Adres do korespondencji:
Katarzyna Boryczka, Katedra Biochemii Ogólnej, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska, Uniwersytet Łódzki, ul. Banacha 12/16, 90-237 Łódź
Streszczenie
Kwas acetylosalicylowy (ASA) to prosty związek chemiczny należący do grupy niesteroidowych leków prze- ciwzapalnych (NLPZ). Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego opiera się na hamowaniu cyklooksyge- nazy (COX). Enzym ten jest odpowiedzialny za syntezę cyklicznych prostanoidów, tj. prostaglandyny (D2, E2, F2, I2), tromboksanu A2 (TXA2) i prostacykliny. Z tego powodu ASA jest jednym z najbardziej popularnych leków przeciw- zapalnych obecnych na rynku farmaceutycznym. Zdolność do hamowania syntezy TXA2 (cząsteczki zdolnej do aktywacji płytek krwi) powoduje, że ASA jest skutecznym lekiem w zapobieganiu chorób układu krążenia, takich jak choroba niedokrwienna serca (ChNS). Badania kliniczne potwierdzają skuteczność kwasu acetylosalicylo- wego w profilaktyce chorób układu krążenia u kobiet po menopauzie. W niektórych przypadkach ASA nie jest w stanie hamować aktywacji płytek krwi. Zjawisko to nosi nazwę oporności na aspirynę. Kwas acetylosalicylowy może również hamować aktywność aromatazy – tym samym może być stosowany w profilaktyce raka piersi.
Wiele badań klinicznych potwierdza fakt, że kwas acetylosalicylowy zmniejsza ryzyko wystąpienia tego nowo- tworu u kobiet po menopauzie. Stosowanie ASA może również zwiększać gęstość mineralną kości. Artykuł ten opisuje mechanizm działania i farmakokinetykę ASA, jak również badania kliniczne prowadzone na kobietach w okresie pomenopauzalnym.
Słowa kluczowe: aspiryna, kwas acetylosalicylowy, choroby układu krążenia, rak piersi, menopauza.
Summary
Acetylsalicylic acid (ASA) is a simple chemical compound belonging to a group of nonsteroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs). The mechanism of acetylsalicylic acid is based on the inhibition of cyclooxygenase (COX). That enzyme is responsible for the biosynthesis of cyclic prostanoids, i.e. prostaglandins (D2, E2, F2, I2), thromboxane A2 (TXA2) and prostacyclin. For this reason ASA is one of the most popular anti-inflammatory drugs present on the pharmaceutical market. Due to its ability to inhibit the synthesis of TXA2 (molecules capable of platelet activation) ASA is effective in the prevention of cardiovascular diseases such as ischemic heart disease. Clinical trials confirm the efficacy of aspirin in the prevention of cardiovascular diseases in postmenopausal women. In some cases ASA is unable to inhibit platelet activation. This phenomenon is called aspirin resistance. Acetylsalicylic acid can also inhibit aromatase activity, therefore it may be used in the prevention of breast cancer. Many clinical trials confirm that acetylsalicylic acid reduces the risk of breast cancer in postmenopausal women. Use of ASA may also increase bone mineral density (BMD). This article describes the mechanism of action and pharmacokinetics of the acetylsalicylic acid as well as clinical trials conducted on postmenopausal women.
Key words: aspirin, acetylsalicylic acid, cardiovascular diseases, breast cancer, menopause.
Kwas acetylosalicylowy i jego zastosowanie w profilaktyce chorób u kobiet po menopauzie
Acetylsalicylic acid and its application in disease prevention in postmenopausal women
Ireneusz Połać1, Katarzyna Boryczka2, Michał Bijak2, Marta Borowiecka2, Joanna Wojsiat2, Tomasz Stetkiewicz1
1Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi;
kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Tomasz Pertyński
2Katedra Biochemii Ogólnej, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska, Uniwersytet Łódzki;
kierownik Katedry: prof. dr hab. n. przyrodn. Barbara Wachowicz Przegląd Menopauzalny 2011; 1: 45–49
Wstêp
Salicylany pochodzące z kory wierzby były stosowane w leczeniu bólu i zapalenia związanego z reumatyzmem i innymi dolegliwościami już od czasów starożytnych.
W XIX w. w Europie opublikowano wyniki badań nad tymi związkami. Kolejne badania pozwoliły na odkrycie kwasu salicylowego jako aktywnego składnika oraz na jego późniejszą masową produkcję. Początkowo terapii tym preparatem nie stosowano długotrwale – przery- wano je z powodu występowania dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, a także w związku z nieprzy- jemnym smakiem leku. Stało się to przyczyną wynale- zienia przez Felixa Hoffmanna i Friedricha Bayera sta- bilniejszej i lepiej tolerowanej formy tego leku – kwasu acetylosalicylowego (acetylsalicylic acid – ASA; ryc. 1.).
W 1899 r. opatentowano ten wynalazek, a lekowi nada- no nazwę „Aspiryna” [1, 2]. Aspiryna jest prostym w syn- tezie związkiem należącym do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Obecnie jest rozpowszechnio- nym środkiem przeciwbólowym i przeciwzapalnym, ale ze względu na swoje antypłytkowe działanie ma także zastosowanie w terapii schorzeń cywilizacyjnych, jak np. choroba niedokrwienna serca (ChNS) [3, 4].
Mechanizm dzia³ania
Mechanizm działania ASA polega na hamowaniu aktywności enzymu cyklooksygenazy (COX), zaangażo- wanego w syntezę prostanoidów, tj. tromboksanu A2, prostaglandyn i prostacykliny. Związki te powstają na drodze katalizowanego enzymatycznie utleniania kwa- su arachidonowego pochodzącego z błony fosfolipido- wej. Kwas arachidonowy jest metabolizowany przez syntazę cyklicznego nadtlenku prostaglandyny (PGHS), zwaną również COX [5]. Obecnie wyróżnia się następują- ce formy enzymu: konstytutywną (COX-1), indukowalną (COX-2), a także zlokalizowaną w obrębie ośrodkowe- go układu nerwowego (COX-3). Cyklooksygenaza-1 jest zaangażowana w syntezę prostanoidów związanych z utrzymaniem homeostazy w organizmie (ochrona błony śluzowej żołądka, agregacja płytek, zapewnienie sprawnego przepływu krwi w nerkach). Izoforma COX-2
nie jest powszechnie występującym enzymem w ko- mórkach ssaków (występuje stale w komórkach śród- błonka); obserwuje się zwiększenie jej stężenia w przy- padku procesu zapalnego, kiedy to bierze ona udział w syntezie prostanoidów odpowiedzialnych za dalszy rozwój reakcji zapalnej. Substratem enzymu są niena- sycone kwasy tłuszczowe: dihomo-gamma-linolenowy, alfa-linolenowy, eikozapentaenowy, a zwłaszcza arachi- donowy (arachidonic acid – AA). Kwasy te są uwalniane z błon komórkowych z udziałem fosfolipazy A2 (PLA2), a w mniejszym stopniu przez fosfolipazy C i D. Enzym ten ma dwie odrębne właściwości enzymatyczne: cyklo- oksygenazy i peroksydazy, co skutkuje produkcją odpo- wiednio PGG2 i PGH2. Prostaglandyna H2 podlega dal- szym przemianom enzymatycznym, w wyniku których powstają prostaglandyny D2, E2, F2, I2 (prostacyklina) oraz tromboksan A2 (TXA2). W organizmie cząsteczka ASA ulega hydrolizie do reszty kwasu salicylowego oraz reaktywnej grupy acetylowej. Grupy acetylowe powodu- ją acetylację białek poprzez mechanizm kowalencyjne- go przyłączania się owych reszt do grup aminowych lub hydroksylowych aminokwasów. Jest to przykład nieen- zymatycznej modyfikacji białek. Kwas acetylosalicylowy powoduje nieodwracalną acetylację seryny w centrum aktywnym COX (Ser-530 w przypadku COX-1 i Ser-516 w przypadku COX-2) [3]. Obserwuje się ok. 170 razy większą skuteczność hamowania COX-1 niż COX-2 przez ASA. W obecności aspiryny COX-1 jest nieaktywna, pod- czas gdy COX-2 przekształca AA nie do PGG2, ale do kwasu 15-R-hydroksyeikozatetraenowego (15-R-HETE).
Rezultatem tego jest zmniejszona produkcja prostaglan- dyn i TXA2, co jest uważane jednocześnie za efekt tera- peutyczny i toksyczny działania ASA. Z punktu widzenia chorób sercowo-naczyniowych klinicznie użyteczny jest głównie efekt przeciwzakrzepowy ASA [6, 7].
Farmakokinetyka
kwasu acetylosalicylowego
Kwas acetylosalicylowy jest bardzo szybko absorbo- wany z przewodu pokarmowego i w ciągu 60 min ob- serwuje się zahamowanie funkcji płytek krwi, które jest związane z wydłużeniem czasu krwawienia oraz inhibi- cji agregacji płytek zależnej od TXA2. Efekty te widoczne są jeszcze zanim ASA jest wykrywalny w krążeniu obwo- dowym, co przypisuje się ekspozycji płytek na ten lek w krążeniu wrotnym. Czas połowicznego rozpadu ASA w osoczu wynosi zaledwie 20 min, jednak ze względu na fakt, że płytki krwi nie mają jądra, nie są w stanie wyge- nerować nowej COX. Efekt działania ASA trwa tak długo, aż płytki z zablokowaną COX nie zostaną wymienione na nowe. Po jednorazowej dawce aspiryny aktywność COX stopniowo wzrasta, jednak dopiero po upływie 10–14 dni wyjściowa aktywność tego enzymu może być odtworzona (całkowita wymiana płytek na nowe) [3, 8].
Ryc. 1. Wzór chemiczny kwasu acetylosalicylowego COOH
O C CH3 O
Znaczenie kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób uk³adu kr¹¿enia
Choroby układu krążenia są w dzisiejszych czasach główną przyczyną zgonów. Jednym z częściej występują- cych schorzeń z tej grupy jest miażdżyca naczyń krwio- nośnych, która może prowadzić do kolejnych powikłań, m.in. ChNS. Za przyczynę ChNS uważa się wzmożoną aktywację płytek krwi, co wspólnie z miażdżycą naczyń krwionośnych skutkuje występowaniem zakrzepic i po- wikłań sercowo-naczyniowych. Choroba niedokrwienna serca jest jedną z głównych przyczyn śmierci kobiet po menopauzie w krajach uprzemysłowionych [9]. Mają one także dużo gorsze rokowania po ostrym zawale ser- ca w porównaniu z mężczyznami [10] oraz nietypowe objawy ChNS, co prowadzi do opóźnień w diagnostyce.
Dzięki korzystnemu działaniu hormonów płciowych ko- biety zapadają na tę chorobę w późniejszym wieku niż mężczyźni [11]. Pomimo pozytywnego wpływu estroge- nów na układ krążenia terapia hormonalna wieku me- nopauzalnego powoduje prozakrzepowe zmiany w ukła- dzie hemostazy, zwiększając w ten sposób 2–3-krotnie częstość występowania powikłań zakrzepowo-zatoro- wych [12, 13]. Badania Aschbachera i wsp. [14] przepro- wadzone na grupie kobiet w wieku 52–87 lat wykazały, że terapia hormonalna zwiększa agregację płytek i po- woduje zwiększenie ilości receptorów dla fibrynoge- nu na powierzchni aktywowanych płytek krwi. W celu określenia związku pomiędzy przyjmowaniem ASA a zmniejszeniem śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego Berger i wsp. [15] przeprowadzili szeroko zakrojone badania na kobietach po menopau- zie. Obejmowały one 8926 kobiet (z czego 4101 przyjmo- wało ASA) w wieku 50–79 lat. Trzydzieści procent bada- nych kobiet przyjmowało dawkę 81 mg ASA, natomiast 70% – dawkę 325 mg. Stosowanie ASA było związane ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia zgonu z róż- nych powodów (współczynnik ryzyka 0,86), a także było związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia zgonu związanego z układem sercowo-naczyniowym. Pomię- dzy dawką 81 mg a 325 mg nie było istnych statystycz- nie różnic w zmniejszaniu ryzyka zgonu.
Zjawisko opornoœci na aspirynê
Kwas acetylosalicylowy jest bardzo skutecznym le- kiem stosowanym w profilaktyce arteriosklerozy. Jednak- że u niektórych pacjentów nie obserwuje się ochronnego działania leku pomimo jego regularnego przyjmowania [16]. Jak dotąd, nie powstała powszechnie akceptowana definicja określająca zjawisko braku odpowiedzi na za- stosowane leczenie antypłytkowe. Klinicznym obrazem tego zjawiska jest występowanie zakrzepicy naczyniowej u osób regularnie przyjmujących ASA (75–150 mg/dobę), czyli brak terapeutycznego działania aspiryny. Jest to tzw.
kliniczna oporność na ASA. Terminem aspirynooporność
określa się również niezdolność aspiryny do hamowania agregacji płytek krwi ex vivo, jak również do hamowania syntezy TXA2 [6, 17–19].
Weber i wsp. [6, 18] wydzielili trzy typy oporności na ASA:
• farmakokinetyczną – kiedy obserwowana jest inhibi- cja agregacji płytek krwi i syntezy TXA2 w warunkach in vitro, ale brak tego efektu w warunkach in vivo;
• farmakodynamiczną – występuje zahamowanie for- mowania TXA2 – zarówno in vivo, jak i in vitro;
• pseudooporność – obserwuje się agregację płytek krwi pomimo całkowitego zahamowania syntezy TXA2.
Dotychczas nie wyjaśniono przyczyn występowania zjawiska oporności na aspirynę. Odpowiedź płytek na leczenie ASA jest cechą osobniczą. Oznacza to, że taka sama dawka leku u jednych pacjentów ma działanie te- rapeutyczne, u innych może nie wywołać pożądanego efektu [6, 7].
Nie można także jednoznacznie określić na poziomie molekularnym przyczyn zmniejszonej wrażliwości osob- niczej płytek na działanie ASA. Wśród czynników decy- dujących o zmniejszonej skuteczności można wyróżnić:
• czynniki farmakodynamiczne (mające bezpośredni wpływ na reaktywność płytek) – stany zapalne, dys- lipidemie, stres oksydacyjny, hiperglikemie, pozapłyt- kowa synteza tromboksanu, trombogeneza;
• czynniki farmakokinetyczne – nieregularne przyjmowa- nie leku, zaburzenia wchłaniania, interakcje z innymi le- kami, niewystarczająca dawka, wzmożony metabolizm.
Zróżnicowanie skuteczności działania ASA powodo- wane czynnikami farmakodynamicznymi i farmakoki- netycznymi może być uwarunkowane przez [1, 6, 18]:
• środowisko:
– pora dnia;
– palenie tytoniu;
– wysiłek fizyczny;
• czynniki genetyczne;
• ekspresję izoformy COX-2, która nie jest hamowana małymi dawkami ASA, w wyniku czego obserwowana jest synteza TXA2 pomimo zahamowania COX-1;
• polimorfizm genów kodujących COX-1, COX-2 i synta- zy tromboksanu, w związku z czym może powstawać enzym o zmienionej strukturze centrum aktywnego, co uniemożliwia acetylację przez ASA;
• powstawanie COX-1 w makrofagach i komórkach śródbłonka;
• polimorfizmy receptorów PIA1/A2 (dla kolagenu), P2Y1/12 (dla ADP).
Wp³yw kwasu acetylosalicylowego na ryzyko wyst¹pienia raka piersi
Obok chorób układu krążenia, nowotwory są jedną z głównych przyczyn zgonów. Wśród występujących
u kobiet pierwsze miejsce zajmuje rak piersi (ponad 70% zachorowań dotyczy kobiet w wieku pomeno- pauzalnym) [20]. Prostaglandyna E2 jest regulatorem aktywności aromatazy, czyli enzymu przekształcające- go androgeny do estrogenów [21]. U kobiet po meno- pauzie konwersja ta jest głównym źródłem estrogenów krążących we krwi, dlatego też hamowanie aktywności aromatazy dzięki zmniejszonej syntezie PGE2 przez COX może zmniejszać ryzyko wystąpienia raka piersi [22].
Badania Hudson i wsp. [23] wykazały 16-procentowe zmniejszenie stężenia estradiolu w surowicy u kobiet po menopauzie stosujących ASA lub inne NLPZ w po- równaniu z grupą kobiet nieprzyjmujących tej grupy leków. Bardia i wsp. [24] przeanalizowali populację 26 580 kobiet w wieku 59–77 lat, które w przeszłości nie miały incydentów nowotworowych. Przez 13 lat zaobserwowano 1581 przypadków wystąpienia raka piersi. Kobiety, które regularnie przyjmowały ASA, miały o 20% zmniejszone ryzyko wystąpienia raka piersi w porównaniu z grupą kobiet nieprzyjmujących aspiryny. Kolejną analizę wykonali Johnson i wsp. [25].
Obejmowała ona 27 616 kobiet pomiędzy 55. a 69. r.ż.
Po 6 latach zaobserwowano 938 incydentów wystąpie- nia nowotworu piersi. Przyjmowanie ASA wiązało się ze zmniejszeniem współczynnika ryzyka wystąpienia raka, który w porównaniu z grupą kobiet nieprzyjmu- jących ASA wynosił 0,80. W pracy tej zaobserwowano tendencję do zmniejszania się ryzyka wystąpienia raka piersi wraz ze wzrostem częstotliwości przyjmowania ASA. Dla kobiet, które deklarowały przyjmowanie leku 6 lub więcej razy w tygodniu, współczynnik ryzyka wy- nosił 0,71. Najobszerniejsza analiza, obejmująca ponad 80 000 kobiet w wieku 50–79 lat, została przeprowa- dzona przez Harrisa i wsp. [26]. Po 43 miesiącach za- obserwowano 1392 przypadki wystąpienia raka piersi w tej grupie kobiet. Przyjmowanie ASA w dawkach powyżej 100 mg dziennie powodowało zmniejszenie współczynnika ryzyka raka piersi do 0,90 w przypad- ku przyjmowania ASA od roku do 4 lat i zmniejszenie współczynnika do 0,80 w przypadku przyjmowania dłużej niż 5 lat. Dawki poniżej 100 mg nie wykazywały istotnego statystycznie zmniejszenia współczynnika ry- zyka. Wszystkie te obserwacje potwierdzają udział PGE2 w etiologii raka piersi. Daje to możliwość stosowania ASA w profilaktyce tego typu nowotworów.
Wp³yw kwasu acetylosalicylowego na uk³ad kostny
Jedną z głównych chorób wywołanych małym stę- żeniem 17β-estradiolu w osoczu po okresie meno- pauzy jest osteoporoza. Małe stężenie 17β-estradiolu powoduje pobudzenie działania osteoklastów i ha- muje aktywność osteoblastów [27]. Badania Bauera i wsp. [28] przeprowadzone na 7786 kobietach powyżej 65. r.ż. wykazały 3,1-procentowy wzrost gęstości mine-
ralnej kości w przypadku kręgosłupa u grupy regularnie przyjmującej ASA przez okres 12 miesięcy. Obserwacje te potwierdzają, że hamowanie COX jest również waż- ne w kolejnej przypadłości okresu pomenopauzalnego, jaką jest osteoporoza.
Podsumowanie
Kwas acetylosalicylowy dzięki zdolności do hamowa- nia aktywności COX ma szereg zastosowań leczniczych.
Najważniejszym i najlepiej poznanym jest bez wątpienia działanie antypłytkowe, dlatego największe zastosowa- nie lek ten znajduje w profilaktyce i leczeniu chorób ukła- du krążenia. Jednak zaangażowanie COX w wiele różnych procesów zachodzących w organizmie daje możliwość zastosowania ASA także w innych schorzeniach. Udo- wodnione zmniejszanie ryzyka wystąpienia raka piersi czy hamowanie skutków osteoporozy dają duże nadzieje na skuteczniejszą profilaktykę dla kobiet po okresie me- nopauzy, których te schorzenia (podobnie jak schorzenia układu krwionośnego) najbardziej dotyczą.
Piśmiennictwo
1. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance.
Thromb Haemost 2002; 88: 711-5.
2. Patrono C, Rocca B. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: past, present and future. Pharmacol Res 2009; 59: 285-9.
3. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000; 101: 1206-18.
4. Patrono C. Aspirin: new cardiovascular uses for an old drug. Am J Med 2001; 110: 62-5.
5. Cattaneo M. Aspirin and clopidogrel: efficacy, safety, and the issue of drug resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1980-7.
6. Watała C, Golański J. Fizjologiczne i molekularne mechanizmy oporności na kwas acetylosalicylowy. Kardiol Dypl 2005; 2: 16-20.
7. Golański J, Chłopicki S, Golański R, et al. Resistance to aspirin in pa- tients after coronary artery bypass grafting is transient: impact on the monitoring of aspirin antiplatelet therapy. Ther Drug Monit 2005; 27:
484-90.
8. Altman R, Luciardi HL, Muntaner J, Herrera RN. The antithrombotic pro- file of aspirin. Aspirin resistance, or simply failure? Thromb J 2004; 2: 1.
9. Wenger N. Coronary heart disease: an older woman’s major health risk.
BMJ 1997; 315: 1085-90.
10. Hanratty B, Lawlor DA, Robinson MB, et al. Sex differences in risk fac- tors, treatment and mortality after acute myocardial infarction: an ob- servational study. J Epidemiol Community Health 2000; 54: 912-6.
11. Raza JA, Reinhart RA, Movahed A. Ischemic heart disease in women and the role of hormone therapy. Int J Cardiol 2004; 96: 7-19.
12. Borowiecka M, Połać I, Kontek B i wsp. Wpływ stosowania doustnej hor- monalnej terapii na kinetykę procesów: tworzenia skrzepu i fibrynolizy kobiet w wieku okołomenopauzalnym. Przegląd Menopauzalny 2010; 2:
91-4.
13. Sumino H, Ichikawa S, Sawada Y, et al. Effects of hormone replacement therapy on blood coagulation and fibrinolysis in hypertensive and nor- motensive postmenopausal women. Thromb Res 2005; 115: 359-66.
14. Aschbacher K, von Känel R, Mills PJ, et al. Combination of caregiving stress and hormone replacement therapy is associated with prolonged platelet activation to acute stress among postmenopausal women. Psy- chosom Med 2007; 69: 910-7.
15. Berger JS, Brown DL, Burke GL, et al. Aspirin use, dose, and clinical out- comes in postmenopausal women with stable cardiovascular disease:
the Women’s Health Initiative Observational Study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 78-87.
16. Sane DC, McKee SA, Malinin AI, Serebruany VL. Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antece- dent aspirin. Am J Cardiol 2002; 90: 893-5.
17. Eikelboom JW, Hankey GJ. Aspirin resistance: a new independent predi- stor of vascular events? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 966-8.
18. Kour D, Tandon V, Kapoor B, et al. Aspirin Resistance. New Hor 2006; 41:
116-7.
19. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read- outs. J Thromb Haemost 2003; 1: 1710-3.
20. Gulas N, Mackiewicz J, Pawlik P, Cichy W. Aspekty psychologiczne raka piersi u kobiet w okresie menopauzy. Przegląd Menopauzalny 2007; 1:
19-22.
21. Zhao Y, Agarwal VR, Mendelson CR, Simpson ER. Estrogen biosynthesis proximal to a breast tumor is stimulated by PGE2 via cyclic AMP, leading to activation of promoter II of the CYP19 (aromatase) gene. Endocrinolo- gy 1996; 137: 5739-42.
22. Brueggemeier RW, Su B, Sugimoto Y, et al. Aromatase and COX in breast cancer: enzyme inhibitors and beyond. J Steroid Biochem Mol Biol 2007;
106: 16-23.
23. Hudson AG, Gierach GL, Modugno F, et al. Nonsteroidal anti- inflammatory drug use and serum total estradiol in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 680-7.
24. Bardia A, Olson JE, Vachon CM, et al. Effect of aspirin and other NSA- IDs on postmenopausal breast cancer incidence by hormone receptor status: results from a prospective cohort study. Breast Cancer Res Treat 2011; 126: 149-55.
25. Johnson TW, Anderson KE, Lazovich D, Folsom AR. Association of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drug use with breast cancer. Can- cer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 1586-91.
26. Harris RE, Chlebowski RT, Jackson RD, et al. Breast cancer and nonste- roidal anti-inflammatory drugs: prospective results from the Women’s Health Initiative. Cancer Res 2003; 63: 6096-101.
27. Tkaczuk-Włach J, Sobstyl M, Jakiel G. Osteoporoza – obraz kliniczny, czynniki ryzyka i diagnostyka. Przegląd Menopauzalny 2010; 2: 113-7.
28. Bauer DC, Orwoll ES, Fox KM, et al. Aspirin and NSAID use in older wo- men: effect on bone mineral density and fracture risk. Study of Oste- oporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1996; 11: 29-35.
