P
Pllu ussk kw wiicca a g grro on niia asstta a
((C Ciim miicciiffuuggaa rraacceem moossaa))
jja ak ko o rro oœœlliin nn nyy sseelleek kttyyw wn nyy m mo od du ulla atto orr rreecceep ptto orra a eessttrro og geen no ow weeg go o
C
Ciim miicciiffuuggaa rraacceem moossaa aass fflloorraall SSeelleeccttiivvee E Essttrrooggeenn R Reecceeppttoorr M Moodduullaattoorr
P
Paawwee³³ BBooddeerraa11,, SSeebbaassttiiaann PPoozznnaaññsskkii22
Selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) charakteryzuj¹ siê w³aœciwo- œciami agonistycznymi lub antagonistycznymi, w zale¿noœci od rodzaju tkanki docelowej i obecnoœci endogennych estrogenów. Efekt dzia³ania substancji o charakterze SERM mo¿e byæ rozumiany poprzez powinowactwo ligandu do miejsca wi¹zania w receptorze estrogeno- wym (ER) typu α i β. Wyci¹gi z pluskwicy groniastej (Cimicifuga racemosa) by³y u¿ywane przez dziesiêciolecia w ³agodzeniu dolegliwoœci oko³omenopauzalnych. Ich skutecznoœæ, szczególnie w odniesieniu do zaburzeñ neurowegetatywnych i psychicznych zosta³a udowod- niona w badaniach klinicznych. Przyjêto, ¿e wœród zwi¹zków o dzia³aniu leczniczym s¹ nie- zidentyfikowane jeszcze substancje, maj¹ce w³aœciwoœci selektywnych modulatorów recepto- ra estrogenowego (SERM). Ostatnio udowodniono, ¿e wyci¹g z Cimicifuga racemosa zawie- ra substancje o dzia³aniu dopaminergicznym, maj¹ce równie¿ znaczenie terapeutyczne.
S³owa kluczowe: pluskwica groniasta (Cimicifuga racemosa), receptor estrogenowy, se- lektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), ³agodzenie objawów neurowegeta- tywnych i psychicznych
(Przegl¹d Menopauzalny 2005; 5: 32–36) Doniesienia kliniczne nie dostarczaj¹ jednoznacz-
nych i przekonuj¹cych danych, dotycz¹cych skuteczno- œci i bezpieczeñstwa substancji roœlinnych z grupy izo- flawonów umownie nazywanych fitoestrogenami, któ- re s¹ g³ównymi sk³adnikami preparatów sojowych.
Nie ma wystarczaj¹cych danych na temat bezpie- czeñstwa stosowania izoflawonów sojowych w odnie- sieniu do raka gruczo³u piersiowego. Zaobserwowano,
¿e Azjatki s¹ genetycznie mniej wra¿liwe na raka pier- si, a mniejsza czêstotliwoœæ wystêpowania tego nowo-
tworu w tej populacji wskazuje na stosowanie diety bo- gatej w b³onnik, przy jednoczesnym braku w diecie czynników kancerogennych oraz wystêpowaniu szcze- gólnych predyspozycji genetycznych.
W³¹czenie jednego posi³ku sojowego dziennie do diety bogatej w warzywa i owoce jest korzystne dla zdrowia m³odych kobiet. Nie znamy dok³adnie dawki izoflawonów, która jednoczeœnie wywiera efekt tera- peutyczny i jest ca³kowicie bezpieczna w odniesieniu do gruczo³u piersiowego i macicy. Na pewno nie jest
1
1KKaatteeddrraa BBiiooffaarrmmaaccjjii UUnniiwweerrssyytteettuu MMeeddyycczznneeggoo ww ££ooddzzii;;
k
kiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. DDaarriiaa OOrrsszzuullaakk--MMiicchhaallaakk
2
2IInnssttyyttuutt NNaauukk HHuummaanniissttyycczznnyycchh AAkkaaddeemmiiii WWyycchhoowwaanniiaa FFiizzyycczznneeggoo iimm.. BBrroonniiss³³aawwaa CCzzeecchhaa ww KKrraakkoowwiiee;;
d
dyyrreekkttoorr IInnssttyyttuuttuu:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. JJaannuusszz ZZddeebbsskkii
bezpieczny taki poziom izoflawonów, który jest bliski poziomu pobudzaj¹cego komórki gruczo³ów piersio- wych do proliferacji, a który wynika z jednoczesnego stosowania preparatów zawieraj¹cych fitoestrogeny oraz diety kobiet po menopauzie bogatej w te substan- cje. Zagro¿enie jest szczególnie widoczne u kobiet, u których stwierdzono rodzinne predyspozycje do roz- woju raka sutka lub kobiet, u których ten nowotwór zo- sta³ wyleczony we wczesnym stadium.
Obszerne badania doprowadzi³y do wytypowania w ostatnich latach takich substancji czynnych pocho- dzenia roœlinnego, których mechanizm dzia³ania mo¿e byæ interpretowany w kontekœcie selektywnego modu- latora receptora estrogenowego (SERM).
Jedn¹ z takich roœlin jest pluskwica groniasta – Ci- micifuga racemosa, z rodziny Ranunculaceae. Roœli- na ta by³a ju¿ stosowana przez Indian pó³nocnoamery- kañskich, m.in. w celu z³agodzenia bólów oko³oporo- dowych. Zawiera zwi¹zki o dzia³aniu spazmolitycz-
nym, które uœmierzaj¹ skurcze w obszarze miednicy poprzez zwiêkszenie dop³ywu krwi. Ponadto by³a ona wykorzystywana w XVII/XVIII-wiecznej Europie do leczenia nerwobólów, bólów g³owy i stanów zapal- nych stawów [1].
Nowoczesne metody ekstrakcji powoduj¹, ¿e wyci¹- gi z Cimicifuga racemosa nie zawieraj¹ izoflawonu for- mononetyny [2]. Preparat zawieraj¹cy etanolowy, stan- daryzowany wyci¹g z Cimicifuga racemosa w odró¿- nieniu od preparatów sojowych, nie zawiera substancji dzia³aj¹cych bezpoœrednio estrogenowo (ryc. 1.).
Receptory estrogenowe (ER) s¹ obecne prawie we wszystkich narz¹dach organizmu. Dwa typy receptora estrogenowego (ERα i ERβ) wykazuj¹ charaktery- styczne rozmieszczenie w organizmie i przekazuj¹ sy- gna³y poprzez dzia³anie transkrypcyjne na zespó³ estro- genozale¿nych genów.
Wykazano, ¿e wyci¹g z C. racemosa (CR) ma dzia-
³anie estrogenopodobne na uk³ad podwzgórze-przysad-
Ryc. 1. Sk³adniki wyci¹gu z Cimicifuga racemosa HO
COOH CH3O
HO
H
H O
O
OCH3
OH
OH
H
O O
RO RO
O O OH
O
H
OAC
RO
O O
O
H
OAC kwas izoferulowy
R = D-ksyloza: akteina R = H-acetyloakteol
formononetyna
R = D-ksyloza: cimicifugozyd R = H: cimigenol
R = ksyloza: 27-deoksyakteina R = H: acetyloakteol
ka, poœrednio hamuj¹c wydzielanie hormonu luteinizu- jacego (LH) u szczurów po owariektomii, nie dzia³aj¹c przy tym stymuluj¹co estrogenowo na macicê [3].
Standaryzowany wyci¹g z C. racemosa jest z po- wodzeniem stosowany w leczeniu dolegliwoœci neuro- wegetatywnych u kobiet w okresie postmenopauzal- nym. W niedawno przeprowadzonym badaniu klinicz- nym opisano, ¿e etanolowy ekstrakt z C. racemosa jest bardziej skuteczny od preparatów zawieraj¹cych sko- niugowane estrogeny w ³agodzeniu objawów meno- pauzalnych [4].
Doniesienia, ¿e istnieje pewna substancja lub grupa substancji, które ³¹cz¹ siê wybiórczo z receptorami es- trogenowymi wyjaœnia specyficzne dzia³anie wyci¹gu z C. racemosa w odniesieniu do okreœlonych organów [5].
W ostatnich badaniach wykazano, ¿e etanolowy wy- ci¹g C. racemosa mo¿e wypieraæ znakowany izotopem estradiol z po³¹czeñ z receptorami estrogenowymi zlo- kalizowanymi w cytozolu [6]. Sk³adniki wyci¹gu wspó³- zawodnicz¹ zapewne z znakowanym radioaktywnie es- tradiolem w ³¹czeniu siê z bia³kami i taki mechanizm mo¿e t³umaczyæ ich estrogenopodobne dzia³anie [8].
Sk³adniki wyci¹gu z C. racemosa dzia³aj¹ korzyst- nie na podwzgórze, co skutkuje zmniejszeniem pulsa- cyjnego uwalniania gonadotropin, a przez to zmniej- szaniem dyskomfortu naczynioruchowego zwi¹zanego z menopauz¹. Dzia³aj¹ równie¿ korzystnie na koœci, za- pobiegaj¹c osteoporozie. Szczególnie godne podkre- œlenia jest fakt, ¿e wyci¹g z C. racemosa nie wywiera estrogennego wp³ywu na macicê, który wykazano w przypadku wyci¹gów sojowych. Wystêpowanie ta- kiego efektu jest traktowane jako niepo¿¹dane dzia³a- nie preparatów sojowych. Badanie kliniczne wykaza-
³o, korzystny wp³yw ekstraktu na pochwê i koœci w ci¹gu 3 mies. stosowania [4]. Fakt, ¿e sk³adniki wy- ci¹gu z C. racemosa wspó³zawodnicz¹ z estradiolem w wi¹zaniu siê z jeszcze niezidentyfikowanym recep- torem estrogenowym oraz pozytywne dzia³ania estro- genowopodobne wykazane podczas badañ na zwierzê- tach wskazuj¹ na to, ¿e wyci¹g zawiera substancje o aktywnoœci selektywnego modulatora receptora estro- genowego (SERM). Jeœli dalsze badania potwierdz¹ obecne dane kliniczne, to wyci¹g z k³¹cza C. racemosa bêdzie bezpieczn¹ alternatyw¹ dla klasycznej terapii hormonalnej, której d³ugotrwa³e stosowanie powoduje wyst¹pienie szeregu dzia³añ niepo¿¹danych.
Dane z ostatnich badañ [8] pokazuj¹, ¿e wydzielanie amin katecholowych – indukowane w wyniku stymula- cji, w której poœredniczy nikotynowy receptor acetylo- choliny (nAChR) – jest wybiórczo hamowane przez ci- micifugozydy, oraz ¿e ten inhibicyjny wp³yw jest wyni- kiem zmniejszenia dop³ywu sodu do wnêtrza komórek.
W przeciwieñstwie do szybko dzia³aj¹cych inhibito- rów, pocz¹tek dzia³ania cimicifugozydów jest raczej po- wolny, co sugeruje, ¿e substancje te nie oddzia³uj¹ bez-
poœrednio z zewn¹trzkomórkow¹ domen¹ nAChR. Cimi- cifugozydy nie odznaczaj¹ siê selektywnoœci¹ w stosun- ku do okreœlonego podtypu receptora nAChR, ale dzia³a- j¹ jako modulatory o szerokim spektrum inhibicji. Dane pokazuj¹, ¿e cimicifugozydy dzia³aj¹ prawdopodobnie jako niekonkurencyjne blokery receptora nAChR. Struk- tura steroidów, która ulega zmianie po odciêciu boczne- go ³añcucha cholesterolu, przyczynia siê do bezpoœred- niej inhibicji nAChR. Cimicifugozydy dzia³aj¹ jak inne steroidy, poniewa¿ wykazuj¹ podobny wp³yw hamuj¹cy jak 17β-estradiol w stosunku do wzrostu stê¿enia sodu wewn¹trz komórki. Mechanizm dzia³ania hormonów ste- roidowych mo¿e byæ opisywany jako genomowy lub nie- genomowy w zale¿noœci od tego, czy hormony wi¹¿¹ siê z wewn¹trzkomórkowymi receptorami i czy aktywuj¹ proces transkrypcji. Wp³ywy niegenomowe nie koñcz¹ na ekspresji genów, lecz s¹ w stanie modyfikowaæ meta- bolizm komórkowy [9]. Specyficzny wp³yw hamuj¹cy cimicifugozydów, w którym poœredniczy nAChR, przy- czynia siê do zrozumienia podstawowego mechanizmu dzia³ania tych zwi¹zków jako leków. Zwi¹zek pomiêdzy hamowaniem aktywnoœci nAChR przez cimicifugozydy a ³agodzeniem objawów menopauzalnych nie jest jeszcze ostatecznie wyjaœniony. Dok³adne poznanie hamuj¹cego mechanizmu dzia³ania cimicifugozydu na nAChR to te- mat przysz³ych badañ.
W badaniach wykazano, ¿e wyci¹g z C. racemosa wypiera znakowany izotopem estradiol (E2) w recepto- rach estrogenowych zlokalizowanych w cytozolu [10].
Substancje obecne w wyci¹gu maj¹ dzia³anie estroge- nowe nie tylko na oœ podwzgórze-przysadka, reduku- j¹c poziom LH we krwi, ale tak¿e na koœci, gdzie mo- g¹ naœladowaæ zarówno szybkie, jak i przewlek³e dzia-
³anie estradiolu (E2). Ekstrakt z C. racemosa nie wy- wiera wp³ywu na macicê.
Wiele efektów estrogenowych w koœciach jest wy- wieranych za poœrednictwem IGF [11–13]. Estradiol (E2) wywiera szybki i stymuluj¹cy wp³yw na ekspresjê genu IGF-I. Poziom fosfatazy zasadowej wzrasta szyb- ko w ci¹gu 6 godz. od rozpoczêcia leczenia estradio- lem. Aktywnoœæ osteoblastów, ale tak¿e osteoklastów jest szybko zwiêkszana poprzez E2. Podobny efekt wy- stêpuje po zastosowaniu wyci¹gu z C. racemosa.
W ostatnim badaniu klinicznym standaryzowanego wyci¹gu z Cimicifuga racemosa prowadzonym pod kontrol¹ placebo wykazano jego aktywnoœæ typu selek- tywnego modulatora receptora estrogenowego (SERM) [4]. Wyci¹g wywiera³ korzystny wp³yw nie tylko na g³ówne objawy menopauzalne, lecz tak¿e na parametry obrotu kostnego, mierzone w surowicy krwi (cross-laps, specyficzna dla koœci fosfataza zasadowa), podobnie jak w przypadku pacjentów otrzymuj¹cych preparat es- trogenowy (ryc. 2. i 3.).
Wyci¹g z C. racemosa nie wywiera³ istotnego wp³y- wu na gruboœæ œluzówki macicy. Iloœæ produktów rozpa-
du metabolicznego tzw. cross-laps, by³a znamiennie mniejsza w przypadku leczenia wyci¹giem C. racemosa ni¿ sprzê¿onymi estrogenami. Preparat zawieraj¹cy wy- ci¹g z C. racemosa powodowa³ podwy¿szenie poziomu swoistej dla koœci fosfatazy zasadowej w surowicy krwi (ryc. 2.), co wskazuje na zwiêkszenie aktywnoœci oste- oblastów. Podwy¿szony by³ równie¿ poziom osteokal- cyny w surowicy krwi, który jest wyznacznikiem aktyw- noœci osteoblastów. Wyci¹g z C. racemosa zwiêksza za- tem aktywnoœæ osteoblastów, a zmniejsza aktywnoœæ osteoklastów, z czego mo¿na wnioskowaæ, ¿e dzia³a za- pobiegawczo i/lub leczniczo w osteoporozie.
Brak oddzia³ywania estrogenowego wyci¹gu C. ra- cemosa na macicê i jego wyraŸne dzia³anie estrogeno- we w tkance kostnej u pacjentek w okresie oko³omeno- pauzalnym, s¹ obiecuj¹cymi klinicznymi dowodami na to, ¿e wyci¹g C. racemosa dzia³a jako SERM pocho- dzenia roœlinnego [16].
W przeciwieñstwie do tezy zawartej w monografii Komisji E [14], dotycz¹cej Cimicifuga racemosa oraz w innych pracach, które postuluj¹ mechanizm dzia³a- nia sk³adników czynnych tej roœliny jako efekt estroge- nopodobny oraz hamowanie wydzielania hormonu lu- teinizuj¹cego (LH) wiadomo obecnie, ¿e C. racemosa nie hamuje uwalniania LH i nie wykazuje dzia³ania es- trogennego. Wykazano równie¿, ¿e preparaty powsta³e w oparciu o etanolowe wyci¹gi C. racemosa nie zawie-
raj¹ izoflawonów: formononetyny i genisteiny. S¹ bar- dziej bezpieczne od preparatów pochodzenia sojowe- go, które mog¹ wywieraæ niekorzystne efekty estroge- nopodobne. Jest to szczególnie istotne w przypadku kobiet genetycznie predysponowanych do rozwoju no- wotworów estrogenozale¿nych.
Leki roœlinne, które powsta³y w oparciu o wyci¹gi z Cimicifuga racemosa by³y szeroko stosowane przez ponad 40 lat w Europie u przesz³o 2 mln pacjentek.
Preparaty otrzymane z korzenia i k³¹cza C. racemo- sa s¹ skuteczne w przypadku dolegliwoœci oko³omeno- pauzalnych, takich jak uderzenia gor¹ca, obfite poty i zaburzenia snu. Wielooœrodkowe, randomizowane badania kliniczne wykaza³y dobr¹ tolerancjê tych le- ków przy niewielkim ryzyku dzia³añ niepo¿¹danych.
Autorzy przegl¹du badañ przedklinicznych [15]
równie¿ postawili tezê, ¿e wypadkowe dzia³anie sk³ad- ników wyci¹gu z C. racemosa jest zbli¿one do synte- tycznych, selektywnych modulatorów receptora estro- genowego (SERM).
W trakcie badañ pilota¿owych wykazano, ¿e etano- lowy ekstrakt z k³¹cza C. racemosa zawiera spektrum substancji, które oddzia³ywaj¹ korzystnie koœci. Pro- wadzone obecnie badania kliniczne maj¹ na celu usta- lenie ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy sk³adniki wyci¹gu z C. racemosa bêd¹ szeroko stosowane w ce- lu zapobiegania osteoporozie.
Ryc. 2. Metabolizm kostny: poziom fosfatazy zasadowej specyficznej dla koœci
30
20
10
0
-10
-20 [U/L]
tydz. kuracji
kolorami oznaczono odpowiednio:
niebieski – estrogeny,
czerwony – wyci¹g z C. racemosa (40 mg), szary – placebo
0 4 8 12
Ryc. 3. Metabolizm kostny: poziom osteokalcyny
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 [U/L]
tydz. kuracji
kolorami oznaczono odpowiednio:
niebieski – estrogeny,
czerwony – wyci¹g z C. racemosa (40 mg), szary – placebo
0 4 8 12
Summary
Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) are characterized by their ability to act as either estrogen agonists or antagonists in different tissues, with different genes, and in different hormonal milieux. The effects of the SERMs are partially understood by their in- teractions with the ligand binding pocket of the estrogen receptors (ER) α and β. Extracts of Black cohosh (Cimicifuga racemosa) have been used for the treatment of climacteric com- plaints since decades. Efficacy, particularly concerning neurovegetative and psychic symp-
toms, has been proven in clinical trials. A unknown substances with Selective Estrogen Re- ceptor Modulator (SERM) activity as active principle have been assumed. Recently, eviden- ce arose that Cimicifuga racemosa may also contain dopaminergic compounds, which may contribute to the therapeutic activity of the extract.
Key words: Black cohosh (Cimicifuga racemosa), estrogen receptor, Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), neurovegetative and psychic symptoms relief
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. British Herbal Pharmacopoeia. 1983.
2. Kennelly EJ, et al. Analysis of thirteen populations of black cohosh for formononetin. Phytomedicine 2002; 9 (5): 461-7.
3. Duker EM, et al. Effects of extracts from Cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal wo- men and ovariectomized rats. Planta Medica 1991; 57: 420-24.
4. Wuttke W, et al. The Cimicifuga preparation vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-control- led study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 2003; 44 Suppl 1: 67-77.
5. Kuiper GG, et al. Cloning of novel receptor expressed in rat prostate and ovary. PNAS 1996; 93:
5925-30.
6. Jarry H, et al. Treatment of menopausal symptoms with extract of Cimicifuga racemosa; in vivo and in vi- tro evidence for estrogenic acivity In: Loew D, Rietbrock N (red.). Phytopharmaka in Forschungund Kli- nischer Andwendung 1995; 99-112.
7. Jarry H, et al. In vitro effects of the Cimicifuga racemosa extract. Maturitas 2003; 44 Suppl. 1: 31- 38.
8. Kyung-Chul W, et al. Phytoestrogen cimicifugoside-mediated inhibition of catecholamine secretion by blocking nicotinic acetylcholine receptor in bovine adrenal chromaffin cells. J Pharmacol Exp Ther 2004;
309: 641-49.
9. Machado JD, et al. Nongenomic regulation of the kinetics of exocytosis by estrogens. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301 (2): 631-37.
10. Jarry H, et al. Treatment of menopausal symptoms with extracts of Cimicifuga racemosa: in vivo and in vi- tro evidence for estrogenic activity. Phytopharmaka 1995; 99-112.
11. Wakisaka A, et al. Effect of locally infused IGF-I on femoral gene expression and bone turnover activity in old rats. J Bone Miner Res 1998; 13: 13-19.
12. Bikle DD, et al. Expression of the genes for insulin-like growth factors and their receptors in bone during skeletal growth. Am J Physiol 1994; 267: 278-86.
13. Kassem M, et al. Estrogen effects on insulin-like growth factor gene expression in a human osteoblastic cell line with high levels of estrogen receptor. Calcif Tissue Int 1998; 62: 60-66.
14. The Complete German Commision E Monographs, Therapeutic Guide to Herbal Medicines, American Botanical Council, 1999.
15. Wuttke W, et al. Selective estrogen receptor modulator (SERM) activity of the Cimicifuga racemosa extract BNO 1055: pharmacology and mechanisms of action. 3rdInt Cong on Phytomedicine, Munich, Phytomedicine, 2000.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
dr PPaawwee³³ BBooddeerraa Katedra Biofarmacji Uniwersytetu Medycznego W £odzi
ul. dr. J. Muszyñskiego 1 90-151 £ódŸ
W
Wyykkaazz ssttoossoowwaannyycchh sskkrróóttóóww::
ER – receptor estrogenowy E2– 17β-estradiol
FSH – hormon folikulotropowy LH – hormon luteinizuj¹cy
IGF-I – insulinopodobny czynnik wzrostu – I nAChR – nikotynowy receptor acetylocholin
SERM – selektywny modulator receptora estrogenowego (Selective Estrogen Receptor Modulator)
