Linear IgA bullous dermatosis

(1)

Adres do korespondencji: dr hab. med. Marian Dmochowski, Katedra i Klinika Dermatologii, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznañ,

L

Liin ne ea arr IIg gA A b bu ullllo ou us s d de errm ma atto os siis s

MARIAN DMOCHOWSKI

Katedra i Klinika Dermatologii AM w Poznaniu, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med. Wojciech Silny

Definicja i aspekty historyczne

Linijna IgA dermatoza/choroba pêcherzowa (linear IgA bullous dermatosis/disease, linear IgA disease) (LABD) jest przewlek³¹ podnaskórkow¹ dermatoz¹ pêcherzow¹, wystêpu- j¹c¹ u doros³ych i dzieci z autoimmunizacji wobec ró¿nych an- tygenów po³¹czenia skórno-naskórkowego (DEJ). Cech¹ tej choroby s¹ autoprzeciwcia³a w klasie IgA, które w technikach immunofluorescencji reaguj¹ wzd³u¿nie w DEJ. Ostatnio, po stwierdzeniu na poziomie molekularnym zwi¹zków z innymi autoimmunizacyjnymi chorobami pêcherzowymi skóry, odrêb- noœæ nozologiczna tej dermatozy jest coraz powszechniej dys- kutowana. Upowszechnia siê pogl¹d, ¿e wiêkszoœæ przypad- ków tej choroby powinno siê umieœciæ w krêgu pemfigoidu pê- cherzowego (BP), b¹dŸ krêgu nabytego pêcherzowego oddzielania siê naskórka (EBA). S¹ te¿ przypadki molekular- nie odrêbne od innych autoimmunizacyjnych dermatoz pod- naskórkowych. Autor zdecydowa³ siê na wydzielenie tej dermatozy ze wzglêdu na to, ¿e dlaczego dochodzi w niej do odpowiedzi autoimmunologicznej g³ównie w klasie IgA, lecz nie IgG, nie zosta³o do tej pory zadowalaj¹co naœwietlone.

Wyró¿nienie LABD by³o powolnym i stopniowym procesem. Myœl o wyodrêbnieniu LABD jako osobnej dermatozy za- równo klinicznie, jak i immunopatologicznie w opozycji za-

równo do BP, jak i opryszczkowatego zapalenia skóry (DH) dojrzewa³a w umys³ach Chorzelskiego i Jab³oñskiej w ci¹gu lat 70. ubieg³ego wieku. W latach 60. ubieg³ego wieku pojawi³y siê sugestie na poziomie klinicznym u dzieci, które mo¿na obecnie interpretowaæ jako zwiastun rozró¿nienia DH i LABD.

W roku 1970 ukuto nawet pojêcie ³agodnej przewlek³ej dermatozy pêcherzowej u dzieci (benign chronic bullous dermatosis of childhood), co mia³o podkreœlaæ zwykle samoograniczaj¹c¹ siê naturê choroby. Jednak LABD d³ugo by³a kontrowersyjna (w trzecim wydaniu klasycznej monografii Beutnera i wsp. Im- munopathology of the skin z roku 1987 zamieszczono dwa rozdzia³y na temat tej choroby autorów amerykañsko-polskich i an- gielskich, ró¿ni¹ce siê w ocenach) i pozostaje ni¹ tak¿e wspó³- czeœnie. Nieco póŸniej Zone omówi³ LABD u doros³ych i dzieci w jednym rozdziale z DH, a inni autorzy amerykañscy zdecy- dowali siê omówiæ LABD w jednym rozdziale wraz z innymi autoimmunizacyjnymi dermatozami pêcherzowymi mediowa- nymi przez IgA, w tym pêcherzyc¹ IgA. S¹ nawet obcojêzycz- Abstract

In this comprehensive review, linear IgA bullous dermatosis (LABD) is discussed according to current understanding of the molecular nature of this disease. The identification of the autoantigen in lamina lucida type of LABD as the shed form of BP180 is the main investigative achievement of LABD studies in the last decade.

Key words: linear IgA bullous dermatosis, BP180, dermal- -epidermal junction.

Streszczenie

W poni¿szym wyczerpuj¹cym doniesieniu pogl¹dowym przedyskutowano linijn¹ IgA dermatozê pêcherzow¹ (LABD), zgodnie z bie¿¹cymi wiadomoœciami na temat molekularnej istoty tej choroby. Identyfikacja autoantygenu w LABD typu lamina lucida jako uwalnianego/gubionego fragmentu antygenu pemfigoidu pêcherzowego BP180 jest g³ównym badawczym osi¹gniêciem w zakresie LABD w minionej dekadzie.

S³owa kluczowe: linijna IgA dermatoza pêcherzowa, BP180, po³¹czenie skórno-naskórkowe.

(PDiA 2003; XX, 6: 351–364)

Tab. Chronologia istotnych badañ w LABD

Wyodrêbnienie LABD Chorzelski i Jab³oñska 1979 Bia³ko 97 kDa autoantygenem Zone i wsp. 1990

Bia³ko 97 kDa fragmentem

antygenu BP 180 kDa Zone i wsp. 1998

(2)

ne monografie opublikowane w 21. wieku, w których brak jest osobnego rozdzia³u o LABD (Hertl, et al. Autoimmune diseases of the skin, z roku 2001), a chorobê tê omawia siê wraz z chorobami szeroko pojêtego krêgu BP. Ba³agan nazewniczy utrudnia pos³ugiwanie siê danymi elektronicznymi. Przeszuki- wanie danych bazy Medline za lata 1999–2003 w lipcu 2003 r.

przy u¿yciu hase³ kluczowych linear IgA bullous dermatosis, linear IgA disease i linear IgA bullous disease ujawni³o odpowiednio 122, 120 i 64 rekordy.

Opis kliniczny

Czêstoœæ wystêpowania LABD u doros³ych w Stanach Zjednoczonych wynosi 0,6 na 100 tys. Nie s¹ dostêpne dane na temat czêstoœci wystêpowania LABD u dzieci w Stanach Zjednoczonych. Natomiast czêstoœæ wystêpowania LABD u dzieci w Anglii jest oceniana na 1 na 500 tys. Wojnarowskiej s¹ znane 4nowe dzieciêce przypadki w ci¹gu 20 lat w hrab- stwach Oxfordshire i Buckinghamshire, licz¹cych ok. 700 tys.

mieszkañców. LABD u dzieci zosta³a opisana w Europie, Ja- ponii i Stanach Zjednoczonych, jednak zdaje siê, ¿e najwiêk- sza czêstoœæ wystêpowania jest u Murzynów w RPA i w In- diach. Opisano j¹ te¿ w Zimbabwe, na Jamajce, w Polinezji, Malezji, Singapurze, Pakistanie, Afryce Pó³nocnej, Iraku, i Sri Lance. Czêstoœæ wystêpowania LABD u doros³ych w po³u- dniowej Anglii wynios³a 1 na 250 tys., a we Francji 0,13 na 250 tys. Ca³oœciowo LABD u doros³ych jest wiêc znacznie rzadsza ni¿ DH, jednak w Japonii jest czêstsza od DH, a w Ma- lezji spotyka siê tylko linijny uk³ad z³ogów IgA, a DH nie opi- suje siê wcale. LABD u doros³ych tak¿e opisano w Europie i Stanach Zjednoczonych, oraz w Tajlandii i subkontynencie indyjskim. W Singapurze, którego ludnoœæ wynosi 2,5 mln, zg³oszono 4przypadki LABD u doros³ych w ci¹gu 10 lat, a wiêc tyle samo, co przypadków DH. Zdaje siê, ¿e istnieje zwi¹zek z HLAB8, DR3, DQ2 i Cw7, zarówno u doros³ych, jak i dzieci, u których jest wyraŸniejszy. Trzeba pamiêtaæ, szczególnie oceniaj¹c dane epidemiologiczne, ¿e podzia³ na LABD u dzieci i doros³ych ma charakter sztuczny, mo¿e ro- dziæ problemy u chorych w 2. dekadzie ¿ycia, byæ mo¿e wiêc powinno siê mówiæ o LABD przedpokwitaniowej i popokwi- taniowej, co jednak mo¿e byæ równie¿ nieœcis³e.

Œredni czas trwania idiopatycznej LABD u dzieci mia³ wy- nosiæ 3,9 lat z zakresem 2,1–7,9 lat. Donoszono, ¿e remisje pojawi³y siê u 64% dzieci, w wiêkszoœci przypadków w ci¹gu 2 lat. S¹ dzieci, u których nie mo¿na osi¹gn¹æ remisji i choroba mo¿e byæ obecna tak¿e w okresie doros³oœci. S¹ chorzy z czynn¹ chorob¹ trwaj¹c¹ 25, a nawet 33 lata. Jest mo¿liwe,

¿e u pewnych dzieci z przemijaj¹c¹ osutk¹ LABD nie jest ni- gdy zdiagnozowane. U dzieci nie stwierdzono, by zajêta oko- lica cia³a, wiek rozpoczêcia choroby, p³eæ, odpowiedŸ na leczenie i rodzaj MHC mia³y wp³yw na przebieg choroby. Nie po- twierdzi³y siê wczeœniejsze sugestie, ¿e uszkodzenie uk³adu ocznego mia³oby byæ czêstsze u dzieci z d³ugotrwa³ym LABD, i przy braku HLA B8. LABD u doros³ych zdaje siê przeci¹gaæ d³u¿ej ni¿ u dzieci, ze œrednim czasem trwania 5,6 lat i zakresem 1–15 lat. Remisje u doros³ych s¹ rzadsze ni¿ u dzieci i ma- j¹ wystêpowaæ w 48% przypadków. Choroba ma tendencjê do przebiegu z okresami pogorszeñ i zwolnieñ. W przypadkach

wywo³anych przez leki zwykle dochodzi do szybkiego ca³ko- witego wyleczenia, skoro tylko czynnik wywo³uj¹cy zosta³ zi- dentyfikowany i wycofany z leczenia. Obserwacje Wojnarow- skiej sugerowa³y, ¿e choroba trwa d³u¿ej u doros³ych chorych, u których nie stwierdza siê przeciwcia³ kr¹¿¹cych. Zdaje siê,

¿e nie dochodzi do nawrotów u doros³ych chorych, którzy osi¹- gnêli remisjê, z wyj¹tkiem nawrotów poci¹¿owych.

U 12 kobiet z LABD w ci¹¿y obserwowano polepszenie w okresie ci¹¿y, zwykle po 10. jej tygodniu. Polepszenie to by-

³o najwyraŸniejsze w 3. trymestrze. Obserwowano szybkie i czêste pogorszenia po rozwi¹zaniu; u jednej kobiety dosz³o do niego w ci¹gu 2 godz. od porodu, a u pozosta³ych w zakresie od 1 do 6 mies. Choroba i jej leczenie dapsonem zdawa³o siê nie mieæ niekorzystnego wp³ywu na p³ód, tylko u jednego noworodka stwierdzono pojedynczy pêcherz, który zagoi³ siê samoistnie w ci¹gu tygodnia, a badanie immunofluorescencyj- ne bezpoœrednie (DIF) jego skóry by³o ujemne.

Donoszono, ¿e u dzieci œredni wiek, w którym rozwinê³a siê LABD wyniós³ 3,24 lata z zakresem 1–11 lat, b¹dŸ 4,5 lat.

Dane, nawet z jednego kraju (Wielka Brytania), o p³ci chorych s¹ rozbie¿ne; w jednym doniesieniu stwierdzono przewagê ch³opców (stosunek ch³opców do dziewcz¹t 2:1), a w innym, wczeœniejszym, przewagê dziewczynek 1,6:1. U doros³ych œredni wiek rozwiniêcia siê LABD wyniós³ 52 lub 50 lat, z zakresem 14–88 lat, czyli choroba jest czêstsza w okresie pore- produkcyjnym. Zdaje siê, ¿e u doros³ych choroba jest czêst- sza u kobiet (stosunek kobiet do mê¿czyzn 2,3:1). Zdaje siê,

¿e choroba indukowana lekowo pojawia siê czêœciej u starszych chorych, bo ludzie ci czêœciej u¿ywaj¹ licznych prepa- ratów z powodu rozlicznych dolegliwoœci. Donoszono, ¿e 26%

doros³ych mia³o poprzedzaj¹c¹ chorobê infekcyjn¹, a 31% doros³ych i dzieci stosowa³o niesteroidowe leki przeciwzapalne lub antybiotyki przed pojawieniem siê LABD.

S¹ ca³kiem liczne doniesienia o indukcji LABD przez wan- komycynê, a pojedyncze o indukcji przez diklofenak, parace- tamol, interferonγ, interleukinê 2, sole litu, fenytoinê, wiga- batrynê, naproksen, penicylinê, ampicylinê, cefamandol, sul- fonamidy, cyklosporynê, amiodaron, kaptopryl, benazepryl, glibenklamid, somatostatynê, atorwastatynê, zwi¹zki jodu po u¿yciu miejscowym, miejscowym zastosowaniu oleju z drze- wa herbacianego, szczepienia dzieciêce, byæ mo¿e te¿ ibupro- fen. Doniesiono o przypadku z niewydolnoœci¹ nerek, który rozwin¹³ LABD po 2 tyg. od zakoñczenia leczenia wankomycyn¹, co sugeruje, ¿e u niektórych chorych wankomycyna mo-

¿e byæ ledwie jednym z zespo³u czynników sprawczych.

U starszej chorej z polekow¹ LABD stwierdzono limfocyty T proliferuj¹ce po stymulacji ceftriaksonem i metronidazolem.

Poprzedzaj¹ce choroby, jak dur brzuszny, bruceloza, gruŸlica, tê¿ec leczony antybiotykami, zaka¿enia wirusami herpes, in- fekcje ginekologiczne, górnych dróg oddechowych i zapalenie p³uc wywo³ane przez Paecilomyces zosta³y opisane u chorych na LABD. Trudno spekulowaæ na temat zwi¹zków przy- czynowych miêdzy poprzedzaj¹cymi infekcjami a LABD, byæ mo¿e pocz¹tkowo dochodzi do stymulacji œluzówkowej odpowiedzi immunologicznej mediowanej przez IgA. Doniesio- no tak¿e o kobiecie w œrednim wieku, u której rozwinê³a siê

(3)

LABD po przeszczepie serca w trakcie jednoczasowego leczenia immunosupresyjnego cyklosporyn¹ i prednizonem.

Donoszono o LABD w zwi¹zku ze z³oœliwymi procesami rozrostowymi w 5% przypadków. Szczególnie czêsto donoszono o z³oœliwych rozrostach uk³adu ch³onnego, jak choroba Hodgkina, ch³oniaki niehodgkinowskie, przewlek³a bia³aczka limfatyczna, w tym przewlek³a bia³aczka w³ochatokomórkowa, szpiczak, tak¿e mnogi, czerwienica prawdziwa, choroba Ca- stlemana. Tak¿e czêsto donoszono o rakach, jak raku p³askona- b³onkowym prze³yku, piersi, macicy, okrê¿nicy, tarczycy, przestrzeni zaotrzewnowej, przerzutowym raku jasnokomórkowym nerki, raku gruczo³ów ekrynowych, przerzutowym raku kolczy- stokmórkowym, równie¿ o zaœniadzie groniastym. Trudno do- mniemywaæ o rzeczywistym zwi¹zku patogenetycznym miê- dzy LABD a z³oœliwieniem. S¹ jednak mo¿liwe liczne hipote- zy: 1) uwalnianie autoantygenów przez guzy, których komórki obumieraj¹ na drodze innej ni¿ apoptoza, autoantygeny te sta- j¹ siê nastêpnie pocz¹tkiem reakcji paraneoplastycznej, 2) kwa- sy nukleinowe wirusów wbudowane w tkankê limfatyczn¹ gospodarza (jako czêœæ transformacji nowotworowej) odgrywaæ mog¹ rolê antygenów stymuluj¹cych do reakcji prawid³owe limfocyty B i T, 3) uwalniane przez komórki nowotworowe liczne cytokiny mog¹ braæ nastêpnie udzia³ w rozwoju autoimmunizacji, 4) produkcja paraprotein przez komórki nowotworowe, 5) ods³oniêcie neoepitopów przez substancje niszcz¹ce tkankê produkowane przez komórki nowotworowe, 6) produkcja przeciwcia³ i cytokin przez uk³ad immunologiczny gospodarza w odpowiedzi na antygeny komórek nowotworowych, które nastêp- nie reaguj¹ krzy¿owo z prawid³owymi bia³kami gospodarza.

Zwi¹zki z innymi chorobami z autoimmunizacji mog¹ byæ przypadkowe, jednak trzeba je przytoczyæ. Opisano przypadki zwi¹zku LABD i bielactwa, ³uszczycy (u starszej chorej z czynnym wirusowym zapaleniem w¹troby typu C), uk³adowego tocznia rumieniowatego, zapalenia skórno-miêœniowe- go, reumatoidalnego zapalenia stawów, zespo³u bólu wielo- miêœniowego, niedoczynnoœci i nadczynnoœci tarczycy, przewlek³ego zapalenia w¹troby, choroby Crohna, wrzodziej¹cego zapalenia okrê¿nicy (u jednego chorego osi¹gniêto remisjê LABD po ca³kowitej proktokolektomii), stwardnienia rozsia- nego, nefropatii IgA, autoimmunologicznej niedokrwistoœci hemolitycznej, cukrzycy typu 2. Do 50% doros³ych z LABD mo¿e mieæ podwy¿szone miana autoprzeciwcia³ tkankowospe- cyficznych. Doniesiono te¿ o zwi¹zku LABD z niedoborem li- pazy trzustkowej. Generalnie nie ma zwi¹zku LABD z entero- pati¹ glutenozale¿n¹ (GSE), jak w DH, ale mo¿e siê zdarzyæ chory na LABD z GSE, u którego zmiany skórne poprawi¹ siê po zastosowaniu diety bezglutenowej. Opisano chor¹ w œred- nim wieku z LABD, u której nastêpnie rozwinê³a siê idopa- tyczna plamica ma³op³ytkowa, byæ mo¿e pochodzenia autoim- munizacyjnego. U niektórych chorych LABD mo¿e wspó³ist- nieæ z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek lub stwardniaj¹cym zapaleniem dróg ¿ó³ciowych.

Niektórzy chorzy maj¹ d³ugi okres œwi¹du lub uczucia pa- lenia skóry przed pojawieniem siê osutki LABD. Chorzy z za- jêciem uk³adu ocznego skar¿¹ siê na ból, uczucie zapiaszcze- nia lub wydzielinê. Pêcherze mog¹ pojawiaæ siê przewlekle, lub

nagle, jak w przypadkach polekowych. Osutka pojawia³a siê w przypadkach po wankomycynie w ci¹gu od 1 do 13 dni od za¿ycia pierwszej dawki leku. Istotne jest zebranie wywiadu w kierunku stosowania leków poprzedzaj¹cego wysiew osutki.

U dzieci choroba rozpoczyna siê zwykle nagle i mo¿e jej towarzyszyæ choroba ogólnoustrojowa, z gor¹czk¹ i jad³owstrê- tem. Jednak u pewnych dzieci LABD rozpoczyna siê bardziej podstêpnie, ze swêdz¹c¹ osutk¹ trwaj¹c¹ kilka tygodni (nie jest jednak¿e charakterystyczny d³ugi prodromalny okres œwi¹du, jaki czasami obserwuje siê w BP). Czêsto najwczeœniejsze wykwity to zmiany pokrzywkowate w uk³adzie obr¹czkowym lub tarczy strzelniczej, lecz morfologia wykwitów zmienia siê w czasie. Pêcherze nie s¹ zwykle du¿e, a œwie¿e pêcherzyki o dobrze napiêtej pokrywie grupuj¹ siê dooko³a obwodu d³u-

¿ej trwaj¹cego lub goj¹cego siê pêcherza (cluster of jewels), tworz¹c rozety na pod³o¿u rumieniowym, lub s¹ widoczne na granicy zmiany obr¹czkowej lub wielopierœcieniowej (string of beads) (fot. 1.–3.). Pêcherze mog¹ byæ krwotoczne, z two- rzeniem prosaków w dalszym przebiegu choroby. Prawie wszystkie okolice cia³a mog¹ byæ zajête, lecz szczególnie czê- sto choroba lokalizuje siê na tu³owiu i koñczynach. Czêste jest

Fot. 1. Pêcherzyki w uk³adzie rozetowym (cluster of jewels) na przyœrodkowej powierzchni uda i okolicy narz¹dów p³ciowych uch³opca z LABD

Fot. 2. Pêcherz na karku i pêcherzyki w uk³adzie rozetowym (cluster of jewels) w okolicy miêdzy³opatkowej uch³opca z LABD

(4)

zajêcie r¹k, stóp, okolicy oko³oustnej i g³owy ow³osionej. Od- barwienia mog¹ byæ wyraŸne w chorych z ciemniejsza skór¹.

Zajêcie okolic p³ciowych z pêcherzami i nad¿erkami, czêste u dzieci (fot. 4.), mo¿e prowadziæ do nieprawid³owego rozpo- znania zaka¿enia wirusem herpes lub nawet molestowania p³ciowego dzieci. Pediatrzy i pracownicy dzia³aj¹cy na polu molestowania seksualnego musz¹ byæ wiêc œwiadomi istnie- nia LABD u dzieci. Zgodnie z danymi Wojnarowskiej, zajêcie œluzówek u dzieci jest bardzo czêste (a¿ 91%), a zajêcie œluzó- wek narz¹dów p³ciowych zdaje siê byæ najczêstsze. Œluzówki nosa, spojówki (65%) i jamy ustnej s¹ zajête w ró¿ny sposób u poszczególnych chorych. Zajêcie spojówek mo¿e prowadziæ do bliznowacenia (donoszono o bliznowaceniu a¿ u 43% chorych z objawami ocznymi, co mo¿e doprowadziæ nawet do œle- poty). Bliznowacenie mo¿e tak¿e zajœæ w jamie ustnej. Ciê¿- koœæ choroby jest zmienna; s¹ dzieci tylko z nielicznymi pê- cherzami, a inne maj¹ zajête rozleg³e powierzchnie skóry z rozleg³ymi nad¿erkami na œluzówkach.

U doros³ych (fot. 5., 6.) choroba jest najczêstsza na tu³o- wiu i koñczynach, a zajêcie okolicy krocza i oko³oustnej jest rzadsze ni¿ u dzieci. Zajêcie powierzchni wyprostnych koñ- czyn, jak w DH, jest widywane nieczêsto. U doros³ych morfologia zmian skórnych jest podobna do widywanej u dzieci, ale drugi typ osutki z zadrapanymi zmianami grudkowymi i pê- cherzykowymi jest widywany, co mo¿e doprowadzaæ do nieprawid³owej diagnozy acne excoriata. Nawet od 85% do 100%

doros³ych ma zajête œluzówki (opisano nawet zajêcie prze³y- Fot. 3. Pêcherz wype³niony treœci¹ wodojasn¹ na przyœrod-

kowej powierzchni uda u ch³opca z LABD

Fot. 4. Polimorficzne wykwity z grudkami przekszta³caj¹- cymi siê w pêcherzyki z nad¿erkami na szczycie w uk³adzie festonowatym w okolicy podbrzusza i narz¹dów p³ciowych udziewczynki z LABD

Fot. 5. Rozsiane polimorficzne wykwity [pêcherzyki (nie- które w uk³adzie skupionym, opryszczkowatym), grudki z nad¿erkami na pokrzywkowatym pod³o¿u] na podbrzu- szu u m³odego mê¿czyzny z LABD

Fot. 6. Wynios³e skupione grudki z nielicznymi pêcherzy- kami, niektóre skupienia grudek na pod³o¿u pokrzywkowatym, w okolicy pachowej umê¿czyzny w œrednim wieku z paraneoplastycznym LABD

(5)

ku). Objawy ze strony jamy nosowej obejmuj¹ krwawienie i uczucie zalegania i dyskomfortu spowodowanego tworze- niem strupów. Chorzy z zajêciem krtani wspominaj¹ epizody chrypki, a opisano nawet œwist krtaniowy. Chory z zajêciem tchawicy i oskrzeli mia³ krwioplucie i sapanie wraz z pogar- szaniem siê zmian skórnych. U chorego z zajêciem odbytu stwierdzono krwotoczne zapalenie odbytnicy, opisano chorego z objawami dysurycznymi, sugeruj¹cymi zajêcie œluzówki cewki moczowej. Zajêcie uk³adu ocznego by³o stwierdzane u 30 do 72 % chorych; zwykle jest to zapalenie spojówek o ³a- godnym przebiegu, jednak zdarzyæ siê mo¿e agresywny przebieg, prowadz¹cy do œlepoty. U doros³ych zmiany w jamie ustnej mog¹ poprzedzaæ zmiany skórne o nawet 5 lat, jak to zdarzy³o siê w przypadku starszej kobiety, u której liczne badania DIF œluzówki by³y ujemne, a badanie DIF skóry wypad³o do- datnio. Opisano przypadek doros³ej chorej na LABD, która przyjê³a obraz z³uszczaj¹cego zapalenia pochwy. Doniesiono o doros³ym chorym na LABD, u którego by³ widoczny tylko izolowany pompholyx, lecz pompholyx, tak¿e krwotoczny, jest czêsto widywany u chorych ze zmianami gdzie indziej.

Zmiany skórne u doros³ych i dzieci mog¹ byæ symetrycz- ne, b¹dŸ asymetryczne, mo¿na stwierdziæ pocz¹tkowo umiej- scowienie w okolicach urazów skóry (koebneryzacja). Zmia- ny skórne niezale¿nie od wieku mog¹ obejmowaæ strupy, prze- czosy, nad¿erki lub nawet owrzodzenia. Obecnoœæ pêcherzy i pêcherzyków nie jest koniecznym kryterium diagnostycznym, jednak u chorego z procesem z³oœliwym i swêdz¹c¹ osutk¹ za- wsze warto przeprowadziæ badania w kierunku choroby pêche- rzowej z autoimmunizacji, bo mo¿e trafiæ siê LABD. W jamie ustnej stwierdziæ mo¿na pêcherzyki, owrzodzenia, nad¿erki, tarczki rumieniowe, z³uszczaj¹ce zapalenie dzi¹se³, mo¿e byæ widoczne nad¿erkowe zapalenie warg, co mo¿e utrudniaæ prze-

³ykanie. Nawet przy braku objawów podmiotowych, mo¿na stwierdziæ oczne objawy przedmiotowe, jak podspojówkowe w³óknienie, skurczenie siê otworu dla ga³ki ocznej, tworzenie siê zrostów miêdzy powiek¹ a ga³k¹ oczn¹ i bliznowaciej¹ce podwiniêcie powieki z podwiniêciem rzês i zmêtnieniem ro- gówki. Takie same zmiany oczne mo¿na zauwa¿yæ w mucous membrane pemphigoid. Opisano dziecko i osobê doros³¹ z LABD z silnymi bólami stawów po infekcji gard³a. Ukaza-

³o siê doniesienie o m³odej kobiecie z LABD wraz z g³uchot¹ typu percepcyjnego.

Teorie patogenetyczne

Stwierdzono, poszukuj¹c ró¿nic i podobieñstw miêdzy LABD i DH, ¿e u chorych na LABD skórne z³ogi s¹ prawie wy³¹cznie w podklasie IgA1, lecz nie IgA2 (tylko jeden chory mia³ z³ogi IgA2 w badaniach europejskich, a autorzy japoñ- scy donieœli o dziewczynce z LABD i z³ogami zarówno IgA1, jak i IgA2, ale przeciwcia³ami kr¹¿¹cymi wy³¹cznie w podklasie IgA1), nie ma tak¿e fragmentu sekrecyjnego i generalnie fragmentu J, co sugeruje, ¿e IgA nie jest pochodzenia œluzów- kowego. U 3 chorych na LABD indukowan¹ wankomycyn¹ równie¿ stwierdzono tylko z³ogi IgA1. Nie wykazano, aby u chorych na LABD limfocyty krwi obwodowej uwalnia³y nad- mierne iloœci IgA.

Nie wiadomo, dlaczego w LABD dochodzi do autoimmunizacji mediowanej g³ównie przez IgA1, lecz nie, jak w innych podnaskórkowych dermatozach autoimmunizacyjnych, szcze- gólnie BP, g³ównie przez IgG4 i IgG1. Nie jest wyjaœnione, co powoduje utratê tolerancji wobec w³asnych tkanek. Byæ mo¿e do odwracalnej utraty tolerancji dochodzi u dzieci po chorobach infekcyjnych leczonych chemioterapeutykami, tak¿e proces z³oœliwienia móg³by siê do niej przyczyniaæ.

Fascynuj¹ca i ci¹gle otwarta jest sprawa swoistoœci anty- genowej przeciwcia³ IgA w LABD. Mo¿na by powiedzieæ, nieco upraszczaj¹c, ¿e historia badañ nad LABD zatoczy³a ko³o, od tropienia odmiennoœci LABD od BP do wynajdywania zbie¿noœci miêdzy nimi. W opozycji do danych badañ immu- nofluorescencyjnych, gdzie wiêkszoœæ chorych ma przeciwcia³a IgA, reaguj¹ce wzd³u¿nie po naskórkowej stronie rozdzia³u, sugeruj¹c lokalizacjê autoantygenu w przestrzeni lamina lucida, opisano liczne wzory reakcji przy u¿yciu ró¿nych technik mikroskopii immunoelektronowej. Z³ogi IgA stwier- dzano w sublamina densa, lamina densa, po obu stronach lamina densa, w lamina lucida, w obrêbie pó³desmosomu i na powierzchni podstawnych keratynocytów. Badania technik¹ poœredniej mikroskopii immunoelektronowej z surowic¹ zawieraj¹c¹ przeciwcia³a IgA przeciwko antygenowi 97 kDa uwidoczni³y reakcjê w przestrzeni lamina lucida poni¿ej pó³de- smosomów, a z surowic¹ z przeciwcia³ami IgA przeciwko kolagenowi typu VII uwidoczni³y reakcjê z fibrylami zakotwiczaj¹cymi. Nie stwierdza siê ekspresji antygenów LABD w œluzówce pêcherza moczowego. Zarówno keratynocyty, jak i fibroblasty z hodowli wykazuj¹ ekspresjê antyge- nów LABD, jednak surowice chorych na LABD znacznie czê- œciej reaguj¹ z bia³kami pochodzenia keratynocytowego.

BP180, a w³aœciwie jego krótsza, rozpuszczalna forma o masie 120/97 kDa, jest autoantygenem w LABD typu lamina lucida (typ ten jest najczêstszy) u doros³ych i u dzieci, w którym autoprzeciwcia³a IgA wi¹¿¹ siê z naskórkow¹ czêœci¹ rozszczepionej skóry. Surowice chorych na LABD reagowa³y z bia³- kiem o masie 120 kDa, nazwanym LAD-1, uzyskanym meto- d¹ radioimmunoprecypitacji przy u¿yciu nads¹czu hodowli ke- ratynocytów, obecnym w filamentach zakotwiczaj¹cych i produkowanym przez keratynocyty. Surowice te reagowa³y z bia³kiem o masie 97 kDa przy u¿yciu techniki immunoblotu z zastosowaniem wyci¹gów naskórkowych (Zone i wsp., 1990;

Zone i wsp., 1996). Homologiê obu bia³ek 180 kDa i 120/97 kDa sugerowa³y liczne doœwiadczenia, aczkolwiek tylko w po- œredni sposób [Labib i wsp., 1986 (niektóre surowice BP ma- j¹ przeciwcia³a IgG rozpoznaj¹ce antygen 97 kDa); Meyer i wsp., 1991 (bia³ko 97 kDa powstaje podczas proteolizy BP180 podczas preparatyki tkanki do immunoblotu); Giudice i wsp., 1992, Dmochowski i wsp., 1993 (surowice LABD zawieraj¹ przeciwcia³a IgA reaguj¹ce z bia³kiem 97 kDa, które migruje w tym samym doœwiadczeniu dok³adnie tak samo jak bia³ko 97 kDa rozpoznawane przez przeciwcia³a IgG od chorych z BP z przeciwcia³ami IgG rozpoznaj¹cymi tak¿e BP180);

Marinkovich i wsp., 1997 (LAD-1 i BP180 wykazuj¹ prawi- d³ow¹ ekspresjê we wszystkich postaciach ³¹cz¹cej odmiany epidermolysis bullosa z wyj¹tkiem postaci uogólnionego za- nikowego ³agodnego epidermolysis bullosa); Pas i wsp., 1997

(6)

(surowice BP i LABD rozpoznaj¹ podobne bia³ka 120 kDa, które maj¹ wspólne epitopy z BP180); Pas i wsp., 1998 (BP180 i LAD-1 zdaj¹ siê byæ trimerami in vivo); Jonkman i wsp., 1998 (mutacje w genie koduj¹cym BP180 powoduj¹ brak ekspresji LAD-1); Shimizu i wsp., 1998 (antygen 97 kDa nie wykaza³ ekspresji u chorego na uogólnione zanikowe ³agodne z mutacjami w obu allelach genu koduj¹cego BP180)]. BP180 i LAD-1 mog¹ tworzyæ jednak oddzielne trimery. Badania im- munomikroskopowo-elektronowe wykaza³y, ¿e przeciwcia³a anty-97 kDa w LABD wi¹¿¹ siê z lamina lucida poni¿ej he- midesmosomów, a na rozszczepie skórnym lokalizuj¹ siê wzd³u¿ naskórkowej strony rozdzia³u (Legrain i wsp., 1991;

Haftek i wsp., 1994; Ishiko i wsp., 1996). Antygen LAD-1 odpowiada zewn¹trzkomórkowej czêœci BP180 (Klatte i wsp., 1989; Kurpakus i wsp., 1991; Hirako i wsp., 1998; Zone i wsp., 1998). Antygen ten lokalizuje siê w obrêbie lamina lucida miê- dzy domen¹ NC 16a a domen¹ karboksyterminaln¹ BP180 (Ishiko i wsp., 1998). Ekspresja epitopów bia³ka 120/97 kDa mo¿e byæ wynikiem dzia³ania enzymów na cz¹steczkê kolagenu XVII, aczkolwiek dla obu form BP180, 180 kDa i 120/97 kDa, istniej¹ osobne mRNA (Molnar i wsp., 2000). Zdaje siê,

¿e ekspresja BP180 jest zmniejszona w rakach skóry (Fairley i wsp., 1995), jednak mRNA dla krótszej formy BP180 wystê- puje w komórkach raka kolczystokomórkowego obficiej (Mol- nar i wsp., 2000). Nie i wsp. z grupy Hashimoto sugeruj¹, ¿e najbardziej immunogenn¹ dla LABD jest 15. kolagenowa do- mena BP180 (COL15). Georgi i wsp. równie¿ stwierdzili, ¿e jakkolwiek przeciwcia³a IgG i IgA od chorych z LABD typu lamina lucida reagowa³y z epitopami na ca³ym zewn¹trzko- mórkowym fragmencie BP180, to jednak najsilniejsz¹ reakcjê obserwowano z karboksyterminalnym fragmentem tej domeny, jak w mucous membrane pemphigoid. Egan i wsp. wyka- zali, ¿e przeciwcia³a IgA rozpoznaj¹ce antygen 97 kDa od chorych na LABD nale¿¹ przewa¿nie do podklasy IgA1. S¹ chorzy na LABD z przeciwcia³ami IgA przeciwko antygenowi 97 kDa, i przeciwcia³ami IgG przeciwko BP180 i BP230 (Dar- ling i wsp., 1995). Opisano tak¿e chorych na LABD z przeciwcia³ami IgA przeciwko epitopowi BP230 innemu od najbardziej immunogennego epitopu BP230 dla przeciwcia³ IgG w surowicach BP, lub z przeciwcia³ami IgA przeciwko BP180 (Ghohestani i wsp., 1997). Arechalde i wsp. opisali dzieci z ty- powymi klinicznymi cechami dzieciêcej postaci LABD, któ- re mia³y kr¹¿¹ce przeciwcia³a IgA przeciwko BP180, b¹dŸ BP230 badane technik¹ immunoblotu i kr¹¿¹ce przeciwcia³a IgG przeciwko fragmentowi zewn¹trzkomórkowemu BP180 badane technik¹ elisa. Istnieje podgrupa LABD z przeciwcia-

³ami w klasie IgA reaguj¹cymi z NC 16a, a wiêc fragmentem BP180 rozpoznawanym tak¿e przez przeciwcia³a IgG od chorych na BP (Zillikens i wsp., 1999). Ostatnio uzyskano dane sugeruj¹ce, ¿e zewn¹trzkomórkowy rozpuszczalny fragment BP180 o masie 120 kDa, najprawdopodobniej uwalniany przez proteolizê mediowan¹ przez furynê (furin), i zawieraj¹cy 15.

domenê kolagenow¹, jest rozpoznawany zarówno przez przeciwcia³a LABD u doros³ych i dzieci, jak i BP oraz mucous membrane pemphigoid (Schumann i wsp., 2000; Roh i wsp., 2000). W LABD stwierdza siê równie¿ przeciwcia³a w klasie IgG, które reaguj¹ ze œrodkowym fragmentem BP180 (Egan i wsp., 2001). Tak¿e Egan i wsp. stwierdzili, ¿e surowice BP

z przeciwcia³ami IgG przeciw BP180 mog¹ zawieraæ przeciwcia³a reaguj¹ce z epitopami antygenu 97 kDa umiejscowiony- mi dystalnie od domeny NC 16a. Sugerowano te¿, ¿e pewni chorzy z LABD indukowan¹ lekami mog¹ mieæ przeciwcia³a IgA przeciw BP230, a inni antygenowi 97 kDa (Paul i wsp., 1996). S¹ surowice LABD z przeciwcia³ami przeciwko antygenowi 97 kDa w klasach IgG i IgA (Chan i wsp., 1995).

U psów mo¿e wyst¹piæ LABD z surowiczymi przeciwcia³ami IgG i IgA przeciwko LAD-1. Wspomnieæ nale¿y o drugiej od- mianie LABD, LABD typu sublamina densa, która jest rzadsza od LABD typu lamina lucida, w której przeciwcia³a IgA wi¹¿¹ siê ze skórn¹ stron¹ rozszczepu skórnego, a antygenem mo¿e byæ tu kolagen typu VII, jak w EBA (Kárpáti i wsp., 1992; Hashimoto i wsp., 1996; Allen i wsp., 1997; Caux i wsp., 1997; Bauer i wsp. 1999). Wspomnieæ nale¿y tak¿e o ladini- nie (ladinin), któr¹ uwa¿ano za antygen LABD. To mysie bia³- ko zdaje siê byæ produktem nowo opisanego genu, jednak pomimo bycia sk³adow¹ mysiego DEJ, nie wydaje siê byæ wi¹- zane przez przeciwcia³a IgA od chorych na LABD (Motoki i wsp., 1997). Wreszcie istniej¹ chorzy na LABD z przeciwcia³ami IgA reaguj¹cymi wzd³u¿ zarówno naskórkowej, jak i skórnej strony rozdzia³u w immunofluorescencji poœredniej na skórze rozszczepionej w 1M roztworze NaCl, o których da siê jedynie powiedzieæ, ¿e nie rozpoznaj¹ ani kolagenu typu VII, ani lamininy 5, ani BP180 (Harman i wsp., 1999). Trud- no powiedzieæ, jaka jest natura bia³ka 285 kDa, które Wojna- rowska uwa¿a za jeden z autoantygenów LABD. W technice immunoblotu przez ni¹ stosowanej stwierdzono przeciwcia³a IgA przeciwko temu bia³ku tak¿e w surowicy 2 chorych z LABD indukowan¹ wankomycyn¹, którzy mieli równie¿

przeciwcia³a IgA i IgG przeciwko BP180. Przedstawione dane zdaj¹ siê sugerowaæ heterogennoœæ antygenów LABD.

Uwa¿am, ¿e choroba okreœlana jako LABD na poziomie molekularnym nie jest odrêbn¹ jednostk¹ chorobow¹ i powinna byæ rozpatrywana jako sk³adowa krêgu BP i sk³adowa krêgu EBA. Byæ mo¿e istnieje te¿ LABD bez molekularnego zwi¹z- ku z zarówno BP, jak i EBA. W miarê pojawiania siê nowych, czulszych metod badawczych, takich jak technika immunoblotu z wyci¹gami naskórkowymi, z nads¹czem hodowli ke- ratynocytów, czy z u¿yciem rekombinowanych fragmentów BP180, okazuje siê, ¿e znaczny odsetek surowic chorych na BP posiada obok przeciwcia³ w klasie IgG równie¿ przeciwcia³a IgA (do 88–100%). Podobnie rzecz ma siê w odniesie- niu do LABD, gdzie równie¿ znaczny procent surowic, obok klasy IgA, zawiera przeciwcia³a kr¹¿¹ce w klasie IgG (do 60–76%) (Christophoridis i wsp., 2000, Kromminga i wsp., 2000). Region NC16a mo¿e wzbudzaæ autoimmunologiczn¹ odpowiedŸ humoraln¹, ale te¿ odpowiedŸ komórkow¹ z ko- mórkami T uwalniaj¹cymi cytokiny Th1 i Th2 u niektórych chorych na LABD. Chorzy klasyfikowani jako BP i LABD mog¹ mieæ przeciwcia³a IgA i IgG reaguj¹ce tak¿e z cytopla- zmatycznym regionem BP180. Bez w¹tpienia mikroskopia konfokalna bêdzie mog³a byæ u¿yta do badania zale¿noœci miê- dzy ró¿nymi postaciami LABD, a innymi podnaskórkowymi dermatozami autoimmunizacyjnymi.

Naturalne uwalnianie zewn¹trzkomórkowej rozpuszczal- nej domeny BPAG2 o masie 120 kDa, bêd¹cej antygenem dla

(7)

m.in., LABD (LAD-1) i zawieraj¹cej fragment NC 16a wraz z fragmentem karboksyterminalnym kolagenu typu XVII zdaje siê byæ efektem dzia³ania enzymów (Reddy i wsp., 1999, Schumann i wsp., 2000). Proces ten w warunkach eksperymen- talnych przy u¿yciu hodowli ludzkich keratynocytów, by³ sty- mulowany przez PMA i IL-1 (Franzke i wsp., 2000). Jednym z tych enzymów mo¿e byæ produkowana przez keratynocyty konwertaza TNF (TACE, ADAM-17) (Franzke i wsp., 2001), nale¿¹ca do oddzielnej grupy metaloproteinaz zwanej ADAM (a disintegrin and metaloproteinase, ang.), których hamowanie prawdopodobnie nie nastêpuje przez TIMP (Cawston, 1998). To naturalne uwalnianie (shedding, ang.) rozpuszczal- nego fragmentu zwi¹zanego z b³on¹ bia³ka dotyczy m.in.

TNF-α, CD-23, TGF-αi odbywa siê przy udziale metaloproteinaz (Whittaker i wsp., 2001). Wspomniane wy¿ej metalo- proteinazy MMP-2 i MMP-9 oraz metaloproteinaza typu b³o- nowego (MT1-MMP) wydaj¹ siê nie uczestniczyæ w uwalnia- niu LAD-1, jak sugerowano uprzednio w przypadku MMP-2 (Reddy i wsp., 1999), natomiast trawi¹ cz¹steczki BP180 w innym miejscu, wewn¹trzkomórkowo, oddzielaj¹c fragmenty o masie 140 kDa (Franzke i wsp., 2000).

Tak¿e w skórze chorych na LABD obserwuje siê nacieki z³o¿one z neutrofili i eozynofili wykazuj¹cych cechy aktywa- cji z ekspresj¹ odpowiednio mieloperoksydazy i ECP. Obser- wowano znaczn¹ ekspresjê IL-8 w skórze chorych na LABD.

Skórne z³ogi IgA w chorobach mediowanych przez autoprzeciwcia³a IgA, w tym LABD, s¹ ligandami dla uczynionych neutrofili. Enzymy granulocytów mog¹ niszczyæ tkankê, opisano przypadek LABD, u którego stwierdzono z³ogi poni¿ej lamina densa, a tworzenie pêcherza w lamina lucida.

Różnicowanie kliniczne i drobnowidowe W ró¿nicowaniu powinno siê uwzglêdniæ liczne, a najpew- niej wszystkie z powodu licznych chorych niepodrêcznikowych, choroby pêcherzowe skóry z autoimmunizacji, przede wszystkim: DH, opryszczkowat¹ odmianê pêcherzycy zwyk³ej i liœcia- stej; pêcherzycê IgA w typach subcorneal pustular dermatosis i intraepidermal neutrophilic; pêcherzycê IgG/IgA; dermatozy krêgu pemfigoidu pêcherzowego (BP), szczególnie pêcherzy- kow¹ odmianê BP; dermatozy krêgu EBA, w tym postaæ pêche- rzow¹ uk³adowego tocznia rumieniowatego; anti-p200 pemphigoid (nowo wyró¿nion¹ dermatozê ³¹cz¹c¹ cechy kliniczne i la- boratoryjne DH, BP i EBA, byæ mo¿e to¿sam¹ z postaci¹ BP kiedyœ opisywan¹ jako polimorficzny pemfigoid). Szczególne k³opoty mo¿e sprawiæ mucous membrane pemphigoid, który mo-

¿e byæ identyczny z LABD na poziomie klinicznym i histopa- tologicznym; poniewa¿ odpowiedŸ autoimmunologiczna me- diowana przez IgG i IgA jest czêsta u chorych na mucous membrane pemphigoid, niektórzy badacze nawet sugeruj¹, ¿e pewne przypadki powinny byæ uwa¿ane po prostu jako IgA mucous membrane pemphigoid, szczególnie u dzieci. S¹ sugestie, ¿e u dzieci z BP czêsto mo¿na stwierdziæ autoprzeciwcia³a IgA.

Jednak nie doniesiono o przypadku LABD, który mia³by przeciwcia³a przeciwko lamininie 5. Trzeba wykluczyæ przejœciow¹ dermatozê akantolityczn¹ i chorobê Sneddona-Wilkinsona (byæ mo¿e pêcherzycê IgA bez wyk³adników autoimmunizacji mediowanej przez IgA). Zwykle dane z wywiadu jednoznacznie

wskazuj¹ na rozpoznanie wrodzonego oddzielania siê naskórka, jednak czasami trzeba w ró¿nicowaniu uwzglêdniæ liczne posta- cie tej grupy genodermatoz, szczególnie epidermolysis bullosa hereditaria simplex herpetiformis (zespó³ Dowlinga-Meara).

LABD trzeba ró¿nicowaæ niekiedy z rumieniem wielopostacio- wym, postaci¹ pêcherzow¹ pokrzywki barwnikowej (fot. 7.), zaka¿eniami wirusami Herpes i liszajcem zakaŸnym, zw³aszcza pêcherzowym (fot. 8.). LABD indukowana lekami mo¿e przy- pominaæ toksyczn¹ nekrolizê naskórka. Szpiczak mnogi z paraprotein¹ IgAκobjawi³ siê jako swêdz¹ca osutka pêcherzykowo- -pêcherzowa. U 3 starszych kobiet LABD przypomina³ klinicznie rumieñ obr¹czkowaty odœrodkowy. Doniesiono o mê¿czyŸnie w œrednim wieku z rozetowym uk³adem pêcherzyków przecho- dz¹cych w krosty, u którego zdiagnozowano piodermiê zgorze- linow¹ z paraproteinemi¹ IgA. Nad¿erkowe zmiany w jamie ust-

Fot. 7. Pêcherz w okolicy podbródkowej uniemowlêcia z pêcherzow¹ odmian¹ pokrzywki barwnikowej

Fot. 8. Liczne pêcherze, niektóre wype³nione treœci¹ ropn¹ z poziomem p³ynu i nad¿erki, niektóre z resztkami pokryw pêcherzy, w okolicy pachowej udziewczynki z liszajcem zakaŸnym pêcherzowym. Wykwity pojawi³y siê kilka dni po k¹pieli w jeziorze latem

(8)

nej mog¹ klinicznie i histopatologicznie imitowaæ nad¿erkowy liszaj p³aski. Uwa¿ne analizy danych klinicznych wraz z bada- niami pracownianymi, w tym szczególnie DIF, powinny umo¿- liwiæ prawid³owe rozpoznanie. Lekarze ró¿nych specjalnoœci, przede wszystkim stomatolodzy, powinni byæ œwiadomi ró¿ni- cuj¹cej wartoœci badania DIF. W ró¿nicowaniu LABD trzeba uwzglêdniæ ewolucyjnoœæ obrazu klinicznego i drobnowidowe- go zarówno LABD, jak i dermatozy ró¿nicowanej. Ró¿nicowanie mo¿e utrudniæ fakt, ¿e nasilenie z³ogów w poszczególnych klasach mo¿e zmieniaæ siê wraz z przebiegiem choroby.

Postępowanie diagnostyczne Badanie histopatologiczne skóry

Obraz histopatologiczny LABD nie jest specyficzny dla tej dermatozy. Du¿y podnaskórkowy pêcherz z obfitym podna- skórkowym naciekiem neutrofilowym (fot. 9., 10.) widuje siê w innych chorobach pêcherzowych mediowanych przez neu-

trofile, szczególnie DH i choroby krêgu EBA (fot. 11.). LABD statystycznie ró¿ni siê od DH w dwóch aspektach: akantoliza i z³ogi fibryny z leukocytoklazj¹ na szczytach brodawek s¹ czêstsze u chorych na DH. LABD statystycznie ró¿ni siê od BP w piêciu aspektach: tworzenie mikroropnia na szczycie bro- dawki, mnogie mikroropnie i z³ogi fibryny z leukocytoklazj¹ na szczytach brodawek s¹ czêstsze u chorych na LABD, podczas gdy linijny naciek eozynofilowy wzd³u¿nie w DEJ i liczne eozynofile w pêcherzu i poni¿ej niego s¹ czêstsze w BP.

DIF skóry nierozdzielonej i rozdzielonej W DIF na skórze chorego z okolicy zmiany stwierdza siê linijne z³ogi IgA wzd³u¿nie w DEJ. Takie z³ogi s¹ zjawiskiem definiuj¹cym dla LABD; nie mo¿na postawiæ diagnozy LABD bez ich stwierdzenia. Mog¹ siê zdarzyæ badania ujemne, zw³aszcza gdy pobiera siê tkankê ze zgiêciowej powierzchni przedramienia, co wymaga powtórzenia biopsji. Niektórzy chorzy maj¹ z³ogi C3 i IgM wzd³u¿nie w DEJ. Istnieje grupa chorych ze z³ogami zrówno IgA, jak i IgG wzd³u¿nie w DEJ, co jest k³opotliwe interpretacyjnie. Postulowano, aby w przypadkach ze z³ogami IgA o wiêkszym nasileniu od z³ogów IgG i przeciwcia³ami kr¹¿¹cymi wy³¹cznie w klasie IgA rozpozna- waæ LABD, a w przypadkach ze z³ogami IgA i IgG o równym nasileniu, lub ze z³ogami IgG o wiêkszym nasileniu od z³o- gów IgA rozpoznawaæ chorobê szeroko pojêtego krêgu BP.

DIF na spojówce oka wypad³ ujemnie u wszystkich badanych chorych na LABD z klinicznymi wyk³adnikami zajêcia spo- jówek. Opublikowano przypadek LABD, który pocz¹tkowo mia³ z³ogi IgG, a po 3 latach z³ogi IgA. Doniesiono równie¿

o przypadku ze z³ogami IgA zarówno typu pemphigus, jak i wzd³u¿nie w DEJ. W wielu przypadkach nie jest wiêc mo¿- liwe jednoznacznie zdiagnozowanie chorego technik¹ DIF i trzeba zastosowaæ badania technikami biochemicznymi iden- tyfikuj¹cymi autoantygen, przy za³o¿eniu, ¿e chory ma przeciwcia³a kr¹¿¹ce. Na skórze rozdzielonej w 1N roztworze NACl najczêœciej stwierdza siê z³ogi IgA wzd³u¿nie po naskór- kowej stronie rozdzia³u, rzadziej po skórnej stronie rozdzia³u, a najrzadziej po obu stronach. DIF na skórze rozdzielonej pom- p¹ pró¿niow¹ najczêœciej ma dawaæ skórny typ z³ogów. Ci sa-

Fot. 10. Podnaskórkowy mikroropieñ neutrofilowy i pod- naskórkowy pêcherz z podnaskórkowym naciekiem zapalnym bogatym w neutrofile u mê¿czyzny w œrednim wieku z paraneoplastycznym LABD. H+E

Fot. 11. Pêcherz podnaskórkowy z podnaskórkowym naciekiem zapalnym bogatym w neutrofile u starszego mê¿- czyzny z EBA. H+E

Fot. 9. Pêcherz podnaskórkowy z podnaskórkowym naciekiem zapalnym bogatym w neutrofile u m³odego mê¿czyzny z LABD. H+E

(9)

mi chorzy badani DIF na skórze rozdzielonej w 1N roztworze NaCl najczêœciej wykazywali jednak naskórkowy typ z³ogów.

Immunofluorescencja pośrednia (IIF) z różnymi substratami

Przeciwcia³a kr¹¿¹ce w klasie IgA reaguj¹ce wzd³u¿nie w DEJ stwierdziæ mo¿na w niskim mianie czêœciej u dzieci (do 80%) ni¿ u doros³ych (mniej ni¿ 30%) z LABD. Prawid³owa ludzka spojówka, pomimo nieprzydatnoœci do DIF, mo¿e byæ bardziej czu³ym substratem od prawid³owej ludzkiej œluzów- ki jamy ustnej i prawid³owej ludzkiej skóry. Zastosowanie prawid³owej skóry ludzkiej rozdzielonej w 1N roztworze NaCl zwiêksza czu³oœæ techniki immunofluorescencyjnej; uzyskuje siê nie tylko zwy¿kê miana u ju¿ pozytywnego chorego, ale tak¿e wzrasta liczba pozytywnych przypadków. W celu rozdzia³u skóry mo¿na zastosowaæ tak¿e pompê pró¿niow¹, któ- ra byæ mo¿e rozdziela skórê te¿ w przestrzeni lamina lucida, ale nieco powy¿ej od rozdzia³u wynik³ego po inkubacji w 1N roztworze NaCl. Na skórze rozdzielonej w 1N roztworze NACl najczêœciej stwierdza siê z³ogi IgA wzd³u¿nie po naskórkowej stronie rozdzia³u (fot. 12.), rzadziej po skórnej stronie rozdzia-

³u (fot. 13.), a najrzadziej po obu stronach (czasami wcale).

Przy u¿yciu pompy pró¿niowej najczêstszy ma byæ równie¿

naskórkowy typ reakcji, najrzadszy jest równie¿ typ obustron- ny. Chorzy z LABD typu sublamina densa, czyli IgA EBA, wyka¿¹ pozytywn¹ fluorescencjê na prawid³owej ludzkiej skó- rze, a negatywn¹ na skórze pozbawionej ekspresji kolagenu typu VII. Byæ mo¿e badanie przeciwcia³ w podklasie IgA1 zwiêkszy czu³oœæ metody, gdy¿ badaj¹c du¿¹ grupê kilkudzie- siêciu doros³ych i dzieci z LABD stwierdzono u wszystkich chorych wy³¹cznie przeciwcia³a kr¹¿¹ce w podklasie IgA1, lecz nie IgA2. Donoszono, ¿e u¿ycie skoncentrowanych surowic tak¿e mo¿e zwiêkszyæ czu³oœæ techniki IIF wykrywaj¹cej przeciwcia³a IgA. Wojnarowska próbowa³a IIF na substracie guza oblaka. Opisano przypadek kobiety w œrednim wieku z wrzodziej¹cym zapaleniem okrê¿nicy, która mia³a przeciwcia³a surowicze IgA zarówno typu pemphigus, jak i reaguj¹ce wzd³u¿nie po naskórkowej stronie rozdzia³u, oba w niskim mia-

nie. Byæ mo¿e p³yn pêcherzowy od chorych na LABD da siê wykorzystaæ do rutynowego przeprowadzenia IIF.

Ocena autoprzeciwciał krążących w LABD przeciwko autoantygenom DEJ

Technika immunoblotu przy u¿yciu wyci¹gów naskórko- wego i skórnego z prawid³owej ludzkiej skóry i keratynocy- Fot. 12. Kr¹¿¹ce surowicze autoprzeciwcia³a IgA reaguj¹-

ce linijnie wzd³u¿nie po naskórkowej czêœci rozdzia³u. IIF na prawid³owej ludzkiej skórze rozdzielonej w 1N roztworze NaCl

Fot. 13. Kr¹¿¹ce surowicze autoprzeciwcia³a IgA reaguj¹- ce linijnie wzd³u¿nie po skórnej czêœci rozdzia³u. IIF na prawid³owej ludzkiej skórze rozdzielonej w 1N roztworze NaCl

Fot. 14. Kr¹¿¹ce surowicze autoprzeciwcia³a IgA przeciwko antygenowi 97 kDa od chorego na LABD (pasek z prawej) i IgG od chorego na BP z autoprzeciwcia³ami IgG przeciwko BP180 (pasek z lewej). Z lewej zaznaczono mi- gracjê, od góry do do³u, BP230, BP180 i antygenu 97 kDa.

Z prawej zaznaczono migracjê wskaŸników masy cz¹stecz- kowej 200 kDa, 116 kDa i 97 kDa. Technika immunoblotu z wyci¹giem naskórkowym z prawid³owej ludzkiej skóry rozdzielonej w EDTA

(10)

tów z hodowli umo¿liwia wykrycie autoprzeciwcia³ IgA przeciwko antygenowi 97kDa/120 kDa, bêd¹cemu fragmentem BP180 (fot. 14.) lub przeciwko kolagenowi typu VII. Badania te, zw³aszcza w przypadku przeciwcia³ IgA, s¹ trudne do stan- daryzacji i powinny byæ uwa¿ane ci¹gle jeszcze jako metody badawcze, a nie diagnostyczne do zastosowania w rutynowym postêpowaniu z chorym. Doniesiono, ¿e inkubacja surowic w temperaturze pokojowej obni¿a mo¿liwoœæ wykrycia przeciwcia³ IgA przeciwko BP180 technik¹ immunoblotu. Istotn¹ spraw¹ z punktu widzenia prostoty wykonania jest, aby sub- strat do immunoblotu zawiera³ mo¿liwie wszystkie autoantygeny. S¹ obecnie próby w tym kierunku z wyci¹giem z komó- rek A431z hodowli, czy wyci¹giem z ludzkiej owodni ³o¿y- skowej. By³oby celowe opracowanie komercyjnie dostêpnych zestawów elisa z antygenem LAD-1 i przystosowanie istnie- j¹cej metody elisa, oznaczaj¹cej przeciwcia³a IgG przeciwko rekombinacyjnemu fragmentowi NC1 ludzkiego kolagenu typu VII wyprodukowanego w systemie eukariotycznym do oznaczeñ przeciwcia³ IgA. Badania biochemiczne z u¿yciem czu³ych technik immunoblotu lub elisa umo¿liwiaj¹ wykrycie licznych chorych niepodrêcznikowych; doniesiono o chorym ze skórnymi linijnymi z³ogami IgA wzd³u¿nie w DEJ z zapaleniem k³êbuszków nerkowych i autoprzeciwcia³ami przeciwko ³añcuchom alfa 5 i alfa 6 kolagenu typu IV.

Inne badania

U chorych na LABD nie stwierdza siê autoprzeciwcia³ IgA przeciwko tkankowej transglutaminazie, co odró¿nia tych chorych od chorych na DH. U niektórych chorych pomocne mo-

¿e byæ barwienie p³ynu pêcherzowego metod¹ Grama i posiew p³ynu w celu wykluczenia liszajca zakaŸnego pêcherzowego oraz badanie cytologiczne Tzancka zeskrobin z dna pêcherza i treœci p³ynu w celu uwidocznienia balonowatych keratyno- cytów (olbrzymich komórek, które maj¹ kilka, czêsto nieprawid³owych, j¹der) u chorych z zaka¿eniem wirusami Herpes.

Postępowanie lecznicze

Nieliczni chorzy nie wymagaj¹ leczenia farmakologicznego. Przypadki indukowane lekowo wymagaj¹ odstawienia wi- nowajcy. Inni chorzy dadz¹ siê prowadziæ tylko przy stosowa- niu miejscowym glukokortykosteroidów du¿ej mocy i pielêgna- cyjnym postêpowaniu miejscowym. Decyzja o zastosowaniu leczenia ogólnego wymaga rozwa¿enia korzyœci takiego postê- powania i jego objawów ubocznych, i musi byæ indywidualizo- wana. Istotnym elementem postêpowania jest dok³adne badanie w kierunku nowotworu z³oœliwego, bo mog¹ siê zdarzyæ przypadki paraneoplastycznego LABD. Chory musi byæ przebadany w kierunku chorób towarzysz¹cych, mog¹cych upoœledzaæ tole- rancjê proponowanego leczenia ogólnego. Wskazana jest kon- sultacja okulisty w zwi¹zku z mo¿liwoœci¹ subtelnych zmian ocznych. Wydaje siê, z oczywistych powodów, ¿e ka¿dy lek im- munosupresyjny w powi¹zaniu z lekiem hamuj¹cym dzia³anie neutrofili mo¿e byæ skuteczny w LABD. Czêsto w ogólnym leczeniu LABD u¿ywa siê dapsonu i sulfametoksypirydazyny. Cza- sami stosuje siê prednizon/prednizolon i azatioprynê. Sporadycz- nie stosuje siê kolchicynê, cyklosporynê A, tetracyklinê w po³¹- czeniu z nikotynamidem lub bez, erytromycynê (pocz¹tkowo 250 mg 3 razy dziennie, nastêpnie podtrzymuj¹co 250 mg raz

dziennie w ci¹gu wielu miesiêcy). Antybiotyki makrolidowe mo- g¹ byæ skuteczne w LABD poprzez hamowanie chemotaksji neutrofili. Ukaza³y siê 2 doniesienia o leczeniu LABD u dzieci di- kloksacylin¹ doustnie (stosowano dawkê 1 g dziennie w ci¹gu wielu miesiêcy). Historycznie stosowano te¿ sulfapirydynê i preparaty arsenowe. Wspó³czeœnie próbuje siê, jak w innych autoimmunizacyjnych dermatozach pêcherzowych, immunoglobuliny do¿ylnie, tak¿e u chorych z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek, i mykofenolan mofetylu. Przyk³adowo do¿ylne immunoglobuliny w dawce 2 mg/kg w ci¹gu 5 dni z comiesiêcznym po- wtarzaniem i codzienny metyloprednizolon 10 mg dziennie zastosowano u mê¿czyzny w œrednim wieku z LABD, który nie móg³ byæ leczony dapsonem z powodu objawów ubocznych oraz u chorego na LABD z bliznowaciej¹cymi zmianami spojówek, które nie odpowiada³y przez 6 lat na miejscowe i ogólne gliko- kortykosteroidy, w obu przypadkach z dobrym skutkiem.

Dapson jest u¿yteczny w LABD, co nie jest niezwyk³e, bo lek ten, nieco upraszczaj¹c, powinien byæ skuteczny w tych dermatozach, w których patogenezie wspó³graj¹ z³ogi IgA z neutrofilami. Dapson jest stosowany w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami. Dapson w monoterapii lub skojarzeniu stosowa³o 79% doros³ych i 75% dzieci. W monoterapii mia³ on byæ skuteczny u 45% doros³ych chorych na LABD i 42% dzieci z LABD. Dawka waha siê w granicach 50 mg do 200 mg dziennie; u dzieci dawk¹ wyjœciow¹ jest 1 mg/kg/do- bê. Dawkê zmienia siê w zale¿noœci od odpowiedzi terapeu- tycznej i objawów ubocznych. Zone poleca pocz¹tkowo niskie dawki (u doros³ych dawkê wstêpn¹ 25 mg dziennie i u dzieci dawkê wstêpn¹ 6,25 mg dziennie) ze stopniowym wzrostem co tydzieñ w zale¿noœci od objawów ubocznych do dawki podtrzymuj¹cej (100–200 mg u doros³ych i 25–50 mg u dzieci dziennie). U niemowl¹t do methemoglobinemii mo¿e dojœæ po u¿yciu kremu EMLA do znieczulenia miejscowego. Opisano dziecko chore na LABD z toksyczn¹ nekroliz¹ naskórka indukowan¹ leczeniem choroby podstawowej dapsonem. Dapson zosta³ szczegó³owo opisany w doniesieniu o DH.

Sulfametoksypirydazyna (nazwa handlowa: Sulfalex) jest drugim najczêœciej przepisywanym lekiem w Zjednoczonym Królestwie. Byæ mo¿e jest ona równie skuteczna jak dapson, a ma mieæ mniejsz¹ od niego zdolnoœæ do wywo³ywania he- molizy i niektórzy lekarze tam¿e uwa¿aj¹ j¹ za lek pierwsze- go rzutu. Problemem jest fakt, i¿ jest to lek trudno dostêpny w wielu krajach europejskich. Zwyk³¹ dawk¹ wyjœciow¹ jest 500 do 1 500 mg dziennie. Lek mo¿e wywo³aæ neutropeniê, agranulocytozê, zapalenie w¹troby, a rzadko zarostowe zapalenie oskrzelików, objawiaj¹ce siê podstêpnie zburzeniami od- dychania. Autorzy brytyjscy rekomenduj¹, aby lek ten stoso- waæ u dzieci w dawce wyjœciowej 1 mg/kg/dobê i zwiêkszaæ dawkê, bior¹c pod uwagê objawy uboczne, w odstêpach tygo- dniowych, a¿ osi¹gnie siê zadowalaj¹ce dzia³anie lecznicze.

Prednizon/prednizolon stosuje siê w dawkach do 60 mg dziennie. Jest to skuteczny lek, ale jego stosowanie ogranicza- j¹ liczne objawy uboczne. Mo¿e byæ stosowany w po³¹czeniu z dapsonem lub azatiopryn¹.

Kolchicyna zmniejsza ruchliwoœæ leukocytów i fagocytozê w reakcji zapalnej oraz hamuje przyleganie neutrofili do naskór-

(11)

ka. Zastosowano j¹ u starszej chorej ze zlokalizowan¹ LABD na prawej piersi w doustnej dawce 0,6 mg 2 razy dziennie, co spowodowa³o uzyskanie remisji w ci¹gu tygodnia. Po 5 tyg. stosowania odstawiono kolchicynê i nie obserwowano nawrotu w ci¹gu 6 mies. dalszej obserwacji. Lek ten zastosowano rów- nie¿ u dziecka z LABD, które by³o leczone wczeœniej dapsonem wraz z prednizolonem, a nastêpnie tylko dapsonem z dobrym wynikiem, lecz dapson trzeba by³o odstawiæ z powodu niedo- krwistoœci hemolitycznej. Kolchicyna w dawce 0,5 mg 2 razy dziennie by³a skuteczna, a dziewczynka pozostawa³a w remisji na dawce 0,5 mg leku dziennie bez objawów ubocznych. Lek daje objawy uboczne ze strony uk³adu pokarmowego u 80% chorych (nudnoœci, wymioty, biegunka, ból brzucha), lecz s¹ one zale¿ne od dawki i najczêstsze s¹ u chorych otrzymuj¹cych wiê- cej ni¿ 2 mg tego leku dziennie. Rzadkie, lecz powa¿ne objawy uboczne to neuropatia, niewydolnoœæ nerek i pancytopenia.

Immunoglobuliny do¿ylnie (IVIG) (nazwy handlowe: Bio- globulina, Endobulin, Gamimune N, Gammagard S/D, Gamma- -Venin HS, Gammonativ N, Intraglobin F, Sandoglobulin, Ve- nimmun) maj¹ dzia³aæ immusupresyjnie poprzez: 1) mechanizmy zale¿ne od fragmentów Fc przeciwcia³ zawartych w IVIG (blokada czynnoœci receptorów Fcγna makrofagach, regulacja czynnoœci limfocytów B i T, hamowanie uczynniania uk³adu de- pe³niacza, regulowanie wytwarzania cytokin); 2) mechanizmy zale¿ne od regionów zmiennych fragmentów Fab przeciwcia³ zawartych w IVIG [neutralizacja kr¹¿¹cych autoprzeciwcia³ przez komplementarne (przyk³adowo antyidiotypowe) przeciwcia³a w IVIG, regulacja ekspresji repertuarów nabytej odpornoœci hu- moralnej, regulacja czynnoœci limfocytów T i B przez interakcje z powierzchniowymi cz¹steczkami komórek innymi ni¿ recep- tory antygenowe]. Wp³yw immunomoduluj¹cy IVIG mo¿e wy- nikaæ z dzia³ania innych ni¿ przeciwcia³a sk³adników preparatu.

Mog¹ to byæ niezwi¹zane z komórkami czynne bia³ka, jak antygeny HLA klasy I i II, CD4 i CD8, mog¹ce wp³ywaæ na reakcje miêdzykomórkowe zachodz¹ce w reakcjach odpornoœciowych.

Dawka dzieciêca i u doros³ych wynosi³a 2 g/kg /do¿ylnie w ci¹- gu 2–5 dni. U chorego z niewydolnoœci¹ nerek stosowano daw- kê 35 g dziennie przez 3 kolejne dni, powtarzaj¹c taki cykl pocz¹tkowo co 2 tyg., a nastêpnie stopniowo wyd³u¿aj¹c odstêpy miêdzy cyklami. Przeciwwskazania obejmuj¹ udokumentowan¹ nadwra¿liwoœæ, niedobór immunologiczny IgA z przeciwcia³a- mi anty-IgA. IVIG mog¹ zwiêkszyæ lepkoœæ krwi i spowodowaæ zjawiska zatorowo-zakrzepowe. Objawy uboczne obejmuj¹ rzu- ty migreny, zwiêkszone ryzyko ja³owego zapalenia opon mózgo- wych, pokrzywki, œwi¹du z wybroczynami, martwicy cewek nerkowych u chorych w starszym wieku, chorych na cukrzycê, od- wodnionych i chorych na poprzedzaj¹ce choroby nerek.

Gdy chory jest pod kontrol¹, trzeba stopniowo wycofywaæ siê z leczenia farmakologicznego w ci¹gu wielu miesiêcy, aby wreszcie dojœæ do minimalnej dawki jeszcze skutecznej, lub te¿

wycofaæ siê z leczenia ca³kowicie u chorych z trwa³¹ remisj¹.

Podziêkowanie

Dziêkujê dr hab. med. Monice Bowszyc-Dmochowskiej za wspó³udzia³ w wykonaniu zdjêæ drobnowidowych. Czêœæ badañ biochemicznych autor wykona³ w Department of Der- matology, Keio University School of Medicine w Tokio.

Piœmiennictwo

1. Aboobaker J, et al.: The localization of the binding site of circulating IgA antibodies in linear IgA disease of adults, chronic bullous disease of childhood and childhood cicatricial pemphigoid. Br J Dermatol 1987, 116, 293-302.

2. Allen J, et al.: Linear IgA disease: a report of two dermal binding sera which recognize a pepsin-sensitive epitope (? NC-1 domain) of collagen type VII. Br J Dermatol 1997, 137, 526-33.

3. Allen J, et al.: The cellular origins of the linear IgA disease targer antigens: an indirect immunofluorescence study using cultured human keratinocytes and fibroblasts. Br J Dermatol 2003, 148, 945-53.

4. Ang P, Tay YK: Treatment of linear IgA bullous dermatosis of childhood with colchicine. Pediatr Dematol 1999, 16, 50-2.

5. Arechalde A, et al. Childhood bullous pemphigoid associated with IgA antibodies against BP180 or BP230 antigens. Br J Dermatol 1999, 140, 112-8.

6. Avci O, et al.: Acetaminophen-induced linear IgA bullous dermatosis. J Am Acad Dermatol 2003, 48, 299-301.

7. Bauer JW, et al.: Ocular involvement in IgA-epidermolysis bullosa acquisita. Br J Dermatol 1999, 141, 887-92.

8. Balevièiene G: Pusliniu, pusleliniu ir pulineliniu odos ligu atlasas.

Atkula, Vilnius, 2000.

9. Bédane C, et al.: Clinical and immunopathological heterogeneity of linear IgA dermatosis in adults. J Invest Dermatol 2000, 115, 925.

10. Benbenisty KM, et al.: Localized linear IgA disease respnding to colchicine. Int J Dermatol 2002, 41, 56-8.

11. Blenkinsopp WK, et al.: Histology of linear IgA disease, dermatitis herpetiformis, and bullous pemphigoid. Am J Dermatopathol 1983, 5, 547-54.

12. MB, et al.: Naproxen-associated linear IgA bullous dermatosis: case report and review. Mayo Clin Proc 2000, 75, 967-70.

13. Caproni M, et al.: The role of lymphocytes, granulocytes, mast cells and their related cytokines in lesional skin of linear IgA bullous dermatosis. Br J Dermatol 1999, 140, 1072-8.

14. Carpenter S, et al.: Vancomycin-associated linear IgA dermatosis.

A report of three cases. J Am Acad Dermatol 1992, 26, 45-8.

15. Caux F, et al.: IgA-epidermolysis bullosa acquisita in a child resul- ting in blindness. Br J Dermatol 1997, 137, 270-5.

16. Cawston T. Matrix metalloproteinases and TIMPs: properties and implications for the rheumatic diseases. Mollecular Med Today 1998, 130-7.

17. Chan LS, et al.: Oral manifestations of linear IgA disease. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 362-5.

18. Chan LS, et al.: Linear IgA Bullous Dermatosis. Characterization of a subset of patients with concurrent IgA and IgG anti-basement membrane antibodies. Arch Dermatol 1995, 131, 1432-7.

19. Chan LS, et al.: The first international consensus on mucous membrane pemphigoid. Definition, diagnostic criteria, pathogenic factors, medical tratment, and prognostic indicators. Arch Dermatol 2002, 138, 370-9.

20. Chen M, et al.: Development of an ELISA for rapid detection of anti-type VII collagen autoantibodies in epidermolysis bullosa acquisita. J Invest Dermatol 1997, 108, 68-72.

21. Christophoridis S, et al.: IgG, IgA and IgE autoantibodies against the ectodomain of BP 180 in patients with bullous and cicatricial pemphigoid and linear IgA bullous dermatosis. Br J Dermatol 2000, 143, 349-55.

22. Cohen DM, et al.: Linear IgA disease histopathologically and cli- nicaly masquerading as lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pa- thol Oral Radiol Endod 1999, 88, 196-201.

23. Collier PM, et al. Variation in the deposition of the antibodies at dif- ferent anatomical sites in linear IgA disease of adults and chronic bullous disease of childhood. Br J Dermatol 1992, 127, 482-4.

24. Collier PM, Wojnarowska F. Linear IgA disease and chronic bullous disease of childhood. Eur J Dermatol 1993, 3, 623-34.

25. Condon C, et al.: Localized linear IgA disease and platelet abnor- malities. Br J Dermatol 1994, 131, 139-41.

(12)

26. Cooper SM, et al.: Linear IgA disease: successful treatment with erythromycin. Clin Exp Dermatol 202, 27, 677-9.

27. Darling TN, et al.: A child with antibodies targeting both linear IgA bullous dermatosis and bullous pemphigoid antigens. Arch Derma- tol 1995, 131, 1438-42.

28. Dippel E, et al.: Linear IgA dermatosis presenting with erythema annulare centrifugum lesions: report of three cases in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000, 15, 167-70.

29. Dmochowski M, et al.: Immunoblotting studies of linear IgA disease. J Dermatol Sci 1993, 6, 194-200.

30. Dmochowski M, et al.: Concomitant occurrence of circulating IgA anti-intercellular and anti-basement zone antibodies in autoimmune blistering diseases: immunofluorescence and immunoblot studies. J Dermatol 1993, 20, 131-7.

31. Dmochowski M, Bowszyc-Dmochowska M: Uwspó³czeœniona pa- togeneza pemfigoidu pêcherzowego. Postêpy Dermatologii 1998, 15, 241-56.

32. Dmochowski M, Bowszyc-Dmochowska M: Bie¿¹ce wiadomoœci o patogenezie pemfigoidu pêcherzowego. Postêpy Dermatologii 2000, 17, 167-74.

33. Dmochowski M i wsp.: Linijna IgA dermatoza pêcherzowa u pa- cjenta z bia³aczk¹ w³ochatokomórkow¹ w okresie remisji. Postêpy Dermatologii i Alergologii 2003, 20, 106-12.

34. Dmochowski M: Autorska klasyfikacja chorób pêcherzowych skó- ry z autoimmunizacji. Postêpy Dermatologii i Alergologii 2003, 20, 164.

35. Duhra P, Charles-Holmes R: Linear IgA disease with haemorrha- gic pompholyx and dapsone-induced neutropenia. Br J Dermatol 1991, 125, 172-4.

36. Egan CA, Zone JJ: Linear IgA bullous dermatosis. Int J Dermatol 1999, 38, 818-27.

37. Egan CA, et al.: IgA antibodies recognizing LABD97 are predo- minantly IgA1 subclass. Acta Derm Venereol 1999, 79, 343-6.

38. Egan CA, et al.: Bullous pemphigoid sera that contain antibodies to BPAg2 also contain antibodies to LABD97 that recognize epitopes distal to the NC16A domain. J Invest Dermatol 1999, 112, 148-52.

39. Egan CA, et al.: Linear IgA bullous dermatosis responsive to a glu- ten-free diet. Am J Gastroenterol 2001, 96, 1927-9.

40. Egan CA, et al.: IgG anti-LABD97 antibodies in bullous pemphigoid patients’ sera react with the mid-portion of the BPAg2 ectodomain. J Invest Dermatol 2001, 116, 348-50.

41. Fairley JA, et al.: Expression pattern of the bullous pemphigoid- 180 antigen in normal and neoplastic epithelia. Br J Dermatol 1995, 133, 385-91.

42. Femiano F, et al.: Linear IgA dermatosis induced by a new angio- tensin-converting enzyme inhibitor. Oral Surg Oral Med Oral Pa- thol Oral Radiol Endod 2003, 95, 169-73.

43. Franzke CW, et al.: ADAMs may be involved in the physiological shedding process of human collagen XVII. J Invest Dermatol 2000, 115, 1170.

44. Franzke CW, et al.: TACE contributes to the release of collagen XVII ectodomain from keratinocyte surface. 62nd Annual Meeting of the SID, Washington, 9-12 maja 2001, Meeting Program, 28.

45. Georgi M, et al.: Mapping of epitopes on the BP180 ectodomain targeted by IgA and IgG autoantibodies in patients with the lamina lucida-type of linear IgA disease. Arch Dermatol Res 2001, 293, 109-14.

46. Ghohestani R, et al.: Linear IgA bullous dermatosis with IgA antibodies exclusively directed against the 180- or 230-kDa epidermal antigens. J Invest Dermatol 1997, 108, 854-8.

47. Ghohestani RF, et al.: Crescentic glomerulonephritis and subepi- dermal blisters with autoantibodies to alpha5 and alpha6 chains of type IV collagen. Lab Invest 2003, 83, 605-11.

48. Giudice GJ, et al.: Cloning and primary structural analysis of the bullous pemphigoid autoantigen BP180. J Invest Dermatol 1992, 99, 243-50.

49. Glaser R, Sticherlin M: Successful treatment of Linear IgA bullous dermatosis with mycophenolate mofetil. Acta Derm Vene- reol 2002, 82, 308-9.

50. Go³¹b J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.): Immunologia. Wydawnic- two Naukowe PWN, Warszawa 2002.

51. Godfrey K, et al.: Obliterative bronchiolitis and alveolitis associated with sulphamethoxypyridazine (Lederkyn) therapy for linear IgA disease of adults. Br J Dermatol 1990, 123, 125-31.

52. Godfrey K, et al.: Linear IgA disease of adults: association with lymphoproliferative malignancy and possible role of other trigge- ring factors. Br J Dermatol 1990, 123, 447-52

53. Haftek M, et al. Immunogold localization of the 97-kD antigen of linear IgA bullous dermatosis (LABD) detected with patients’ sera. J Invest Dermatol 1994, 103, 656-9

54. Hall RP III. Linear IgA dermatosis and chronic bullous disease of childhood. rozdzia³ 63 w: Fitzpatrick’s dermatology in general medicine, wyd. 5, Freedberg IM, et al. red., McGraw-Hill, New York, 1999, 680-5

55. Hari CK, et al. Sensorineural hearing loss in linear IgA disease. Int J Clin Pract 2001, 55, 571-2

56. Harman KE, et al. Defining target antigens in linear IgA disease using skin from subjects with inherited epidermolysis bullosa as a substrate for indirect immunofluorescence microscopy. Br J Der- matol 1999, 141, 475-80

57. Hashimoto T, et al. A case of linear IgA bullous dermatosis with IgA anti-type VII collagen autoantibodies. Br J Dermatol 1996, 134, 336-9

58. Hayakawa K, et al. Linear IgA bullous dermatosis associated with rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 1992, 26, 110-3 59. Hecker MS, et al. Linear IgA bullous dermatosis in a patient with

sclerosing chalangitis. J Eur Acad DermatolnVenereol 2002, 16, 83-4

60. Hendrix JD, et al. Cutaneous IgA deposits in bullous diseases func- tion as ligands to mediate adherence of activated neutrophils. J In- vest Dermatol 1990, 94, 667-72

61. Hertl M red. Autoimmune disease of the skin. Pathogenesis, diagnosis, management. Springer, Wien, 2001

62. Hirako Y, et al. Cleavage of BP180, a 180-kDa bullous pemphigoid antigen, yields a 120-kDa collagenous extracellular polypeptide. J Biol Chem 1998, 273, 9711-7

63. Holló P, et al.: Linear IgA dermatosis associated with chronic clo- nal myeloproliferative disease. Int J Dermatol 2003, 42, 143-6 64. Horiguchi Y, et al.: Immunoelectron microscopic observations in

a case of linear IgA bullous dermatosis of childhood. J Am Acad Dermatol 1986, 14, 593-9.

65. Ishiko A, et al.: 97-kDa linear IgA bullous dermatosis (LAD) antigen localizes to the lamina lucida of the epidermal basement membrane. J Invest Dermatol 1996, 106, 739-43.

66. Ishiko A, et al.: 97 kDa linear IgA bullous dermatosis antigen localizes in the lamina lucida between the NC16A and carboxyl ter- minal domains of the 180 kDa bullous pemphigoid antigen. J In- vest Dermatol 1998, 111, 93-6.

67. Isonokami M, et al.: A case of linear IgA bullous dermatosis with atypical clinical and ultrastructural manifestations. J Dermatol 1994, 21, 268-72.

68. Janniger CK, et al.: Adult linear IgA bullous dermatosis: a poly- morphic disorder. Cutis 1990, 45, 37-42.

69. Jolles S. High-dose intravenous immunoglobulin (hdIVIg) in the treatment of autoimmune blistering disorders. Clin Exp Dermatol 2002, 129, 385-9.

70. Jonkman MF, et al.: Mosaic expression of uncein, linear IgA bullous dermatosis antigen and 180-kDa bullous pemphigoid antigen in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. Br J Derma- tol 1998, 138, 904.

71. Jordon RE. Immunopathology of the skin. J Am Acad Dermatol 1988, 18, 601-2.

(13)

72. Jörg B, et al.: Juvenile lineare IgA-dermatose: möglichkeiten der diagnostic. H+G 1995, 70, 185-8.

73. Karpouzis A, et al.: Ultrastructural immunocytochemistry of autoimmune bullous disease. Australasian J Dermatol 2002, 43, 113-9.

74. Kárpáti S, et al.: Ultrastructural immunogold studies in two cases of linear IgA dermatosis. Are the two distinct types of this disease?

Br J Dermatol 1992, 127, 112-8.

75. Kelly SE, et al.: A clinicopathological study of mucosal involvement in linear IgA disease. Br J Dermatol 1988, 119, 161-70.

76. Khan IU, et al.: Linear IgA bullous dermatosis in a patient with chronic renal failure: response to intravenous immunoglobulin therapy.

J Am Acad Dermatol 199, 40, 485-8.

77. Kirtschig G, et al.: Acquired bullous diseases of childhood: re-eva- luation of diagnosis by indirect immunofluorescence examination on 1M NaCl split skin and immunoblotting. Br J Dermatol 1994, 130, 610-6.

78. Klatte DH, et al.: Immunochemical characterization of three com- ponents of the hemidesmosome and their expression in cultured epi- thelial cells. J Cell Biol 1989, 109, 3377-90.

79. Klein PA, Callen JP: Linear IgA dermatosis. www. emedicine. com.

80. Klein PA, Callen JP: Drug-induced linear IgA bullous dermatosis after vancomycin discontinuance in a patient with renal insufficien- cy. J Am Acad Dermatol 2000, 42, 316-23.

81. Korman NJ, Watson RD: Immune-mediated subepithelial blistering diseases of the mucous membranes. Improving the detection of circulating autoantibodies by the use of concentrated serum samples.

Arch Dermatol 1996, 132, 1194-8.

82. König C, et al.: Linear IgA bullous dermatosis induced by atorva- statin. J Am Acad Dermatol 2001, 44, 689-92.

83. Kratochvil F: Vyuití a klinický význam immunofluorescenèních metod v dermatologii. Lékaøská Faculta Univerzity J. E. Purkyne v Brne. 1988.

84. Kroiss MM, et al.: High-dose intravenous immune globulin is also effective in linear IgA disease. Br J Dermatol 2000, 142, 582.

85. Kromminga A, et al.: Patients with bullous pemphigoid and linear IgA disease show a dual IgA and IgG autoimmune response to BP180. J Autoimmunity 2000, 15, 293-300.

86. Kurpakus MA, et al.: Surface relocation of alpha 6 beta 4integrins and assembly of hemidesmosomes in an in vitro model of wound healing. J Cell Biol 1991, 115, 1737-50.

86. Labib RS, et al.: Molecular heterogeneity of the bullous pemphigoid antigens as detected by immunoblotting. J Immunol 1986, 136, 1231-5.

87. Lau M, et al.: A case report of a patient with features of systemic lupus erythematosus and linear IgA disease. Br J Dermatol 1991, 124, 498-502.

88. Lee CW. An extract of cultured A431 cells contains major tissue antigens of autoimmune bullous diseases. Br J Dermatol 2000, 143, 821-3.

89. Legrain V, et al.: Linear IgA dermatosis of childhood: case report with an immunoelectron microscopic study. Pediatr Dermatol 1991, 8, 310-3.

90. Leigh G, et al.: Linear IgA dermatosis with severe arthralgia. Br J Dermatol 1988, 119, 789-92.

91. Letko E, et al.: Linear IgA bullous disease limited to the eye: a diagnostic dilemma: response to intravenous immunoglobulin therapy. Ophthalmology 2000, 107, 1524-8.

92. Lin MS, et al.: Autoimmune responses in patients with linear IgA bullous dermatosis: both autoantibodies and T lymphocytes recognize the NC16A domain of the BP180 molecule. Clin Immunol 2002, 102, 310-9.

93. Litt JZ. Drug eruption reference manual 2000. The Parthenon, New York, 2000, 166-7, 624.

94. Marinkovich MP, et al.: LAD-1, the linear IgA bullous dermatosis autoantigen, is a novel 120-kDa anchoring filament protein synthe- sized by epidermal cells. J Invest Dermatol 1996, 106, 734-8.

95. Marinkovich MP, et al.: LAD-1 is absent in a subset of junctional epidermolysis bullosa patients. J Invest Dermatol 1997, 109, 356-9.

96. Marinkovich MP: Blistering diseases, Electronic textbook of dermatology.

97. Marsden RA: Linear IgA disease of childhood (chronic bullous disease of childhood). rozdzia³ 9 w: Management of blistering diseases, Wojnarowska F, Briggaman RA red., Raven Press, New York 1990, 119-25.

98. Meyer LJ, et al.: Bullous pemphigoid antigens: extraction and de- gradation of antigens during epidermal preparation. J Invest Der- matol 1991, 96, 991-3.

99. McCord ML, Hall III RP: IgA-mediated autoimmune blistering diseases. In: Bullous diseases. Fine JD red., Igaku-Shoin, New York, 1993, 97-120.

100. McEvoy MT, Connolly SM: Linear IgA dermatosis: association with malignancy. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 59-63.

101. McFadden JP, et al.: Sulphamethoxypyridazine for dermatitis herpetiformis, linear IgA disease and cicatricial pemphigoid. Br J Der- matol 1989, 121, 759-62.

102. Miller A, Jêdrzejczak WW: Mechanizmy immunosupresyjnego dzia³ania immunoglobulin. Post Hig Med Doœw 2000, 54, 423-44.

103. Miyakawa K, et al.: Vesiculopustular dermatosis with ulcerative colitis. Concomitant occurrence of circulating IgA anti-intercellular and anti-basement membrane zone antibodies. Eur J Derma- tol 1995, 5, 122-4.

104. Molnar K, et al.: Two type XVII collagen (BP180) mRNA trans- cripts in human keratinocytes: a long and a short form. Clin Exp Dermatol 2000, 25, 71-6.

105. Motoki K, et al.: Cloning and chromosomal mapping of mouse ladinin, a novel basement membrane zone component. Genomics 1997, 39, 323-30.

106. Muncaster A, Lewis HM. Linear IgA disease in a patient with Ca- stleman’s disease. Clin Exp Dermatol 2002, 27, 24-6.

107. Nie Z, et al.: IgA antibodies of linear IgA bullous dermatosis recognize the 15^thcollagenous domain of BP180. J Invest Dermatol 2000, 115, 1164-6.

108. Olivry T, et al.: Autoantibodies against the processed ectodomain of collagen XVII (BPAG2, BP180) define a canine homologue of linear IgA disease of humans. Vet Pathol 2000, 37, 302-9.

109. Onodera Y, et al.: A case of linear IgA bullous dermatosis of childhood: immunoelectron microscopic and IgA subclass studies.

Dermatologica 1990, 180, 267-71.

110. Oranje AP, et al.: Immunobullous dermatoses in childhood. In: Pe- diatric dermatology: controversies and current concepts. Gelmet- ti C red. DM Medical Publishing, Oyster Bay, New York, 1994, 113-38.

111. Oyama N, et al.: Human placental amnion is a novel substrate for detecting autoantibodies in autoimmune bullous diseases by immunoblotting. Br J Dermatol 2003, 148, 939-44.

112. Palmer RA, et al.: Vancomycin-induced linear Iga disease with autoantibodies to BP180 and LAD285. Br J Dermatol 2001, 145, 816-20.

113. Pas HH, et al.: Bullous pemphigoid and linear IgA dermatosis sera recognize a similar 120-kDa keratinocyte collagenous glyco- protein with antigenic cross-reactivity to BP180. J Invest Derma- tol 1997, 108, 423-9.

114. Pas HH, et al.: Temperature-dependent dissociation of trimeric BP180 and LAD-1 to their monomers. Plakat A19. Satellite Sym- posium on Hereditary and Acquired Bullous Diseases of the Inter- national Investigative Dermatology 1998 Meeting. 4-5 maja 1998, Salzburg, Austria.

115. Pas HH, et al.: Type XVII collagen (BP180) and LAD-1 are pre- sent as separate trimeric complexes. J Invest Dermatol 1999, 112, 58-61.

116. Pas HH, et al.: False-negative results in immunoblot assay of serum IgA antibodies reactive with the 1800-kDa bullous pemphigoid antigen: the importance of primary incubation temperature.

Br J Dermatol 2001, 145, 986-9.