sza statystycznie. Zosta³y one przedstawione na rys. 5 i 6. Poziom homocysteiny u cho-rych z udarem nie wzrasta³ wraz ze stopniem zmian w naczyniach, co przedstawiaj¹ rys. 7 i 8. W grupie kon-trolnej u 4 chorych wykazano zmiany I, a u 3 – II stop-nia. Tylko u 26 osób z udarem nie odnotowano zmian mia¿d¿ycowych w naczyniach. Badania USG pozwoli³y tak¿e na ustalenie rozleg³oœci procesu mia¿d¿ycowego

(iloœci zajêtych naczyñ), co ilustruje rys. 9. Wraz z wiekiem iloœæ zajêtych naczyñ zwiêksza³a siê. Wzrost stê¿enia ho-mocysteiny koreluje z iloœci¹ zajêtych naczyñ (rys. 10 i 11). W badaniu CT uwidaczniano zmiany niedokrwienne, które mog¹ byæ przypisane lokalizacyjnie danemu naczy-niu lub te¿ ujête jako inne, przez co rozumiemy wykrycie zmian podkorowych, przykomorowych lub o charakterze leukoarajozy. Wyniki te zosta³y przedstawione na rys. 12 i 13. Stê¿enie homocysteiny zaczyna wzrastaæ po ukoñczeniu 4. dekady ¿ycia, zwykle w tempie 1 µmol/l na 10 lat. Gwa³towny wzrost obserwuje siê po 60. r.¿. Nie jest on zwi¹zany z nadciœnieniem têtniczym ani hiper-cholesterolemi¹. Ostatnio zwrócono uwagê na rolê ho-mocysteiny w otêpieniu. I tak Miller i wsp.(16)_stwierdzili

podwy¿szony poziom homocysteiny u osób cierpi¹cych na chorobê Alzheimera, niemniej s¹dz¹ oni, ¿e jest on zwi¹zany z wspó³wystêpowaniem patologii naczyniowej. Jednoczeœnie w tej grupie chorych odnotowano niskie poziomy witaminy B12. Clarke i wsp.

(17)_{uwa¿aj¹ wysoki}

poziom homocysteiny za wspólny czynnik ryzyka dla udaru i choroby Alzheimera. Leblhuber i wsp.(18)

stwier-Rys. 7. Chorzy ogó³em – œrednie stê¿enia HCY a stopieñ zaawansowania zmian mia¿d¿ycowych w têtnicach

domózgowych Rys. 8. Stopieñ zaawansowania zmian mia¿d¿ycowych

u chorych z hHCY i HCY w normie oraz w gru-pie kontrolnej

Rys. 9. Liczba zajêtych procesem mia¿d¿ycowym naczyñ w grupie chorych mê¿czyzn i kobiet

Rys. 10. Œrednie stê¿enia HCY w zale¿noœci od liczby za-jêtych têtnic w grupie chorych

198

dzili u 74 osób z chorob¹ Alzheimera istotnie wy¿szy poziom homocysteiny (17,7±6,2 µmol/l) w porówna-niu ze zdrow¹ grup¹ kontroln¹.

Pewn¹ niespodziank¹ okaza³ siê podwy¿szony poziom homocysteiny u blisko po³owy osób cierpi¹cych na de-presjê, jak wynika z danych, które zaprezentowali Botti-glieri i wsp.(19)_{Hiperhomocysteinemia mo¿e doprowadzaæ}

do zmian naczyniowych, Karmin O i wsp.(20)_wykazali,

¿e w czasie hiperchomocysteinemii dochodzi do zwiêk-szenia syntezy i uwalniania przez komórki w¹troby cholesterolu oraz apolipoproteiny beta, co podnosi poziom tych zwi¹zków.

Inna z hipotez mówi, ¿e homocysteina jest gwa³tow-nie utleniana z homocysteiny do laktanu homocysteiny. Zwi¹zki s¹ gwa³townie uwalniane do krwi, a w reakcji powstaj¹ formy tlenu inicjuj¹ce rozwój procesu mia¿-d¿ycowego. Zdolnoœæ do uszkadzania œródb³onka po-twierdzono na modelu zwierzêcym i w hodowli komó-rek(21,22)_{. Wzrost homocysteiny zaburza uwalnianie tlenku}

azotu, co w konsekwencji prowadzi do nieprawid³owych reakcji zachodz¹cych pomiêdzy œciank¹ naczynia, p³yt-kami krwi i makrofagami, przyczyniaj¹c siê do mia¿d¿y-cy i/lub zakrzepimia¿d¿y-cy(23)_{. Woo i wsp.}(24)_{oceniali zdolnoœæ}

rozszerzania naczyñ przy wysokim i niskim poziomie

homocysteiny. Przy wysokim poziomie rozszerzalnoœæ naczyñ by³a zdecydowanie mniejsza, co potwierdza tezê o rozwoju procesu mia¿d¿ycowego. Niewykluczone, ¿e kierunek dzia³ania homocysteiny jest inny i poprzez utle-nianie lipidów o niskiej gêstoœci uszkadza ona œródb³onek. Trzeba w tym miejscu zaznaczyæ, ¿e hiperhomocysteine-mia wpisuje siê w ca³y kompleks zhiperhomocysteine-mian prowadz¹cych do mia¿d¿ycy naczyñ. Pogrubienie kompleksu intima-me-dia i niewielka stenoza s¹ typowe dla hiperhomocyste-inemii. Dodatkowo istotnie czêœciej te same zmiany wy-stêpuj¹ u osób cierpi¹cych na nadciœnienie.

W ostatnich latach coraz czêœciej mo¿na us³yszeæ opinie, ¿e za tzw. nieme udary odpowiedzialna jest w³aœnie hi-perhomocysteinemia. Ju¿ Vermeer i wsp.(25)_{zwrócili na}

nie uwagê, podkreœlaj¹c zarazem, ¿e ich lokalizacja oko-³okomorowa mo¿e byæ wyrazem wra¿liwoœci tej strefy na hipoperfuzjê. Kim i wsp.(26)_{oraz Longstreth i wsp.}(27)

uwa¿aj¹, ¿e u osób starszych homocystein¹ wywo³anych jest 30-40% niemych udarów. Na zakoñczenie chcie-libyœmy podkreœliæ, ¿e hiperhomocysteinemiê mo¿na oczywiœcie leczyæ(28)_.

By³y ju¿ przedstawiane pierwsze wyniki programów pro-filaktycznych dotycz¹cych hiperhomocysteinemii(12,29)_.

Z materia³u, który uzyska³ Diaz-Arrastia(30)_–

metaana-liza z 12 oœrodków – wynika, ¿e suplementacja w posta-ci 0,5-5,0 mg kwasu foliowego i 0,5 mg witaminy B12

skutecznie obni¿a poziom kwasu foliowego, eliminuj¹c nawroty udarów. W niektórych oœrodkach dodawano jeszcze pirydoksynê. Z powy¿szych danych wynika, ¿e tylko 20-25% chorych po udarach na tle hiperhomocy-steinemii nie reaguje na podane wy¿ej leczenie i u tych pacjentów mo¿na spodziewaæ siê nawrotów udarów w postaci niemej lub klasycznej.

W

WNNIIOOSSKKII

1. Co 4.-5. udar niedokrwienny jest spowodowany pod-wy¿szonym poziomem homocysteiny.

2. Jako ¿e skutecznoœæ suplementacji w postaci witamin z grupy B jest wysoka, nale¿y je w tych przypadkach stosowaæ w szerszym ni¿ dotychczas zakresie.

Rys. 13. Œrednie stê¿enia homocysteiny a lokalizacja zmian niedokrwiennych w OUN

Rys. 12. Chorzy ze zmianami w badaniu CT – podzia³ wg zakresu unaczynienia zmian

Rys. 11. Œrednie stê¿enia a lokalizacja zmian niedokrwien-nych w OUN u chorych z poziomem HCY w normie

199

PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1

1.. Cebalska B.: Choroby metaboliczne uk³adu nerwowego. W: Czochañska J. (red.): Neurologia dzieciêca. PZWL, Warszawa 1985: 229-244.

2

2.. Rees M.M., Rodgers G.M.: Homocysteinemia: association of a metabolic disorder with vascular disease and throm-bosis. Thromb. Res. 1993; 71: 337-359.

3

3.. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G.: A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274: 1049-1057.

4

4.. Eikelboom J.W., Hankey G.J., Anand S.S. i wsp.: Asso-ciation between high homocyst(e)ine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not other etiolog-ic subtypes of ischemetiolog-ic stroke. Stroke 2000; 31: 1069-1075. 5

5.. Stamler J.S., Osborne J.A., Jaraki O. i wsp.: Adverse vas-cular effects of homocysteine are modulated by endothe-lium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J. Clin. Invest. 1993; 91: 308-318.

6

6.. Freyburger G., Labrouche S., Sassoust G. i wsp.: Mild hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in patients with arterial vascular diseases. Thromb. Haemost. 1997; 77: 466-471.

7

7.. Sung J.J., Sanderson J.E.: Hyperhomocysteinaemia, Heli-cobacter pylori, and coronary heart disease. Heart 1996; 76: 305-307.

8

8.. Lalouschek W., Aull S., Serles W. i wsp.: Genetic and non-genetic factors influencing plasma homocysteine levels in patients with ischemic cerebrovascular disease and in healthy control subjects. J. Lab. Clin. Med. 1999; 133: 575-582.

9

9.. Selhub J., Jacques P.F., Rosenberg I.H. i wsp.: Serum total homocysteine concentrations in the third National Health and Nutrition Examination Survey (1991-1994): popula-tion reference ranges and contribupopula-tion of vitamin status to high serum concentrations. Ann. Intern. Med. 1999; 131: 331-339.

1

100.. Lindgren A., Brattström L., Norrving B. i wsp.: Plasma

homocysteine in the acute and convalescent phases after stroke. Stroke 1995; 26: 795-800.

1

111.. Evans R.W., Shaten B.J., Hempel J.D. i wsp.:

Homo-cyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the Mul-tiple Risk Factor lntervention Trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 1947-1953.

1

122.. Clarke R., Frost C., Leroy V. i wsp.; for the Homocysteine

Lowering Trialists’ Collaboration: Lowering blood homo-cysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316: 894-898.

1

133.. Giles W.H., Croft J.B., Greenlund K.J. i wsp.: Total

homo-cyst(e)ine concentration and the likelihood of nonfatal stroke: results from the Third National Health and Nutri-tion ExaminaNutri-tion Survey, 1988-1994. Stroke 1998; 29: 2473-2477.

1

144.. Okamura T., Kitamura A., Moriyama Y. i wsp.: Plasma

level of homocysteine is correlated to extracranial

carotid-artery atherosclerosis in non-hypertensive Japanese. J. Car-diovasc. Risk 1999; 6: 371-377.

1

155.. Adamkiewicz B.: Hiperhomocysteinemia a ryzyko udaru

mózgu. Rozprawa doktorska. UM, £ódŸ 2003. 1

166.. Miller J.W., Green R., Mungas D.M. i wsp.:

Homocys-teine, vitamin B6, and vascular disease in AD patients.

Neu-rology 2002; 58: 1471-1475. 1

177.. Clarke R., Smith A.D., Jobst K.A. i wsp.: Folate, vitamin

B12, and serum total homocysteine levels in confirmed

Alz-heimer disease. Arch. Neurol. 1998; 55: 1449-1455. 1

188.. Leblhuber F., Walii J., Widner B. i wsp.:

Hyperhomocys-teinemia and immune activation in Alzheimer’s disease. J. Neural Transm. 2000: S63-S64.

1

199.. Bottiglieri T., Laundy M., Crellin R. i wsp.: Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depres-sion. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000; 69: 228-232. 2

200.. O K., Lynn E.G., Chung Y.H. i wsp.: Homocysteine

stim-ulates the production and secretion of cholesterol in hepat-ic cells. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1393: 317-324. 2

211.. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R.:

Homocys-tine-induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis. J. Clin. lnvest. 1976; 58: 731-741.

2

222.. Wall R.T., Harlan J.M., Harker L.A., Striker G.E.:

Homo-cysteine-induced endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thromb. Res. 1980; 18: 113-121.

2

233.. Cooke J.P., Tsao P.S.: Is NO an endogenous

antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655. 2

244.. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. i wsp.:

Hyperhomo-cyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dys-function in humans. Circulation 1997; 96: 2542-2544. 2

255.. Vermeer S.E., van Dijk E.J., Koudstaal P.J. i wsp.:

Homo-cysteine, silent brain infarcts, and white matter lesions: the Rotterdam Scan Study. Ann. Neurol. 2002; 51: 285-289. 2

266.. Kim N.K., Choi B.O., Jung W.S. i wsp.:

Hyperhomocys-teinemia as an independent risk factor for silent brain infarction. Neurology 2003; 61: 1595-1599.

2

277.. Longstreth W.T. Jr, Katz R., Olson J. i wsp.: Plasma total

homocysteine levels and cranial magnetic resonance imag-ing findimag-ings in elderly persons: the Cardiovascular Health Study. Arch. Neurol. 2004; 61: 67-72.

2

288.. Hankey G.J.: Is homocysteine a causal and treatable risk

factor for vascular diseases of the brain (cognitive impair-ment and stroke)? Ann. Neurol. 2002; 51: 279-281. 2

299.. VITATOPS Trial Study Group: The VITATOPS (Vitamins

to Prevent Stroke) Trial: rationale and design of an inter-national, large, simple, randomised trial of homocysteine-lowering multivitamin therapy in patients with recent tran-sient ischaemic attack or stroke. Cerebrovasc. Dis. 2002; 13: 120-126.

3

300.. Diaz-Arrastia R.: Homocysteine and neurologic disease.