Przegląd Doniesień Naukowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego Nr 6, czerwiec 2011

(1)

Przegląd Doniesień Naukowych

Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego

http://www.ptkardio.pl/ Nr 6, czerwiec 2011

Dodatek do Kardiologii Polskiej Rada redakcyjna:

Tomasz Pasierski — redaktor naczelny Jarosław Drożdż

Marcin Grabowski

„Via Medica sp. z o.o.” sp.k.

ul. Świętokrzyska 73 80–180 Gdańsk tel. (58) 320 94 94 faks (58) 320 94 60

Czynniki ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u stabilnych pacjentów ambulatoryjnych z aterotrombozą

na www.ptkardio.pl od 2010-10-05

Źródło informacji:

Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM et al.; for the REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular even trates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA, 2010; 304: E1–E8

Autor doniesienia:

Tomasz Rywik

U pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdży- cy (aterombozą) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań niedokrwiennych w przyszłości, a zagrożenie zależy od objawów związanych z powstałą skrzepliną.

Wiadomo także, że wcześniejsze epizody niedokrwienne, objęcie procesem miażdżycowym wielu naczyń i cukrzyca są prognostykami wystąpienia incydentów niedokrwiennych w przyszłości, przy czym nieznany jest porównawczy wpływ poszczególnych czynników na przyszłe ryzyko. Możliwość identyfikacji pacjentów o najwyższym ryzyku powikłań pozwoli na wprowadzenie nowych metod terapeutycznych ukierunkowanych na tę grupę chorych. W prezentowa- nej pracy omówiono wyniki rejestru Reduction of Athero- thrombosis for Continued Health (REACH) poświęconego pacjentom z różnym stopniem zaawansowania miażdży- cy, począwszy od chorych bezobjawowych, pacjentów ze stabilną postacią miażdżycy, aż do osób z incydentami niedokrwiennymi. Celem opisywanej pracy była katego- ryzacja ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pa- cjentów stabilnych, z różną manifestacją objawów zwią- zanych z zakrzepem miażdżycowym, przy zastosowaniu

prostych deskryptorów klinicznych. Do rejestru włączono ambulatoryjnych pacjentów z chorobą wieńcową z na- czyniopochodnymi chorobami mózgu lub chorobami na- czyń obwodowych. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata.

Pacjenci byli rekrutowani w 3647 ośrodkach w 29 kra- jach. Głównymi punktami końcowymi badania były zgony sercowo-naczyniowe, zawały serca i udary. Z wyjścio- wej grupy 68 236 osób analizą objęto 45 227 pacjentów.

Średni wiek badanej grupy wynosił 68,4 roku, mężczyźni stanowili ok. 65% badanej populacji. Najczęściej stwier- dzanymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego były nadciśnienie tętnicze (81%), hipercholesterolemia (70%) i cukrzyca (44%). Rozkład chorób naczyniowych przed- stawiał się następująco: choroba wieńcowa — 58%, choroby naczyniopochodne mózgu — 28%, choroby naczyń obwodowych — 13%. Podczas 4-letniej obserwacji za- notowano wystąpienie punktów końcowych u 5481 chorych, w tym 2315 zgonów sercowo-naczyniowych, 1228 zawałów serca, 1898 udarów mózgu, przy czym w 40 przypadkach zarejestrowano jednocześnie udar i zawał serca.

W trakcie obserwacji stwierdzono, że ryzyko u osób jedynie z czynnikami ryzyka, bez obciążeń naczyniowych, wy- nosiło 9,1% (95% CI 8,3–9,9%), u pacjentów ze stabilnym przebiegiem choroby wieńcowej, chorobami naczynio- pochodnymi mózgu lub chorobami naczyń obwodowych

— 12,2% (95% CI 11,4–12,9%), natomiast u chorych z prze- bytymi incydentami niedokrwiennymi ryzyko było najwyż- sze i było równe 18,3% (95% CI 17,4–9,1%). Częstość występowania punktów końcowych, w zależności od stop- nia ryzyka, wynosiła od 7,1% w grupie ryzyka najniższe- go, do 25% w grupie osób z najwyższym ryzykiem. Anali- za punktów końcowych wykazała, że przyczyną zgonów

(2)

w większości były zgony sercowo-naczyniowe. Częstość występowania złożonego punktu końcowego wynosiła od 16,6% w grupie pacjentów obciążonych jedynie standar- dowymi czynnikami ryzyka, do 47,1% w podgrupie osób z chorobami wielonaczyniowymi lub poprzedzającymi incydentami naczyniowymi. Na podstawie modelu wielu zmiennych stwierdzono, że najsilniejszymi czynnikami prognostycznymi wystąpienia punktu końcowego były zmiany wielonaczyniowe [współczynnik hazardu (HR) 1,99%; 95% CI 1,78–2,24%], przebyty w przeszłości incydent niedokrwienny (HR 1,71; 95% CI 1,57–1,85) i cukrzyca (HR 1,44; 95% CI 1,36–1,55). Także zbyt niska masa ciała (BMI < 20 kg/m²) (HR 1,30; 95% CI 1,14–1,49) i pa-

lenie tytoniu (HR 1,3; 95% CI 1,20–1,41) były jednymi z najsilniejszych czynników prognostycznych. W przypadku wszystkich zmiennych potwierdzono bardzo wysoki sto- pień istotności statystycznej (p < 0,001). W podsumowa- niu autorzy zwracają uwagę na szerokie zróżnicowanie ryzyka wystąpienia incydentu niedokrwiennego w badanej grupie osób z wielu krajów o zróżnicowanym stopniu zaawansowania procesu miażdżycowego. Wykorzystanie prostych wskaźników klinicznych może się przyczynić do lep- szej identyfikacji pacjentów ze szczególnie podwyższonym ryzykiem. Osoby te wymagają szczególnej strategii prewen- cyjnej i powinny być uwzględnione przy planowaniu w przyszłości eksperymentów klinicznych.

Fondaparynuks w leczeniu powierzchownej zakrzepicy żylnej

— wyniki badania CALISTO

Decousus H, Prandoni P, Mismetti P et al. Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in the legs.

N Engl J Med, 2010; 363: 1222–1232

Jan Ciszewski

W prospektywnych badaniach obserwacyjnych wykazano, że zakrzepica powierzchownych żył kończyn dolnych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia później- szych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Ryzyko 3-mie- sięczne ich wystąpienia ocenia się na ok. 8%, z czego ponad 3% to ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Ze względu na niewystarczającą liczbę badań zalecenia dotyczące leczenia zakrzepicy powierzchownej są nieprecyzyjne, a metody terapeutycz- ne różne — od leczenia wyczekującego, poprzez stosowanie NLPZ, antykoagulantów, aż po leczenie operacyj- ne. Dotychczas jasno nie sprecyzowano wskazań do po- szczególnych metod terapeutycznych ani czasu i dawek leków. Celem prezentowanej pracy była odpowiedź na pytanie, czy terapia powierzchownej zakrzepicy żył koń- czyn dolnych za pomocą fondaparynuksu może przynieść korzyści i czy jest bezpieczna.

Opisywane wieloośrodkowe i międzynarodowe bada- nie Comparison of Arixtra in Lower Limb Superficial Vein Thrombosis with Placebo (CALISTO) było badaniem pro- spektywnym, z randomizacją, grupą kontrolną przyjmu- jącą placebo i podwójnie ślepą próbą. Pacjenci włączani do badania byli losowo przydzielani do grupy przyjmują- cej fondaparynuks w dawce 2,5 mg lub placebo. Zarów- no lek, jak i placebo podawano podskórnie 1 × d. przez 45 dni. Maksymalny czas follow-up wynosił 77 dni. Wizyty kontrolne przeprowadzano w dniach 10. ± 2.; 30. ± 2.;

45. ± 2. i 75. ± 2.

Do badania włączano pacjentów w wieku ≥ 18 lat z ostrą, objawową zakrzepicą żył powierzchownych koń- czyn dolnych potwierdzoną w badaniu USG. Zdiagnozo- wany zakrzep musiał mieć długość co najmniej 5 cm. Kry- teriami wyłączenia były: czas między początkiem obja- wów a randomizacją ≥ 3 tygodnie; terapia przeciwno- wotworowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; współistnienie zakrzepicy żył głębokich; współistnienie objawowej i potwierdzonej w badaniach dodatkowych zatorowości płucnej; zakrzepica żył powierzchownych związana ze skleroterapią, obecnością cewnika wewnątrznaczyniowe- go lub też ze skrzepliną umiejscowioną £ 3 cm od rozworu odpiszczelowego; występowanie w wywiadach zakrzepicy powierzchownej w ciągu 3 miesięcy; obecność zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy; zabieg operacyjny w ciągu 3 miesięcy; stany predysponujące do wystąpienia krwawień (poważne upo- śledzenie funkcji wątroby, klirens kreatyniny < 30 ml/min, liczba płytek < 100 tys.); ciąża lub niestosowanie wiary- godnej metody antykoncepcyjnej. Do badania nie włą- czano również pacjentów, którzy ze względu na aktualną zakrzepicę przyjmowali leki przeciwkrzepliwe przez okres dłuższy niż 48 h przed włączeniem do badania (z wyjąt- kiem ASA w dawce < 325 mg), albo NLPZ przez > 72 h lub byli kwalifikowani do leczenia operacyjnego (stripping/

/ligacja rozworu odpiszczelowego).

Na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy składa- ły się: zgon, wystąpienie zatorowości płucnej i/lub zakrzepicy żył głębokich, objawowe poszerzenie rozworu odpiszczelowego, nawrót zakrzepicy powierzchownej do 47. dnia od randomizacji. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: pierwszorzędowy złożony punkt końco- wy oceniany w dniu 77. oraz oceniane w dniach 47. i 77.:

poszczególne składowe punktu pierwszorzędowego, ko- nieczność przeprowadzenia zabiegu operacyjnego i złożony punkt drugorzędowy — wystąpienie zatoro- wości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich. Oceniano również ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia,

(3)

istotnych klinicznie krwawień i krwawień ogółem oraz tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe. Raportowa- no też wystąpienie wszystkich działań niepożądanych.

Do badania włączono łącznie 3002 pacjentów ze 171 ośrodków z 17 krajów (grupa otrzymująca fondaparynuks: n = 1502). Randomizacja pacjentów obejmowa- ła czas między marcem 2007 a majem 2009 r. Podczas follow-up w dniu 75. ± 2. uzyskano informacje aż od ok.

98% pacjentów. Obydwie grupy nie różniły się istotnie pod względem demograficznym ani klinicznym, jak rów- nież pod względem przestrzegania przyjmowania leku (ad- herence). Nie zaobserwowano istotnych różnic w przyj- mowaniu innych leków, z wyjątkiem innych antykoagu- lantów oraz NLPZ (w obydwu przypadkach odsetek pa- cjentów był wyższy w grupie placebo).

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 0,9% osób przyjmujących fondaparynuks (n = 13) w porównaniu z 5,9% (n = 88) w grupie placebo, co skutkowało 85-pro- centową redukcją ryzyka względnego (RRR, relative risk reduction) (RR = 0,15; 95% CI 0,08–0,26; p < 0,001).

Wartość number needed to treat (NNT) dla pierwszorzę- dowego złożonego punktu końcowego wynosiła 20 pa- cjentów. Ryzyko wystąpienia każdej ze składowych punktu końcowego było niższe w grupie otrzymującej fondaparynuks (w tym dla zatorowości płucnej, NNT = 300, n = 0 w grupie fondaparynuksu) z wyjątkiem śmiertelno- ści (0,1% w obydwu grupach). Przyjmowanie fondaparynuksu wiązało się również z 85-procentową redukcją ryzyka względnego wystąpienia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości (RR = 0,15; 95% CI 0,05–0,50; p < 0,001).

Korzystne działanie fondaparynuksu pod względem wszystkich składowych punktów końcowych (poza wpły- wem na śmiertelność) utrzymywało się do 77. dnia i było istotne statystycznie we wszystkich podgrupach, niezależ- nie od charakterystyki demograficznej, przyczyny zakrze-

picy i sposobu leczenia w momencie włączenia do badania. Wśród pacjentów przyjmujących fondaparynuks rów- nież rzadziej konieczna była interwencja chirurgiczna (włączając podwiązanie rozworu odpiszczelowego). Do 77. dnia poddano leczeniu zabiegowemu 61 (4,1%) pa- cjentów w grupie placebo i 15 (1,0%) w grupie fondaparynuksu (RR dla fondaparynuksu: 0,25; 95% CI 0,14–0,43;

p < 0,001).

Przyjmowanie fondaparynuksu nie wiązało się z częst- szym występowaniem krwawień (w tym ryzyko wystąpie- nia poważnego krwawienia dla obydwu grup 0,1%, RR = 1, p = 1). Nie stwierdzono też różnic w częstości występowania żadnego z działań niepożądanych. W grupie stosującej fonadaparynuks nie zgłoszono ani jednego przypadku trombocytopenii.

Prezentowane badanie wyraźnie wskazuje na skutecz- ność i bezpieczeństwo fondaparynuksu podawanego w dawce 2,5 mg s.c. przez 45 dni w zapobieganiu powi- kłaniom zakrzepicy powierzchownej żył kończyn dolnych.

Zdaniem autorów, stosunkowo niski odsetek powikłań w grupie placebo może być spowodowany wyłączeniem z badania osób charakteryzujących się największym ryzykiem powikłań (m.in. pacjenci z wywiadem chorób no- wotworowych, zatorowości płucnej, zakrzepicy żył głę- bokich). Stopień skuteczności (RRR = 85%) w prezento- wanym badaniu jest porównywalny ze skutecznością an- tykoagulantów w profilaktyce i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Skuteczność stosowania fondaparynuksu obserwowano już od 1. dnia włączenia terapii.

Fondaparynuks zmniejszał też częstość konieczności leczenia operacyjnego i stosowania innych antykoagulantów.

Wobec bezsprzecznych korzyści medycznych kolejnym kro- kiem powinny być analizy farmakoekonomiczne oceniają- ce opłacalność takiej terapii z uwzględnieniem różnic mię- dzy różnymi krajami i systemami ochrony zdrowia.

Nowa klasa leków w farmakoterapii kardiologicznej — wpływ warespaldibu na biomarkery i poważne niekorzystne incydenty sercowe u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym

Rosenson RS, Hislop C, Elliott M et al. Effects of varespla- dib methyl on biomarkers and major cardiovascular events in acute coronary syndrome patients. J Am Coll Cardiol, 2010; 56: 1079–1088

Aleksandra Cegiel

Terapia z użyciem dużych dawek statyn jest postępo- waniem stosowanym jako wtórna prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów po ostrym zespole wień- cowym (ACS) i zalecanym przez wytyczne środkiem w celu uzyskania stężenia docelowego dla cholesterolu

frakcji LDL (LDL-C). Niemniej jednak ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych pozostaje wysokie u pacjentów z ACS leczonych dużymi dawkami statyn.

Pozostałe ryzyko sercowo-naczyniowe u tych osób wią- że się ze stężeniem LDL-C, które przekracza wartości docelowe, i z trwale zachodzącym procesem zapalnym.

Białko C-reaktywne (CRP) jest biomarkerem stanu zapalnego, w przypadku którego wykazano, że przewiduje zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów przyjętych do szpitala z powodu ACS i leczonych statynami, niezależ- nie od osiągniętego stężenia LDL-C. Dotychczas jednak rola CRP w miażdżycy nie została ostatecznie ustalona.

Inne białka stanu zapalnego mogą być bardziej specyficz- ne i odgrywać większą rolę w zmniejszaniu tego ryzyka.

Wydzielnicze fosfolipazy A2 (sPLA2) reprezentują ro- dzinę izoenzymów, które odgrywają pośrednią i bezpo-

(4)

średnią rolę w procesie powstawania miażdżycy. Wyka- zano, że ludzkie blaszki miażdżycowe wykazują ekspre- sję 7 z 10 znanych lizoform sPLA2. U pacjentów z ostrym zawałem serca (AMI) za zmiany w naczyniach wieńco- wych odpowiadają zmiany miażdżycowe zawierające obfite ilości sPLA2-IIA, które są wykrywane w przestrzeni wewnątrzkomórkowej w makrofagach w intimie i komór- kach mięśni gładkich naczyń oraz w złogach zewnątrzko- mórkowych. Wykazano, że ekspresja grup IIa i V przy- czynia się do powstawania miażdżycy u transgenicznych myszy.

W badaniach populacyjnych udowodniono, że wysokie stężenia sPLA2-IIA prognozują zdarzenia sercowo- -naczyniowe u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) i niestabilną dławicą piersiową, zgony u pacjen- tów z AMI oraz incydenty sercowo-naczyniowe u osób zdrowych.

Metyl warespaldibu, nowy selektywny inhibitor sPLA2, obniża stężenie sPLA2-IIA o > 90%, stężenie LDL-C o 12–18% i wysokoczułe CRP (hsCRP) o 20–40% u chorych ze stabilną CHD.

Opisywane badanie Fewer Recurrent Acute coronary events with Near-term Cardiovascular Inflammatory Sup- pression (FRANCIS) to randomizowana, podwójnie ślepa, prospektywna kontrolowana próba kliniczna (faza 2B), która została zaprojektowana w celu oceny wpływu inhi- bicji sPLA2 przy zastosowaniu 500 mg warespaldibu dziennie w porównaniu z placebo jako terapii wspomagającej z użyciem 80 mg atorwastatyny dziennie na biomarkery (stężenia LDL-C, hsCRP i sPLA2-IIA), poważne niekorzystne incydenty sercowe (MACE: niestabilna dławica piersiowa, MI i udar niezakończone zgonem, pilna rewasku- laryzacja, zgon) oraz bezpieczeństwo po stosowaniu terapii przez okres > 6 miesięcy. Uczestnicy badania otrzy- mywali dziennie 80 mg atorwastatyny i w zależności od randomizacji placebo lub 500 mg warespaldibu. Dane do- tyczące bezpieczeństwa i skuteczności zbierano w tygo- dniach 0. (punkt wyjściowy), 2., 4., 8., 16., 24., a następnie co miesiąc, aż do uzyskania pełnych 6 miesięcy terapii.

Głównym punktem końcowym było porównanie aktywnej terapii względem stosowania placebo w odniesie- niu do procentowej zmiany w stężeniu LDL-C między stę- żeniem wyjściowym (tydzień 0.) a wartością w tygodniu 8. Drugorzędowy punkt końcowy dotyczący biomarke- rów obejmował porównanie aktywnej terapii względem stosowania placebo z uwzględnieniem zmian w stężeniach sPLA2-IIA i hsCRP. Ustalenie wpływu terapii na MACE po 6 miesiącach leczenia również było drugorzędowym punktem końcowym. Niekorzystne zdarzenia w trakcie terapii i poważne niekorzystne zdarzenia wraz z danymi hemo- dynamicznymi lub EKG, badania biochemiczne i ocena hematologiczna służyły do oceny bezpieczeństwa.

Pacjentów (n = 625) podzielono losowo na 2 grupy.

Pierwsza grupa (n = 313) otrzymywała warespaldib i 80 mg atorwastatyny, a druga grupa (n = 312) placebo i 80 mg atorwastatyny. Przypadkowo więcej pacjentów w grupie warespaldibu przeszło zabiegi rewaskularyzacyjne (p = 0,0055). Obie grupy były zrównoważone pod wzglę- dem kryteriów wyłączenia: 84 (27%) w grupie warespaldibu i 92 (30%) w grupie placebo. Główne kryteria wyłą- czenia to: badania laboratoryjne stężenia LDL-C i trigli-

cerydów (TG) poza granicami norm lub niediagnostyczne kryteria MACE [32 (10%) w grupie warespaldibu i 51 (16%) w grupie placebo].

Grupy nie różniły się między sobą pod względem demograficznym. Ogólnie rozkład niekorzystnych zdarzeń kształtował się następująco: niestabilna dławica piersiowa u 147 pacjentów (23,6%), MI bez uniesienia odcinka ST u 218 (34,9%), MI z uniesieniem odcinka ST u 259 osób (41,5%). Średni czas od hospitalizacji do randomizacji wynosił 57,5 godziny.

Stosowanie leków sercowo-naczyniowych zasadniczo nie różniło się między grupami. Wszyscy pacjenci przyjmowali jednocześnie inne leki: 96% stosowało ASA, 84%

— beta-adrenolityki, 84% — leki wpływające na układ renina–angiotensyna i tylko 10% przyjmowało statyny.

Wyjściowe stężenia LDL-C nie różniły się między grupami. Średnie wartości wyjściowe wynosiły dla grupy warespaldibu 3,40 mmol/l (131 mg/dl), a dla grupy placebo 3,35 mmol/l (130 mg/dl).

Terapia z zastosowaniem warespaldibu spowodowała spadek stężenia LDL-C o 49,6% w porównaniu z 43,4%

w grupie stosującej placebo w okresie od momentu wyj- ściowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końco- wy efektywności; p = 0,0021). Określenie interakcji mię- dzy wcześniejszą rewaskularyzacją a leczeniem nie było znaczące (p = 0,16).

Względne obniżenie związane z zastosowanym lecze- niem w 8. tygodniu wynosiło 49,2% v. 43,3% (p = 0,0014) i 49,2% v. 43,7% (p = 0,004). Korzystne wyniki wpływu warespaldibu na stężenie LDL-C były widoczne podczas ko- lejnych pomiarów: tydzień 16.: 43,8% v. 36,6% (p = 0,007);

tydzień 24.: 43,5% v. 37,6% (p = 0,03).

Ponadto, oprócz średniego obniżenia stężenia LDL-C, odsetek pacjentów leczonych warespaldibem ze stęże- niem LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) w 8. tygodniu wy- nosił 70,3% w porównaniu z 59,9% w grupie placebo (p = 0,011). W 16. tygodniu odsetki wynosiły odpowiednio dla warespaldibu i placebo 64,3% v. 48,3% (p = 0,0005), a w 24. tygodniu 61,5% v. 50,0% (p = 0,02).

Mediany obniżeń hsCRP w grupie warespaldibu były widoczne w każdym z etapów pomiarów i istotnie się różniły od wyników w grupie placebo: w tygodniu 16.:

81,6% v. 71,8% (p = 0,002), bezwzględna różnica 1 mg/l (p = 0,002) i w tygodniu 24.: 79,8% v. 77,0% (p = 0,02).

Większy odsetek pacjentów leczonych warespaldibem miało wynik hsCRP < 3 mg/l podczas wszystkich pomia- rów w porównaniu z placebo i różnice te były istotne sta- tystycznie: tydzień 16.: 75,1% v. 64,0% (p = 0,008), ty- dzień 24.: 78,2% v. 68,8% (p = 0,04). Ponadto u więk- szego odsetka pacjentów z grupy warespaldibu stwierdzono jednocześnie LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) i hsCRP

< 3 mg/l w tygodniu 24. w porównaniu z grupą placebo (26,9% v. 15,9%; p = 0,012). Terapia warespaldibem po- wodowała obniżenie stężenia sPLA2-IIA podczas pomiaru w 16. tygodniu i pod koniec trwania badania. Pomię- dzy 16. tygodniem a końcem badania nie pobierano dodatkowych próbek. Mediana związanych z leczeniem obniżeń stężenia sPLA2-IIA wynosiła 82,4% w grupie warespaldibu i 15,6% w grupie placebo (p < 0,0001) w 8. ty- godniu; 62,0% v. 12,1% (p < 0,0001) w 16. tygodniu;

78,5% v. 6,4% (p < 0,0001) podczas ostatniego pomiaru.

(5)

Całkowity MACE nie różnił się między grupami pod koniec badania (7,3% warespaldib v. 7,7% placebo; p = 0,93).

Nie wykazano różnic w ryzyku sercowo-naczyniowym dla grup. Różnice w śmiertelności były nieistotne statystycznie: p = 0,36 (iloraz szans: 1,61; 95% CI 0,58–4,51). Po- nadto 2 spośród zgonów w grupie warespaldibu nastąpiły w ciągu 24 h od wydarzenia początkowego, po podaniu zaledwie 1 dawki warespaldibu. Cztery osoby zmarły w grupie placebo w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania w porównaniu z 1 osobą z grupy warespaldibu. Me- diana czasu trwania ekspozycji na leki stosowane w badaniu wynosiła 224 dla grupy warespaldib + atorwasta- tyna i 223 dla grupy placebo.

Niekorzystne zdarzenia obserwowano u 70% pacjen- tów w grupie warespaldibu wobec 76% pacjentów z grupy placebo (p = 0,12). U mniejszej liczby chorych z grupy warespaldibu odnotowano wymagające leczenia działania niepożądane związane z niewydolnością dróg moczowych w porównaniu z placebo [10 (3,2%) v. 19 (6,1%)].

W badaniach biochemicznych zaobserwowano przej- ściowe podwyższenie stężenia amintransferaz wątrobo- wych. Łącznie u 58 pacjentów odnotowano parametry wątrobowe ≥ 3-krotnie wyższe od górnej granicy normy w pewnym momencie trwania badania: 31 pacjentów (9,9%) należało do grupy warespaldibu, a 27 (8,7%) do grupy placebo (80 mg atorwastatyny). We wszystkich przypadkach przebieg był subkliniczny i liczba wykluczeń ze względu na podwyższenie wyników transaminaz w oso- czu była zbliżona w obu grupach: warespaldib (n = 6), placebo (n = 4). Odsetek pacjentów z podwyższonym stężeniem transaminaz > 3 razy powyżej górnej granicy normy więcej niż raz nie różnił się w zależności od stosowanego leczenia: warespaldib 3 (1,0%) i placebo 2 (0,7%).

Nie zaobserwowano zależnych od stosowania warespaldibu efektów z postaci wpływu na ciśnienie krwi lub od- stęp QT.

Choć określenie dokładnego mechanizmu, w jakim od- bywa się hamowanie sPLA2 za pomocą warespaldibu, nie może być ustalone wyłącznie na podstawie tego badania, podobne stężenia LDL-C i hsCRP towarzyszyły niż- szej częstości występowania MACE. W badaniu Pravasta- tin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Throm- bolysis In Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22)

pacjenci z ACS byli losowo przydzielani do grupy przyj- mującej 80 mg atorwastatyny dziennie lub 40 mg prawa- statyny dziennie. Wśród leczonych pacjentów ze stęże- niem LDL-C ≥ 1,8 mmol/l (70 mg/dl) i stężeniem hsCRP

≥ 2 mg/l ryzyko ponownego MI i zgonu wynosiło 4,6/100 pacjentolat i 2,4/100 pacjentolat u osób, u których stężenie LDL-C wynosiło < 1,8 mmol/l (70 mg/dl), a stężenie hsCRP

< 2 mg/l. W fazie Z badania Aggrastat to Zocor (A-to-Z) bardziej intensywnej terapii z użyciem statyn nie towarzyszyło zmniejszenie częstości pierwszorzędowych punktów końcowych (zgon z powodów sercowo-naczyniowych, MI, ponowne przyjęcie z powodu ACS, udar).

Jednak pacjenci, u których uzyskano obniżenie stężenia LDL-C < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) i hsCRP < 2 mg/l, charak- teryzowali się niższym wskaźnikiem zdarzeń sercowo- -naczyniowych.

Początkowo badanie FRANCIS prowadzono jako badanie biomarkerów u pacjentów z ACS i wyniki są spójne z rezultatami obserwowanymi u pacjentów ze stabilną CHD. W badaniach Phospholipase Levels and Serological Markers of Atherosclerosis (PLASMA I i II) również zaobser- wowano, że warespaldib jest bardziej skuteczny w obniża- niu stężeń LDL-C i sPLA2-IIA. W odróżnieniu do poprzed- nich badań z pacjentami ze stabilną CHD zaobserwowano znaczącą różnicę zależną od stosowanego leczenia do- tyczącą hsCRP. Obniżenie hsCRP w badaniu FRANCIS może być spowodowane doborem szerszej populacji lub wyższych stężeń wyjściowych hsCRP (mediana 8,6 mg/l w badaniu FRANCIS v. 1,10–1,89 mg/l w badaniach PLASMA I i II).

Badanie FRANCIS pokazuje, że stosowanie warespaldibu powoduje obniżenie stężeń LDL-C, hsCRP i sPLA2 u pacjentów z ACS, u których stosuje się terapię opartą na dowodach naukowych zawierającą duże dawki atorwastatyny. Wykazano, że podwyższone stężenia tych biomarke- rów wskazują na pacjentów z CHD, którzy pozostają w grupie wysokiego ryzyka nawracających zdarzeń sercowo- -naczyniowych. Jednak w tym badaniu nie wykazano róż- nic w metodach leczenia w klinicznych zdarzeniach sercowo-naczyniowych. W celu zbadania przyszłej roli warespaldibu i redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych należy prze- prowadzić duże prospektywne, podwójnie ślepe badania z zastosowaniem placebo u pacjentów z ACS.

Stosowanie trombektomu reolitycznego przynosi korzyści u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST: wyniki badania JETSTENT

Migliorini A, Stabile A, Rodriguez AE et al. Comparison of AngioJet Rheolytic Thrombectomy Before Direct Infarct Artery Stenting With Direct Stenting Alone in Patients With Acute Myocardial Infarction. The JETSTENT Trial. J Am Coll Cardiol, 2010; 56: 1298–1306

Łukasz Januszkiewicz

Najczęstszą przyczyną ostrego zawału serca (AMI) jest skrzeplina powstała na pękniętej blaszce miażdżycowej zamykająca światło tętnicy. Pierwotna angioplastyka wień- cowa (PCI) może być powikłana dystalną embolizacją naczynia, która zaburza prawidłowe mikrokrążenie i unie-

(6)

możliwia skuteczną reperfuzję miokardium. Liczne ran- domizowane badania oceniające skuteczność systemów protekcji wewnątrznaczyniowej lub trombektomów w poprawie reperfuzji mięśnia sercowego i metaanalizy tych badań nie dostarczyły jednoznacznie korzystnych wy- ników. Ponadto w większości badań nie wykazano korzyści ze stosowania trombektomii, przez co wskazanie do ruty- nowego odsysania skrzepliny przed stentowaniem tętni- cy dozawałowej nadal pozostaje przedmiotem dyskusji.

Warto zaznaczyć, że w większości randomizowanych badań używano ręcznych cewników aspiracyjnych, podczas gdy trombektom reolityczny (RT) został wykorzysta- ny jedynie w 2 badaniach, dostarczając sprzecznych wy- ników. Celem przedstawianego badania było sprawdze- nie, czy użycie RT przed bezpośrednią implantacją stentu w porównaniu z bezpośrednią implantacją stentu (technika bez predylatacji, tzw. direct stenting, DS) po- prawia reperfuzję miokardium i wyniki leczenia pacjen- tów z AMI.

Do wieloośrodkowego, randomizowanego badania JETSTENT włączono chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) bez względu na wiek i stan kli- niczny przy przyjęciu. Diagnozę AMI stawiano na podstawie bólu w klatce trwającego od 30 min do 12 h i uniesienia odcinka ST w co najmniej 2 sąsiednich odprowa- dzeniach lub prawdopodobnie nowego bloku lewej odnogi pęczka Hisa. Wyłączono pacjentów, u których za- stosowano leczenie trombolityczne w AMI; którzy prze- byli dużą operację < 6 tygodni wcześniej; udar < 30 dni wcześniej lub mieli udar krwotoczny w wywiadzie; choroby towarzyszące z oczekiwanym czasem przeżycia

< roku; biorących udział w innym badaniu.

Randomizację do RT przed DS lub samego DS przeprowadzano po koronarografii i wprowadzeniu prowadnika do tętnicy dozawałowej. Za pomocą skali TIMI osza- cowano wielkość skrzepliny. Randomizowano pacjentów, których skrzeplinie przypisano stopień 3–5 po wprowadzeniu prowadnika do tętnicy dozawałowej i u których rozmiar referencyjny naczynia wyniósł ≥ 2,5 mm. Wyłą- czono osoby z wielkością skrzepliny < 3; rozmiarem re- ferencyjnym naczynia < 2,5 mm; z poprzednio zastento- waną tętnicą dozawałową i tych, u których nie można było zidentyfikować tętnicy dozawałowej.

Trombektom reolityczny AngioJet składa się z jednost- ki kierującej, jednorazowej pompki i jednorazowego cewnika 4 F. Trombektomię przeprowadza się za pomocą wstrzyknięcia roztworu soli z dużą prędkością przez dy- stalną końcówkę cewnika. Ten strumień wytwarza silne podciśnienie (efekt Bernoulliego), które powoduje zassa- nie skrzepliny do okna cewnika, gdzie jest fragmentowa- na i usuwana przez cewnik oraz połączone z nim prze- wody. Wykorzystano technikę jednego przejścia „od przo- du” (single-pass anterograde), podczas której unierucha- miano cewnik co najmniej 1 cm proksymalnie przed skrzepliną, aby wytworzyć siłę ssania przed dalszym wpro- wadzeniem urządzenia. Następnie powoli przesuwano trombektom (1–3 mm/s) do segmentu, w którym była skrzeplina, po czym po osiągnięciu dystalnego końca zmiany wycofywano uruchomione urządzenie. Jeśli uzyskano przepływ w skali TIMI 2 lub 3 bądź nie było śladów skrzepliny, nie wykorzystywano ponownie trombektomu. Gdy

TIMI było < 2 lub skrzeplina była widoczna, ponownie używano systemu AngioJet.

Pacjentom implantowano stenty metalowe. Farmako- terapia chorych była zgodna z aktualnymi wytycznymi.

Udrażnianie kilku naczyń było dozwolone jedynie u pa- cjentów we wstrząsie kardiogennym, w innym przypadku zabiegi na tętnicach niezwiązanych z zawałem były przeprowadzane po odroczonej w czasie scyntygrafii.

Follow-up w klinice przeprowadzano po 1., 6. i 12. mie- siącu. Złożonym pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena rezolucji odcinka ST (STR) po 30 min od PCI oraz rozmiaru zawału ocenianego w scyntygrafii 99mTc-sestamibi przeprowadzonej po 1 miesiącu (30 ±

± 10 dni) od zabiegu. Za STR przyjęto spadek uniesienia odcinka ST o ≥ 50% po 30 minutach od udrożniania naczynia. Inne drugorzędowe punkty końcowe objęły: prze- pływ TIMI 3 po PCI, TIMI frame count (liczba klatek filmu potrzebnych do sfilmowania przepływu kontrastu od po- czątku naczynia do jego dystalnych odgałęzień), TIMI myocardial blush grade 3 (MBG, angiograficzna ocena perfuzji). Istotnymi drugorzędowymi punktami końco- wymi były: 1-, 6- i 12-miesięczne występowanie głów- nych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE): zgonu, zawału serca, ponownej rewaskulary- zacji naczynia, udaru.

Do badania włączono 501 chorych hospitalizowanych między grudniem 2006 a wrześniem 2009 roku w jed- nym z 8 ośrodków. Średni wiek pacjentów z całej grupy wyniósł 63,7 ± 11,9 roku; 38% pacjentów miało AMI przedniej ściany serca, a 4% było w szoku kardiogennym.

Badane grupy nie różniły się istotnie statystycznie pod względem danych demograficznych i klinicznych.

Rezolucja odcinka ST wystąpiła u 85,8% osób z grupy RT i 78,8% osób z grupy DS (p = 0,043). U 83% pacjen- tów badanie scyntygraficzne pozwoliło na ocenę rozmiaru zawału. Zawały były mniejsze w grupie trombektomu, lecz różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej — mediana rozmiaru zawału wyniosła 11,8% (rozstęp kwar- tylny, IQR: 3,15–23,70%) w grupie trombektomu i 12,7%

(IQR: 4,75–23,30%) w grupie DS (p = 0,398). U 493 pa- cjentów (98%) udało się uzyskać TIMI 3; u 444 (87%) można było ocenić TIMI frame count, a u 426 (85%) TIMI MBG. Nie zaobserwowano różnic między grupami pod względem tych wskaźników. U ponad 70% pacjentów z obu ramion badania osiągnięto MBG 3.

Współczynnik MACE po 1. miesiącu wyniósł 3,1%

w grupie trombektomu i 6,9% w grupie DS (p = 0,05).

Różnice między obiema grupami wzrosły w obserwacji pół- rocznej (odpowiednio 11,2% i 19,4%; p = 0,011) i utrzy- mały się po roku (odpowiednio 14,9% i 22,7%; p = 0,036).

Na podstawie analizy Kaplana-Meiera obliczono, że w grupie trombektomu po roku MACE nie wystąpił u 85,2% ± 2,3%, a w grupie DS u 75,0% ± 3,1%

(p = 0,009). Rezolucja ST była odwrotnie skorelowana z wystąpieniem MACE i zgonu.

Wyniki przedstawionego badania sugerują, że użycie trombektomu poprawia rezolucję odcinka ST, lecz nie znajduje to odniesienia w markerach reperfuzji miokardium. Szczególnie istotne wydaje się to, że użycie trom- bektomu w porównaniu z techniką direct stenting wiąże się z mniejszą częstością występowania MACE po 1. mie-

(7)

siącu, a różnica ta wzrasta po 6 i 12 miesiącach. Blisko 50-procentowa względna redukcja MACE była spowodo- wana głównie różnicami w zgonach i TVR między grupami, co może sugerować, że trombektomia poprawia re- perfuzję miokardium i obniża ponowne niedokrwienie.

Profil bezpieczeństwa trombektomu jest wysoki — nie zaobserwowano poważnych powikłań związanych z użyciem urządzenia, a u < 1% pacjentów niezbędna była czasowa stymulacja do prewencji lub leczenia bradykardii.

Wyniki badania JETSTENT nie są zgodne z rezultatami badania AIMI. W tej próbie klinicznej obejmującej 480 chorych nie zaobserwowano różnic w STR między grupą trombektomu a kontrolną, podczas gdy rozmiar zawału oceniany w scyntygrafii był większy i MACE w ciągu

1 miesiąca występowały częściej w grupie trombektomu.

Różnicę w MACE wiązano z wyższą śmiertelnością w grupie trombektomu niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 4,6% i 0,8%; p = 0,02). Nie wyklucza się również wpływu użytej techniki retrograde zwiększającej ryzyko emboliza- cji w badaniu AIMI. Wyniki 2 innych badań — TAPAS i EXPIRA — wskazały na korzyści z wykorzystania trombektomu.

Mimo że pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający skuteczność nie osiągnął znamienności statystycznej, wyniki tego badania wskazują na korzyści z użycia trombektomu u pacjentów z AMI i widoczną skrzepliną. Jednak rutynowe wykorzystanie trombektomu w tej grupie chorych powinno zostać potwierdzone w większych badaniach.

Spacerkiem po zdrowie

Murtagh E, Murphy MH, Boone-Heinone J. Walking: the first steps in cardiovascular disease prevention. Curr Opin Cardiol, 2010; 25: 490–496

Monika Przewłocka

Od dawna istnieją dowody potwierdzające korzystny wpływ wysiłku fizycznego na stan ludzkiego zdrowia. Nie- stety większość nas prowadzi siedzący tryb życia. Spacer jest szczególnie łatwą formą aktywności fizycznej, ponie- waż nie wymaga żadnych dodatkowych umiejętności ani posiadania specjalnego sprzętu sportowego. Ryzyko ura- zu jest więc minimalne. Spacer, jako stosunkowo mało męczący rodzaj wysiłku fizycznego, nie zniechęca tak łatwo jak inne znacznie bardziej męczące zajęcia rucho- we. Spacer to najczęstszy rodzaj aktywności fizycznej osób dorosłych. Jest on związany z umiarkowanym wysiłkiem fizycznym, którego łączny czas trwania powinien wynieść 150 minut w ciągu tygodnia. Uważa się, że spacer to rodzaj aktywności fizycznej najbliższy idealnej dla zdrowia.

Istnieją liczne dowody na korzystny wpływ spacerów na stan układu sercowo-naczyniowego.

Udowodniono, że ryzyko sercowo-naczyniowe obni- ża się proporcjonalnie do łącznego czasu trwania spaceru w tygodniu. Jedna z metaanaliz badań obserwacyjnych wykazała, że wysiłek wykonany w czasie marszu odpo- wiadający 8 MET (MET — równoważnik metaboliczny;

1 MET odpowiada zużyciu tlenu w spoczynku), czyli około 30 minutom marszu dziennie przez 5 dni w tygodniu (zgodnie z zaleceniami medycznymi dotyczącymi aktyw- ności fizycznej), prowadzi do 19-procentowej redukcji ryzyka rozwoju choroby wieńcowej.

Korzyści polegające na zmniejszeniu liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych odnoszą zarówno mężczyźni, jak i kobiety w szerokim przedziale wiekowym. W najwięk-

szym stopniu, dzięki systematycznemu wysiłkowi fizycz- nemu w postaci marszu, zmniejsza się częstość występo- wania udaru niedokrwiennego mózgu.

Korzyści ze spacerów odnoszą także osoby otyłe i ta- kie, które prowadziły wcześniej siedzący tryb życia, czyli ta (przeważająca) część populacji, która ma złą wydol- ność fizyczną i szczególnie trudno byłoby im od początku wykonywać aktywność fizyczną wymagającą dużego wysiłku.

Spacer jest zalecany w prewencji wtórnej u osób po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym. Powinien być on stopniowo intensyfikowanym elementem rehabi- litacji kardiologicznej.

Niedawno pojawiło się doniesienie, że spacerowanie wiąże się ze zmniejszeniem umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w populacji ludności Szkocji, u której rozpoznano wcześniej patologię układu sercowo- -naczyniowego.

Szczególnie duże korzyści ze spaceru może odnieść populacja chorych na cukrzycę typu 2. Ze względu na zwykle towarzyszącą temu schorzeniu otyłość osoby te niechętnie poddają się intensywnym ćwiczeniom fizycznym. Istnieją dowody na to, że populacja chorych na cu- krzycę typu 2 odnosi większe korzyści ze spaceru niż osoby bez cukrzycy.

Jazda rowerem i spacer zapewniają możliwość regu- larnej aktywności fizycznej w życiu codziennym. Meta- analiza badań prospektywnych i kliniczno-kontrolnych wykazała, że wykorzystywanie jazdy rowerem oraz spaceru w celach transportu (np. do pracy) wiązało się z 11-procentową redukcją ryzyka zdarzeń sercowo- -naczyniowych.

Niedawne badania przekrojowe potwierdziły korzystne zależności między aktywnym sposobem docierania do pracy a zmniejszeniem zaburzeń lipidowych, obniżeniem rozkurczowego ciśnienia krwi i obniżeniem stężenia insu- liny na czczo.

Kilka badań eksperymentalnych z interwencją w postaci spaceru potwierdziło korzystny jego wpływ na stop-

(8)

niowe zwiększenie wydolności fizycznej i zdolności wy- konywania ćwiczeń fizycznych.

Udowodniono, że spacer w celu poprawy wydolno- ści aerobowej powinien być umiarkowanie intensywny (prowadzić do przyspieszenia oddychania, zaczerwie- nienia skóry i pocenia się). Taki dość intensywny rodzaj spaceru w większym stopniu poprawia wydolność fi- zyczną.

W 2 spośród 4 badań spacer przyczynił się do niewiel- kiego, ale intensywnego obniżenia spoczynkowych war- tości zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnie- nia u osób z umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym oraz w grupie kobiet po okresie menopauzy ze wskaźnikami zespołu metabolicznego (dotychczasowe badania wyka- zały, że ćwiczenia aerobowe o dużym, czyli co najmniej umiarkowanym natężeniu, prowadzą do obniżenia ciśnie- nia tętniczego po ich zakończeniu).

Ostatnie badania przynoszą informacje o pozytywnym wpływie spaceru na redukcję tkanki tłuszczowej, masy ciała i profil lipidowy.

Kilka niewielkich badań potwierdza wydłużenie dystansu do bólu u osób z chorobą tętnic kończyn dolnych i chromaniem przestankowym.

Oddzielnym zagadnieniem jest promocja aktywności ruchowej.

Pedometry to wygodne urządzenia, które mierzą licz- bę kroków. Działają mobilizująco. Dobre wyniki przyniósł w Stanach Zjednoczonych program zalecający przemie- rzenie 10 000 kroków dziennie. Obecnie zaleca się stop- niowe zwiększanie przemierzanego dystansu oraz tempa marszu, tak aby osiągnąć co najmniej 3000 kroków w cią- gu 30 min przez 5 dni w tygodniu.

Dobre rezultaty osiągnięto w Stanach Zjednoczonych, promując aktywność fizyczną przez internet, np. poprzez wysyłanie stosownych informacji pocztą elektroniczną.

Korzyści przynosi promocja aktywnego trybu życia w miejscu zamieszkania, w pracy i w grupach społecznych.

Po raz kolejny zatem udowodniono, że warto się ru- szać. Stosujmy to więc w stosunku do siebie oraz, oczywi- ście, do naszych pacjentów.