Przegląd Doniesień Naukowych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego Nr 8, sierpień 2011

(1)

Przegląd Doniesień Naukowych

Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego

http://www.ptkardio.pl/ Nr 8, sierpień 2011

Dodatek do Kardiologii Polskiej Rada redakcyjna:

Tomasz Pasierski — redaktor naczelny Jarosław Drożdż

Marcin Grabowski Witold Pikto-Pietkiewicz

„Via Medica sp. z o.o.” sp.k.

ul. Świętokrzyska 73 80–180 Gdańsk tel. (58) 320 94 94 faks (58) 320 94 60 www.viamedica.pl

Profilaktyczne stosowanie omeprazolu zmniejsza częstość krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących podwójną terapię przeciwpłytkową

na www.ptkardio.pl od 2010-10-14

Źródło informacji:

Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. NEJM, 2010; doi:10.1056/NEJMoa1007964

Autor doniesienia:

Łukasz Januszkiewicz

Wyniki badań wskazują, że klopidogrel stał się drugim najczęściej przepisywanym lekiem na świecie. Natomiast najczęstszym poważnym krwawieniem, do jakiego może się przyczynić długoterminowa terapia przeciwpłytkowa, jest krwawienie z przewodu pokarmowego. Wyniki randomizowanych badań sugerują, że obniżenie kwasoty żołądkowej zmniejsza liczbę krwawień z przewodu pokarmowego wynikających ze stosowania terapii przeciw- płytkowej kwasem acetylosalicylowym (ASA). Udowod- niono również, że stosowanie inhibitora pompy protono- wej (IPP) obniża częstość tych krwawień u pacjentów wysokiego ryzyka leczonych ASA. Jednak w badaniach obserwacyjnych zwrócono uwagę na interakcję między klopidogrelem (szczególnie omeprazolem) a IPP, która może mieć istotne znaczenie kliniczne. Równolegle zi- dentyfikowano polimorfizmy genetyczne modyfikujące odpowiedź organizmu na klopidogrel. Warto dodać, że opublikowano także badania, w których nie wykazano żadnych interakcji między klopidogrelem a IPP. Biorąc

pod uwagę te sprzeczne dane, nadal nie jest znana opty- malna terapia pacjentów wymagających przyjmowania IPP i klopidogrelu jednocześnie.

W związku z tym rozpoczęto międzynarodowe, ran- domizowane, podwójnie zaślepione, podwójnie pozoro- wane, z placebo jako grupą kontrolną i grupą równoległą badanie 3 fazy COGENT (Clopidogrel and the Optimiza- tion of Gastrointestinal Events Trial), które miało na celu ocenę bezpieczeństwa jednoczesnego przyjmowania IPP i klopidogrelu u pacjentów z chorobą wieńcową otrzy- mujących klopidogrel z ASA. Pacjentom podawano CGT- -2168 (preparat zawierający 75 mg klopidogrelu i 20 mg omeprazolu) lub sam klopidogrel. Stratyfikację przeprowadzono na podstawie dwóch głównych czynników:

obecności Helicobacter pylori (test na bazie wykrywania przeciwciał) i stosowania (lub nie) niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wszyscy pacjenci otrzymywali ASA w zakresie dawek 75–325 mg/d.

Do badania włączono chorych powyżej 21. roku życia, którzy przyjmowali klopidogrel i ASA, a przewidywany czas tej terapii wynosił co najmniej rok. Chorzy z ostrym zespołem wieńcowym, którym wszczepiono stent, rów- nież brali udział w badaniu. Wykluczono pacjentów, u których wypis ze szpitala miał się odbyć po 48 godzi- nach od randomizacji. Pozostałe kryteria wyłączenia to:

potrzeba krótko- lub długoterminowego stosowania IPP, antagonisty receptora H₂, sukralfatu lub misoprostolu;

(2)

nadżerkowe zapalenie przełyku lub żylaki przełyku bądź żołądka albo wcześniejsza nieendoskopowa operacja żołądka; stosowanie klopidogrelu lub innej tienopirydyny dłużej niż 21 dni przed randomizacją; przyjmowanie doust- nego antykoagulantu, którego terapia nie mogła zostać prze- rwana w czasie badania; niedawne leczenie fibrynolityczne.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystą- pienie pierwszego epizodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (jawnego krwawienia z odcinka żołądkowo-dwunastniczego, potwierdzonego w ga- stroskopii lub RTG; jawnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego o nieznanej etiologii;

ukrytego krwawienia z przewodu pokarmowego z udo- kumentowanym spadkiem hemoglobiny o ≥ 2 g/dl i ob- niżeniem hematokrytu o ≥ 10%; objawowego niepowi- kłanego wrzodu żołądkowo-dwunastniczego, potwierdzonego w endoskopii lub RTG); stałego bólu na tle żołądko- wo-jelitowym trwającego ≥ 3 dni i z ≥ 5 nadżerkami żołądkowo-jelitowymi, potwierdzonymi w endoskopii;

niedrożności/perforacji jelit. Drugorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie choroby refluksowej przełyku potwierdzonej w endoskopii (nadżerkowe zapalenie przełyku). Pierwszorzędowym punktem koń- cowym oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczynio- we było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem, rewasku- laryzacji wieńcowej lub udaru niedokrwiennego.

Do badania zakwalifikowano 3873 pacjentów, spośród których do analizy włączono 3761 osób (1876 do grupy omeprazolu i 1885 do grupy placebo). Chorych obserwowano średnio przez 106 dni (maksymalnie: 341 dni).

Badane grupy nie różniły się istotnie statystycznie pod względem danych demograficznych i klinicznych. Wskaź- nik compliance (odsetek tabletek przyjętych w stosunku do przepisanych) wyniósł 84,5% w grupie omeprazolu i 83,3% w grupie placebo (p = 0,25).

Łącznie wystąpiło 55 zdarzeń żołądkowo-jelitowych (u 51 pacjentów). Pierwszorzędowy żołądkowo-jelitowy punkt końcowy wystąpił u 2,9% chorych z grupy placebo i u 1,1% w grupie omeprazolu po 180 dniach od randomizacji (p < 0,001 w teście log-rank). Wskaźnik ryzyka wyniósł 0,34 (95% CI 0,18–0,63; p < 0,001). Nie zaobserwowano znaczących interakcji między podgrupami lub po uwzględnieniu H. pylori (p dla interakcji = 0,47) i nie- steroidowych leków przeciwzapalnych (p dla interakcji =

= 0,97). Graniczną istotność osiągnięto dla płci (p = 0,05).

Zaobserwowano istotne różnice między grupą omeprazolu a placebo pod względem liczby jawnych krwa- wień żołądkowo-dwunastniczych (HR z omeprazolem 0,12) i jawnych krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (HR 0,13).

Wskaźnik złożonego punktu końcowego (jawnego i ukrytego) krwawienia żołądkowo-jelitowego został zre- dukowany w grupie omeprazolu w porównaniu z placebo (HR 0,30; 95% CI 0,13–0,66; p = 0,001), tak jak zło- żony punkt końcowy z jawnego krwawienia żołądkowo- jelitowego lub ukrytego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego o nieznanej etiologii: z 1,2%

w grupie placebo do 0,2% w grupie omeprazolu (HR dla omeprazolu 0,13; 95% CI 0,03-0,56; p = 0,001). Wskaź- nik objawów choroby refluksowej przełyku po 180 dniach

od randomizacji wyniósł 0,2% w grupie omeprazolu i 1,2%

w grupie placebo (HR, 0,22; 95% CI 0,06–0,79; p = 0,01).

Łącznie wystąpiło 109 incydentów sercowo-naczyniowych: 54 w grupie placebo i 55 w grupie omeprazolu (p =

= 0,98 w teście log-rank). Pojawiły się one u 5,7% pa- cjentów z grupy placebo i 4,9% z grupy omeprazolu (HR dla omeprazolu 0,99; 95% CI 0,68–1,44; p = 0,96). Czę- stość krwawień innych niż żołądkowo-jelitowe nie różni- ła się między grupą omeprazolu (0,5%) a placebo (0,1%) (HR dla omeprazolu 2,32; 95% CI 0,60–8,98; p = 0,21).

Obie grupy nie różniły się pod względem poważnych nie- korzystnych zdarzeń, lecz biegunka występowała częściej w grupie omeprazolu (3,0% v. 1,8%, p = 0,01).

U pacjentów stosujących podwójną terapię przeciw- płytkową, randomizowanych do przyjmowania IPP zaobserwowano istotną redukcję ryzyka zdarzeń żołądkowo- -jelitowych, włączając krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Co wydaje się szczególnie istotne, nie wykazano istotnego statystycznie wzrostu ryzyka wy- stąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorych przyj- mujących jednocześnie klopidogrel i omeprazol, nawet w podgrupach o wysokim ryzyku, a także dla konkret- nych punktów końcowych. Mimo że wnioski z poprzed- nich badań obserwacyjnych dostarczały sprzecznych danych, prezentowane badanie wykazuje, że połączenie IPP i klopidogrelu nie jest szkodliwe.

Mimo że obecnie trwają badania nad nowymi lekami przeciwpłytkowymi, klopidogrel wciąż pozostaje ważnym lekiem cechującym się wieloma wskazaniami, który jest dostępny w większości regionów świata. Dlatego ocena możliwych interakcji z nim jest tak istotna. W kilku badaniach wykazano, że IPP może znosić działanie przeciw- płytkowe klopidogrelu, mimo że wydaje się, że nie ma istotnej klinicznie interakcji między obydwoma lekami.

Badacze wspominają o kilku ograniczeniach badania.

Zostało ono zakończone przedwcześnie, dlatego jego moc jest ograniczona z powodu liczby zdarzeń mniejszej niż oczekiwana. W związku z przedziałem ufności i szerokim wskaźnikiem ryzyka dla zdarzeń sercowo-naczyniowych brak interakcji między klopidogrelem a omeprazolem nie może być postrzegany jako ostateczny i decydujący wnio- sek. Jeśli się uwzględni, że 94% populacji była rasy białej, oczekiwana częstość występowania homozygot dla utraty funkcji cytochromu P-450 CYP2C19 wyniosła 2–3% i u tych chorych IPP mógł bardziej obniżyć stężenie aktywnego me- tabolitu klopidogrelu do tego stopnia, że zniósł działanie tego leku. Do oceny tego tematu jest niezbędne większe badanie obejmujące genotypowanie pacjentów. Nie moż- na również wykluczyć wpływu jednej tabletki z klopidogrelem i omeprazolem na kinetykę tego drugiego.

Podsumowując, w przedstawionym badaniu wykazano, że u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym sto- sujących podwójną terapię przeciwpłytkową nie wystę- pują istotne klinicznie interakcje między IPP a klopidogrelem, podczas gdy uzyskano znaczącą redukcję krwawienia z przewodu pokarmowego wynikającą ze stosowania IPP. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić opty- malną terapię prowadzącą do redukcji ryzyka niekorzyst- nych zdarzeń żołądkowo-jelitowych u pacjentów stosu- jących leki przeciwkrzepliwe. Profilaktyczne stosowanie IPP wydaje się obiecujące.

(3)

Czy ablacja migotania przedsionków zwiększa ryzyko niemej klinicznie zatorowości?

Gaita F, Caponi D, Pianelli M et al. Radiofrequency cathe- ter ablation of atrial fibrillation: a cause of silent thrombo- embolism? Magnetic resonance imaging assessment of ce- rebral thromboembolism in patients undergoing ablation of atrial fibrillation. Circulation, 2010; 122: 1667–1673

Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą arytmią nadkomorową, która jest szczególnie powszechna u osób w starszym wieku. Należy pamiętać, że zwiększa ona oko- ło 5-krotnie ryzyko wystąpienia udaru w porównaniu z osobami z rytmem zatokowym. Ponadto AF wiąże się ze spadkiem funkcji poznawczych i zwiększonym ryzykiem demencji. Uważa się, że osłabienie funkcji poznawczych jest wynikiem niemych klinicznie zatorów mózgu, które korelują z objawowymi niedokrwieniami mózgu u pacjentów z AF. Dlatego też jednym z celów terapii chorych z AF jest utrzymanie rytmu zatokowego w celu zmniejszenia częstości epizodów niedokrwienia mózgu.

Farmakoterapia ma tu ograniczoną skuteczność. W związ- ku z tym wprowadzono inne, niefarmakologiczne meto- dy leczenia, jak np. ablację lewego przedsionka (LA). Nie- stety, zabieg ten przeprowadzony na lewej stronie serca wiąże się z 1,8–2-procentowym ryzykiem udaru. Według danych ze światowych i retrospektywnych badań powi- kłania zakrzepowo-zatorowe związane z ablacją AF wy- stępują u 0,5–0,9% pacjentów poddanych zabiegowi.

W odróżnieniu od tego niewiele jest doniesień na temat niemych klinicznie zatorów spowodowanych ablacją AF.

Wiedza ta jest jednak ważna i może umożliwić lepsze poznanie skutków zabiegu i dokładniej oszacować ryzyko z nim związane.

Celem przedstawianego badania była ocena występo- wania zatorów w mózgu, zarówno niemych klinicznie, jak i tych dających objawy, za pomocą rezonansu magnetycz- nego (MRI) w dużej populacji pacjentów z AF poddanych ablacji prądem o wysokiej częstotliwości (RF) LA. Ponadto postanowiono określić czynniki kliniczne i okołozabiego- we, które mogą wpływać na wystąpienie zatoru mózgu.

Do badania włączono 234 kolejnych pacjentów hospitalizowanych w 3 ośrodkach i poddanych ablacji objawowego, napadowego lub przetrwałego AF, zdefiniowa- nego zgodnie z wytycznymi American Heart Association (AHA), opornego na co najmniej 2 leki antyarytmiczne.

Wykluczono 2 pacjentów, u których nie wykonano ablacji z powodu obecności skrzepliny w przedsionku w echo- kardiografii przezprzełykowej. Kryteria wykluczenia ob- jęły: wiek < 21 lub > 80 lat, wadę zastawkową serca wymagającą operacji, ostry zespół wieńcowy < 3 miesię- cy, implantację stymulatora lub inne przeciwwskazania do MRI. Grupa kontrolna składała się z 65 chorych z prze- trwałym AF i wskazaniami do kardiowersji elektrycznej.

Pacjenci poddani ablacji byli przyjmowani do szpitala w przeddzień zabiegu. Przez co najmniej miesiąc przed zabiegiem stosowano warfarynę w celu osiągnięcia tera- peutycznego INR 2–3. Leczenie przeciwzakrzepowe prze- rywano 5 dni przed przyjęciem i w zamian stosowano heparynę drobnocząsteczkową. Przed ablacją przeprowadzono badanie echograficzne (przezklatkowe i przezprze- łykowe), aby wykluczyć obecność skrzeplin w przedsionku. Chorzy poddani kardiowersji elektrycznej byli przyję- ci do szpitala również dzień przed zabiegiem i wykonano u nich badanie echokardiograficzne. Także przyjmowali warfarynę przez co najmniej 4 tygodnie, osiągając tera- peutyczny INR. Badanie MRI serca i mózgu wykonano u pacjentów z grupy ablacji, a samo MRI mózgu w grupie kardiowersji. U wszystkich wykonano MRI mózgu dzień po zabiegu.

U wszystkich chorych zrekonstruowano LA i ujścia żył płucnych za pomocą systemu do mapowania elektroana- tomicznego, a aktywność elektryczną oceniono okrężnym cewnikiem mapującym. W przypadku napadowego AF punktem końcowym zabiegu było uzyskanie całkowitej izo- lacji żył płucnych (PVI). Jeśli konieczny był kolejny zabieg, przeprowadzano dodatkowe ablacje linijne. W przypadku przetrwałego AF wykonywano PVI, linię aplikacyjną w dachu LA oraz linię aplikacyjną łączącą lewą dolną żyłę płucną z pierścieniem mitralnym. Prąd RF aplikowano za pomocą elektrody opłukiwanej solą (open irrigated-tip catheter).

Badanie MRI wykonano dzień przed zabiegiem i dzień po zabiegu. Wykorzystano projekcję T1, sekwencję FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) i dyfuzyjną (DW, diffusion-weighted). W MRI poablacyjnym zmianę zato- rową zdefiniowano jako ogniskowy obszar hiperintensyw- ny, wykryty w sekwencji FLAIR, korelujący z ograniczo- nym sygnałem w obrazie dyfuzyjnym.

Średni wiek pacjentów wyniósł 58 ± 10 lat; nadciś- nienie tętnicze było obecne u 48%; choroba strukturalna serca u 13%. W skali CHADS 46% pacjentów wykazywa- ło 0 pkt, 43% — 1 pkt, 7% — 2 pkt, 4% > 2 pkt; 16 (7%) chorych doznało w przeszłości objawowego epizodu zakrzepowo-zatorowego, które zostały potwierdzone w wyjściowym MRI: u 6 pacjentów zmiana zlokalizowa- na była w płacie ciemieniowym, u 3 w potylicznym, u 3 w skroniowym i u 4 w móżdżku. U 38 pacjentów wcześniej wykonywano ablację PVI.

Okołozabiegowy przejściowy udar niedokrwienny wystąpił u 1 pacjenta (0,4%), podczas gdy u pozostałych nie obserwowano żadnych objawów neurologicznych po zabiegu. W MRI pozabiegowym wykazano obecność bezobjawowych zmian niedokrwiennych u 33 (14%) osób:

u 25 była obecna 1 zmiana, u 3 znaleziono 2 zmiany, a u 5 pacjentów — 3 zmiany. Wymiary zmiany się różniły

— od 3 do 35 mm. U 25 pacjentów zmiana ta była poło- żona w korze, u 7 w móżdżku, a u 1 w zwojach podsta- wy. U 33 pacjentów, w których wykazano obecność niemego klinicznie obszaru niedokrwienia, badanie neuro-

(4)

logiczne nie wykazało zmian, podobnie jak badanie do- plerowskie tętnic szyjnych.

W analizie jednoczynnikowej nie wykazano związku między wiekiem, nadciśnieniem, cukrzycą, udarem w wy- wiadzie, typem AF, wcześniejszym leczeniem przeciw- krzepliwym a zatorem mózgu. Z kolei, parametry około- zabiegowe: elektryczna lub farmakologiczna konwersja do rytmu zatokowego (45% w grupie niemego klinicznie udaru i 23% w grupie bez udaru; OR 2,75; 95% CI 1,29–

–5,89; p = 0,009) i wartość ACT — czasu koagulacji akty- wowanej (odpowiednio: 269 ± 28 i 282 ± 32; p = 0,014) istotnie korelowały z wystąpieniem zmiany zakrzepowo- zatorowej. Po ablacji kardiowersji poddano 62 pacjen- tów (53 elektrycznej i 9 farmakologicznej); 16 z 62 (26%) chorych miało nowy zator w mózgu (1 przejściowy atak niedokrwienny i 15 niemy klinicznie zator). W grupie pa- cjentów bez kardiowersji zdarzenia niedokrwienne wy- stąpiły u 18 spośród 170 (11%) chorych. Wystąpiły one także u 10 ze 112 (9%) chorych z rytmem zatokowym w czasie zabiegu (grupa A), u 8 z 58 (14%) pacjentów, u których rytm zatokowy powrócił po ablacji (grupa B), oraz u 16 z 62 (26%) pacjentów, u których kardiowersja elektryczna lub farmakologiczna przywróciła ten rytm na koniec zabiegu (grupa C). Wykazano istotną statystycznie różnicę między grupą C a pozostałymi (p = 0,004). Po- nadto dla ACT < 250 s u 17% pacjentów wykazano zmiany w MRI, podczas gdy dla ACT > 250 s u 9% chorych obecne były nieme klinicznie zatory.

Spośród osób poddanych kardiowersji zatory w mózgu zaobserwowano u 29% pacjentów z ACT < 250 s, natomiast były one obecne u 21% pacjentów z ACT > 250 s.

W grupie, w której nie przeprowadzono kardiowersji, nieme klinicznie zatory były u 13% chorych z ACT

< 250 s, podczas gdy wartość ta zmalała do 4% w grupie ACT > 250 s. W analizie wieloczynnikowej zauwa- żono, że wartość ACT (p = 0,0087) i konwersja do rytmu zatokowego (p = 0,0025) były niezależnie związa- ne z ryzykiem okołozabiegowego zatoru mózgu.

Jest to pierwsze duże prospektywne badanie, które mia- ło na celu wykrycie niemego klinicznie zatoru mózgu oce- nianego w MRI przed zabiegiem i po nim u pacjentów poddanych ablacji LA w AF. Główne wnioski z tego badania przedstawiają się następująco: ablacja LA w AF wiąże się z niemą klinicznie zatorowością mózgu; okołozabie- gowy objawowy zator mózgu stanowi jedynie ułamek ry- zyka zakrzepowo-zatorowego (0,4% objawowy v. 14%

bezobjawowy; OR 40,53); ryzyko zakrzepowo-zatorowe nie zależy od wieku, nadciśnienia, cukrzycy, typu AF, po- przednich epizodów zakrzepowo-zatorowych mózgu, wcześniejszego leczenia przeciwkrzepliwego i strategii ablacji; a w analizie jednoczynnikowej konwersja do rytmu zatokowego okazała się najsilniej skorelowana z wy-

stąpieniem zatoru w mózgu, znacząco zwiększając iloraz szans 2,75.

Autorzy podkreślają, że objawowe zatory w mózgu sta- nowią jedynie wierzchołek góry lodowej, gdyż nieme klinicznie zatory potwierdzone w MRI są obecne u 14%

chorych. Różnica ta może wynikać z faktu, że niedokrwio- ne obszary mogą być zlokalizowane w tzw. niemych ob- jawowo regionach mózgu. Na osobne omówienie zasłu- guje związek kardiowersji okołozabiegowej z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, które rośnie w grupie poddanej kardiowersji do 26% w porównaniu z grupą, w której konwersja do rytmu zatokowego nie była potrzebna i ryzyko to wynosiło 9%. Może mieć to duże znaczenie, gdyż w większości ośrodków wykonuje się kardiowersję na koniec zabiegu ablacji, jeśli nie uzyskano powrotu rytmu zatokowego.

Postuluje się różne mechanizmy wpływu kardiowersji na podwyższenie ryzyka zakrzepowo-zatorowego. Kar- diowersja może być sama w sobie przyczyną niemej za- torowości. Wiąże się także zarówno z objawowymi zato- rami w mózgu, jak i niemym niedokrwieniem. W celu zweryfikowania tej hipotezy u 65 pacjentów, którzy byli kandydatami do kardiowersji z powodu przetrwałego AF, wykonano MRI rano przed zabiegiem i 24 h po kardiowersji. Co ciekawe, u żadnego z chorych w MRI nie zaobserwowano bezobjawowych zmian. Dlatego wydaje się, że konwersja do rytmu zatokowego może zwiększać ryzyko zakrzepowo-zatorowe jedynie w kontekście wyko- nanej ablacji. Zmiany w śródbłonku spowodowane apli- kacją prądu RF mogą odgrywać istotną rolę w tym proce- sie, który może się kończyć na produkcji trombiny i akty- wacji płytek krwi.

Na podstawie wyników tego badania autorzy uwa- żają, że pacjent przed zabiegiem ablacji powinien zo- stać poinformowany o możliwości wystąpienia niemego niedokrwienia mózgu. Ponadto okołozabiegowa kardiowersja zwiększa ryzyko zatorowości (OR 2,75).

Odłożenie w czasie kardiowersji po ablacji powinno być przedmiotem kolejnych badań w tej dziedzinie medycyny. W ograniczeniach badania wymieniono:

użycie w ablacji prądu RF podawanego za pomocą elektrody opłukiwanej solą oraz brak ponownego MRI wy- konanego po 3 miesiącach w przypadku obecności niemych zmian, co nie pozwoliło na poznanie tych ewo- lucji. Podsumowując, ablacja LA, która jest obecnie rutynową procedurą w leczeniu AF, wiąże się nie tylko z niskim ryzykiem wystąpienia objawowego niedokrwienia mózgu, ale także z poważnym ryzykiem niemego zatoru w mózgu, możliwego do wykrycia w MRI. Nie- zależnymi czynnikami zatorowości mózgu są niska sub- terapeutyczna wartość ACT i konwersja do rytmu zatokowego w czasie zabiegu.

(5)

Koyama T, Tada H, Sekiguchi Y et al. Prevention of Atrial Fibrillation Recurrence With Corticosteroids After Radio- frequency Catheter Ablation. J Am Coll Cardiol, 2010; 56:

1463–1473

Izolacja żył płucnych (PVI) jest skuteczną metodą leczenia napadowego migotania przedsionków (AF) opornego na farmakoterapię. Mimo to arytmia ta często na- wraca, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku tygodni po zabiegu PVI. Liczne dane wskazują na związek między procesem zapalnym a rozwojem AF. Izolacja żył płucnych z wykorzystaniem prądu o częstotliwości radiowej może uszkodzić miokardium, co z kolei może wywołać proces zapalny. W ostatnich badaniach wykazano, że proces zapalny pojawia się szybko po PVI i koreluje z nawrotem AF w ciągu 3 dni po zabiegu. Autorzy przedstawianej pracy postanowili sprawdzić, czy leczenie kortykosteroidami może zapobiegać nawrotom AF po PVI poprzez hamowanie odpowiedzi zapalnej organizmu.

Do badania włączono 130 kolejnych chorych z leko- opornym AF, hospitalizowanych między kwietniem 2007 a marcem 2008 roku. Wszyscy chorzy mieli objawowe, napadowe AF, którego epizody samoistnie się kończyły i trwały od 30 sekund do 7 dni w czasie terapii lekami antyarytmicznymi (AAD). Pacjenci przestawali przyjmo- wać leki na 5 okresów półtrwania leków przed ablacją, z wyjątkiem amiodaronu, który był odstawiany co najmniej 6 tygodni przed i w zamian przepisywano inny lek przyjmowany aż do końca badania.

W tym prospektywnym, podwójnie zaślepionym badaniu pacjentów randomizowano do leczenia kortykosteroidami lub przyjmowania placebo podczas pierwszego dnia hospitalizacji i następnie obserwowano ich prospektywnie po ablacji PVI. W grupie kortykostero- idów pacjenci przyjmowali 1 mg/ml bursztynianu hydro- kortyzonu dożylnie (2 mg/kg) natychmiast po zabiegu.

Po 3 dniach od PVI podawano prednizolon doustnie w dawce 0,5 mg/kg dziennie. Według podobnego sche- matu dawkowano roztwór placebo (0,9% NaCl, 1 ml/kg) i doustny lek (laktoza). Obydwie grupy pacjentów podzielono na 3 podgrupy według nawrotów AF w czasie miesiąca po ablacji: podgrupa z natychmiastowym nawrotem AF (do 3 dni po zabiegu), podgrupa z wczesnym nawrotem (między 3. a 30. dniem) i podgrupa bez nawrotu arytmii. Pierwszorzędowym punktem końco- wym badania była liczba pacjentów wolnych od nawrotu AF, a drugorzędowy punkt końcowy składał się z nawrotu AF i poważnych powikłań związanych z zabiegiem ablacji lub terapią kortykosteroidami.

Izolację żył płucnych wykonano z wykorzystaniem podwójnej techniki Lasso bez 3-wymiarowego mapowania. Punktem końcowym zabiegu było stworzenie bloku

przewodzenia z przedsionka do żył płucnych i w stronę przeciwną. W razie potrzeby wykonywano dodatkowe linie aplikacyjne: w dachu lewego przedsionka i/lub izo- lującą żyłę główną górną oraz kardiowersję w celu przy- wrócenia rytmu zatokowego. U wszystkich pacjentów aplikowano także energię w rejonie cieśni dolnej (ob- szar między pierścieniem zastawki trójdzielnej a ujściem żyły głównej dolnej). W czasie badania nie wykonano ponownej ablacji u żadnego z chorych. Przed ablacją i każdego dnia w ciągu 3 dni po zabiegu mierzono wszystkim temperaturę ciała oraz oznaczano stężenie białka C-reaktywnego (CRP) wysokoczułą metodą. Pa- cjentów poddano 14-miesięcznej obserwacji.

Po wykluczeniu 5 chorych (3 odmówiło uczestnic- twa, u 2 nie wykonano PVI) zrandomizowano 125 pa- cjentów: 60 do grupy kortykosteroidów i 65 do grupy placebo. Jedyną cechą różniącą obie grupy była długość trwania AF (w grupie kortykosteroidów: 8,8 ± 6,4 roku, w grupie placebo: 5,8 ± 4,6 roku, p < 0,01). W czasie pierwszego miesiąca po ablacji nawroty AF występowa- ły rzadziej w grupie kortykosteroidów (16 pacjentów, 27%) niż w grupie placebo (32 chorych, 49%; p < 0,01).

W analizie podgrup z wczesnym nawrotem AF okazało się, że występował on ze zbliżoną częstością w obu grupach (20% w grupie kortykosteroidów i 18% w grupie placebo, p = 0,9). Jednak natychmiastowy nawrót AF wystąpił istotnie statystycznie rzadziej w grupie kortyko- steroidów (7% w porównaniu z 31% z grupy placebo;

p < 0,001).

W czasie 3 dni po PVI najwyższa temperatura (BT) i najwyższa różnica temperatur (DBT, różnica między naj- wyższą temperaturą w czasie 3 dni po zabiegu i tempera- turą przed zabiegiem) były niższe w grupie kortykostero- idów (p < 0,001). Najwyższe stężenie CRP i największa różnica CRP (DCRP) w grupie kortykosteroidów były rów- nież niższe niż wartości uzyskane w grupie placebo (p < 0,001). Liczba przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych (APC) oraz częstość nieutrwalonego AF nie różniły się istotnie między grupami.

W grupie placebo zarówno najwyższa BT, jak i DBT w czasie pierwszych 3 dni były większe w podgrupie natychmiastowego nawrotu AF niż w 2 pozostałych podgrupach (p < 0,001). Jednak w grupie kortykosteroidów zmienne te były porównywalne we wszystkich 3 podgrupach. W grupie placebo, w podgrupie natychmiastowego nawrotu AF najwyższa wartość CRP i DCRP osią- gały największy poziom spośród 3 podgrup (maks. CRP:

p = 0,001, DCRP: p < 0,001). W grupie kortykostero- idów nie zaobserwowano różnic między tymi zmienny- mi w 3 podgrupach. W grupie kortykosteroidów częste APC i nieutrwalone AF istotnie statystycznie częściej stwierdzano w podgrupie wczesnego nawrotu AF niż natychmiastowego.

W grupie placebo nawroty AF przestały się pojawiać u 14 (70%) z 20 pacjentów z natychmiastowym nawrotem AF i u 4 (33%) z 12 chorych z wczesnym nawro-

Kortykosteroidy mogą ograniczyć występowanie napadów migotania przedsionków u chorych poddawanych ablacji

(6)

Pool JE, Gleva MJ, Mela T et al. Complication rates asso- ciated with pacemaker or implantable cardioverter-defi- brillator generator replacements and upgrade procedures.

Results from the REPLACE registry. Circulation, 2010; 122:

1553–1561

Łukasz Jankowski

Brakuje prospektywnych badań oceniających ryzyko powikłań i ich częstość w czasie planowej wymiany implantowanych urządzeń stymulujących serce [kardiower- tera-defibrylatora (ICD) lub rozrusznika serca]. Rejestr

REPLACE jest pierwszym prospektywnym badaniem oce- niającym takie ryzyko.

W badaniu wzięły udział 72 ośrodki ze Stanów Zjed- noczonych. Włączono do niego 1744 osoby zakwalifiko- wane do planowej wymiany implantowanych urządzeń stymulujących serce (ICD lub rozrusznika serca).

Wyodrębniono dwie grupy chorych. W pierwszej (grupa 1) znalazło się 1031 osób, u których dokonano jedynie wymiany urządzenia, a w drugiej (grupa 2) 713 chorych z zaplanowaną „modernizacją” systemu stymulującego serce (procedura wymagająca rozbudo- wania systemu o ≥ 1 dodatkową elektrodę). Zabiegu dokonywano w czasie do 30 dni od daty włączenia do badania. Decyzję o rodzaju zabiegu podejmowali ba- tem AF w okresie 1–14 miesięcy po PVI. Natomiast

w grupie kortykosteroidów nawroty AF zniknęły u 4 (100%) pacjentów z natychmiastowym nawrotem AF i u 6 (50%) z 12 z wczesnym nawrotem w okresie obserwacji. W zwią- zku z tym częstość braku nawrotu AF bez żadnych leków antyarytmicznych w czasie 14 miesięcy po ablacji była wyższa w grupie kortykosteroidów (85%) niż w grupie placebo (71%, p < 0,05). Różnice te osiągnęły również istot- ność statystyczną na korzyść kortykosteroidów w podgrupach z natychmiastowym nawrotem AF, jednak nie wykazano istotności w analizie podgrup z wczesnym nawrotem. Analiza Kaplana-Meiera pokazała, że wskaźnik braku nawrotu AF był wyższy w grupie kortykosteroidów niż placebo (p = 0,032 w teście log-rank).

Regresja logistyczna wykazała, że BT (OR: 32,33;

95% CI: 7,076–147,7; p < 0,001) i CRP (OR: 1,739;

95% CI: 1,007–3,005; p = 0,047) była skorelowana z natychmiastowym nawrotem AF. Liczba przedwczesnych pobudzeń przedsionkowych (OR: 15,96; 95% CI:

4,000–63,66; p < 0,001) oraz nieutrwalone AF w czasie pierwszych 3 dni po zabiegu (OR: 20,57; 95% CI:

5,184–81,62; p < 0,001) wiązały się z nawrotami AF.

W regresji Coxa obejmującej najwyższą BT, maksymal- ne CRP, częste APC, nieutrwalone AF i leczenie kortykosteroidami, APC (HRL 3,560; 95% CI: 1,809–7,007;

p < 0,001) i nieutrwalone AF (HR: 3,526, 95% CI:

1,856–6,697; p < 0,001) czynniki te korelowały z nawrotami AF w okresie obserwacji. Podawanie kortyko- steroidów istotnie zmniejszało nawroty AF w czasie fol- low-up (HR: 0,458; 95% CI: 0,226–0,929; p = 0,031).

Przedstawione badanie wykazało, że: odpowiedź za- palna powstała w czasie pierwszych 3 dni po PVI była większa u chorych z natychmiastowym nawrotem AF niż u pacjentów z wczesnym nawrotem; leczenie kortykosteroidami zmniejsza odpowiedź zapalną i obniża natychmiastowe nawroty AF; kortykosteroidy zmniej- szają liczbę nawrotów AF po miesiącu od AF w czasie 14-miesięcznego okresu obserwacji; leczenie kortyko-

steroidami nie zmniejsza wczesnych nawrotów AF ani nie wpływa na okres bez nawrotów AF w czasie 14 mie- sięcy u pacjentów z wczesnym nawrotem AF lub bra- kiem nawrotów AF w ciągu miesiąca po PVI. Ponadto, stężenie CRP było ponad 2-krotnie wyższe u pacjen- tów z AF niż u osób z grupy kontrolnej.

Migotanie przedsionków często pojawia się kilka dni po operacji kardiochirurgicznej, podobnie jak po kardiowersji elektrycznej. Stężenia CRP i odpowiednich cy- tokin korelują z nawrotami AF po operacjach, a samo CRP może być podwyższone w ciągu 24 h po zapocząt- kowaniu AF po udanej kardiowersji elektrycznej. Znacz- ne uszkodzenie miokardium i proces zapalny po ablacji mogą się przyczyniać do szybkiego rozwoju AF, a okre- sowe użycie niskich dawek kortykosteroidów może sku- tecznie zahamować powstanie natychmiastowego nawrotu AF po PVI.

Badacze wykazali, że kortykosteroidy zmniejszają czę- stość występowania nawrotów AF w czasie 14 miesięcy po ablacji. Fakt, że okres półtrwania prednizolonu wynosi 12–36 h i lek był stosowany jedynie przez 3 dni po zabiegu, sprawił, że hamowanie odpowiedzi zapalnej nie mogło trwać dłużej niż 3 pierwsze dni. Mimo to, wpływ krótkoterminowego stosowania kortykosteroidów na zapobieganie ponownemu przewodzeniu między lewym przedsionkiem a ujściami żył płucnych w okresie długo- terminowym wydaje się mało przekonujący.

W ograniczeniach badania wymieniono: niedużą licz- bę pacjentów i stosunkowo krótki okres obserwacji; brak oceny dawkozależności efektu kortykosteroidów; fakt, że CRP i BT to niespecyficzne markery zapalenia. Ponadto wyniki badania nie zostały potwierdzone w protokole z wykorzystaniem różnych metod ablacji. Sam dokładny mechanizm działania kortykosteroidów na zapobieganie AF w okresie długoterminowym nie jest znany.

Podsumowując, krótkotrwałe stosowanie małych ilo- ści kortykosteroidów po ablacji AF może być skuteczną i bezpieczną metodą zapobiegania nawrotom choroby.

Ocena częstości powikłań zabiegów wymiany lub modernizacji implantowanych urządzeń stymulujących serce (rejestr REPLACE)

(7)

dacze. Oceniano częstość występowania określonych powikłań w czasie 6-miesięcznej obserwacji odległej:

gojenie się rany pooperacyjnej (średnio w 15,1. ± 12,4.

dniu po zabiegu), wystąpienie powikłań po 3 miesią- cach — ankieta telefoniczna lub ocena ambulatoryjna

— i w trakcie wizyty kontrolnej po 6 miesiącach od wymiany urządzenia.

Powikłania podzielono na duże i małe. Do dużych zaliczono zgon w ciągu 30 dni od zabiegu oraz te powikłania, które stanowiły zagrożenie dla zdrowia lub życia chorego i wymagały pilnej interwencji me- dycznej bądź hospitalizacji: zatrzymanie krążenia w okresie pierwszych 24 godzin po operacji, udar mózgu w czasie miesiąca po zabiegu, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zakażenia wyma- gające stosowania parenteralnie antybiotyków oraz powikłania związane z samą procedurą zabiegową (wypadnięcie elektrody, krwiak w loży stymulatora, zaburzenia pracy rozrusznika, hemothorax, odma opłucnowa, uszkodzenie zastawki serca, nowe zaburzenia przewodnictwa). Do małych powikłań zaliczono te, które były związane z pojawieniem się istot- nych objawów klinicznych, wpływające na pogorsze- nie stanu ogólnego chorego: krwiaki, wywołujące wy- magające drenażu lub co najmniej zabiegów miejscowych w warunkach ambulatoryjnych, dolegliwości bólowe związane z przebytym zabiegiem, trwające powyżej ty- godnia, zapalenie tkanki podskórnej, wymagające po- dawania antybiotyków, zakażenie rany pooperacyjnej, uszkodzenie nerwu obwodowego, zapalenie żył powierzchownych, konieczność przeprogramowania urządzenia z powodu wystąpienia objawów klinicznych (ale nie z powodu bezobjawowej zmiany pro- gu stymulacji).

Wszystkie zgłoszone powikłania były oceniane przez komisję ds. zdarzeń klinicznych, która miała za zadanie odróżnienie powikłań związanych z zabiegiem od obja- wów wynikających ze współistniejących chorób.

W grupie 2 było istotnie statystycznie więcej męż- czyzn. Pacjenci z grupy 2 mieli istotnie niższą frakcję wyrzutową, byli w wyższej klasie niewydolności serca wg NYHA i częściej podawali w wywiadach przebytą operację kardiochirurgiczną oraz zawał serca. Chorzy z grupy 2 przyjmowali również więcej leków kardiolo- gicznych. U większości pacjentów z grupy 1 (997 chorych, 96,7%) wskazaniem do wymiany wszczepionego urządzenia było wyczerpanie się baterii. W grupie 2 u ponad połowy chorych zmodernizowano system sty- mulujący, rozbudowując go o opcję terapii resynchro- nizującej (CRT; u 407 pacjentów, 57,1%), u kolejnych 114 chorych (16,0%) zamieniono stymulację jednoja- mową na dwujamową lub wszczepiono ICD, u innych 179 pacjentów (25,1%) przyczyną zabiegu była koniecz- ność wszczepienia nowej elektrody z powodu uszko- dzenia dotychczas działającej. U 13 chorych (1,8%) wymieniono stymulator z opcją CRT na kardiowerter- -defibrylator z opcją CRT.

W żadnej z grup nie obserwowano zgonów w okresie okołozabiegowym. W ciągu pierwszych 30 dni po zabiegu 8 pacjentów z grupy 2 („modernizacja” systemu stymulującego) zmarło z przyczyn uznanych za zwią- zane z zabiegiem (1,1%). U 4 z nich podjęto niesku-

teczną próbę przezżylnego pozycjonowania elektrody w lewej komorze w celu wdrożenia CRT. Chorzy ci zmarli z powodu powikłań po chirurgicznym wszczepieniu na- sierdziowej elektrody lewokomorowej. W pozostałych 4 przypadkach nie ustalono bezpośredniej przyczyny zgonu. Byli to chorzy po implantacji ICD (1 osoba), po wszczepieniu nowej prawokomorowej elektrody stymu- lującej (1 osoba) i po wymianie stymulatora serca typu CRT (2 osoby).

W grupie 1 najczęstszym powikłaniem była koniecz- ność reoperacji z powodu przemieszczenia elektrody (10 pacjentów, 0,1%). W tej grupie tylko u 2 chorych (0,2%) stwierdzono w okresie operacji poważne zaburzenia hemodynamiczne wymagające podania leków wazoaktywnych, a u 7 pacjentów (0,7%) występowały krwiaki wymagające ewakuacji.

W grupie 2 u 5 osób (0,7%) w czasie zabiegu doszło do perforacji serca, u 6 kolejnych pacjentów (0,8%) wy- stąpiło pneumothorax lub hemothorax, a u 2 chorych (0,3%) — nagłe zatrzymanie krążenia. Najczęstszym późnym powikłaniem była konieczność reoperacji z powodu przemieszczenia elektrody — u 56 pacjentów (7,9%). Krwiaki wymagające ewakuacji rozwinęły się u 11 chorych (1,5%). W związku z zależnym od zabiegu zaostrzeniem niewydolności serca lub ostrej niewy- dolności nerek 18 chorych (2,5%) wymagało przedłu- żonej hospitalizacji; wszyscy ci pacjenci przeszli zabieg implantacji stymulatora CRT.

Najczęstszymi powikłaniami małymi były krwiaki ob- serwowane w czasie > 7 dni, leczone w trybie ambulato- ryjnym. Powikłanie to miało miejsce u 36 chorych z grupy 1 (3,5%) i u 31 pacjentów z grupy 2 (4,3%).

W grupie 1 41 pacjentów miało ≥ 1 powikłanie duże, a 76 chorych miało ≥ 1 powikłanie małe. Odsetek po- wikłań dużych (the major complication rate) wyniósł w tej grupie 4,0% (95% CI, 2,9–5,4), przy czym odsetek powikłań okołooperacyjnych określono na 0,2% (95% CI, 0,0–0,7), a częstość powikłań w obserwacji 6-miesięcz- nej wyniosła 4,0% (95% CI, 2,9–5,4). Odsetek powi- kłań małych wyliczono w tej grupie na 7,4% (95% CI, 5,9–9,1).

W grupie 2 aż 109 pacjentów miało ≥ 1 powikłanie duże, a u 54 chorych obserwowano ≥ 1 powikłanie małe.

Częstość dużych powikłań wyniosła w tej grupie 15,3%

(95% CI, 12,7–18,1), przy czym odsetek powikłań około- operacyjnych wyniósł 2,4% (95% CI, 1,4–3,8), a częstość powikłań w czasie 6-miesięcznej obserwacji 14,0% (95%

CI, 11,6–16,8). Odsetek powikłań małych określono na 7,6% (95% CI, 5,7–9,8).

U 8 pacjentów (0,8%) z grupy 1 wystąpiły poważne infekcje, z koniecznością usunięcia urządzenia lub elektrody u 5 z nich. Odsetek zakażeń w grupie 1 wyniósł 1,4% (95% CI, 0,7–2,3).

W grupie 2 poważne powikłania infekcyjne wystąpiły u 6 chorych (0,8%), 5 z nich wymagało usunięcia urzą- dzenia lub elektrody. Częstość zakażeń w grupie 2 wy- niosła 1,1% (95% CI, 0,5–2,2). Wszyscy pacjenci w obu grupach otrzymywali przed zabiegiem dożylną profilak- tykę antybiotykową.

Ryzyko wystąpienia dużych powikłań było zależne od przynależności do badanej grupy (wymiana urządzenia v. „modernizacja” systemu stymulującego, związana

(8)

z dołożeniem ≥ 1 elektrody) i było istotnie wyższe w grupie 2 niż w grupie 1 (OR, 2,84; 95% CI, 1,86–4,35;

p < < 0,001). Ryzyko dużych powikłań było istotnie wy- ższe w przypadku implantacji ICD i CRT w porównaniu z wymianą stymulatora (odpowiednio OR 2,38; 95% CI, 1,30–4,38; p = 0,004 oraz OR 3,68; 95% CI, 1,98–6,84;

p = 0,001). Nie było różnic w ryzyku wystąpienia dużych powikłań pomiędzy chorymi, u których implantowano CRT lub ICD (OR, 1,50; 95% CI, 0,97–2,32; p = 0,07).

Ryzyko wystąpienia dużych powikłań było także za- leżne od procedur związanych z implantacją dodatko- wej (-ych) elektrod(-y) i było istotnie wyższe w grupie bez implantacji. W przypadku implantacji CRT wyniosło 18,7%

(95% CI, 15,1–22,6; p = 0,004); w przypadku zamiany jednojamowego stymulatora serca lub ICD na urządze- nie dwujamowe ryzyko wyniosło 11,1% (95% CI, 7,4–

–15,9; p = 0,004).

Autorzy pracy szczegółowo omówili ryzyko powikłań związanych z procedurami wszczepienia urządzeń do elektroterapii. Zwrócili uwagę na różnorodność możliwych powikłań i konieczność oceny ryzyka ich wystąpienia w czasie zabiegu, zwłaszcza w sytuacjach, w których ko- rzyści mogą być mniej pewne. Walorem pracy jest fakt, że wykorzystano w niej dane z rejestru chorych, co ozna- cza, że są to obserwacje typu real life. Ograniczeniem badania jest stosunkowo krótki okres obserwacji odległej.