Fizjologia krążenia mózgowego

Fizjologia krążenia mózgowego

Jolanta Majka

cia tlenu przez organizm, a tlenowa różnica tętniczo-żyl- na w krążeniu mózgowym jest znikoma, a więc rezerwy tlenowe krwi żylnej są niewielkie (Edvisson i wsp., 1993;

Lassen, 1959).

Odpływ krwi żylnej z obszaru OUN odbywa się po- przez żyły korowe znajdujące się w oponie miękkiej, żyły głębokie drenujące dolne części mózgu oraz zatoki opony twardej. Niewielka objętość krwi żylnej odpływa:

splotami żylnymi ocznymi i skrzydłowymi, żyłami wypu- stowymi do czepca oraz do systemu żył okołokręgowych w kanale kręgowym (Shenkin i wsp., 1948). Komórki śródbłonkowe naczyń żylnych splotów naczyniówko- wych nie przylegają ściśle do siebie, ścisłe złącza wy- stępują natomiast pomiędzy komórkami nabłonka opo- ny naczyniowej. Podobnie komórki śródbłonka kapilar mózgu przylegają do siebie połączone ścisłymi złączami, ograniczając w ten sposób ilość i rodzaj substancji swo- bodnie przechodzących do środowiska OUN, zwłaszcza że transport pęcherzykowy w tych komórkach jest ogra- niczony. Ponadto komórki śródbłonka otoczone są przez stopki astrocytów, opierające się na ich błonie podstaw- nej. Wypustki astrocytów indukują powstawanie ścisłych połączeń pomiędzy komórkami śródbłonka. Precyzyjnie połączone między sobą komórki śródbłonka kapilar móz- gowych spoczywające na błonie podstawnej oraz wcho- dzące z nimi w ścisłą interakcję anatomiczną i funkcjo- nalną wypustki astrocytów tworzą podłoże anatomiczne struktury określanej mianem bariery krew–mózg (BBB, Blood-Brain Barrier) (Bradbury, 1979).

Podobnie jak w innych tkankach gęstość kapilar w mózgu jest największa tam, gdzie wymiana substratów metabolicznych jest największa. Tempo metabolizmu istoty szarej jest ok. 4 razy większe niż istoty białej, stąd gęstość kapilar i wielkość przepływu są odpowiednio 4 razy większe (Shenkin i wsp., 1948). Inną ważną ce- chą kapilar mózgowych jest ciągłość ich ściany i dodat- kowa podpora wytworzona przez wypustki astrocytów, które razem stanowią mechaniczną ochronę przed nad- miernym rozciągnięciem kapilar w przypadku wysokich wartości ciśnień. Ponadto ściany małych arterioli u osób z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym przerastają,

Podstawy anatomii krążenia mózgowego

Dopływ krwi tętniczej do mózgu u człowieka zapewniają cztery tętnice: dwie tętnice szyjne wewnętrzne oraz dwie tętnice kręgowe łączące się na podstawie mózgu w jedną tętnicę podstawną. Tętnice szyjne dostarczają razem do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ok. 80% krwi (tj. 700–800 ml/min), natomiast tętnica podstawna do- starcza pozostałe 20% (tj. ok. 200 ml/min). Tętnice szyj- ne wewnętrzne i podstawna oraz ich rozgałęzienia łączą się na podstawie mózgu, tworząc krąg Willisa. Z kręgu tego następnie odchodzi sześć naczyń zaopatrujących korę mózgową oraz struktury głębokie mózgu (Edvisson i wsp., 1993; Chusid, 1970). W warunkach fizjologicz- nych podanie substancji wskaźnikowej do tętnicy szyjnej wewnętrznej po jednej stronie powoduje nieznaczne jej przechodzenie na stronę przeciwną, gdyż ciśnienie per- fuzyjne krwi w całym układzie jest równe. Krąg Willisa funkcjonuje raczej jako przeciek (ang. shunt) przednio- tylny niż bok do boku, gdyż ponad ²/₃ niedyfuzyjnego barwnika wstrzykniętego do tętnicy szyjnej wewnętrz- nej jest odzyskiwane w żyłach mózgowych po tej samej stronie (Shenkin i wsp., 1948). Ograniczenie przepływu przez jedną z tętnic szyjnych wewnętrznych, zwłaszcza u osób starszych, często powoduje zmniejszenie przepły- wu krwi przez mózg po stronie niedrożności, pomimo że zachwiana wówczas równowaga ciśnień perfuzyjnych umożliwia uzupełnianie przepływu przez krąg Willisa w kierunku przód–tył i bok do boku. Masa mózgu ludz- kiego wynosi ok. 1300–1400 g, co stanowi ok. 2% masy ciała. Mimo względnie małej masy do mózgu dostarcza- ne jest ok. 13–15% pojemności minutowej serca, gdyż wzmożona aktywność metaboliczna komórek nerwowych wymaga wysokiego lokalnego przepływu krwi. Średnio przez tkankę mózgową przepływa ok. 50 ml/min/100 g, przy znacznych różnicach lokalnego przepływu krwi.

Przez istotę szarą i białą przepływa odpowiednio ok. 80–

–90 ml/min/100 g i 20–30 ml/min/100 g. Mózg zużywa ok. 20% całkowitego spoczynkowego minutowego zuży-

2

zwiększając stosunek grubości ściany do promienia we- wnętrznego, co również oprócz ich ciągłego wzmożone- go napięcia przyczynia się do znacznego wzrostu oporu chroniącego kapilary przed nadmiernym wzrostem ciś- nienia w ich świetle (Heyman i wsp., 1953).

Naczynia krwionośne zaopatrujące mózg zlokalizo- wane są najpierw na powierzchni mózgu, a następnie wraz z błoną opony miękkiej penetrują w głąb mózgu.

Pomiędzy naczyniem i swobodnie przylegającą do nie- go błoną opony miękkiej powstaje przestrzeń, która ciągnie się wzdłuż ścian całego układu naczyniowego z wyjątkiem kapilar. Podobnie jak w innych narządowych układach naczyniowych, tak i w krążeniu mózgowym dochodzi do przechodzenia niewielkich ilości białek przez ścianę kapilar do płynu śródmiąższowego tkanki mózgowej. Przestrzenie okołonaczyniowe pełnią funkcję układu limfatycznego OUN, który transportuje białka i produkty rozpadu tkanki powstające w stanach patolo- gicznych, np. w zakażeniach, do przestrzeni podpajęczy- nówkowej, a stamtąd poprzez kosmki pajęczynówki do układu żylnego (Wood, 1987).

Naczynia mózgowe są unerwione przez trzy rodzaje włókien nerwowych. Naczyniozwężające włókna sym- patyczne biegną razem z tętnicami mózgowymi, a ich ciała komórkowe zlokalizowane są w górnym zwoju szyjnym. Na swoich zakończeniach włókna te uwalnia- ją noradrenalinę (NA) i neuropeptyd Y (NPY). Nerwy sympatyczne zaopatrują zarówno mięśniówkę gładką dużych tętnic powierzchownych, jak i mniejszych tętni- czek mózgowych penetrujących w głąb mózgu. Zarów- no przecięcie nerwów sympatycznych, jak i ich mierna czy silna stymulacja nie powodują znamiennych zmian w mózgowym przepływie krwi, dlatego uważa się, że neu- rony sympatyczne nie odgrywają ważnej roli w regulacji mózgowego przepływu krwi (CBF, Cerebral Blood Flow).

Jednakże wykazano, że w sytuacjach silnego wzrostu ciśnienia tętniczego sympatyczny układ nerwowy zwę- ża duże i średnie naczynia tętnicze, ograniczając wpływ wzrostu ciśnienia systemowego na wartości ciśnień pa- nujących w mniejszych naczyniach tętniczych (McNau- ghton, 1938). Neurony cholinergiczne biorą swój począ- tek w zwoju klinowo-podniebiennym i na zakończeniach pozazwojowych uwalniają neuromediatory o działaniu naczyniorozszerzającym: acetylocholinę (Ach) i wazo- aktywny peptyd jelitowy (VIP). Włókna adrenergicznego i cholinergicznego układu autonomicznego kończą się na ścianach dużych naczyń tętniczych. Tętnice o mniej- szej średnicy zaopatrywane są przez włókna trzewno- czuciowe biorące swój początek w zwoju trójdzielnym.

Na zakończeniach tych włókien uwalniane są substancje rozszerzające naczynia: substancja P (SP), neurokinina A, peptyd pochodny genu kalcytoninowego (CGRP).

Pociąganie naczyń mózgowych powoduje powstawanie wrażeń bólowych (McNaughton, 1938).

Płyn mózgowo-rdzeniowy

(Cerebrospinal Fluid, CSF) – skład, powstawanie, krążenie i absorpcja

CSF wypełnia przestrzenie płynowe OUN: komory móz- gowe i przestrzenie podpajęczynówkowe mózgu oraz rdzenia kręgowego. Objętość CSF wynosi ok. 150 ml, jego dobowa produkcja waha się od 500–550 ml/dobę, z czego 50–70% powstaje w splotach naczyniówkowych komór, a pozostała część jako płyn tkankowy (ECF) wy- twarzana jest na drodze filtracji kapilarnej. Wydzielanie CSF przez sploty naczyniówkowe zależy przede wszyst- kim od nieprzerwanego aktywnego transportu jonów Na⁺ przez komórki nabłonka splotów naczyniówkowych.

Jony Na⁺ wytwarzają gradient elektryczny niezbędny do przechodzenia jonów Cl^–. Narastanie stężenia jonów Na⁺ i Cl^– w CSF zwiększa jego ciśnienie osmotyczne, które uruchamia przemieszczanie H₂O z krwi do przestrzeni płynowych mózgu. Mniejsze znaczenie w wytwarzaniu CSF ma transport jonów K⁺, HCO₃ˉ i glukozy. Rezultatem przesunięć substancji jonowych i organicznych w poprzek błon naczyniówki jest: 1) wyrównanie ciśnień osmotycz- nych CSF i osocza; 2) większe o ok. 15% stężenie jonów Cl^– w CSF oraz 3) mniejsze stężenie jonów K⁺ i gluko- zy odpowiednio o 40 i 30% w porównaniu z osoczem (Spector, Johanson, 1989; Satio, Wright, 1983). CSF z komór mózgowych przez otwór pośrodkowy Magen- diego i otwory boczne Luschki przepływa do przestrze- ni podpajęczynówkowych, skąd jest absorbowany przez kosmki pajęczynówki do układu żylnego, głównie zatok żylnych mózgu. Duże konglomeraty kosmków wpu- klonych do ścian zatok tworzą struktury widoczne ma- kroskopowo i określane jako ziarnistości pajęczynów- ki. Kosmki tworzą wypustki zbudowane z połączonych z sobą błon naczyniówki i pajęczynówki w obrębie ściany zatok żylnych lub naczyń żylnych korzeni nerwów rdze- niowych. Działają one jak zastawki umożliwiające jed- nokierunkowy przepływ płynu. Komórki śródbłonka two- rzące ścianę kosmka charakteryzują się obecnością du- żych fenestracji, co umożliwia swobodny przepływ CSF i zawartych w nim dużych cząsteczek białkowych oraz elementów morfotycznych, tj. erytrocytów i leukocytów do krwi żylnej. Przepływ przez kosmki wynosi ok. 500 ml/dobę, pozostała niewielka frakcja CSF wchłania się na drodze reabsorpcji przez ścianę naczyń kapilarnych (Wood, 1987).

Skład CSF jest identyczny ze składem płynu śródmiąż- szowego OUN, który stanowi ok. 15% objętości mózgu.

W dojrzałym mózgu istnieje równowaga dyfuzyjna po- między ECF a CSF, jednakże w niektórych obszarach OUN odległości dyfuzyjne do CSF są znaczne i dlatego w tych obszarach do czasu uzyskania równowagi skład

ECF może być chwilowo różny od składu CSF. Ciśnienie CSF w pozycji leżącej na wysokości odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosi ok. 70–180 mm CSF. Wartości ciśnień CSF w komorach mózgowych pozostają w zasadzie bez wpływu na jego powstawanie, natomiast proces absorpcji jest proporcjonalny do ciśnienia w układzie płynowym.

Przy średniej wartości ciśnienia 112 mm CSF procesy filtracji i reabsorpcji są sobie równe, a ciągłe narastanie ciśnienia CSF powoduje proporcjonalny wzrost odpływu przez coraz szerzej otwierające się zastawki kosmków pajęczynówki. Proces absorpcji ustaje, gdy ciśnienie pły- nu zmniejszy się do wartości 68 mm CSF. W sytuacjach patologicznych CSF gromadzi się, gdy zmniejsza się po- jemność resorpcyjna kosmków pajęczynówki (wodogło- wie zewnętrzne, komunikujące) lub gdy dochodzi do blokowania przepływu krwi w układzie komorowym, np.

przez komórki zapalne, erytrocyty, komórki nowotworo- we lub białka (wodogłowie wewnętrzne, niekomunikują- ce) (Wood, 1987; Kety i wsp., 1948).

Bariera krew–mózg (Blood-Brain Barrier, BBB)

Ścisłe połączenia pomiędzy komórkami śródbłonka ka- pilar mózgowych i komórkami nabłonka splotów naczy- niówkowych skutecznie utrzymują stałość środowiska OUN. Struktura anatomiczna BBB, oprócz ścisłych po- łączeń komórek śródbłonka, jest uzupełniana przez ich błonę podstawną oraz wypustki astrogleju. Bezpośredni kontakt pomiędzy stópkami komórek glejowych a kapi- larami mózgowymi wydaje się warunkiem wstępnym do wykształcenia ścisłych połączeń pomiędzy komórkami śródbłonkowymi (Tao-Cheng, Bringhtman, 1988; Tao- -Cheng i wsp., 1987). Niektórzy fizjologowie wyróżniają pojęcie BBB tylko w odniesieniu do bariery utworzonej przez komórki śródbłonkowe, natomiast w odniesieniu do bariery utworzonej przez komórki nabłonka bło- ny naczyniowej używają określenia bariera krew–CSF.

Pod względem funkcjonalnym obie bariery są podobne i zasadne jest używanie tylko określenia BBB (Bradbu- ry, 1979). Zjawiska dyfuzji i transport pęcherzykowy są ograniczone przez barierę, natomiast transport nośni- kowy ułatwiony i czynny są głównymi mechanizmami transportu cząsteczek przez BBB. Transport ten umoż- liwia przenoszenie substancji zarówno do, jak i przede wszystkim z OUN do krwi. Bariera ta jest więc przepusz- czalna dla wielu substancji chemicznych (składników od- żywczych, gazów oddechowych) i dlatego powinna być raczej określana mianem selektywnego filtru niż bariery (Pardridge, 1988).

Woda, substancje rozpuszczalne w tłuszczach, gazy oddechowe (CO₂,O₂ ) przechodzą przez BBB bez ograni- czeń zgodnie z ich gradientem stężeń chemicznych czy ciśnień parcjalnych. Natomiast jest ona nieprzepuszczal- na dla substancji rozpuszczalnych w H₂O, elektrolitów:

Na⁺, K⁺, Cl^–, czy substancji wysokocząsteczkowych, ta- kich jak peptydy czy białka (Oldendorf, 1977). Glukoza, podstawowe źródło energii neuronów, penetruje do OUN na zasadzie dyfuzji ułatwionej. Nośniki transportujące glukozę są insulinoniezależne i określane jako GLUT-1.

W mózgu występuje ekspresja dwóch form GLUT-1:

GLUT-1 55K i GLUT-1 45K. Oba są kodowane przez ten sam gen, a różnice w budowie obejmują miejsca gliko- zylacji białek transportowych. GLUT-1 55K jest obecny przede wszystkim w kapilarach mózgowych. Nośniki te są specyficzne dla substratu, umożliwiając jego wysoce selektywny wychwyt (Bell i wsp., 1993; Farrell, Pardrid- ge, 1991). Ich funkcjonowanie nie zależy od zużycia energii, są stereospecyficzne, wysycalne i wrażliwe na hamowanie kompetytywne. Aktywność nośników dla glukozy jest wystarczająca, aby przetransportować dwu- do trzykrotnie więcej glukozy, niż wynosi zapotrzebowa- nie metaboliczne mózgu. Nośniki te są zdolne do trans- portowania innych heksoz: mannozy, galaktozy, 2-deo- ksyglukozy (Gjedde, 1992; Haric i wsp., 1990) Ta ostat- nia może służyć do pomiaru metabolizmu glukozy w mózgu (Carruthers, 1990). U noworodków z wrodzo- nym deficytem GLUT-1 dochodzi do zmniejszenia stęże- nia glukozy w CSF przy prawidłowych stężeniach glukozy w osoczu, co skutkuje pojawieniem się drgawek i opóźnie- niem rozwoju psychoruchowego. Leczenie dietą ketogen- ną może przyczynić się do złagodzenia objawów poprzez przesunięcie zużycia substancji wysokoenergetycznych z glukozy do ciał ketonowych (De-Vivo i wsp., 1991).

BBB dysponuje sprawnym układem transportowym o wysokiej pojemności do przenoszenia ciał ketonowych, mleczanów i octanu. W sytuacji gdy stężenie ciał keto- nowych w osoczu wzrasta, np. podczas głodu, docho- dzi do przesunięcia zużycia materiałów energetycznych w OUN z glukozy do ciał ketonowych, a transportery dla ciał ketonowych i kwasów monokarboksylowych w sposób znaczący przyczyniają się do zaopatrzenia móz- gu w substancje energetyczne (Pardridge, 1983).

Transport aminokwasów do OUN zachodzi również przy udziale białek nośnikowych, chociaż fizjologiczna różnica tętniczo-żylna ich stężeń w krążeniu mózgo- wym jest niewielka. Istnieją osobne grupy transporterów odpowiedzialnych za transport aminokwasów obojęt- nych dużych i małych oraz aminokwasów zasadowych i kwaśnych. Każdy z podtypów transporterów jest od- powiedzialny za transport całej grupy aminokwasów o podobnej strukturze, które konkurują między sobą o białko nośnikowe. Nie ma to większego znaczenia

w warunkach fizjologicznych, jednakże w przypadku ge- netycznie uwarunkowanych chorób metabolicznych, np.

fenyloketonurii, wysokie stężenia fenyloalaniny w oso- czu mogą skutecznie ograniczać transport innych dużych aminokwasów obojętnych, takich jak tryptofan czy tyro- zyna. Aminokwasy te są prekursorami monoamin: sero- toniny i amin katecholowych, a ich niedobór w obrębie OUN przyczynia się do rozwoju zaburzeń rozwojowych i funkcjonalnych mózgu w fenyloketonurii. Zmniejszenie stężenia fenyloalaniny w osoczu poprzez zmniejszenie jej podaży w diecie wyrównuje szanse innych aminokwa- sów w konkurencji o dostęp do wspólnego transportera.

Mechanizmy transportu aminokwasów przez BBB biorą również udział w procesach odpowiedzialnych za usu- wanie toksycznych produktów przemian metabolicznych z obszaru mózgu. Wychwyt glutaminianu przez mózg jest równoważony wydzielaniem glutaminy. Glutaminian na terenie mózgu łączy się z amoniakiem, tworząc następnie glutaminę. Jest to mechanizm umożliwiający detoksyka- cję OUN z amoniaku, substancji lipofilnej, która z łatwoś- cią przechodzi przez BBB i gromadząc się w mózgu, do- prowadza do rozwoju objawów encefalopatii wątrobowej (Lefauconnier, 1992; Collarini, Oxender, 1987).

Przenoszenie białek, peptydów i związanych z nimi substancji jest możliwe w znacznie mniejszym zakresie niż substancji transportowanych przez nośniki. Substan- cje wysokocząsteczkowe przenoszone są przez BBB na drodze transportu pęcherzykowego. Transport ten odby- wa się na drodze endocytozy konstytutywnej i recepto- rowej, a mniejsze cząsteczki przenoszone są na zasadzie pinocytozy. Najważniejszy i najbardziej selektywny jest transport zachodzący za pośrednictwem receptorów, któ- rych różnorodność i wysoka ekspresja zostały wykazane w komórkach śródbłonka mikrokrążenia mózgowego. Na zasadzie endocytozy receptorowej przez BBB przenoszo- na jest np. insulina lub żelazo związane z transferryną (Ermisch i wsp., 1993; Friden, 1993).

Wymiana na poziomie BBB nie jest ograniczona tyl- ko do procesów dyfuzji i dyfuzji ułatwionej, funkcjonują również mechanizmy transportu aktywnego pierwotne- go i wtórnego. W błonie komórkowej śródbłonka kapi- lar mózgowych funkcjonuje Na⁺/K⁺-ATP-aza. Pompa ta transportuje jony K⁺ z płynu śródmiąższowego mózgu do komórek śródbłonka i dalej do osocza. Stężenie jonów K⁺ w płynie śródmiąższowym utrzymuje się na niskim poziomie, który stabilizuje potencjały błonowe komórek nerwowych. Aktywność pompy jest również wykorzysty- wana w mechanizmach transportu aktywnego wtórnego neuroprzekaźników ze środowiska zewnątrzkomórkowe- go mózgu do osocza. Glicyna, neurotransmitter o cha- rakterze hamującym, jest w ten sposób usuwana do oso- cza. Ponadto aktywność tej pompy odgrywa ważną rolę w regulacji składu elektrolitowego oraz objętości płynu

śródmiąższowego w tkance mózgowej (Wadhwani, Papo- port, 1994).

Innym transporterem występującym w kapilarach naczyń mózgowych jest wymiennik Na⁺/K⁺/2Cl^–, któ- rego aktywność jest stymulowana przez endotelinę 1 i 2 (ET-1 i ET-2) oraz czynnik pochodzący z astrocytów.

Wymiennik ten bierze udział w utrzymaniu homeostazy jonów K⁺ w środowisku zewnątrzkomórkowym mózgu.

Substancje organiczne, takie jak kwasy organiczne, sub- stancje prekursorowe kwasów nukleinowych, cholina, hormony, wchodzą do środowiska OUN tylko przy udzia- le specyficznych nośników (Bradbury, 1993). Ostatnio wykazano, że wiele leków i peptydów przechodzi przez kapilary mózgowe, jednakże szybkie systemy transportu nośnikowego kapilar skutecznie usuwają te substancje z powrotem do krwi. Transportery te są glikoproteinami wiążącymi ATP. W eksperymentach przeprowadzonych na myszach transgenicznych, u których inaktywowano geny dla wybranych transporterów i którym następ- nie systemowo podawano testowane leki, uzyskiwa- no wyższe stężenia podawanych substancji w OUN niż u zwierząt kontrolnych. Doświadczenia te wykazały, że hamowanie czynności białek transportowych może być skutecznym sposobem osiągania terapeutycznych stężeń leków w OUN (Fenstermacher i wsp., 1981). Ponadto w kapilarach mózgowych wykazano istnienie dodatko- wego systemu transportowego, który funkcjonuje na za- sadzie interakcji krążących w osoczu białek z komórkami śródbłonkowymi naczyń mózgowych. Ten mechanizm, w którym pośredniczą specyficzne receptory, umożli- wia niektórym jonom, w tym pierwiastkom śladowym, przechodzenie przez struktury BBB (Pardridge, 1987).

Hormony sterydowe jako substancje rozpuszczalne w tłuszczach przechodzą przez barierę nie tylko z powo- du ich właściwości lipofilnych. Istnieje również dodatko- wy mechanizm polegający na interakcji białek wiążących te hormony z receptorami komórek śródbłonkowych i pośredniczących w ich przechodzeniu przez BBB. Me- chanizmy transportu substancji przez BBB są uzupełnia- ne obecnością specyficznych białek enzymatycznych, któ- re są zdolne do modyfikacji substancji przechodzących z krwi do CSF i w kierunku przeciwnym. W ten sposób do OUN dostają się prekursory neuroprzekaźników, np.

prekursory dopaminy, podobnie przekaźniki gromadzące się w płynie śródmiąższowym mózgu są metabolizowane przez enzymy śródbłonkowe, zanim zostaną rozproszone przez przepływającą krew. BBB funkcjonuje więc również jako bariera metaboliczna (Lefauconnier, 1992).

Podanie do krążenia systemowego barwników łączą- cych się z białkami osocza powoduje zabarwienie tka- nek obwodowych z wyjątkiem mózgu. Po raz pierwszy w ten sposób istnienie BBB wykazał P. Ehrlich w 1885 r.

Nie wszystkie struktury w obrębie OUN charakteryzują

się obecnością BBB. W OUN istnieją niewielkie obszary obejmujące mniej niż 1/1000 część mózgu, barwiące się tak jak tkanki obwodowe. Miejsca te zlokalizowane są w tylnej części przysadki i sąsiadującej z nią brzusznej części wypukłości środkowej podwzgórza, organie na- czyniowym blaszki końcowej, organie podsklepieniowym i polu najdalszym. Obszary te określa się mianem orga- nów okołokomorowych, gdyż zlokalizowane są wokół ko- mory III i IV. Charakteryzują się one brakiem BBB, kapila- ry naczyń włosowatych są fenestrowane i związku z tym stają się przepuszczalne dla substancji rozpuszczalnych w wodzie i substancji wysokocząsteczkowych. Według niektórych autorów obszary te położone są na zewnątrz BBB. Organy okołokomorowe pełnią funkcję recepcyjną i neurosekrecyjną (Vigh, 1971). Tylna część przysadki uwalnia substancje peptydowe: wazopresynę (VP) i ok- sytocynę (OXY) bezpośrednio do krążenia systemowego, w obszarze wyniosłości środkowej uwalniane są hormo- ny podwzgórzowe oddziałujące poprzez przysadkowe krążenie wrotne na aktywność dokrewną przedniego pła- ta przysadki. Pole najdalsze jest strefą chemorecepcyjną, na którą oddziałują znajdujące się w osoczu substancje szkodliwe dla organizmu. Aktywują one w ten sposób kontrolowany przez OUN obronny odruch wymiotny.

Pole najdalsze jest również strefą recepcyjną dla krążą- cej we krwi angiotensyny II, która oddziałując na ten ob- szar, powoduje zwiększenie aktywności strefy presyjnej ośrodka naczynioruchowego. Angiotensyna II oddziałuje również na narząd podsklepieniowy i organ naczyniowy blaszki końcowej, aktywując mechanizmy pragnienia.

Narząd naczyniowy blaszki końcowej jest także strefą osmorecepcyjną aktywującą uwalnianie VP. Znajdują się tam również receptory dla IL-1 aktywującej mechanizmy gorączki (Bradbury, 1993; Vigh, 1971).

BBB jest odpowiedzialna za utrzymanie stałości środo- wiska wokół neuronów OUN. Niewielkie zmiany homeo- stazy jonów w otoczeniu komórek nerwowych mają istot- ny wpływ na ich aktywność funkcjonalną i dlatego ewolu- cyjnie doszło do rozwinięcia dodatkowego mechanizmu wspomagającego, skuteczniej ochraniającego środowisko wewnętrzne OUN. Ponadto BBB chroni mózg przed endo- gennymi i egzogennymi toksynami, które dostały się do osocza, oraz przed wypłukaniem neuroprzekaźników do krążenia systemowego. BBB jest bardzo efektywna jako bariera utrudniająca ruch substancji hydrofilnych i jonów z krwi do mózgu i w kierunku przeciwnym. Umożliwia to regulację składu płynu zewnątrzkomórkowego móz- gu i CSF, który jest zupełnie niezależny od składu krwi.

Neurony i komórki glejowe wchodzą więc w kontakt z płynem, którego skład jest ważny dla ich prawidłowe- go funkcjonowania. Funkcje BBB we wczesnym okresie życia najprawdopodobniej nie są w pełni wykształco- ne. W przypadku nasilonej żółtaczki noworodków, gdy

niedojrzały jest jeszcze system wątrobowego wiązania bilirubiny, penetruje ona do OUN, uszkadzając jądra podstawy (kernicterus). Odpowiednikiem tej sytuacji w wieku dorosłym jest zespół Criglera-Najjara. W zespole tym występuje wrodzony deficyt aktywności transferazy glukuronowej i duże stężenie wolnej bilirubiny, co po- woduje rozwój encefalopatii. W innych przypadkach za- burzeń funkcji wątroby, pomimo dużego stężenia wolnej bilirubiny, nie dochodzi do uszkodzenia mózgu. Zaburze- nie funkcji BBB może nastąpić w obszarach objętych za- paleniem lub w miejscu rozrostu nowotworowego, który powoduje nowotworzenie naczyń, a powstające kapilary nie wchodzą w kontakt z prawidłowymi astrocytami i nie wytwarzają ścisłych połączeń. Do okresowej dysfunkcji BBB może również dochodzić pod wpływem działania czynników o charakterze fizycznym lub chemicznym, np.

pod wpływem znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego lub po dożylnym podaniu roztworów hiperosmotycznych (Greenwood, 1991; 1992; Luthert, 1992).

Optymalne działanie wszystkich narządów jest uza- leżnione od utrzymywania stałości parametrów środowi- ska, w którym funkcjonują. Mechanizmy homeostatyczne odpowiedzialne za utrzymanie stałości środowiska neu- ronów i komórek glejowych podlegają większej kontroli niż ich odpowiedniki w tkankach obwodowych. Bariera obecna pomiędzy krwią i mózgiem jest nie tylko odpo- wiedzialna za utrzymanie stałości środowiska mózgu, lecz także pełni rolę ochronną. Większość bakterii i tok- syn krążących we krwi nie jest w stanie penetrować do mózgu. Ponadto, jak już wspomniano, bariera ta chroni mózg przed nadmierną utratą uwolnionych neuroprze- kaźników, które z przestrzeni międzykomórkowych z ła- twością mogłyby być wypłukiwane przez przepływającą krew. Skutki ich działania byłyby wówczas krótkotrwałe, a ponadto musiałoby dochodzić do znacznego wzrostu syntezy nowych cząsteczek przekaźników. Każda sub- stancja, która dociera do mózgu lub go opuszcza, musi przejść przez wysoce selektywne błony komórek śród- błonkowych, komórek splotów naczyniówkowych lub przez złącza międzykomórkowe. Podczas tego procesu substancje te mogą podlegać metabolicznej modyfikacji ułatwiającej ich przechodzenie do OUN lub krwi. Me- chanizmy te umożliwiają BBB ścisłą kontrolę środowiska neuronów i komórek glejowych. Regulacja ta jest reali- zowana przez hydrofilne systemy transportowe, funkcjo- nujące w obrębie lipofilnej błony komórkowej (Bradbury, 1993).

Mózgowy przepływ krwi (Cerebral Blood Flow, CBF) i jego regulacja

Całkowity przepływ krwi przez mózg określa się meto- dą Kety’ego, opierając się na zasadzie Ficka. Zgodnie z nią narządowy przepływ krwi można obliczyć z ilorazu zużytej przez narząd substancji testowanej w jednostce czasu i różnicy tętniczo-żylnej tej substancji. Do określe- nia całkowitego mózgowego przepływu krwi wykorzy- stuje się podtlenek azotu (N₂O). Po raz pierwszy metodę tę wykorzystano do oceny przepływu mózgowego krwi u przytomnego człowieka w 1948 r. Później była ona po- wszechnie stosowana w badaniach przeprowadzanych u ludzi, aczkolwiek została również wykorzystana w ba- daniach przeprowadzanych na zwierzętach. N₂O został użyty do badań, gdyż jest gazem chemicznie obojętnym, który bez przeszkód dyfunduje przez BBB i jest względ- nie łatwy do oznaczenia we krwi (Kety, 1948). Następnie metodę pomiaru wielokrotnie modyfikowano, zaczęto wykorzystywać radioaktywne gazy, takie jak Xe, Kr, które również są łatwo oznaczalne we krwi (Kety, 1951). Me- todą tą można oszacować tylko średnią wielkość całko- witego CBF przez perfundowane obszary, natomiast nie uzyskuje się żadnych informacji o regionalnych różnicach w wielkości przepływu. Jeśli przepływ krwi w pewnym obszarze mózgu jest znacznie ograniczony, nie wykrywa się zmian w wielkości przepływu krwi mierzonego meto- dą Kety’ego. Krążenie mózgowe jest regulowane w taki sposób, że wielkość całkowitego przepływu pozostaje względnie stała nawet przy dużych miejscowych waha- niach jego wartości (Kety, 1948; 1951).

Mózg, rdzeń kręgowy, CSF oraz krew zawarta w naczyniach mózgowych umieszczone są w przestrzeni o sztywnych ścianach. Jama czaszki zawiera mózg o śred- niej masie 1400 g, ok. l75 ml CSF i 75 ml krwi. Tkanka mózgowa i płyny zamknięte w sztywnej jamie czaszki są nieściśliwe, a suma ich objętości w każdym momencie musi pozostawać względnie stała (reguła Monro-Kellie).

Zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, wywierając ucisk na naczynia mózgowe, przede wszystkim żylne, ogra- nicza przepływ krwi. Wzrost oporu i ciśnienia żylnego powoduje zmniejszenie ciśnienia perfuzyjnego w krą- żeniu mózgowym, zwiększenie objętości krwi w żyłach i poprzez zwiększenie filtracji kapilarnej wzmożenie ciśnienia śródczaszkowego. Gdy ciśnienie śródczaszko- we wzrośnie powyżej wartości 450 mm CSF (33 mm Hg), dochodzi do znacznego ograniczenia przepływu mózgowego i niedotlenienia mózgu. W następstwie nie- dotlenienia obszaru naczynioruchowego pnia mózgu aktywacji ulegają mechanizmy prowadzące do wzrostu systemowego ciśnienia krwi z odruchową bradykardią wyzwalaną przez ośrodki sercowe i pobudzone barore-

ceptory tętnicze. Reakcja ta określana jest jako odruch Cushinga i ma na celu utrzymanie ciśnienia perfuzyjne- go i przepływu mózgowego. Pozwala ona na utrzymanie ograniczonego przepływu krwi przez mózg. Gdy wartość ciśnienia śródczaszkowego przekroczy wartość ciśnienia perfuzyjnego, przepływ mózgowy ustaje (Kety i wsp., 1948).

Podobnie jak w innych łożyskach naczyniowych prze- pływ krwi przez mózg jest zależny od dwóch zmiennych:

gradientu ciśnienia perfuzyjnego, który jest siłą napędo- wą przepływu krwi, oraz oporu naczyń obwodowych.

Gradient ciśnienia perfuzyjnego jest różnicą średnich ciś- nień panujących na początku i na końcu łożyska naczy- niowego, a więc dla krążenia mózgowego jest to różnica wartości pomiędzy ciśnieniami panującymi w tętnicach szyjnych wewnętrznych czy kręgowych a odpowiedni- mi żyłami mózgowymi. Ciśnienie w żyłach mózgowych jest zbliżone do wartości centralnego ciśnienia żylne- go i w warunkach fizjologicznych wywiera nieznaczny wpływ na wartość ciśnienia perfuzyjnego oraz przepływ mózgowy. Opór naczyniowy jest ilościowo wyznaczany jako stosunek ciśnienia perfuzyjnego do wielkości prze- pływu mózgowego i prawidłowo wynosi 1,6 mm Hg/ml krwi/100 g tkanki/min (Wood, 1987). Opór przepły- wu jest wypadkową działania czynników fizycznych o charakterze statycznym i dynamicznym. Do czynników statycznych należą takie parametry, jak: lepkość krwi, ciśnienie CSF, promień naczynia. Lepkość krwi zależy głównie od ilości elementów morfotycznych, a więc od hematokrytu (Hct). W niedokrwistości opór przepływu jest zmniejszony, a CBF zwiększony. Policytemia wywie- ra skutek przeciwny. Najmniejsze wartości CBF uzyski- wano właśnie u osób z policytemią, co również mogło przyczyniać się do występowania epizodów naczyniowo-- -mózgowych u tych chorych. Białka osocza, aczkolwiek w mniejszym stopniu, również wpływają na lepkość oso- cza i hiperglobulinemia może znamiennie przyczyniać się do zwiększenia oporu przepływu i zmniejszenia CBF.

Podobnie do znacznego wzrostu lepkości i oporu przepły- wu w naczyniach włosowatych może dochodzić w hipo- termii. Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za opór przepływu są siły tarcia, na które najważniejszy wpływ ma promień naczynia i budowa morfologiczna ściany na- czynia. Gdy choroba naczyń powoduje ich zwężenie oraz zmniejszenie podatności na rozciąganie, opór naczynio- wy wzrasta i CBF maleje. Odwrotnie, obecność anomalii naczyniowych, w których istnieje przeciek tętniczo-żylny, związana jest ze: zwiększeniem promienia i całkowitego pola przekroju naczynia, zmniejszeniem oporu naczy- niowego oraz zwiększeniem CBF (Wood, 1987; Heyman i wsp., 1952).

Krążenie mózgowe charakteryzuje się silnie rozwinię- tym mechanizmem autoregulacji przepływu. Zjawisko to

oznacza utrzymanie stałego przepływu mimo znacznych zmian ciśnienia perfuzyjnego. W krążeniu mózgowym wielkość przepływu jest względnie stała w zakresie ciś- nień perfuzyjnych 60–140 mm Hg. Obniżenie średniego ciśnienia tętniczego poniżej 60 mm Hg lub wzrost po- wyżej 140 mm Hg doprowadza odpowiednio do znacz- nego zmniejszenia lub zwiększenia przepływu mózgo- wego. W tym pierwszym przypadku może dochodzić do ograniczenia dostaw O₂, natomiast w drugim do szyb- kiego wzrostu przepływu, rozciągania naczyń, zwiększe- nia filtracji naczyniowej, obrzęku mózgu lub krwotoku z pękniętego naczynia. U osób z przewlekłym, nieleczo- nym nadciśnieniem tętniczym zakres autoregulacji ulega przesunięciu do wyższych wartości ciśnień skurczowych (180–200 mm Hg) i wówczas zakres dostosowania na- pięcia ściany naczyń mózgowych do zmian ciśnień jest ograniczony. W tej sytuacji zmniejszenie ciśnienia krwi może powodować znaczne zmniejszenie przepływu i po- jawianie się objawów niedostateczności krążenia mózgo- wego. W warunkach fizjologicznych zmiana średniego ciśnienia tętniczego (MABP) z wartości ok. 90 mm Hg do wartości krytycznej pomiędzy 50–70 mm Hg powoduje zmniejszenie CBF i pojawianie się objawów niewydolno- ści krążenia mózgowego. Gdy MABP wynosi ok. 35 mm Hg, CBF zmienia się z wartości 50–60 do 30 ml/100 g tkanki/min, a więc do poziomu niewystarczającego do utrzymania przytomności (Wood, 1987; Alman, Fazekas, 1957; Finnerty i wsp., 1954).

Oprócz autoregulacji odruchowe reakcje własne ukła- du krążenia są również odpowiedzialne za utrzymanie ciśnienia perfuzyjnego w obrębie naczyń mózgowych oraz CBF na względnie stałym poziomie. Nieprzypad- kowo baroreceptory zlokalizowane są w łuku aorty i zatokach tętnic szyjnych. Odruch z barorceptorów od- powiedzialny jest za utrzymanie prawidłowych ciśnień w naczyniach mózgowych, nie wpływając bezpośrednio na ich promień, a więc i opór. U zdrowych osób odruch z baroreceptorów utrzymuje względnie stały CBF w sze- rokim zakresie zmian ciśnień tętniczych. Dopiero znacz- na zmiana wartości ciśnień tętniczych wywiera wpływ na opór naczyń mózgowych w odpowiedzi na pobudzenie lub odbarczenie baroreceptorów (Forbes, Wolff, 1982).

Jak w większości innych regionalnych obszarów krą- żeniowych przepływ krwi w krążeniu mózgowym jest ściśle powiązany z metabolizmem mózgu. Najsilniejszy wpływ na aktualną wielkość perfuzji ma ciśnienie parcjal- ne CO₂, O₂, oraz stężenie jonów H⁺ w tkance nerwowej.

Zwiększenie pCO₂ i H⁺ oraz zmniejszenie pO₂ wzmaga przepływ krwi przez łożysko naczyń mózgowych. Regu- lacja napięcia mięśniówki ścian naczyń mózgowych do- konuje się głównie przez czynniki chemiczne. W wielu badaniach przeprowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że gazy oddechowe wywierają większy wpływ

na opór naczyń mózgowych i CBF niż jakiekolwiek inne czynniki (Edvisson i wsp., 1993).

Zwiększenie pCO₂ we krwi tętniczej powoduje pro- porcjonalne wzmożenie przepływu mózgowego, aż do jego podwojenia przy wzroście pCO₂ o 70%. Odwrotnie, zmniejszenie pCO₂ we krwi tętniczej wywołane hiper- wentylacją powoduje obkurczenie naczyń mózgowych i redukcję CBF (Kety, Schmidt, 1948). Mniej wyraźny, ale wciąż znaczny wpływ na CBF ma wartość pO₂ we krwi tętniczej. Zmniejszenie pO₂ we krwi tętniczej rozszerza naczynia mózgowe i zwiększa CBF, a wzrost powoduje rezultaty przeciwne. Są one mediowane odpowiednio po- przez hiperkapnię i obniżenie pH lub hipokapnię i wzrost pH, często towarzyszący hiperwentylacji lub oddycha- niu mieszanką gazową wzbogaconą tlenem (Kuschinsky, Wahl, 1978). Wpływ na opór naczyń mózgowych mają również ogólnoustrojowe zmiany równowagi kwasowo- zasadowej. Zakwaszenie i alkalizacja powodują odpo- wiednio rozszerzenie i obkurczenie naczyń mózgowych.

Przedłużona ekspozycja na zwiększone wartości pCO₂ w powietrzu atmosferycznym powoduje najpierw wzrost CBF, a następnie jego powrót do wartości zbliżonych do normy w okresie kompensacji kwasicy oddechowej, mimo nadal utrzymujących się podniesionych warto- ści ciśnień parcjalnych CO₂. Podobnie istnieje zjawisko kompensacji zmniejszonego CBF podczas ekspozycji na obniżenie pCO₂, np. w warunkach wysokogórskich. CBF powraca do wartości prawidłowych, gdy pH CSF ulega normalizacji w okresie wyrównywania alkalozy odde- chowej, mimo utrzymujących się obniżonych ciśnień parcjalnych pCO₂ we krwi tętniczej. Zmiany pH CSF wy- woływane zmianami ciśnień parcjalnych CO₂ nie są je- dynymi mechanizmami odpowiedzialnymi za regulację oporu naczyniowego, gdyż obserwowano wzrost oporu naczyń mózgowych przy niskich wartościach pH i od- wrotnie, zmniejszenie oporu przy wysokich wartościach pH. Jednakże inne mechanizmy pośredniczące w regu- lacji oporu naczyń mózgowych przy zmianach pCO₂ nie są do końca jasne (Schieve, Wilson, 1953). Mechanizm działania CO₂ związany jest z jego nieograniczoną dy- fuzją do płynu śródmiąższowego mózgu, gdzie wchodzi w reakcję z H₂O, tworząc H₂CO₃, który dysocjując, wy- twarza jony H⁺. Naczyniorozszerzające działanie jonów H⁺ narasta proporcjonalne do jego stężenia w mózgu, aż przepływ mózgowy zwiększy się ok. dwukrotnie. Ja- kiekolwiek inne substancje powstające w metabolizmie tkanki mózgowej i powodujące jej zakwaszenie, np. kwas mlekowy, pirogronowy, będą również wzmagać przepływ mózgowy. Zwiększenie stężenia H⁺ w mózgu działa de- presyjnie na aktywność neuronów, ale powodując rów- nocześnie rozszerzenie, a więc zmniejszenie oporu prze- pływu łożyska naczyń mózgowych, zwiększa perfuzję mózgu. Zwiększona perfuzja doprowadza do usunięcia

nadmiaru CO₂ i H⁺ ze środowiska OUN. Mechanizm ten, działając na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego, jest odpowiedzialny za utrzymanie prawidłowego pH tkanki mózgowej, a więc i prawidłowej aktywności neu- ronów (Kety, Schmidt, 1948; Kuschinsky, Wahl, 1978).

Zużycie O₂ przez mózg jest względnie stałe i poza okresami wzmożonej aktywności metabolicznej neuro- nów wynosi ok. 3,5 ml O₂/min/100 g tkanki. Upośle- dzenie przepływu mózgowego powodujące zmniejszenie dostarczania O₂ i zakwaszenie mózgu wywołuje niemal natychmiastowe rozszerzenie naczyń mózgowych, przy- wracając przepływ krwi i transport tlenu do wartości pra- widłowych. Prawidłowe wartości ciśnienia parcjalnego O₂ w mózgu wahają się w granicach 35–40 mm Hg. Zmniej- szenie wartości pO₂ do 30 mm Hg jest już czynnikiem skutecznie zwiększającym przepływ, mimo że aktywność neuronów przy tych wartościach pO₂ nie ulega jeszcze zaburzeniu. Do dezorganizacji aktywności neuronów do- chodzi, gdy pO₂ w mózgu obniży się do wartości 20 mm Hg, stąd naczyniorozszerzające i zwiększające przepływ mózgowy działanie obniżonego pO₂ można uznać za me- chanizm protekcyjny, zapobiegający depresji aktywności neuronalnej (Lassen, 1959).

Wzrost pCO₂, zmniejszenie pO₂ i pH w mózgu działa- ją synergistycznie, powodując rozszerzenie naczyń móz- gowych i wzrost CBF w okresie wzmożonej aktywności metabolicznej. Zmniejszenie tempa metabolizmu mózgu prowadzi do zmian przeciwnych. CBF dostosowany jest do lokalnej aktywności metabolicznej na drodze chemicz- nej regulacji oporu naczyń mózgowych przez produkty metabolizmu tkankowego. Mechanizm ten został za- proponowany już ponad sto lat temu przez Roya i Sher- ringtona, według których poziom aktywności funkcjonal- nej w obrębie tkanki dopasowuje przepływ krwi tak, aby zabezpieczyć wystarczającą ilość substratów metabolicz- nych i usunąć produkty metabolizmu tkankowego (Las- sen, 1959; Edvisson i wsp., 1993). Obecnie wiadomo, że produkty metabolizmu nie są jedynymi chemicznymi regulatorami oporu naczyniowego. Naczyniorozszerza- jące działanie wywierają również jony K⁺ gromadzące się w płynie zewnątrzkomórkowym podczas zwiększonej aktywności neuronalnej, podobnie opór naczyń mózgo- wych zmienia się pod wpływem zmian stężenia jonów Ca²⁺ w płynie śródmiąższowym. Tlenek azotu (NO), pro- staglandyny (PG), adenozyna, endoteliny i wiele innych substancji wywierają wpływ na opór naczyń w krążeniu mózgowym, dlatego uważa się, że aktualny stan napięcia mięśniówki ściany naczyń mózgowych jest wypadkową działania naczyniorozszerzającego i naczyniozwężają- cego substancji metabolicznych i humoralnych oraz me- chanizmów neurogennych i zjawisk czysto fizycznych (Edvisson i wsp., 1993; Lassen, 1959; Mohamed i wsp., 1985).

Rola układu autonomicznego i włókien trzewno-czu- ciowych w regulacji przepływu mózgowego jest nadal dyskusyjna. Zwiększone uwalnianie noradrenaliny (NA) towarzyszy znacznemu wzrostowi systemowego ciśnienia krwi. NA poprzez wzrost oporu naczyniowego zmniejsza bierny wzrost przepływu krwi i chroni BBB przed uszko- dzeniem. Na skutek działania włókien sympatycznych zakres autoregulacji u osób z nadciśnieniem tętniczym przesuwa się w kierunku wyższych wartości. Rola czyn- ników neurogennych w kontroli napięcia ściany naczyń mózgowych nadal nie jest w pełni wyjaśniona. Udowod- niono obecność zakończeń nerwowych w obrębie opony twardej, miękkiej i ściany naczyń mózgowych. Około- naczyniowe zakończenia zmielinizowanych i niezmieli- nizowanych włókien adrenergicznych, cholinergicznych i peptydergicznych wykazano w ścianie arterioli mózgo- wych o średnicy mniejszej niż 15–20 m (Owman, Ed- visson, 1977). Stymulacja naczynioobkurczających włó- kien współczulnych czy naczyniorozszerzających włó- kien cholinergicznych powoduje zmianę napięcia ściany naczyń opony miękkiej pokrywającej płaty ciemieniowe po stronie stymulacji, jednakże zmiany promienia są nie- wielkie, bo ok. dziesięciokrotnie mniejsze w porównaniu z odpowiednimi reakcjami w obwodowych łożyskach na- czyniowych (Forbes, Wolff, 1982).

Włókna unerwiające naczynia mózgowe mają więc znacznie mniejsze znaczenie funkcjonalne w porówna- niu z włóknami nerwowymi naczyń obwodowych. Na- czynioruchowe znaczenie mechanizmów neurogennych zostało udowodnione w warunkach laboratoryjnych, jednakże dowody ich znaczącej roli w regulacji napię- cia naczyń mózgowych i CBF nie są przekonujące. Nie znaleziono potwierdzenia tonicznej aktywności włókien współczulnych naczyniozwężających czy tonicznego neurogennego napięcia naczyniorozszerzającego w krą- żeniu mózgowym. Ponadto naczyniowe mechanizmy naczynioruchowe najprawdopodobniej nie są zintegro- wane z ogólnoustrojowymi krążeniowymi, odruchowy- mi reakcjami naczynioruchowymi typu odruch z baro- receptorów (Forbes, Wolff, 1982). Uważa się za wysoce prawdopodobne istnienie wewnątrzmózgowych szlaków neuronalnych regulujących opór naczyń parenchymal- nych. Elektryczna stymulacja jąder wierzchu móżdżku powoduje wzrost CBF w eksperymentach przeprowadza- nych u hipowolemicznych zwierząt poddanych narkozie i sztucznej wentylacji. Znaczenie tej regulacji w warun- kach fizjologicznych nie jest jasne (Nakai i wsp., 1982;

Reis, Jadecola, 1986). W badaniach przeprowadzonych u ludzi nie udało się wykazać znaczących wpływów neu- rogennych na opór naczyń mózgowych. Jednostronny czy obustronny blok prokainowy zwoju gwiaździstego u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i z nadciśnieniem nie powoduje znamiennych zmian oporu naczyń móz-

gowych i CBF. Uważa się, że układ sympatyczny, mimo że nie wywiera znaczącego wpływu na regulację napię- cia naczyń oporowych w krążeniu mózgowym, odgrywa rolę w procesie modulacji zakresu autoregulacji, poprzez wpływ na tonus mięśniówki większych naczyń (Harmel i wsp., 1949). Stymulacja szyjnych włókien sympatycz- nych przesuwa zakres autoregulacji na wyższy poziom, chroniąc w ten sposób mózg przed wzmożonym przepły- wem przy znacznie zwiększonych wartościach ciśnienia tętniczego. Ablacja włókien sympatycznych powoduje skutki przeciwne, chroniąc mózg przed zmniejszeniem przepływu krwi w przypadku nadmiernej redukcji ciś- nień tętniczych (Harper i wsp., 1997; Schinberg, 1950;

Shenkin i wsp., 1948).

Rozwój technik neuroobrazowania w ostatnich deka- dach umożliwia ocenę regionalnego mózgowego przepły- wu krwi (rCBF) lub lokalnej aktywności metabolicznej mózgu u ludzi w stanie czuwania. Cenną metodą oszaco- wywania regionalnego przepływu krwi jest emisyjna to- mografia komputerowa pojedynczego protonu (SPECT), w której substancja radioaktywna – najczęściej ksenon (Xe) – jest podawana wprost do tętnicy szyjnej wewnętrz- nej lub wziewnie. Pomiaru radioaktywności dokonuje się za pomocą 256 czujników scyntylacyjnych rozmieszczo- nych nad głową pacjenta. Pomiar radioaktywności wy- konywany jest więc w 256 oddzielnych obszarach móz- gu, a szybkość zanikania aktywności radioaktywnej, po uzyskaniu wartości szczytowych, jest miarą klirensu Xe z tkanki nerwowej, co bezpośrednio przeliczane jest na wartość przepływu w każdym oszacowywanym przez licznik scyntylacyjny segmencie kory mózgowej. Techni- ka ta dostarczyła dowodów potwierdzających istnienie znacznych chwilowych różnic w przepływie lokalnym wynikającym z dużej zmienności aktywności funkcjo- nalnej neuronów. Umożliwiła ona przedstawienie różnic w przepływie mózgowym pomiędzy różnymi obszarami mózgu u zdrowego człowieka w stanie relaksu fizyczne- go i psychicznego (Shenkin i wsp., 1948; Heyman i wsp., 1953; Obrist i wsp., 1975). W takich warunkach prze- pływ krwi przez obszary czołowe ma wyższe wartości niż przez obszary potyliczne. Zjawisko to zostało określone mianem hiperfrontalizacji. W chorobach psychicznych, np. w schizofrenii, zjawisko hiperfrontalizacji nie jest już takie jednoznaczne. Podstawową wadą tej metody jest konieczność podawania substancji radioaktywnej bezpo- średnio do tętnicy szyjnej wewnętrznej. Badania mogą być więc wykonywane tylko u pacjentów, u których zle- cono badanie angiograficzne ze wskazań klinicznych. Al- ternatywnie radioaktywny Xe może być podawany dożyl- nie lub wziewnie, jednakże w tej metodzie znakowaniu podlegają również tkanki obwodowe, co powoduje trud- ności w interpretacji wyników (Kety, 1950; 1951; 1960).

Jedną z najbardziej wartościowych metod oceny czynnościowej mózgu jest pozytronowa tomografia emi-

syjna (PET). W metodzie tej radioizotopami o krótkich okresach półtrwania znakuje się substancje wychwyty- wane przez mózg. Dynamika klirensu znacznika z tkanki mózgowej jest mierzona przez wiele liczników scyntyla- cyjnych zlokalizowanych nad źródłem aktywności radio- aktywnej. Dane z liczników podlegają komputerowemu przetworzeniu i są przedstawiane w postaci mapy bar- wnej obrazującej przepływ mózgowy korespondujący w poszczególnych obszarach mózgu z lokalizacją i danymi odczytywanymi z każdego licznika. Przepływ krwi w krą- żeniu mózgowym jest ściśle skorelowany z metabolizmem mózgu, stąd miejscowy wychwyt znakowanej emiterami pozytronów o krótkim T1/2: ¹⁸F, ¹¹O lub ¹⁵O-2-deoksy- glukozy jest dobrym wskaźnikiem mózgowego przepływu krwi (Reivich, Alavi, 1985; Phelps i wsp., 1986). Inna me- toda wykorzystywana do oceny rCBF opiera się na techni- ce rezonansu magnetycznego (MRI), wykorzystującej syg- nały z rezonujących jąder atomów tkanek umieszczonych w silnym polu magnetycznym. Obrazowanie czynnościo- wego rezonansu magnetycznego (fMRI) mierzy objętość krwi w danym obszarze mózgu. Zwiększenie aktywno- ści neuronalnej w badanym obszarze powoduje zwięk- szenie lokalnego przepływu i nadmierne w stosunku do zapotrzebowania zaopatrzenie w tlen. Wzrost zawartości utlenowanej krwi jest oszacowywany metodą fMRI. Roz- dzielczość fMRI jest większa niż PET (Sokoloff, 1985).

U ludzi w stanie spoczynku wartości średniego przepły- wu krwi przez istotę szarą i białą zmierzone metodą PET i fMRI są porównywalne i wynoszą odpowiednio ok. 69 ml/min/100 g tkanki i 28 ml/min/100 g tkanki. Cechą charakterystyczną krążenia mózgowego jest zdolność do redystrybucji i zmian wielkości przepływu równole- gle do zmian aktywności funkcjonalnej (Reivich, Ala- vi, 1985; Sokoloff, 1985). U ludzi w stanie spoczynku przepływ krwi jest największy w obszarach czołowych i przedruchowych, a więc w miejscach analizy bodźców aferentnych i aktywności intelektualnej. Ruchy dowolne ręki powodują wzrost przepływu w obszarze kory ru- chowo-czuciowej w przeciwnej półkuli. Mowa aktywuje przepływ w obszarach czuciowo-ruchowych w obsza- rze reprezentacji mięśni artykulacyjnych i fonacyjnych, mowa stereotypowa nie aktywuje obszarów Broki i Wer- nickego, natomiast mowa kreatywna aktywuje oba te obszary. Rozwiązywanie problemów filozoficznych, ma- tematycznych, planowanie aktywności ruchowej powo- duje zwiększenie rCBF w obszarach ruchowych i przed- ruchowych. Już samo przygotowanie do wykonywania aktywności poznawczej aktywuje różne obszary mózgu, a więc gdy mózg opracowuje wewnętrzny model wyko- nania przewidywanego zadania. U osób praworęcznych wykonywanie funkcji werbalnych wzmaga przepływ krwi przez półkulę lewą, natomiast wykonywanie zadań związanych z orientacją przestrzenną zwiększa przepływ krwi przez półkulę prawą (Sokoloff, 1961; 1969; Soko-

loff i wsp., 1955). Badania PET i fMRI znalazły zastosowa- nie w wykrywaniu patologicznych obszarów zmienionej aktywności funkcjonalnej. Podczas napadu padaczkowe- go dochodzi do wzrostu przepływu w ognisku padaczko- wym, natomiast w okresie pomiędzy napadami przepływ w tym obszarze jest zwykle zmniejszony w porównaniu z otaczającą tkanką mózgową (Hosakawa i wsp., 1977;

Reivich i wsp., 1969). W początkowych fazach choroby Alzheimera rejestruje się zmniejszenie przepływu w gór- nych obszarach kory ciemieniowej i zmiany te rozszerza- ją się następnie na korę skroniową, a w ostatnich fazach choroby na korę czołową, przy względnym zaoszczę- dzeniu obszarów jąder podstawy, wzgórza, pnia mózgu i móżdżku. We wczesnych fazach choroby Huntingtona dochodzi do zmniejszenia przepływu w obu jądrach ogo- niastych. Podczas wzrokowej aury migrenowej znacznemu zmniejszeniu ulega przepływ krwi w płatach potylicznych, który szerzy się stopniowo ku przodowi na płaty skronio- we i ciemieniowe. Faza depresji choroby dwubiegunowej charakteryzuje się uogólnionym zmniejszeniem korowego przepływu krwi. W schizofrenii rejestruje się zmniejszenie przepływu krwi w płatach czołowych, skroniowych i ją- drach podstawy (Sokoloff, 1978a; 1978b).

Wpływ wieku na CBF

Średnia wielkość CBF podlega zmianie w ciągu życia osobniczego. Wartość CBF u człowieka bezpośrednio po porodzie nie była przedmiotem badań. Na podstawie ba- dań zwierząt można wnioskować, że przepływ krwi przez mózg jest wówczas względnie mały i jednorodny (Kenne- dy i wsp., 1972). W okresie niemowlęcym i dziecięcym, a więc w okresach dynamicznego rozwoju strukturalne- go i funkcjonalnego mózgu, przepływ wzrasta, osiągając wartości szczytowe w różnym wieku dla różnych obsza- rów OUN i następnie zmniejsza się do wartości charak- terystycznych dla młodych dojrzałych osób. Najwyższe wartości CBF są obserwowane w pierwszej dekadzie ży- cia, natomiast zmniejszanie CBF rozpoczyna się w okresie dojrzewania. Średnia wartość CBF zmniejsza się w ciągu życia osobniczego od 2. do 7.–8. dekady życia o ok. 20%.

Swój udział w zmniejszaniu CBF niezaprzeczalnie mają choroby naczyń mózgowych, których częstość wzrasta wraz z wiekiem. W wyselekcjonowanej grupie 70–80- -letnich osób wolnych od obiektywnych objawów cho- rób naczyniowych mózgu średni CBF jest porównywalny z wartościami CBF u osób o 50 lat młodszych. Przepływ mózgowy zmniejsza się równolegle do zmniejszania się tempa metabolizmu mózgowego, postępującego wraz z wiekiem, i jest wyrazem wtórnego dostosowania prze- pływu mózgowego do zredukowanego zapotrzebowania metabolicznego mózgu (Sokoloff, 1978a; 1978b).

Metabolizm mózgu i zapotrzebowanie na tlen

Znając mózgowy przepływ krwi w jednostce czasu, moż- na obliczyć minutowe zużycie substratów energetycznych i wytwarzanie produktów przemian metabolicznych, od- powiednio O₂, glukozy i CO₂ lub innych, jako iloczyn CBF i różnic tętniczo-żylnych tych substancji w krążeniu móz- gowym. Wartości dodatnie świadczą o zużywaniu sub- stancji, a ujemne o ich wytwarzaniu.

Zużycie O₂ wynosi ok. 20% całkowitego zużycia tlenu przez organizm, tj. ok. 3,5 ml/min/100 g mózgu (49 ml/

min), mimo że masa mózgu wynosi tylko ok. 2% całkowi- tej masy ciała. W połowie pierwszej dekady życia mózg zużywa nawet ok. 50% całkowitego zużywanego tlenu przez organizm. W warunkach spoczynkowych metabo- lizm mózgu jest ok. 7,5 razy większy od średniej wartości metabolizmu całego organizmu (Sokoloff, 1960).

Większa część metabolizmu zachodzi w neuronach, a nie w tkance glejowej, i wynika z ich większego zapo- trzebowania energetycznego związanego z aktywnością pomp jonowych, transportujących na zewnątrz jony Na⁺ i Ca²⁺ oraz do wewnątrz neuronów jony K⁺, Cl^–. Podczas przewodzenia potencjału czynnościowego jony te prze- chodzą zgodnie ze swoimi gradientami elektrochemicz- nymi przez błony komórkowe neuronów, co wzmaga za- potrzebowanie na transport błonowy przywracający ich właściwe stężenia. Podczas nasilonej aktywności móz- gu jego metabolizm może wzrastać wielokrotnie (Mata i wsp., 1980). Mózg jest niezwykle wrażliwa na zakłó- cenia w przepływie mózgowym powodującym zmniej- szenie dostarczania O₂. Zupełne przerwanie dostaw O₂ przez okres ok. 10 s powoduje zaburzenia funkcjonowa- nia OUN objawiające się utratą przytomności. Neurony pnia mózgu są mniej wrażliwe na hipoksję niż neurony korowe i dlatego w przypadku przedłużającej się hipok- sji OUN powrót prawidłowych funkcji ośrodków auto- nomicznych pnia mózgu jest bardziej prawdopodobny niż funkcji kognitywnych. Mniejszego stopnia przewle- kła niewydolność krążenia mózgowego również szybko prowadzi do trwałego uszkodzenia mózgu, najszybciej w specyficznych selektywnie wrażliwych na niedotlenie- nie obszarach, takich jak region CA1 hipokampa (Rossen i wsp., 1943). Z tego powodu mechanizmy fizjologiczne regulujące krążenie mózgowe zostały tak zaprogramowa- ne, aby zapewnić utrzymanie optymalnych wartości prze- pływu w zmiennych warunkach, nawet wówczas gdy per- fuzja innych narządów jest znacznie ograniczona. Mózg w przeciwieństwie do innych tkanek, głównie z powodu wysokiego tempa metabolizmu, nie jest zdolny pokrywać swojego zapotrzebowania energetycznego w procesach metabolizmu beztlenowego. Ponadto zapasy glikogenu w neuronach wystarczają na ok. 2 min, a rezerwy tlenu

w mózgu są znikome. Prawidłowa aktywność OUN zale- ży więc od nieprzerwanego przepływu krwi dostarczają- cego glukozę i tlen (Harmel i wsp., 1949). Glukoza jest głównym substratem energetycznym wykorzystywanym w procesach metabolicznych przez komórki nerwowe.

W warunkach fizjologicznych 90% energii koniecznej do utrzymania błonowych gradientów jonowych i transmi- sji potencjałów czynnościowych pochodzi z tego źródła.

Glukoza przenoszona jest przez błony biologiczne kapilar i komórek tkanki nerwowej na zasadzie transportu uła- twionego niezależnego od insuliny. Mózg chorych nawet na zaawansowaną cukrzycę nadal bez ograniczeń jest za- opatrywany w glukozę, natomiast jatrogenne przedaw- kowanie insuliny przez tych pacjentów może spowodo- wać pojawienie się mózgowych objawów hipoglikemii, gdyż nadmiar insuliny powoduje szybkie przetranspor- towanie glukozy do tkanek insulinowrażliwych, głów- nie mięśni i wątroby (Sokoloff, 1989). Zużycie glukozy jest proporcjonalne do wielkości przepływu mózgowego i zużycia O₂, a współczynnik RQ tkanki mózgowej wynosi 0,95–0,99. Nie znaczy to, że całkowitym źródłem energii jest zawsze glukoza. W sytuacji długookresowego pozba- wienia pokarmu mózg jest w stanie czerpać energię z in- nych źródeł, podobnie jak i w sytuacji przedłużających się drgawek. Ponadto niecała pula wychwyconej z oso- cza glukozy jest utylizowana w procesach spalania, ok.

30% jest przetwarzane w aminokwasy, tłuszcze i białka.

Mimo to w warunkach fizjologicznych glukoza jest nie- mal jedynym substratem metabolizmu energetycznego mózgu i jest ona zużywana wraz z tlenem w zbliżonych stechiometrycznych proporcjach. Energia wytwarzana w całkowitych przemianach metabolicznych mózgu jest równoważna 20 W lub 1,046 J/min. Nie cały tlen zuży- wany przez mózg jest wykorzystywany do metabolizmu energetycznego lub syntezy ATP. Oksydazy i hydroksylazy tkanki mózgowej wykorzystują O₂ w procesach syntezy i metabolizmu neurotransmitterów, np. monoaminowych pochodnych tyrozyny czy tryptofanu. Aczkolwiek zużycie tlenu przez enzymy oksydatywne w procesach przemian neuroprzekaźników powinno być brane pod uwagę w ob- liczeniach całkowitego zużycia tlenu przez mózg, to jest oczywiste, że w tych przemianach wykorzystywana jest znikoma ilość tlenu, frakcja, która najprawdopodobniej jest niemożliwa do oszacowania (Harmel i wsp., 1949;

Sokoloff, 1989).

Utylizacja glukozy jest podobnie jak zużycie tlenu do- brym miernikiem mózgowego metabolizmu energetycz- nego. Pomiary zużycia 2-deoksy-D-glukozy znakowanej radioaktywnym ¹⁴C można jednoczasowo przeprowadzać w różnych niepowiązanych z sobą funkcjonalnie obsza- rach mózgu i następnie mierzyć metodą autoradiografii ilościowej w skrawkach mózgu pobranych od zwierząt eksperymentalnych. Podstawową zasadą wykorzystywa- ną w tej metodzie jest podobieństwo strukturalne glu-

kozy i 2-deoksy-D-glukozy. Obydwie heksozy są trans- portowane przez BBB z wykorzystaniem tych samych nośników oraz obie są fosforylowane w neuronach przez heksokinazę. Obydwa cukry są więc kompetycyjny- mi substratami zarówno dla transporterów w BBB, jak i fosforylacji katalizowanej przez heksokinazę. Jednakże w przeciwieństwie do glukozo-6-fosforanu, który szybko jest metabolizowany do CO₂ i O₂, deoksyglukoza nie pod- lega już dalszym etapom metabolizmu i gromadzona jest w mózgu w okresie wystarczająco długim, aby umożli- wić dokonywanie pomiarów, zanim nastąpi znamienna utrata produktu fosforylacji z mózgu (Sokoloff i wsp., 1977). Właściwości kinetyki reakcji biochemicznych tych substratów w mózgu zostały następnie wykorzystane do pomiaru lokalnego metabolizmu mózgu u człowie- ka, początkowo w metodzie SPECT, a następnie PET.

Znakowana radioaktywnym [¹⁸F] deoksy-D-glukoza jest emiterem pozytronu, który podlega zjawisku anihilacji w mózgu, będąc źródłem promieniowania  wykrywa- nego przez liczniki scyntylacyjne. Rozdzielczość komer- cyjnych czytników PET wynosi ok. 5–6 mm. Pomimo że w metodzie tej możliwe jest już uzyskanie rozdzielczości obrazu wielkości nawet 1–2 mm, to nadal jest ona mała w porównaniu z rozdzielczością uzyskiwaną metodą au- toradiograficzną (100–200 m) (Phelps i wsp., 1979;

Reivich i wsp., 1979).

W warunkach fizjologicznych glukoza jest jedynym znaczącym substratem mózgowego metabolizmu ener- getycznego. Żadna inna substancja wysokoenergetyczna nie jest zużywana przez mózg w znaczących ilościach.

Większość tkanek wykorzystuje substraty energetyczne w sposób fakultatywny w zależności od ich dostępności, mózg w warunkach in vivo nie wykazuje takiej właści- wości. Uzyskiwanie prawie całej energii z tlenowego metabolizmu glukozy nie różnicuje jednak pomiędzy preferencyjnym i obligatoryjnym zużyciem tego substra- tu energetycznego przez mózg. Jednakże z wyjątkiem niezwykłych i specjalnych okoliczności tylko oksydatyw- ny metabolizm glukozy jest w stanie zaopatrzyć mózg w odpowiednią ilość energii, konieczną do prawidłowego funkcjonowania OUN. Nagłe i znaczne zmniejszenie stę- żenia glukozy we krwi powoduje niemal natychmiast za- burzenia funkcjonalne OUN objawiające się zaburzenia- mi świadomości. Nasilenie dolegliwości i objawów zale- ży od stopnia oraz czasu utrzymywania się hipoglikemii.

Towarzyszą im znaczne zmiany w zapisie EEG, w którym dominuje rozlana aktywność wysokowoltażowa fal delta.

Gdy stężenie glukozy zmniejsza się z wartości prawidło- wych 0,7–1 g/l do wartości 0,19 g/l, zużycie tlenu przez mózg zmniejsza się do 2,6 ml/100 g/min. Zmiany uty- lizacji tlenu nie korelują ze zmianą CBF, który wzrasta w okresie śpiączki hipoglikemicznej. W stanie głębokiej śpiączki hipoglikemicznej, gdy wychwyt glukozy z krwi jest nieoznaczalny, zużycie tlenu przez mózg, aczkolwiek

zmniejsza się, to nadal jest istotne. Ponadto współczyn- nik RQ w tej sytuacji jest zbliżony do 1, co wskazuje na znaczny udział węglowodanów w procesach metabolicz- nych, najprawdopodobniej pochodzących z magazynów wewnątrzmózgowych. Wszystkie metaboliczne skutki hipoglikemii insulinowej w OUN są szybko odwracane przez podanie glukozy. Podobne rezultaty uzyskiwane są w hipoglikemii spowodowanej innymi przyczynami, np. hepatektomią czy podawaniem 2-deoksy-glukozy w dawkach farmakologicznych (Lassen, 1959). Hipogli- kemia jest stanem patofizjologicznym, w którym bada- no efektywność innych substancji jako substratów, które mogłyby przywracać prawidłowe funkcjonowanie mózgu i prawidłową aktywność bioelektryczną bez wzrostu po- ziomu glukozy we krwi. Mannoza jest jedyną substancją, która może służyć jako substrat zużywany bezpośred- nio i wystarczająco szybko w procesach oksydatywnych, aby przywrócić i podtrzymać prawidłowe funkcje móz- gu w stanie hipoglikemii. Mannoza przywraca również prawidłową aktywność bioelektryczną mózgu (Sloviter, Kamimoto, 1970). Adrenalina jest hormonem, który sku- tecznie znosi objawy śpiączki hipoglikemicznej. Silnie i szybko wzmaga procesy glikogenolizy i glukoneogenezy, zwiększając w ten sposób poziom glukozy we krwi. Ami- nokwasy, takie jak glutamina, glicyna, arginina, również okazały się skuteczne, lecz wydaje się, że powodują one wzrost uwalniania adrenaliny i w konsekwencji zwięk- szanie poziomu glukozy (King i wsp., 1952). Jednakże żadna z wymienionych substancji nie może w warunkach fizjologicznych zastąpić glukozy jako substratu w proce- sach glikolizy. Wyjątkiem jest mannoza, ale jej stężenia w osoczu są zbyt niskie i z tego powodu nie ma ona znaczenia fizjologicznego. Prawidłowe funkcjonowanie mózgu w warunkach in vivo zależy od substratów dostar- czanych przez krew i, jak dotychczas, żadna endogenna substancja nie jest w stanie w sposób efektywny zastąpić glukozy w metabolizmie energetycznym. Z tego powodu musi być ona uważana za podstawowy substrat koniecz- ny do prawidłowego funkcjonowania mózgu.

W specjalnych okolicznościach mózg może jednak uzupełniać swoje zapotrzebowanie energetyczne sub- stancjami innymi niż glukoza. W warunkach fizjologicz- nych β-hydroksymaślan, acetooctan czy ciała ketono- we, będące produktami metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie, nie są wychwytywane przez mózg. Jednakże w okresie głodu substancje te w proce- sach utleniania wykorzystują ponad 50% O₂ zużywanego przez mózg. Aktywność enzymów odpowiedzialnych za ich metabolizm w mózgu jest wystarczająca, aby meta- bolizować ciała ketonowe do acetylo-CoA i zabezpieczyć zapotrzebowanie energetyczne mózgu w stanie głodu.

W warunkach fizjologicznych, gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe, a ciał ketonowych małe, te ostatnie nie są zużywane przez mózg w znaczących ilościach. Na-

tomiast w okresie głodu, gdy procesy glikogenolizy i glu- koneogenezy nie są w stanie zabezpieczyć prawidłowej ilości glukozy do procesów metabolicznych, mózg prze- stawia swój metabolizm na uzyskiwanie energii z ciał ketonowych, powstających szybko i w dużych ilościach w procesach katabolizmu tłuszczów i kwasów tłuszczo- wych w wątrobie. Jednakże ciała ketonowe są niezdolne do utrzymania lub przywrócenia prawidłowego funkcjo- nowania mózgu w hipoglikemii. Mogą one częściowo zastąpić glukozę, ale nie mogą w całości pokrywać zapo- trzebowania energetycznego mózgu (Krebs i wsp., 1971;

Owen i wsp., 1967). Znamienne zużycie ciał ketonowych przez mózg jest normą w wieku noworodkowym, w okre- sie karmienia piersią, gdyż mleko matki zawiera duże ilo- ści tłuszczów. Wprowadzenie do diety noworodków sub- stancji odżywczych bogatych w węglowodany powoduje stopniowe zmniejszanie zużycia ciał ketonowych przez mózg (Klee, Sokoloff, 1967).

Metabolizm energetyczny mózgu i przepływ krwi, który go podtrzymuje, zmieniają się znacznie od urodze- nia do późnej starości. Dane dotyczące tempa metaboli- zmu w ludzkim mózgu w okresie poporodowym są nie- dostępne, ale z badań przeprowadzonych w warunkach in vitro na skrawkach mózgów zwierzęcych wiadomo, że zużycie O₂ w okresie poporodowym jest niskie, szybko wzrasta w okresach wzrostu oraz rozwoju funkcjonalne- go mózgu i osiąga najwyższe wartości w okresie przypa- dającym na koniec okresu dojrzewania. Ten wzór zmian metabolizmu mózgu pozostaje w zgodności ze wzrostem ekspresji i aktywności enzymów związanych z metaboli- zmem tlenowym i energetycznym mózgu. Wielkość CBF w różnych obszarach mózgu osiąga wartości najwyższe w różnych okresach, w zależności od tempa dojrzewania poszczególnych struktur i układów funkcjonalnych móz- gu. Najwyższe wartości przepływu w istocie białej przy- padają na czas największego tempa mielinizacji. W na- stępnych okresach życia obserwuje się stopniowe zmniej- szanie CBF i tempa metabolizmu mózgu do poziomu charakterystycznego dla młodych dorosłych osób, co po- twierdziły badania przeprowadzone u ludzi metodą PET przy użyciu [¹⁸F]-fluorodeoksyglukozy. Ten wzór zmian CBF i metabolizmu mózgu koreluje w czasie z zachodzą- cymi w początkowych okresach procesami intensywnego tworzenia nowych połączeń synaptycznych, po których następuje ich selektywna reorganizacja i retrakcja. Wiel- kość zużycia O₂ przez mózg u 5–6-letniego dziecka wy- nosi 5,2 ml/100 g tkanki/min, co stanowi więcej niż 50%

całkowitego spoczynkowego zużycia O₂ przez organizm w tym okresie, a więc są to proporcje znacznie większe niż u osób dorosłych. Przyczyna aż tak intensywnego zu- życia O₂ przez mózg dziecka nie jest znana, ale najpraw- dopodobniej odzwierciedla dodatkowe zapotrzebowanie energetyczne podczas procesów biosyntezy związanych nieodłącznie z procesami rozwoju (Kennedy, Sokoloff,