265
Wp³yw interferonu beta-1b na uczenie siê niewerbalne
i ci¹g³oœæ uwagi u chorych na stwardnienie rozsiane
Effect of interferon beta-1b on the nonverbal learning
and sustained attention in patients with multiple sclerosis
Klinika Neurologii Akademii Medycznej w Bia³ymstoku. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Wies³aw Drozdowski Correspondence to: AM w Bia³ymstoku, ul. M. Sk³odowskiej-Curie 24a, 15-276 Bia³ystok, tel. 085 746 83 26, e-mail: alakul@amb.edu.pl
Source of financing: Department own sources
A
Alliin
naa K
Ku
u³³aakko
ow
wsskkaa,, D
Do
orro
ottaa H
Haalliicckkaa,, W
Wiieess³³aaw
w D
Drro
ozzd
do
ow
wsskkii
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Interferon beta jest najczêœciej stosowanym lekiem ³agodz¹cym przebieg kliniczny stwardnienia rozsiane-go (SM). Celem tej pracy by³a ocena wp³ywu przewlek³erozsiane-go leczenia interferonem beta-1b (8 mln j.m. poda-wane co drugi dzieñ, przez 24 miesi¹ce) na uczenie siê niewerbalne i ci¹g³oœæ uwagi wzrokowej u chorych na stwardnienie rozsiane. Zbadano 19 pacjentów z postaci¹ rzutowo-remisyjn¹ SM. Œredni wiek chorych wynosi³ 30,3 (18-43) roku, œredni czas trwania choroby – 3,2 (0,5-7,0) roku, œrednia wartoœæ skali EDSS – 2,05 (0,5-5,0) punktu. Pacjentów poddano 3-krotnie (przed rozpoczêciem leczenia interferonem, po up³ywie 12 i 24 mie-siêcy) badaniu psychologicznemu. Wykorzystano: test uczenia siê niewerbalnego (NVLT), test ci¹g³oœci uwagi (DAUF) i Inwentarz Depresji Becka. Grupê kontrol¹ stanowi³o 19 chorych równie¿ z postaci¹ rzutowo-remi-syjn¹ SM, odpowiednio dobranych pod wzglêdem wieku, p³ci, wykszta³cenia, stopnia niesprawnoœci (EDSS) i czasu trwania choroby, nieleczonych interferonem beta, których poddano takiej samej procedurze badawczej. Wyniki osi¹gniête przed leczeniem interferonem beta-1b przez pacjentów z grupy badanej i kontrolnej nie ró¿ni³y siê istotnie w ¿adnym z testów. Trwaj¹ce 24 miesi¹ce leczenie interferonem beta-1b korzystnie wp³ynê³o na uczenie siê niewerbalne (p<0,05), nie zmieniaj¹c istotnie ci¹g³oœci uwagi ani nastroju. Terapia zmniejsza³a czêstoœæ rzutów choroby (p<0,05) oraz mia³a korzystny wp³yw na narastanie niesprawnoœci ocenianej w skali EDSS (brak istotnoœci statystycznej). Nie obserwowano powa¿nych dzia³añ niepo¿¹danych w grupie chorych leczonych interferonem beta-1b. WWnniioosskkii:: 1. Leczenie interferonem beta-1b wp³ywa korzystnie na niewer-balne uczenie siê. 2. W trakcie terapii interferonem beta-1b nie obserwowano istotnych zmian ci¹g³oœci uwagi ani nastroju.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: ssttwwaarrddnniieenniiee rroozzssiiaannee,, iinntteerrffeerroonn bbeettaa--11bb,, uucczzeenniiee ssiiêê,, uuwwaaggaa
S
Su
um
mm
maarryy
Interferon beta is the most widely prescribed therapy for the multiple sclerosis (MS), positively modifying the disease course. The aim of this study was to examine effects of long-term treatment with interferon beta-1b (8 mln. IU every other day, for 24 months) on the nonverbal learning and sustained visual attention in MS patients. Nineteen relapsing-remitting patients were included. The mean age was 30.3 (18-43) years, mean disease duration and mean EDSS scores were 3.2 (0.5-7.0) years and 2.05 (0.5-5.0), respectively. The patients underwent psychological testing three times: before interferon beta-1b treatment, 12 and 24 months later.
R Reecceeiivveedd:: 30.09.2005 A Acccceepptteedd:: 27.10.2005 P Puubblliisshheedd:: 31.12.2005
CHOROBY DEMIELINIZACYJNE
I ZWYRODNIENIOWE
266
S
twardnienie rozsiane (SM) jest najczêstsz¹ cho-rob¹ demielinizacyjn¹ oœrodkowego uk³adu ner-wowego (OUN) prowadz¹c¹ do inwalidztwa ludzi m³odych(1). W ostatnich latach podkreœla siê, ¿ezabu-rzenia neuropsychologiczne, obok upoœledzenia fizycz-nego, s¹ integraln¹ sk³adow¹ choroby(2,3). Pacjenci z SM
nie stanowi¹ jednolitej grupy pod wzglêdem zachowa-nia funkcji poznawczych. Zaburzezachowa-nia kognitywne o typie demencji podkorowej, cechuj¹cej siê przede wszystkim upoœledzeniem pamiêci œwie¿ej, ci¹g³oœci uwagi oraz spowolnieniem przetwarzania informacji, stwierdza siê a¿ u 40-60% chorych(4,5).
Interferon beta jest najczêœciej stosowanym lekiem ³ago-dz¹cym przebieg kliniczny choroby(6,7). Doniesienia na
temat jego wp³ywu na funkcje poznawcze u leczonych chorych s¹ stosunkowo nieliczne. W trakcie przewlek³ej terapii interferonem beta-1b obserwowano poprawê ucze-nia siê i przypominaucze-nia wzrokowego(8,9). Z kolei
interfe-ron beta-1a korzystnie wp³ywa³ na ci¹g³oœæ uwagi s³u-chowej ocenianej w teœcie PASAT(10,11). Nie odnotowano
natomiast wp³ywu interferonu beta na funkcje werbalne u badanych chorych na SM(8,12).
Celem tej pracy by³a obserwacja kliniczna grupy cho-rych na SM leczonych przewlekle interferonem beta-1b. W szczególnoœci ocenie poddano wp³yw interferonu be-ta-1b na uczenie siê wzrokowe niewerbalne i ci¹g³oœæ uwagi wzrokowej w tej grupie pacjentów.
M
MAATTEERRIIAA££ II MMEETTOODDYY
Grupê badan¹ stanowi³o 19 chorych z pewnym rozpo-znaniem SM(13), z postaci¹ rzutowo-remisyjn¹ choroby,
le-czonych interferonem beta-1b w Poradni Neurologicznej Kliniki Neurologii AM w Bia³ymstoku. Pacjenci ci otrzy-mywali podskórnie interferon beta-1b (Betaferon, She-ring AG) w dawce 8 mln j.m. co drugi dzieñ, przez okres 24 miesiêcy. Grupê kontroln¹ stanowili równie¿ pacjenci z pewnym rozpoznaniem postaci rzutowo-remisyjnej SM, nieleczeni przewlekle ¿adnym z preparatów interfe-ronu beta. Charakterystykê obu grup podano w tabeli 1. ¯aden z badanych pacjentów z obu grup nie mia³ w wy-wiadzie uzale¿nienia od leków i alkoholu ani innych cho-rób OUN poza SM.
Chorzy z grupy badanej i kontrolnej byli 3-krotnie (przed rozpoczêciem leczenia oraz po up³ywie 12 i 24 miesiêcy) oceniani przez niewprowadzonego w szczegó³y terapii neuropsychologa za pomoc¹ nastêpuj¹cych testów: 1. NNiieewweerrbbaallnneeggoo tteessttuu uucczzeenniiaa ssiiêê ((NNVVLLTT))(14)– jest to
test komputerowy z Wiedeñskiego Systemu Testów oceniaj¹cy zdolnoœæ wzrokowego uczenia siê trud-no daj¹cego siê uj¹æ w s³owa (niewerbalnego), wi-zualnego materia³u pamiêciowego z zakodowaniem go w specyficznej materia³owo pamiêci d³ugotrwa-³ej i odtworzeniem wyuczonych informacji metod¹ ponownego rozpoznania. Materia³ testu obejmuje
The Nonverbal Learning Test, the Visual Continuous Attention Test and Beck Depression Inventory were used. Nineteen matched (age, sex, education, EDSS scors, disease duration) control subjects, also with relapsing-remitting MS, not reciving interferon beta, underwent the same testing procedure. Before interferon beta-1b treatment there were no significant differences among examined and control groups on any tests. 24 months treatment with interferon beta-1b positively influenced nonverbal learning (p<0.05), and did not change su-stained attention and mood. Treatment with interferon beta-1b reduced MS attack frequency (p<0.05) and had beneficial (statistically unsignificant) effect on disability assessed by the EDSS. Serious adverse events were not observed in treated patients. CCoonncclluussiioonnss:: 1. Treatment with interferon beta-1b positively influences nonverbal learning. 2. During interferon beta-1b therapy were not observed significant changes in sustained attention and mood.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: mmuullttiippllee sscclleerroossiiss,, iinntteerrffeerroonn bbeettaa--11bb,, lleeaarrnniinngg,, aatttteennttiioonn
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna pacjentów – wartoœci œrednie (przedzia³y wartoœci)
EDSS Liczba rzutów Wiek – lata P³eæ (K:M) Lata nauki Czas trwania SM Przed leczeniem Po leczeniu 24-miesiêczny 24-miesiêczny
szkolnej okres okres leczenia
przed leczeniem Pacjenci leczeni 30,3 11:8 12,2 3,2 2,05 2,5 2,18 1,5 interferonem (18-43) (8,0-16,0) (0,5-7,0) (0,5-5,0) (0,5-6,0) (0-4) (0-4) beta-1b Kontrola 31,2 11:8 12,0 3,5 2,2 3,2 1,83 2,2 (22-45) (8,0-16,0) (1,0-10,0) (1,0-5,0) (1,5-6,5) (1-5) (1-5) EDSS – rozszerzona skala niewydolnoœci ruchowej Kurtzkego
267
160 figur kreskowych, z których 80 sk³ada siê zele-mentów geometrycznych, a 80 z nieregularnych po-ci¹gniêæ linii. Wszystkie 160 figur jest podzielone na 8 bloków, po 20 figur ka¿dy. Osiem rysunków (4 figu-ry geometfigu-ryczne i 4 nieregularne) wystêpuje jeden raz w ka¿dym z bloków (tzw. figury powtarzalne). Ka¿da ze 160 figur testu jest prezentowana na ekranie kom-putera przez najwy¿ej 3 sekundy, w trakcie których badany musi zdecydowaæ, poprzez naciœniêcie od-powiedniego klawisza panelu operacyjnego, czy da-n¹ figurê ju¿ widzia³ w trakcie tego testu, czy te¿ nie. Pocz¹wszy od drugiego bloku testu (I blok = blok nauki) rejestruje siê liczbê odpowiedzi pozytywnych: prawid³owych (prawid³owych „tak”) i pozytywnych b³êdnych (b³êdnych „tak”) oraz ró¿nicê miêdzy obu tymi sumami (Sum. RÓ¯.) bêd¹c¹ wyk³adnikiem sprawnoœci uczenia siê. Automatycznie mierzony jest tak¿e czas opracowania testu oraz mediany czasów reakcji dla pozytywnych odpowiedzi prawid³owych i pozytywnych odpowiedzi b³êdnych. Po zakoñcze-niu testu NVLT przeprowadza siê dodatkowo krótki test dla sprawdzenia zdolnoœci wizualnej dyskrymi-nacji figur testu NVLT. Na ekranie przedstawia siê badanemu ka¿dorazowo dwie z nieregularnych figur testu NVLT i w ci¹gu 4 sekund musi on rozstrzyg-n¹æ, czy figury s¹ identyczne, czy te¿ nie. Prezentuje siê 20 par bodŸców. Za wystarczaj¹c¹ zdolnoœæ dys-kryminacji wizualnej przyjêto, je¿eli badany zdecydu-je trafnie w min. 17 przypadkach.
2. TTeessttuu ccii¹¹gg³³ooœœccii uuwwaaggii ((DDAAUUFF)) – jest to test kompu-terowy z Wiedeñskiego Systemu Testów(14)oceniaj¹cy
zdolnoœæ utrzymywania d³ugotrwa³ej uwagi selektyw-nej (sustained attention). Osobie badaselektyw-nej prezen-towany jest na ekranie komputera, w dowolnych niemo¿liwych do przewidzenia liniach ekranu, rz¹d 5 trójk¹tów (bodziec), których wierzcho³ki s¹ skie-rowane w górê lub w dó³. Zadaniem pacjenta jest naciœniêcie na klawisz panelu operacyjnego po zauwa-¿eniu bodŸca krytycznego, tzn. obecnoœci w rzêdzie 2 trójk¹tów skierowanych wierzcho³kami w dó³. Pod-czas ca³ego testu prezentowanych jest 600 bodŸców, w tym 120 bodŸców krytycznych. Test poprzedzony jest faz¹ æwiczeñ. Oznaczano nastêpuj¹ce parametry: – liczbê reakcji prawid³owych – miara dok³adnoœci
opracowania testu,
– liczbê nieprawid³owych reakcji, tzw. „b³êdy wy-obraŸni” – mog¹ byæ spowodowane spadkiem koncentracji uwagi,
– wartoœæ œrednich czasów reakcji – miara spraw-noœci uwagi.
3. IInnwweennttaarrzzaa DDeepprreessjjii BBeecckkaa(15)– to powszechnie
uzna-na, samozwrotuzna-na, 21-zagadnieniowa skala s³u¿¹ca do oceny objawów depresji.
Ocena psychologiczna by³a ka¿dorazowo poprzedzo-na dok³adnym badaniem neurologicznym, z ustaleniem stopnia niesprawnoœci w skali EDSS(16). Ponadto w
trak-cie comiesiêcznych wizyt w grupie chorych leczonych in-terferonem beta-1b odnotowywano informacje na temat dzia³añ niepo¿¹danych (w tym odchyleñ w wynikach ba-dañ laboratoryjnych) i wystêpowania rzutów choroby. Po 24 miesi¹cach terapii interferonem beta-1b lekarz prowadz¹cy oraz pacjenci (niezale¿nie) zostali
popro-Tabela 2. Wyniki osi¹gniête w niewerbalnym teœcie uczenia siê (NVLT), teœcie ci¹g³oœci uwagi (DAUF) i Inwentarzu Depresji Becka (BDI) – wartoœci œrednie (SE)
NVLT DAUF
Badanie BDI
Sum. RÓ¯. Czas opracowania (s) Œrednia liczba Œrednia liczba reakcji Œredni czas reakcji reakcji prawid³owych nieprawid³owych
I 19,47 178 79,7 31,3 1,366 8,42 (2,04) (6,17) (4,35) (3,42) (0,05) (2,18) Pacjenci leczeni interferonem II 23,26 144 82,76 30,17 1,352 7,73 beta-1b (2,08) (5,24) (4,09) (4,02) (0,04) (1,98) III 22,98* 122* 81,48 30,97 1,362 8,22 (2,40) (5,22) (5,85) (3,82) (0,04) (2,24) I 18,83 174 78,4 30,24 1,355 9,24 (2,48) (6,05) (3,98) (3,35) (0,05) (2,24) Kontrola II 16,49 182 80,34 31,05 1,367 9,42 (2,38) (6,24) (4,05) (4,24) (0,04) (1,88) III 12,48 214 79,94 29,87 1,349 8,98 (2,75) (6,38) (5,03) (3,88) (0,10) (2,04) I – badanie przed podaniem interferonu beta-1b; II – badanie po 12 miesi¹cach leczenia; III – badanie po 24 miesi¹cach leczenia; Sum. RÓ¯. – ró¿nica sumy odpowiedzi prawid³owych i b³êdnych „Tak”; *p<0,05 w porównaniu z grup¹ kontroln¹ (ANOVA i test Bonferroniego)
268
szeni o swoj¹ (subiektywn¹) ocenê skutecznoœci leczenia w skali od 0 do 10 punktów.
Wszyscy badani wyrazili pisemn¹ zgodê na udzia³ w badaniu, a protokó³ badania zosta³ zaakceptowany przez Komisjê Bioetyczn¹ AM w Bia³ymstoku (zgoda R-I-003/273/2004).
Uzyskane w trakcie badania wyniki poddano analizie statystycznej z zastosowaniem testu analizy wariancji (ANOVA) i testu Bonferroniego. Za istotne statystycz-nie przyjêto p<0,05.
W WYYNNIIKKII
N NVVLLTT
Porównuj¹c wyniki pacjentów z grupy badanej i kontrol-nej uzyskane w teœcie NVLT, w trakcie pierwszej oceny neuropsychologicznej (przed w³¹czeniem interferonu be-ta-1b) nie stwierdzono istotnych ró¿nic statystycznych ani co do zdolnoœci uczenia siê (Sum. RÓ¯.: F7,144=1,478),
ani co do czasu opracowania testu (F7,144=1,275) (tab. 2).
Porównuj¹c miêdzy sob¹ poszczególne wyniki cho-rych z grupy badanej (przed leczeniem oraz po up³ywie 12 i 24 miesiêcy), równie¿ nie odnotowano ró¿nic w za-kresie zdolnoœci zapamiêtywania materia³u niewerbalne-go, ani czasu opracowania testu. Podobnie wyniki po-szczególnych badañ w grupie kontrolnej nie ró¿ni³y siê istotnie miêdzy sob¹, mimo ¿e w trakcie kolejnych ba-dañ obserwowano niewielk¹ deterioracjê uczenia siê niewerbalnego (tab. 2).
Natomiast zestawiaj¹c wyniki grupy badanej i kontrolnej po up³ywie 24 miesiêcy odnotowano istotne ró¿nice za-równo w zakresie zapamiêtywania figur (F7,144=2,786;
p<0,05), jak i czasu opracowania testu (F7,144=2,986;
p<0,05) (tab. 2). Pacjenci leczeni interferonem beta-1b istotnie szybciej wykonywali test (p<0,05) i
jedno-czeœnie lepiej zapamiêtywali materia³ (Sum. RÓ¯.: p<0,05) (rys. 1).
D DAAUUFF
Zestawienie wyników pacjentów z grup badanej i kon-trolnej, uzyskanych w trakcie kolejnych badañ, nie wy-kaza³o ró¿nic istotnych statystycznie ani pomiêdzy gru-pami, ani wewn¹trz poszczególnych grup co do liczby reakcji prawid³owych (F7,144=1,654), liczby reakcji
nie-prawid³owych (F7,144=1,456) i wartoœci œrednich czasów
reakcji (F7,144=1,748) (tab. 2).
IINNWWEENNTTAARRZZ DDEEPPRREESSJJII B
BEECCKKAA
Zestawiaj¹c wyniki pacjentów z grupy badanej i kontrol-nej uzyskane na podstawie Inwentarza Depresji Becka przed w³¹czeniem interferonu, nie stwierdzono istotnych ró¿nic (F7,144=1,658) (tab. 2). Równie¿ w trakcie
obser-wacji nie zauwa¿ono istotnego nasilenia siê objawów depresyjnych w ¿adnej z grup. Wyjœciowo w grupie ba-danej u 4 chorych wystêpowa³y objawy ³agodnej depre-sji. Po okresie dwuletniego leczenia interferonem beta-1b ³agodne objawy depresyjne stwierdzono równie¿ u 4 in-nych pacjentów.
R
RZZUUTTYY CCHHOORROOBBYY
II SSTTOOPPIIEEÑÑ NNIIEESSPPRRAAWWNNOOŒŒCCII ((EEDDSSSS))
Wyjœciowo grupy badana i kontrolna nie ró¿ni³y siê istot-nie pod wzglêdem stopnia istot-niesprawnoœci ocenionego wg skali EDSS (F7,144=1,012). Po okresie 24 miesiêcy
równie¿ nie stwierdzono istotnych ró¿nic miêdzy obie-ma grupami w tym zakresie, aczkolwiek chorzy leczeni interferonem osi¹gnêli ni¿sz¹ punktacjê w skali EDSS ni¿ pacjenci z grupy kontrolnej (tab. 1).
Nie zanotowano ró¿nic miêdzy pacjentami z grupy kon-trolnej i badanej pod wzglêdem liczby rzutów wystêpuj¹-cych w okresie 24 miesiêcy przed leczeniem. Natomiast po okresie 24 miesiêcy terapii stwierdzono istotne ró¿-nice w zakresie tego parametru miêdzy obu grupami (F7,144=3,025; p<0,05). Chorzy leczeni interferonem
be-ta-1b mieli znamiennie mniej rzutów ni¿ pacjenci z grupy kontrolnej (p<0,05) (tab. 1). Wszystkie rzuty wystêpu-j¹ce w trakcie naszej obserwacji (zarówno u chorych, którym podawano interferon beta-1b, jak i w grupie kon-trolnej) by³y leczone standardowo metyloprednizolonem (Solu-Medrol) w dawce 1 g dziennie przez 3-5 dni.
D
DZZIIAA££AANNIIAA NNIIEEPPOO¯¯¥¥DDAANNEE
W grupie chorych leczonych interferonem beta-1b wy-stêpowa³y typowe dla tej terapii dzia³ania niepo¿¹dane: objawy grypopodobne (u 17 chorych) utrzymuj¹ce siê œrednio 2,5 miesi¹ca, reakcje miejscowe (w miejscu po-Rys. 1. Wp³yw interferonu beta-1b na uczenie siê
niewer-balne (Sum. RÓ¯.): przed podaniem interferonu beta-1b (CON I, INF I), po 12 miesi¹cach lecze-nia (CON II, INF II) i po 24 miesi¹cach leczelecze-nia (CON III, INF III); *p<0,05 vs CON III (test ana-lizy wariancji i test Bonferroniego)
269
dania leku, u 9 pacjentów), podwy¿szenie poziomuenzy-mów w¹trobowych (u 4 pacjentów), neutropenia i trom-bocytopenia (u 1 badanej), bezsennoœæ (u 1 chorej), bóle g³owy (u 1 pacjentki). W ¿adnym przypadku objawy nie-po¿¹dane nie by³y przyczyn¹ przerwania leczenia.
S
SAATTYYSSFFAAKKCCJJAA ZZ LLEECCZZEENNIIAA
Lekarz prowadz¹cy oceni³ skutecznoœæ leczenia interfero-nem beta-1b w ca³ej grupie chorych na œrednio 7,9 pkt., a sami chorzy – œrednio na 8,4 pkt. 100% pacjentów wy-razi³o chêæ kontynuowania terapii, o ile istnia³aby mo¿-liwoœæ refundacji leku.
D
DYYSSKKUUSSJJAA
24-miesiêczne leczenie interferonem beta-1b przynio-s³o redukcjê liczby rzutów SM o 34,4% w stosunku do 24-miesiêcznego okresu bezpoœrednio przed terapi¹ oraz o 32,6% w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Stopieñ niepe³-nosprawnoœci ocenianej w skali EDSS narasta³ wolniej (brak znamiennoœci statystycznej) w grupie pacjentów leczonych ni¿ w grupie kontrolnej. Oprócz ³agodzenia fizycznych nastêpstw choroby interferon beta-1b wywie-ra³ korzystny wp³yw na przyswajanie wzrokowego mate-ria³u niewerbalnego w teœcie NVLT – chorzy leczeni przez 24 miesi¹ce interferonem beta-1b lepiej zapamiêtywali wzrokowy niewerbalny materia³ testu (Sum. RÓ¯.) ni¿ osoby z grupy kontrolnej. Wyniki te osi¹gnêli, wykonu-j¹c test istotnie szybciej ni¿ pacjenci z grupy kontrolnej, przy czym skrócenie czasu wykonywania testu wynika³o bezpoœrednio z istotnie krótszych czasów indukcji od-powiedzi w³aœciwych „tak”, co z kolei œwiadczy o tym, ¿e badani sprawniej rozpoznawali widziane uprzednio figury. Poprawê uczenia siê i przypominania wzrokowe-go w czasie rocznej kuracji interferonem beta-1b obserwo-wali u chorych równie¿ Pliskin i wsp.(9), ale
wykorzystywa-li oni w swoim badaniu skalê bezs³own¹ testu Wechslera, na któr¹ w znacznej mierze sk³adaj¹ siê obrazy ³atwe do zwerbalizowania, np. figury geometryczne. Barak i Achi-ron(8)to kolejni badacze, którzy obserwowali korzystny
wp³yw interferonu beta-1b po roku leczenia na koncen-tracjê uwagi oraz uczenie siê i przypominanie wzrokowe. Korzystny wp³yw przewlek³ego leczenia interferonem be-ta na funkcje kognitywne chorych wynika prawdopodob-nie z jego dzia³ania przeciwzapalnego zmprawdopodob-niejszaj¹cego uszkodzenie aksonów komórek nerwowych. W badaniach rezonansu magnetycznego u pacjentów leczonych in-terferonem beta-1b w porównaniu z grup¹ placebo(6,17)
stwierdzono istotne zmniejszenie aktywnoœci choroby ocenianej jako procentowy przyrost powierzchni zmian demielinizacyjnych. Za takim mechanizmem pozytyw-nego oddzia³ywania leku na funkcje poznawcze zdaje siê równie¿ przemawiaæ fakt, ¿e jednorazowe podanie interferonu beta-1b nie wp³ywa³o na wyniki pacjentów osi¹gane w testach neuropsychologicznych(18).
W trakcie naszej obserwacji nie zanotowaliœmy istotne-go wp³ywu interferonu beta-1b na ci¹g³oœæ uwagi wzro-kowej (test DAUF), mimo ¿e wykazano uprzednio ko-rzystny wp³yw interferonu beta-1a na ci¹g³oœæ uwagi s³uchowej (PASAT) w grupie chorych na SM zarówno z postaci¹ rzutowo-remisyjn¹, jak i wtórnie postêpu-j¹c¹(10,11). Ró¿nice te mog¹ wynikaæ z odmiennych
w³a-œciwoœci poszczególnych preparatów interferonu beta i z faktu, ¿e oba testy, mimo i¿ oceniaj¹ ci¹g³oœæ uwagi, anga¿uj¹ odmienne modalnoœci i maj¹ ró¿ny czas trwania (DAUF ok. 20 min., PASAT ok. 3 min.). Nasze wczeœ-niejsze badania wykaza³y, ¿e chorzy na SM nie maj¹ problemu z krótkotrwa³ym skoncentrowaniem uwagi na bodŸcu krytycznym, natomiast nie potrafi¹ utrzymaæ tej koncentracji w d³u¿szym przedziale czasu(19). Mo¿e to
wy-nikaæ ze zjawiska opisanego u chorych na SM zmêczenia wystêpuj¹cego w trakcie aktywnoœci intelektualnej(20,21).
Terapia interferonem beta-1b nie wp³ynê³a istotnie na na-silenie objawów depresyjnych w grupie leczonych pacjen-tów. Nie obserwowaliœmy przypadków ciê¿kiej depresji. Okresowo u niektórych chorych wystêpowa³y ³agodne objawy depresyjne, czêsto zbiega³o siê to z rzutem choro-by i niekiedy (u 2 badanych) wymaga³o w³¹czenia leków przeciwdepresyjnych – stosowaliœmy z dobrym skutkiem inhibitory wychwytu serotoniny. Podobne obserwacje co do wp³ywu interferonu beta-1a i -1b na nastrój poczynio-no uprzednio(22,23), mimo ¿e pierwsze doniesienie na temat
zastosowania interferonu beta w leczeniu SM wyraŸnie wskazywa³y na ryzyko depresji(24), a ciê¿ka depresja
pozo-staje jednym z przeciwwskazañ do zastosowania leku(25).
Leczenie interferonem beta-1b w trakcie 24-miesiêcznej obserwacji by³o dobrze tolerowane. Nasilenie wiêkszoœci objawów niepo¿¹danych by³o niewielkie i ulega³y one z³agodzeniu b¹dŸ ustêpowa³y w trakcie terapii. Najczê-œciej wystêpowa³y objawy grypopodobne utrzymuj¹ce siê œrednio 2,5 miesi¹ca i dobrze reaguj¹ce na leki niestery-dowe przeciwzapalne. Reakcje w miejscu podania (bo-lesnoœæ, obrzêk, zaczerwienienie) równie¿ by³y czêstym objawem na pocz¹tku leczenia, a czêstoœæ ich wystêpo-wania zmniejszy³a siê po wprowadzeniu penów. Wzrost poziomu enzymów w¹trobowych, który odnotowaliœmy u 4 chorych, u 3 z nich nie przekracza³ dwukrotnie gór-nej granicy normy, jedynie u 1 pacjentki poziom amino-transferazy alaninowej ponad 5-krotnie przekracza³ nor-mê. Wymaga³o to przejœciowego zmniejszenia czêstoœci podawania interferonu beta-1b do 2 razy w tygodniu oraz w³¹czenia leków hepatoprotekcyjnych (fosfolipidy, asparginian ornityny, silibinin). Po 6 miesi¹cach uda³o siê doprowadziæ do obni¿enia poziomu enzymów w¹tro-bowych poni¿ej dwukrotnej wartoœci normy i powróciæ do wyjœciowego dawkowania Betaferonu (8 mln j.m. co drugi dzieñ). U pacjentki w trakcie terapii poziom neu-trofilów i trombocytów utrzymywa³ siê nieznacznie po-ni¿ej normy (na sta³ym poziomie).
Zarówno pacjenci, jak i lekarze wysoko ocenili skutecz-noœæ leczenia interferonem beta-1b, przy czym oceny te
270
by³y zbie¿ne (generalnie ocena chorych by³a wy¿sza) i tyl-ko w przypadku 3 pacjentów wynios³y poni¿ej 5 punktów w 10-punktowej skali. Wszyscy chorzy, nawet ci ze stosun-kowo najsilniej zaznaczonymi objawami niepo¿¹danymi i niewielk¹ skutecznoœci¹ terapii, wyrazili chêæ jej konty-nuowania, o ile istnia³aby mo¿liwoœæ refundacji leku. Rezultatem naszej 24-miesiêcznej obserwacji klinicznej jest wykazanie korzystnego wp³ywu interferonu beta-1b na wzrokowe uczenie siê niewerbalne. Poczynione przez nas obserwacje pokrywaj¹ siê ze spostrze¿eniami odno-towanymi wczeœniej. Wydaj¹ siê nam one godne uwagi, poniewa¿ dotycz¹ stosunkowo jednorodnej pod wzglê-dem stopnia zaawansowania choroby grupy chorych na SM, jednoczasowo leczonych interferonem beta-1b.
W
WNNIIOOSSKKII
1. Leczenie interferonem beta-1b wp³ywa korzystnie na niewerbalne uczenie siê.
2. W trakcie terapii interferonem beta-1b nie obserwo-wano istotnych zmian ci¹g³oœci uwagi ani nastroju.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Cendrowski W.: Stwardnienie rozsiane. PZWL, Warsza-wa 1993.
2
2.. Karliñska I., Selmaj K.: Zaburzenia funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym. Neurol. Neurochir. Pol. 2005; 39: 125-133.
3
3.. Bagert B., Camplair P., Bourdette D.: Cognitive dysfunc-tion in multiple sclerosis: natural history, pathophysiology and management. CNS Drugs 2002; 16: 445-455. 4
4.. Rao S.M.: Neuropsychology of multiple sclerosis: a criti-cal review. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 1986; 8: 503-542. 5
5.. Rao S.M., Leo G.J., Bernardin L., Unverzagt F.: Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns and prediction. Neurology 1991; 41: 685-691.
6
6.. The INFB Multiple Sclerosis Study Group and the UBC MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treat-ment of multiple sclerosis; final outcome of the randomised controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-1285.
7
7.. PRISMS (Prevention of relapses, disability by interferon beta-1a subcutaneously in multiple sclerosis) Study Group. Randomised, double-blind, placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498-1504.
8
8.. Barak Y., Achiron A.: Effect of interferon beta-1b on cog-nitive functions in multiple sclerosis. Eur. Neurol. 2002; 47: 11-14.
9
9.. Pliskin N.H., Hamer D.P., Goldstein D.S. i wsp.: Improved delayed visual reproduction test performance in multiple sclerosis patients receiving interferon beta-1b. Neurology 1996; 47: 1463-1468.
1
100.. Fischer J.S., Priore R.L., Jacobs L.D. i wsp.: Neuropsy-chological effects of interferon beta-1a in relapsing mul-tiple sclerosis. Mulmul-tiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann. Neurol. 2000; 48: 885-892.
1
111.. Cohen J.A., Cutter G.R., Fischer J.S. i wsp.: Benefit of inter-feron beta-1a on MSFC progression in secondary progres-sive MS. Neurology 2002; 59: 679-687.
1
122.. Selby M.J., Ling N., Williams J.M., Dawson A.: Interfer-on beta-1b in verbal memory functiInterfer-oning of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Percept. Mot. Skills 1998; 86: 1099-1106.
1
133.. McDonald W.I., Compston A., Edan G. i wsp.: Recom-mended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2001; 50: 121-127.
1
144.. Computer assisted procedures for ability and personali-ty diagnostics. Catalogue 10/95. Dr G. Schuhfried Ges. m.b.H., Mödling 1995.
1
155.. Parnowski T., Jernajczyk W.: Inwentarz Depresji Becka w ocenie nastroju osób zdrowych i chorych na choroby afektywne. Psychiatr. Pol. 1997; 11: 417-425.
1
166.. Kurtzke J.F.: Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neu-rology 1983; 33: 1444-1452.
1
177.. Paty D.W., Li D.K.: The UCB MS/MRI Study Group and the INFB Multiple Sclerosis Study Group.: Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclero-sis. II. MRI analysis results of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 662-667.
1
188.. Exton M.S., Baase J., Pithan V. i wsp.: Neuropsychologi-cal performance and mood states following acute inter-feron beta-1b administration in healthy males. Neuropsy-chobiology 2002; 45: 199-204.
1
199.. Ku³akowska A., Halicka D., Drozdowski W. i wsp.: Wp³yw metyloprednizolonu na funkcje uwagi u chorych na stward-nienie rozsiane – praca wys³ana do druku do Polskiego Merkuriusza Lekarskiego.
2
200.. Jennekens-Schinkel A., Sanders E.A., Lanser J.B. i wsp.: Reaction time in ambulant multiple sclerosis patients. Part I. Influence of prolonged cognitive effort. J. Neurol. Sci. 1988; 85: 173-186.
2
211.. Schwid S.R., Tyler C.M., Scheid E.A. i wsp.: Cognitive fatigue during a test requiring sustained attention: a pilot study. Mult. Scler. 2003; 9: 503-508.
2
222.. European study group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled, multicentre random-ised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1491-1497. 2
233.. Borras C., Rio J., Porcel J. i wsp.: Emotional state of patients with relapsing-remitting MS treatment with inter-feron beta-1b. Neurology 1999; 52: 1636-1639.
2
244.. The IFN beta Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 655-661. 2
255.. Lublin F.D., Whitaker J.N., Eidelman B.H. i wsp.: Manage-ment of patients receiving interferon beta-1b for multiple sclerosis: report of consensus conference. Neurology 1996; 46: 12-18.
