Wirus opryszczki zwykłej (HSV) jako potencjalny czynnik etiologiczny uszkodzenia wątroby — ilustracja kliniczna

(1)

Adres do korespondencji:

lek. Emilia Sopolińska ul. Wspólna 31/84 09–500 Gostynin tel.: 692–210–522

e-mail: emilka_sopolinska@op.pl;

emilias@mp.pl

Emilia Sopolińska

Ambulatorium PZOZ Jednostki Wojskowej nr 2063 w Warszawie

Wirus opryszczki zwykłej (HSV) jako potencjalny czynnik

etiologiczny uszkodzenia wątroby

— ilustracja kliniczna

Herpes simplex virus (HSV) as a potential agent of liver damage — clinical presentation

STRESZCZENIE

Zakażenie HSV jest powszechne i dotyczy pacjentów w każdym wieku. W większości przypadków objawia się zmianami skórno-śluzówkowymi z towarzyszącą niewielką wi- remią. Osoby z upośledzoną odpornością, noworodki i kobiety w ciąży znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka rozwinięcia się zakażenia uogólnionego, w tym zapale- nia wątroby. Z analizowanej literatury wynika, że przypadki piorunującego zapalenia wątroby o etiologii HSV są bardzo rzadkie, a choroba rozpoznawana jest zbyt późno z uwagi na niespecyficzne objawy kliniczne i laboratoryjne oraz brak ewidentnych dowodów na pierwotne zakażenie HSV. Z tego względu w przypadkach postępującej niewydolności wątroby o nieustalonej etiologii powinno być wdrożone jak najszybciej empiryczne leczenie acyklowirem.

W pracy przedstawiono przypadek dotychczas zdrowego młodego mężczyzny, u którego koincydencja kilku czynników przyczyniła się do uszkodzenia wątroby. Początkowo pacjent był leczony amoksycyliną i paracetamolem z powodu ostrego zapalenia gardła, następ- nie wykonał duży wysiłek fizyczny, który mógł przyczynić się do przejściowego upośledzenia odporności organizmu, co prawdopodobnie sprowokowało reaktywację latentnego wiru- sa opryszczki zwykłej. W toku wdrożonej diagnostyki wykluczono inne czynniki mogące być przyczyną uszkodzenia wątroby, w tym zakażenie wirusami pierwotnie hepatotropo- wymi. Ze względu na stosunkowo łagodny przebieg choroby pacjent wymagał tylko leczenia objawowego. Podczas dalszej obserwacji nie stwierdzono nawrotu objawów klinicznych, nastąpiła też całkowita normalizacja parametrów funkcji wątroby.

Forum Medycyny Rodzinnej 2011, tom 5, nr 2, 171–178

słowa kluczowe: wirus opryszczki zwykłej, zapalenie wątroby, diagnostyka, leczenie

(2)

ABSTRACT

Herpes simplex infection is common and concerns patients in all ages. In most cases, it presents with mucocutaneous lesions and concomitant mild viremia. Immuncompro- mised patients, neonates and pregnant women are at a higher risk of disseminated infection, including hepatitis. According to studied literature, the incidence of fulminant herpes simplex virus hepatitis is extremely low. The diagnosis is often missed due to the lack of specific clinical symptoms and laboratory results, as well as absence of evident proofs on primary herpes simplex virus infection. Therefore, the empirical tre- atment with acyclovir should be applied as soon as possible in patients with progres- sive liver failure and no other underlying cause.

This study presents a case of a previously healthy, young man afflicted with liver da- mage due to the coincidence of several harmful factors. Initially, the patient was tre- ated with amoxicillin and paracetamol for acute pharyngitis, then he made a strenu- ous exercise, which could contribute to a temporary impairment of the immune system.

This probably provoked the reactivation of latent herpes simplex virus. In the course of the diagnostics, other factors, which may cause liver damage, were excluded, inclu- ding primary hepatotropic viruses infection. Due to the relatively mild course of the disease, the patient required only symptomatic treatment. In the follow-up there was no recurrence of clinical symptoms and liver function parameters remains within nor- mal limits.

Forum Medycyny Rodzinnej 2011, tom 5, nr 2, 171–178

key words: Herpes simplex virus, hepatitis, diagnosis, treatment

WSTĘP

Wirus opryszczki zwykłej (HSV, Herpes simplex virus) należy do rzadkich przyczyn ostrego za- palenia wątroby u osób immunokompetentnych. Pierwszy przypadek tej choroby został opisany w 1969 roku przez Flewetta i wsp.

i dotyczył kobiety w trzecim trymestrze ciąży.

Przypadki ostrego zapalenia wątroby na tle zakażenia HSV dotyczą głównie kobiet w cią- ży, pacjentów otrzymujących immunosupresję lub poddanych długotrwałej steroidoterapii, biorców narządów, rzadko występują u osób immunokompetentnych. Opryszczkowe zapalenie wątroby objawia się niespecyficznymi objawami, takimi jak: gorączka, utrata apetytu, nudności, wymioty i bóle brzucha. Cennymi wskazówkami klinicznymi, pomocnymi w postawieniu prawidłowej diagnozy, mogą być:

podwyższone stężenie aminotransferaz, leukopenia, stosunkowo niskie stężenie bilirubi-

ny oraz charakterystyczne zmiany skórno-ślu- zówkowe. Wirus opryszczki zwykłej typu 1 (HSV-1) wywołuje zmiany chorobowe w gór- nych częściach ciała, zwłaszcza na błonach ślu- zowych jamy ustnej, skórze twarzy, rogówce, natomiast HSV-2 odpowiada za zmiany pato- logiczne zlokalizowane w obrębie skóry i błon śluzowych zewnętrznych narządów płciowych i ich okolic. Manifestacje w obrębie powłok skórnych i śluzówek są typowe dla zakażenia HSV, ale nie muszą być obecne w każdym przy- padku. Opryszczkowe zapalenie wątroby cha- rakteryzuje się zazwyczaj piorunującym prze- biegiem i dużą śmiertelnością, ale zdarzają się również przypadki samoistnego, całkowitego wyzdrowienia [1–3].

OPIS PRZYPADKU

28-letni mężczyzna zgłosił się do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (POZ)

Wirus opryszczki zwykłej

(HSV) należy do rzadkich

przyczyn ostrego

zapalenia wątroby u osób

immunokompetentnych

(3)

w celu wykonania badań kontrolnych zale- conych przy wypisie z oddziału obserwacyjno-zakaźnego szpitala wojewódzkiego.

Przed około 3 miesiącami pacjent przebył ostrą infekcję gardła. Przyjmował przez 7 dni amoksycylinę doustnie w dawce 3 ¥ 500 mg dziennie oraz paracetamol w dawkach nie- przekraczających maksymalnej dawki dobo- wej. Tuż po zakończeniu antybiotykoterapii wykonał duży wysiłek fizyczny (80 km jazdy na rowerze), po którym pojawiły się gorącz- ka do 39^oC, nudności, uczucie dyskomfortu pod prawym łukiem żebrowym oraz wykwi- ty pęcherzykowe na granicy skórno-śluzów- kowej wargi dolnej — charakterystyczne dla zakażenia HSV-1. Pacjent otrzymał ambula- toryjnie acyklowir (miejscowo i doustnie w dawce 200 mg 5 razy dziennie, przez 5 dni).

Jednocześnie wykonano badania laboratoryjne, w których stwierdzono podwyższone stężenie aminotransferaz — wzrost ALT do około 500 j.m./l. W związku z tym pacjent zo- stał skierowany na oddział chorób we- wnętrznych szpitala powiatowego w celu przeprowadzenia dalszej diagnostyki.

W badaniach laboratoryjnych, wykonanych przy przyjęciu do szpitala, stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz — ALT 1633 j.m./l, AST 926 j.m./l. Pozostałe wyniki badań (morfologia z rozmazem, wskaźniki funkcji nerek, glukoza, sód, potas, proteinogram, GGTP, bilirubina całkowita, amylaza, ALP, CPK, INR, czas protrombinowy, badanie ogólne moczu) pozostawały w granicach normy. W badaniach serologicznych nie potwierdzono zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu A, B i C (antygen HBs, przeciwciała anty-HCV, przeciw- ciała anty-HAV w klasie IgM — ujemne) oraz wirusami wtórnie hepatotropowymi (nie stwierdzono przeciwciał anty-CMV w klasie IgM i IgG oraz przeciwciał w klasie IgM przeciwko antygenowi kapsydowemu EBV, odczyn Paula-Bunnella-Davidsohna

— ujemny). W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono powiększenie wątroby, prawi-

dłową echogeniczność jej miąższu i jedno- rodną strukturę, bez zmian ogniskowych;

ponadto powiększenie śledziony (ok. 14,9 ¥ 6,6 cm), bez zmian ogniskowych w obrębie miąższu. Nie stwierdzono odchyleń w badaniu radiologicznym klatki piersiowej, EKG i badaniu spirometrycznym. Pacjent nie nad- używał alkoholu, nie stwierdzono ekspozy- cji na toksyny, w przeszłości nie był operowa- ny i nie wymagał transfuzji krwi. Dotychczas nie był leczony przewlekle z przyczyn inter- nistycznych. Na podstawie całości obrazu klinicznego rozpoznano uszkodzenie wątro- by w przebiegu infekcji wirusem opryszczki.

W leczeniu farmakologicznym stosowa- no: asparaginian ornityny, fosfolipidy, ome- prazol, suplementację witamin z grupy B i infuzje 5-procentowego roztworu glukozy, uzyskując stopniową poprawę stanu pacjenta oraz spadek aktywności aminotransferaz (ALT 527 j.m./l, AST 126 j.m./l). Pacjent zo- stał wypisany do domu w stanie ogólnym do- brym z zaleceniem zakazu spożywania alkoholu do czasu normalizacji wartości aminotransferaz, stosowania lekkostrawnej diety oraz okresowej kontroli parametrów funkcji wątroby.

Po około dwóch miesiącach od pierwszej hospitalizacji pacjent został przyjęty na od- dział obserwacyjno-zakaźny szpitala woje- wódzkiego celem pogłębienia diagnostyki.

W badaniach laboratoryjnych wykonanych przy przyjęciu do szpitala stwierdzono nie- znaczne zwiększenie aktywności ALT — 54 j.m./l, AST w górnej granicy normy — 37 j.m./l. Pozostałe wyniki badań (morfologia z rozmazem, wskaźniki funkcji nerek, glukoza, sód, potas, chlorki, żelazo w surowicy, proteinogram, bilirubina całkowita, GGTP, amylaza w surowicy i w moczu, lipidogram, INR, czas protrombinowy, badanie ogólne moczu) pozostawały w granicach normy.

Powtórzono badania serologiczne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C (przeciwciała anty-HBs > 1000 mj.m./ml — pacjent był przed kilkoma laty szczepiony

Opryszczkowe zapalenie wątroby charakteryzuje się zazwyczaj

piorunującym przebiegiem i dużą śmiertelnością, ale zdarzają się również przypadki samoistnego, całkowitego

wyzdrowienia

(4)

przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w schemacie podstawowym; przeciw- ciała anty-HBc total, przeciwciała anty-HCV i HCV RNA metodą ilościową RT PCR — wyniki ujemne) oraz wykluczono zakażenie CMV (ujemne przeciwciała anty-CMV w klasie IgM i IgG). Dodatkowo oznaczono stężenie TSH i hormonów tarczycy (fT3, fT4), przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i alfa-fetoproteinę (AFP) — wyniki były w granicach normy. W badaniu USG jamy brzusznej metodą Dopplera nie stwierdzono nieprawidłowości: wątroba i śledziona niepowiększone, przepływ wrotny dowątro- bowy o prawidłowej prędkości, przepływ żylny trójzałamkowy, o prawidłowym spek- trum i prędkości. Zalecono przyjmowanie leków hepatoprotekcyjnych, dalszą opiekę w poradni hepatologicznej oraz okresową kontrolę parametrów biochemicznych.

Po wypisie ze szpitala pacjent znajduje się po stałą opieką lekarza POZ. W kontro- lnym USG jamy brzusznej nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. Stężenie aminotransferaz unormowało się w ciągu 4 miesięcy od pierwszej hospitalizacji (tab. 1).

Po konsultacji gastrologicznej zalecono sys- tematyczną kontrolę parametrów funkcji wątroby i leki hepatoprotekcyjne. Aktualnie pacjent nie zgłasza żadnych dolegliwości, 12 miesięcy po zakończeniu leczenia wskaź- niki biochemiczne (aktywność ALT, AST) utrzymują się w granicach normy.

OMÓWIENIE

W prezentowanym przypadku klinicznym mamy do czynienia prawdopodobnie z mie- szanym, polekowo-infekcyjnym uszkodzeniem wątroby. Z powodu ostrego zapalenia gardła pacjent był leczony doustnie przez 7 dni amoksycyliną i paracetamolem — le- kami o udowodnionym wpływie hepatotok- sycznym. W połączeniu z klinicznymi objawami zakażenia HSV (pod postacią opryszczki wargowej) przyjmowane leki mogły zwiększyć ryzyko uszkodzenia wątro- by. Należy zwrócić uwagę na trudności diagnostyczne w ustaleniu etiologii uszkodzenia wątroby. Związek między przyjmowa- niem określonego leku a wystąpieniem ob- jawów chorobowych nie był oczywisty, ponadto pacjent stosował kilka leków jedno- cześnie. Profil parametrów biochemicznych oznaczonych u pacjenta przy pierwszym przyjęciu do szpitala spełniał kryteria uszkodzenia wątrobowokomórkowego (ALT 2 ¥

> górnej granicy normy, ALP w normie, ALT/ALP ≥ 5). Ze względu na dobry stan ogólny pacjenta, nieobecność zaburzeń krzepnięcia i encefalopatii wątrobowej, szybkie zmniejszenie wartości aminotransferaz oraz wcześniejsze zastosowanie przez pacjenta acyklowiru nie wykonywano dodat- kowych badań mogących potwierdzić opryszczkową etiologię uszkodzenia wątro- by. Istnieje prawdopodobieństwo, że łagod- ny przebieg choroby mógł być wynikiem

Tabela 1

Wyniki badań laboratoryjnych u 28-letniego pacjenta z uszkodzeniem wątroby

26.06 08.07 02.09 05.11 Kontrola

(przy przyjęciu (przy wypisie (druga (kontrola po po ok. 12

do szpitala) ze szpitala) hospitalizacja) ok. 2 miesiącach) miesiącach

Leukocyty (tys./mm³) 5,7 – 4,78 – 5,3

Płytki (tys./mm³) 235 – 218 – 238

ALT/AST (j.m./l) 1633/926 527/126 54/37 30/21 16/26

ALP (j.m./l) 129 – – 98 –

GGTP (j.m./l) 98 – 16 17 12

Bilirubina całkowita [mg/dl] 1,02 1,19 0,69 0,90 1,20

INR/wskaźnik protrombinowy (%) 1,26/80,5 1,16/86,7 1,14/90 – –

(5)

wczesnego zastosowania acyklowiru (w mo- mencie pojawienia się zmian skórnych).

Godny podkreślenia jest fakt, że w diagnostyce różnicowej wzięto pod uwagę zakaże- nie HSV. Z wyjątkiem przeciwciał przeciw- jądrowych (ANA) nie rozszerzono diagnostyki o inne przeciwciała charakterystyczne dla autoimmunologicznych chorób wątro- by (pANCA — okołojądrowe przeciwko cy- toplazmie neutrofilów, AMA — przeciw- mitochondrialne, SMA — przeciwko mię- śniom gładkim, anty-LKM1 — przeciwko antygenowi mikrosomalnemu wątroby i nerek typu 1).

Głównym celem niniejszego opracowania jest zwrócenie uwagi na HSV jako poten- cjalną, chociaż rzadką przyczynę uszkodzenia wątroby. Wirus opryszczki zwykłej odpowiada za mniej niż 1% wszystkich przypad- ków ostrej niewydolności wątroby (ALF, acute liver failure) i mniej niż 2% przypad- ków ALF o etiologii wirusowej. Choroba ta dotyczy najczęściej pacjentów z upośle- dzoną odpornością i kobiet w trzecim trymestrze ciąży, ale może również występować u osób immunokompetentnych. W obrazie klinicznym charakterystyczna jest piorunu- jąca martwica wątroby ze stężeniem trans- aminaz 100–1000 razy powyżej normy. Roz- poznanie jest często stawiane dopiero na podstawie badania pośmiertnego, głównie z powodu niespecyficznych objawów klinicznych i nieuwzględnienia takiej przyczyny w diagnostyce różnicowej. Charakterystycz- ne dla zakażenia HSV zmiany śluzówkowo- -skórne są cenną wskazówką kliniczną do rozpoznania choroby, ale niestety nie wystę- pują one u wszystkich pacjentów. Pomimo wysokiej śmiertelności, zapalenie wątroby w przebiegu HSV jest potencjalnie ule- czalną chorobą, pod warunkiem wczesnego rozpoznania i niezwłocznego włączenia leczenia antywirusowego [4–7].

Kaufman i wsp. [5] opisali jeden przypadek opryszczkowego zapalenia wątroby i ze- brali 51 przypadków opisanych w literaturze.

Z opracowania tego wynika, że stan upośle- dzonej odporności w przebiegu ciąży, choroby nowotworowe, immunosupresja oraz sto- sowanie anestetyków wziewnych są czynni- kami predysponującym do wystąpienia uszkodzenia wątroby o tej etiologii. Po wy- kluczeniu typowych przyczyn uszkodzenia wątroby badanie histologiczne i barwienie materiału tkankowego pobranego podczas biopsji wątroby ostatecznie potwierdzały diagnozę. Opryszczkowe zapalenie wątroby zostało opisane jako zakażenie pierwotne lub nawrotowe u pacjentów z obniżoną od- pornością, natomiast u pacjentów immuno- kompetentnych zapalenie wątroby na tle zakażenia HSV związane było wyłącznie z infekcją pierwotną. W większości przypad- ków opisanych przez Kaufmana i wsp. wła- ściwa diagnoza została postawiona zbyt póź- no, tylko 23% przypadków zostało rozpo- znanych przyżyciowo. Charakterystyczne cechy zakażenia HSV występujące w anali- zowanych przypadkach:

— gorączka;

— brak typowych zmian w obrębie skóry i błon śluzowych;

— leukopenia — u mniej niż połowy pa- cjentów;

— zwiększone stężenie aminotransferaz — nie stwierdzono tylko w jednym przypadku;

— wyniki badań wirusologicznych i histolo- gicznych — zgodne, ale uzyskano je zbyt późno [4–6].

Celem pracy autorstwa Norvella i wsp. [7]

była identyfikacja czynników mających wpływ na przeżycie lub niekorzystny przebieg zakażenia HSV, zakończony zgonem lub transplantacją wątroby (LT, liver trans- plantation). Retrospektywną analizą objęto 137 przypadków zapalenia wątroby o udoku- mentowanej etiologii HSV (132 przypadki zebrane na podstawie dostępnej literatury obejmującej lata 1969–2006 i 5 przypadków własnych). Brano pod uwagę tylko przypadki spełniające określone kryteria: wiek pacjenta ≥ 18 lat, cechy uszkodzenia hepato-

(6)

cytów i zmiany w badaniu histopatologicz- nym charakterystyczne dla zakażenia HSV.

Jeżeli nie przeprowadzono badania histopa- tologicznego wycinków z wątroby, pobra- nych podczas biopsji lub w trakcie badania autopsyjnego, dany przypadek brano pod uwagę tylko w przypadku spełnienia wszystkich 3 kryteriów klinicznych:

— potwierdzenia zakażenia w badaniach serologicznych lub biopsji tkanek poza- wątrobowych;

— maksymalnego stężenia aminotransferaz powyżej 500 j.m./l;

— wykluczenia innych przyczyn ALF [7].

Profil kliniczny pacjentów przedstawiał się następująco: 24% przypadków stanowi- li pacjenci bez uchwytnych obciążeń chorobowych (immunokompetentni), 23% kobiety w ciąży, 30% osoby po przeszczepieniu na- rządu lub komórek hematopoetycznych i 23% osoby poddane immunosupresji.

Wśród biorców przeszczepów przeciętny początek objawów choroby po transplanta- cji wynosił 205 dni. Głównymi objawami klinicznymi zapalenia wątroby na tle zakażenia HSV były: gorączka (98% przypadków), koagulopatia (96,5%), encefalopatia (80%) i ostra niewydolność nerek (65,3%). Zmia- ny skórne obserwowano u 44% pacjentów (w 61% przypadków były to zmiany skórno- śluzówkowe, a w 39% rozsiane). Większość przypadków zapalenia wątroby o etiologii HSV (57,6%) została rozpoznana na podstawie badania autopsyjnego, a w 31,4% przy- padków rozpoznanie postawiono na podstawie wyniku biopsji wątroby. Tylko w 31 przypadkach (22,6%) podejrzewano przyczynę choroby na podstawie wywiadu i objawów klinicznych, a diagnoza została potwierdzo- na w badaniu autopsyjnym (8 przypadków), biopsji wątroby (10 przypadków) i po usu- nięciu wątroby (2 przypadki). Jedenastu pacjentów (8%) nie miało potwierdzonej diagnozy na podstawie biopsji wątroby lub autopsji, ale spełniało 3 wyżej wymienione kryteria kliniczne. Opierając się na analizie

statystycznej, stwierdzono, że następujące czynniki zwiększają ryzyko zgonu lub ko- nieczności LT: płeć męska, wiek powyżej 40 lat, stan upośledzonej odporności, stężenie ALT powyżej 5000 j.m./l, płytki krwi poniżej 75 tys./mm³, koagulopatia, encefalopatia, odstąpienie od wdrożenia terapii antywiru- sowej [7].

W 49 przypadkach (36,6%) włączono do leczenia acyklowir. W 34 przypadkach prze- ciętny czas od jawnych objawów zapalenia wątroby do włączenia acyklowiru wynosił 4,2 dnia. Siedmiu pacjentów wymagało or- totopowego przeszczepienia wątroby z powodu piorunującej niewydolności wątroby, wśród nich przeżyły 3 osoby. Przyczyny śmierci pozostałych 4 osób były następujące:

hemothorax (29 dni po LT), zespół ostrej nie- wydolności oddechowej (ARDS; 11 dni po LT), nieznane (365 dni po LT) i nawrót infekcji HSV powikłany niewydolnością wie- lonarządową mimo stosowania acyklowiru parenteralnie (42 dni po LT). Spośród 3 pa- cjentów poddanych obserwacji długotermi- nowej (śr. przez 989 dni) u 2 osób wystąpiła wysypka w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia, z dobrą odpowiedzią na ponowne dożylne podanie acyklowiru. U 2 pacjentów wystąpiło ostre odrzucenie komórkowe w ciągu 2 tygodni od LT, a 1 osoba wymaga- ła retransplantacji [7].

Interesujący jest fakt, że u 24% pacjen- tów przed ujawnieniem się objawów zapalenia wątroby o etiologii HSV nie stwierdzono stanów mogących skutkować obni- żoną odpornością. Nie wiadomo, jakie do- kładnie czynniki wpływają na wystąpienie uogólnionej infekcji HSV. Jedna z hipotez zakłada wystąpienie dużego stopnia wiremii HSV podczas zakażenia pierwotnego, która jest w stanie przełamać mechanizmy obronne organizmu. Według innych teorii możemy mieć do czynienia z ukrytym de- fektem limfocytów T i/lub makrofagów w zakresie prezentacji antygenów wirusa, reinfekcją innym szczepem i w rezultacie

Pomimo wysokiej

śmiertelności, zapalenie

wątroby na tle zakażenia

HSV jest jedną z niewielu

potencjalnie

wyleczalnych przyczyn

ALF, co podkreśla

ogromne znaczenie

wczesnego rozpoznania

choroby

(7)

wzrostem wiremii lub zakażeniem szczepa- mi HSV o wysokim powinowactwie do ko- mórek wątrobowych [7–8].

Norvell i wsp. w swoim opracowaniu podkreślają wyzwania, jakie niesie ze sobą diagnostyka zapalenia wątroby na tle zaka- żenia HSV. Charakterystyczna wysypka wy- stąpiła w mniej niż połowie przypadków.

Większość przypadków została zdiagnozo- wana pośmiertnie i tylko w około 23% przy- padków podejrzewano zakażenie na podstawie objawów klinicznych, zanim zostało ono potwierdzone w badaniach histopatologicz- nych. Biorąc pod uwagę częsty brak przesła- nek klinicznych i zarazem konieczność szyb- kiego potwierdzenia rozpoznania, diagnostyka w kierunku zakażenia HSV powinna być przeprowadzona u pacjentów z objawami ostrego zapalenia wątroby z towarzyszącą gorączką. W przeszłości za najczulszą i naj- pewniejszą metodę wykrywania HSV była uważana hodowla wirusa z materiału pobranego ze świeżych pęcherzyków i świeżych na- dżerek. Hodowlę prowadzi się na liniach ko- mórkowych ludzkich lub zwierzęcych. Efekt cytopatogenny jest uzależniony od liczby cząstek wirusa w materiale i zazwyczaj jest widoczny po 24–48 godzinach. Ostateczne wyniki hodowli są dostępne po około 2–4 dniach, ale jednorazowy ujemny wynik hodowli nie wyklucza zakażenia wirusami opryszczki. Test Tzancka (badanie mikro- skopowe rozmazów materiału komórkowe- go pobranego z pęcherzyków barwionych metodą Giemzy lub Wrighta) lub identyfikacja antygenów HSV metodami immunolo- gicznymi (immunofluorescencja bezpośred- nia, barwienie immunoperoksydazą, meto- da immunoenzymatyczna — ELISA) są szybsze od hodowli, co czyni je przydatnymi metodami w ukierunkowaniu dalszej diagnostyki i rozpoznania. Diagnostyka serolo- giczna w kierunku zakażenia HSV (testy wykrywające przeciwciała neutralizujące i wiążące dopełniacz) ma ograniczone znaczenie ze względu na wysoki wskaźnik wyni-

ków fałszywie dodatnich i fałszywie ujem- nych, reakcje krzyżowe pomiędzy HSV-1 i HSV-2 oraz nieistotne wahania miana prze- ciwciał występujące podczas nawrotów choroby. Uważa się, że 4-krotny wzrost miana przeciwciał jest wystarczający do potwierdzenia pierwotnej infekcji. Wśród metod serologicznych najlepszym sposobem różnico- wania między zakażeniami HSV-1 i HSV-2 jest badanie Western blot porównujące sto- pień wiązania antygenów wirusów. Wykry- wanie DNA HSV metodą reakcji łańcucho- wej polimerazy (PCR, polymearse chain re- action) przewyższa czułością i swoistością metodę hodowli. Pozwala ona na rozróżnie- nie pomiędzy HSV-1 i HSV-2, jest też przy- datnym badaniem w przypadku bezobjawo- wego wydzielania wirusów. W przypadku niedostępności badania PCR wykonanie biopsji wątroby powinno być rozważone na wczesnym etapie diagnostyki zapalenia wą- troby. Biopsja wątroby jest uważana za me- todę referencyjną w diagnostyce, ale z ana- lizy Norvella i wsp. wynika, że wykonano ją u mniej niż 1/3 pacjentów. W obrazie mor- fologicznym bioptatów stwierdza się roz- sianą martwicę hepatocytów z towarzyszący- mi ogniskami krwotocznymi, wtręty we- wnątrzjądrowe typu Cowdry A, zaburzenia struktury siatki włókien retikulinowych, na- ciek limfocytarny o umiarkowanym nasile- niu oraz obecność cząstek wirusa w cytopla- zmie hepatocytów widocznych po zabarwie- niu immunohistochemicznym [7, 9–10].

Pomimo wysokiej śmiertelności, zapalenie wątroby na tle zakażenia HSV jest jedną z niewielu potencjalnie wyleczalnych przyczyn ALF, co podkreśla ogromne znaczenie wczesnego rozpoznania choroby. Norvell i wsp. wskazują na znacząco niższy wskaźnik progresji choroby w kierunku zejścia śmier- telnego lub konieczności LT w grupie pacjen- tów leczonych acyklowirem w porównaniu z osobami pozostających bez leczenia. W przypadku postępującej niewydolności wątroby najlepszą opcją terapeutyczną może być LT

Biorąc pod uwagę częste

opóźnienie w postawieniu

właściwej diagnozy, niski

wskaźnik ryzyka do

korzyści i znaczącą

poprawę przeżywalności,

empiryczna terapia

acyklowirem jest

rekomendowana

u pacjentów z ALF

o nieznanej etiologii,

zanim nie zostanie

wykluczone zakażenie

HSV

(8)

w połączeniu z terapią acyklowirem w okre- sie przedtransplantacyjnym i potransplanta- cyjnym. Trzech z 7 pacjentów przeżyło w obserwacji długoterminowej i nie wystąpił u nich nawrót zapalenia wątroby na tle HSV ani zakażenie rozsiane. Wśród 4 osób, które umarły po LT, tylko jedna miała stwierdzony nawrót zakażenia HSV. U 2 pacjentów wystą- pił nawrót zmian skórnych po zaprzestaniu leczenia acyklowirem, dlatego celowe wydaje się bezterminowe leczenie antywirusowe po LT [7].

Podsumowując, zapalenie wątroby na tle zakażenia HSV charakteryzuje się wysokim

wskaźnikiem śmiertelności, lecz jest często pomijane w diagnostyce różnicowej ostrego uszkodzenia wątroby. Biorąc pod uwagę czę- ste opóźnienie w postawieniu właściwej diagnozy, niski wskaźnik ryzyka do korzyści i znaczącą poprawę przeżywalności, empiryczna terapia acyklowirem jest rekomendowana u pacjentów z ALF o nieznanej etiologii, zanim nie zostanie wykluczone zakażenie HSV. Ze względu na trudności diagnostyczne oraz bardzo częsty ciężki przebieg choroby istotne wydaje się opracowanie szczegółowych wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia zapalenia wątroby na tle zakażenia HSV.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. Ak Ö., Uygur Bayramiçli O., Özer S., Yilmaz B.

A case of Herpes simplex hepatitis with hepatic nodules in an immunocompetent patient. Turk.

J. Gastroenterol. 2007; 18 (2): 115–118.

2. Fink C.G., Read S.J., Hopkin J. i wsp. Acute herpes hepatitis in pregnancy. J. Clin. Pathol. 1993;

46: 968–971.

3. Flewett T.H., Parker G. F. , Philip W.M. Acute hepatitis due to Herpes simplex virus in an adult. J.

Clin. Pathol. 1969; 22: 60–66.

4. Plastiras S., Kampessi O. Acute lymphocytic cri- sis following Herpes simplex type 1 virus hepatitis in a nonimmunocompromised man: a case report. J. Med. Case Rep. 2009; 3: 7492.

5. Kaufman B., Gandhi S.A., Louie E., Rizzi R., Illei P. Herpes simplex virus hepatitis: case report and reviev. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: 334–338.

6. Ichai P., Roque Afonso A.M., Sebagh M. i wsp.

Herpes simplex virus-associated acute liver failure: a difficult diagnosis with a poor prognosis. Li- ver Transpl. 2005; 11: 1550–1555.

7. Norvell J. P., Blei A. T., Jovanovic B.D. i wsp.

Herpes simplex virus hepatitis: an analysis of the published literature and institutional cases. Liver Transpl. 2007; 13: 1428–1434.

8. Czartoski T., Liu C., Koelle D.M. i wsp. Fulminant, acyclovir-resistant, Herpes simplex virus type 2 hepatitis in an immunocompetent woman. J. Clin.

Microbiol. 2006; 44 (4): 1584–1586.

9. Mroczkowski T.F. Choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warsza- wa 1988: 161–182.

10. Lakhan S.E., Harle L. Fatal fulminant herpes simplex hepatitis secondary to tongue piercing in an immunocompetent adult: a case report. J. Med.

Case. Rep. 2008; 2: 356.

Wirus opryszczki zwykłej (HSV) jako potencjalny czynnik etiologiczny uszkodzenia wątroby &#8212; ilustracja kliniczna