Adres do korespondencji: lek. med. Karolina Olek-Hrab, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego,
A
Ac cu utte e p ph ha as se e p prro otte eiin ns s iin n p pa attiie en ntts s w wiitth h p ps so orriia as siis s
KAROLINA OLEK-HRAB1, IZABELA KORCZOWSKA2, RYSZARD ŻABA1, JAN K. ŁĄCKI2
1Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna w Poznaniu, kierownik Kliniki prof. zw. dr hab. Wojciech Silny;
2Klinika Reumatologii i Immunologii Klinicznej, Akademia Medyczna w Poznaniu, kierownik Kliniki prof. dr hab. Jan K. Łącki
Wstęp
£uszczyca jest przewlek³¹, zapaln¹ dermatoz¹, wystê- puj¹c¹ u ok. 2–3% populacji europejskiej i bia³ych miesz- kañców Stanów Zjednoczonych. Etiologa nie jest jasna – wiadomo, ¿e ³uszczyca wyzwala hiperproliferacjê i ró¿- nicowanie keratynocytów, naczyniotworzenie skórne, ale równie¿ migracjê limfocytów T, neutrofili i mastocytów.
Zmiany tkankowe widoczne w ³uszczycy zwyk³ej praw- dopodobnie wywo³ane s¹ nadmiern¹ produkcj¹ prozapal-
nych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworu al- fa (TNF-α, interferon-γ, IL-1β, IL-8 i IL-12 [1]. Z drugiej strony produkcja cytokin przeciwzapalnych, jak IL-10 i antagonista receptora dla IL-1 (IL-1Ra) jest zmniejszo- na, a stopieñ ich niedoboru jest proporcjonalny do wzro- stu produkcji czynników prozapalnych [2]. Niew³aœciwe stê¿enie cytokin jest obserwowane nie tylko w zajêtej skó- rze, ale równie¿ w skórze niezmienionej, w surowicy, ko- mórkach jednoj¹drzastych izolowanych z krwi obwodo- wej oraz maziówki zajêtych stawów [3, 4].
Abstract
Psoriasis is a chronic inflammatory cutaneous disease with a population prevalence of 2%-3% in North America and most European countries. One of the form is psoriatic arthritis which affects up to 10% of patients with skin psoriasis. The pathogenetic connection between psoriasis and arthritis is not clear. In both disorders there is an increased concentration of proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF- -alpha) and acute phase proteins. The aim of the study was to investigate relations between concentration and glycosylation pattern of serum acute phase proteins, and clinical appearance in psoriasis and psoriatic arthritis patients. We investigated a group of 49 patients (16 women, 33 men) with mean age of 41 years with psoriasis and psoriatic arthritis. In all patients Psoriasis Area Severity Index (PASI) was assessed. Serum levels of C-reactive protein (CRP), AGP, ACT, transferrin, and C3 and C4 complement components were measured using affinity electrophoresis, whereas glycosylation of α1-acid glycoprotein (AGP) and alpha-chymotrypsin (ACT) was measured using affinity electrophoresis with concanavalin A (con-A); the results were expressed as reactivity coefficients (AGP-RC, ACT-RC).
Serum levels of TNF-alpha were estimated using ELISA. Our data show a good correlation between some of the acute phase protein response and skin involvement.
Key words: psoriasis, acute phase proteins, tumor necrosis factor
Streszczenie
£uszczyca jest przewlek³¹, zapalan¹ dermatoz¹ wystêpuj¹c¹ u ok. 2–3% populacji wiêkszoœci krajów europejskich oraz Pó³- nocnej Ameryki. Jedn¹ z jej postaci jest ³uszczyca stawowa, wy- stêpuj¹ca u ok. 10% pacjentów ze skórnymi zmianami ³uszczy- cowymi. Patogeneza wspó³wystêpowania zmian nie jest do koñ- ca jasna. W obu jednostkach obserwuje siê wzrost stê¿enia cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu (TNF- alfa) i bia³ek ostrej fazy. Celem pracy by³o okreœlenie zale¿noœci pomiêdzy stê¿eniem i glikozylacj¹ bia³ek ostrej fazy a objawami klinicznymi u pacjentów z ³uszczyc¹ i ³uszczycowym zapaleniem stawów. Badaniem objêto grupê 49 chorych (16 kobiet i 33 mê¿- czyzn), œrednia wieku 41 lat. U wszystkich pacjentów oceniano wskaŸnik zajêcia skóry (PASI). Stê¿enie bia³ka C-reaktywnego (CRP), AGP, ACT, transferyny i C3, C4 sk³adowych dope³niacza by³y oceniane przy pomocy elektroforezy, a glikozylacja α1-gli- koproteiny (AGP) i alfa-chymotrypsyny (ACT) by³a okreœlana przy u¿yciu elektroforezy z concanavalin¹ A (con-A) i przedsta- wiona jako wspó³czynnik oddzia³ywania (AGP-RC, ACT-RC).
Poziom TNF-alfa by³ oceniany za pomoc¹ ELISA. Nasze wyniki ukazuj¹ istotne korelacje miêdzy stê¿eniem niektórych bia³ek ostrej fazy a aktywnoœci¹ procesu chorobowego i wskaŸnikiem PASI.
S³owa kluczowe: ³uszczyca, bia³ka ostrej fazy, czynnik mar- twicy nowotworu alfa.
(PDiA 2004; XXI, 1: 47–51)
Czynniki genetyczne odgrywaj¹ bardzo istotn¹ rolê.
Wyniki badañ prowadzonych wœród bliŸniaków jedno- jajowych, jak równie¿ uosób niespokrewnionych, wska- zuj¹ zwi¹zek z uk³adem HLA. Zosta³o dowiedzione, ¿e obserwowane podtypy ³uszczycy mog¹ mieæ ró¿ne pod-
³o¿e genetyczne. Chorzy ze zmianami pojawiaj¹cymi siê w m³odym wieku, poni¿ej 40. roku ¿ycia, s¹ najczêœciej nosicielami HLA Cw 6, B57 i DR7, czêsto obserwuje siê u nich dodatni wywiad rodzinny w kierunku ³uszczycy.
U pacjentów powy¿ej 40. roku ¿ycia czêsto zwi¹zek po- jawienia siê zmian na skórze wystêpuje bez skojarzenia z uchwytn¹ przyczyn¹, a zwi¹zek z uk³adem HLA jest s³aby. Badania te prowadzone w latach 70. XX w. sta³y siê jednym z kryteriów wprowadzonego przez Henelera i Christophersa podzia³u ³uszczycy na typ I i II [5].
Jedn¹ z postaci ³uszczycy jest ³uszczycowe zapale- nie stawów, które zaliczane jest tak¿e do przewlek³ych chorób zapalnych z grupy seronegatywnych spondylo- arthropatii. Chocia¿ 25% chorych z ³uszczyc¹ zwyk³¹ cierpi na bóle stawowe, to tylko uok. 1–4% przypad- ków pojawiaj¹ siê ciê¿kie zapalenia oraz deformacje sta- wów. Zajête s¹ najczêœciej stawy pojedyncze i ma³e, jak np. miêdzypaliczkowe dalsze (DIP), ale proces choro- bowy mo¿e toczyæ siê równie¿ w obrêbie du¿ych sta- wów, np. stawu kolanowego. Czêsto obserwuje siê obec- noœæ niesymetrycznych zmian w obrêbie stawów krzy-
¿owo-biodrowych i stawach krêgos³upa. Zmiany pojawiaj¹ siê najczêœciej miêdzy 30.–40. rokiem ¿ycia, czêœciej umê¿czyzn i ³¹cz¹ siê z obecnoœci¹ antygenu HLA B27. Czynnik reumatoidalny we krwi jest nieobec- ny. U ok. 15–20% chorych mo¿emy równie¿ obserwo- waæ postaæ arthritis psoriatica sine psoriasis.
Jedn¹ z odpowiedzi organizmu na stan zapalny jest produkcja bia³ek ostrej fazy. Wiêkszoœæ tych bia³ek syn- tetyzowana jest w w¹trobie, ale powstaj¹ równie¿ w ko- mórkach œródb³onka, fibroblastach i adipocytach. Bia³ko C-reaktywne oraz sk³adniki dope³niacza (C3) uczestnicz¹ w zabijaniu organizmów ¿ywych, natomiast α1-antytryp- syna, α1-antychymotrypsyna iα1-antyplazmina zapobie- gaj¹ uszkodzeniu tkanek przez proteazy uwalniane w miejscu tocz¹cego siê procesu zapalnego. Stymulato- rami do ich wytwarzania s¹: IL-6, czynnik hamuj¹cy bia-
³aczkê (leukemia inhibitory factor – LIF), onkostatyna M (OSM), rzêskowy czynnik neurotrofowy (ciliary neuro- trophic factor – CNTF), IL-11, IL-1 i TNF-α.
TNF-alfa produkowany jest g³ównie przez monocy- ty i makrofagi, ale tak¿e przez limfocyty, granulocyty i astrocyty [7–9], a gen dla TNF-α jest zlokalizowany na 6. chromosomie w obrêbie MHC klasy III [6]. Gwa³- towny wzrost wydzielania du¿ych iloœci TNF mo¿e pro- wadziæ do wyst¹pienia wstrz¹su, ostrej niewydolnoœci oddechowej, zespo³u przesi¹kania w³oœniczkowego DIC, wzrostu wydzielania hormonów katabolicznych, czy podwy¿szonej temperatury. Przewlek³e wydzielanie nie-
du¿ych iloœci TNF prowadzi do hepatosplenomegalii, insulinoopornoœci, spadku masy cia³a, jad³owstrêtu, zwiêkszonego katabolizmu bia³ek i lipidów oraz zmian zapalnych w œcianie wewnêtrznej têtnic.
Ze wzglêdu na niew¹tpliwy udzia³ TNF-alfa w pa- togenezie ³uszczycy i ³uszczycowego zapalenia stawów, celem podjêtych przez nas badañ by³o ustalenie zale¿- noœci miêdzy klinicznymi objawami ³uszczycy a stê¿e- niem TNF-alfa i wybranych bia³ek ostrej fazy w suro- wicy badanych chorych.
Materiał i metodyka
Pacjenci z ³uszczyc¹ (n=49) z Katedry i Kliniki Dermatologii oraz Oddzia³u Dermatologii Szpitala Miejskiego im. J. Strusia w Poznaniu zostali zaprosze- ni do grupy badanej. Wszyscy pacjenci mieli postawio- ne pewne rozpoznanie ³uszczycy lub ³uszczycowego zapalenia stawów. W grupie badanej na ³uszczycê zwy- k³¹ chorowa³o 8 kobiet, co stanowi 16,3% i 31 mê¿- czyzn, co stanowi 63,3%. Natomiast z ³uszczyc¹ sta- wow¹ by³o 7 kobiet (14,3%) i 3 mê¿czyzn (6,1%).
Ogó³em kobiety stanowi³y 31,6%, a mê¿czyŸni 69,4%.
Oceniano czas trwania choroby, który wynosi³ wœród kobiet œrednio 16,6±7,0 lat, a umê¿czyzn œrednio 13,2±4,5 lat. Wiek kobiet kszta³towa³ siê miêdzy 26.–69. rokiem ¿ycia, a mê¿czyzn miêdzy 19.–74. ro- kiem ¿ycia.
U wszystkich chorych wykonano podstawowe bada- nia laboratoryjne, a stan kliniczny nasilenia ³uszczycy skóry oceniano za pomoc¹ wskaŸnika nasilenia ³uszczy- cy Psoriasis Area Severity Index (PASI), który waha³ siê wœród badanych mê¿czyzn miêdzy wartoœciami mini- maln¹ 5,3 a maksymaln¹ 30,2. U kobiet wartoœci te wy- nosi³y odpowiednio: minimalna 4,9 i maksymalnie 32.
Chorzy, uktórych stwierdzono obecnoœæ potencjalnych ognisk zapalnych zostali wykluczeni z badania.
Ocenie poddano równie¿ powi¹zanie dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku ³uszczycy z p³ci¹ ba- danych chorych i uzyskano nastêpuj¹ce dane: 7 kobiet, co stanowi 14% ogólnej liczby badanych i 9 mê¿czyzn stanowi¹cych 18% podawa³o, ¿e w najbli¿szej rodzi- nie wystêpowa³a ³uszczyca. Najwiêksz¹ grupê, licz¹- c¹ 27 osób, stanowili pacjenci z ujemnym wywiadem rodzinnym.
OdpowiedŸ ostrej fazy oceniono badaj¹c w surowi- cy stê¿enie TNF-α metod¹ ELISA (R&D System), oraz stê¿enia nastêpuj¹cych bia³ek: bia³ka C-reaktywne (CRP), α1-kwaœna glikoproteina (AGP), α1-antychymo- trypsyny (ACT), transferyny (Tr) i C3, C4 sk³adowych dope³niacza metod¹ immunoelektroforezy rakietkowej.
Glikozylacjê kwaœnej α1-glikoproteiny (AGR-RC) i α-antychymotrypsyny (ACT-RC) oznaczono metod¹
elektroforezy powinowactwa z u¿yciem Konkanavaliny A jako ligandu.
W analizie statystycznej pos³u¿ono siê testem Fishe- ra do oznaczenia zale¿noœci miêdzy zmiennymi oraz te- stem ANOVA do porównania zmiennoœci w grupach.
Wyniki
Wyniki stê¿enia bia³ek ostrej fazy w grupie chorych z ³uszczyc¹ zwyk³¹ oraz z postaci¹ stawow¹ zawarte zo- sta³y w tab. 1. W naszych badaniach oceniano korelacjê miêdzy bia³kami ostrej fazy, cytokinami a ró¿nymi zmiennymi, jak: wiek, p³eæ, wywiad rodzinny, zajêcie stawów, PASI. Badano zale¿noœæ miêdzy ³uszczyc¹ sta- wow¹ a bia³kami ostrej fazy i uzyskano zale¿noœæ linio- w¹ miêdzy zajêciem stawów a CRP (r=–2,16; p=0,03), zajêciem stawów a AGP (r=-2,49; p=0,02), zajêciem sta- wów a ACT (r=-2,36; p=0,02). Ocena TNF w zale¿no- œci od typu klinicznego ³uszczycy ukaza³a podobne œred- nie wartoœci w obu grupach badanych (1,46±0,26;
1,45±0,46).
Obserwowano znacz¹c¹ zale¿noœæ miêdzy PASI a stê¿eniem transferyny (r=0,29; p=0,05), bia³kiem
C-reaktywnym oraz AGP i AGP-RC. Ocena wskaŸnika PASI w stosunku do innych bia³ek ostrej fazy nie wyka- za³a istotnych zale¿noœci. Oceniano równie¿ zale¿noœæ miêdzy wskaŸnikiem PASI a stê¿eniem TNF-alfa oraz wykazano zale¿noœæ miêdzy TNF a AGP (r=0,45;
p=0,03) – ryc. 1.–4.
Omówienie
£uszczyca mo¿e wystêpowaæ w ró¿nych postaciach klinicznych. Najczêœciej obserwuje siê postaæ zwyk³¹, wystêpuj¹c¹ u ok. 85% chorych. Do innych typów ³usz- czycy zalicza siê: ³uszczycê stawow¹ (5–10% chorych), krostkow¹ (5% chorych), odwrócon¹ (1% chorych) oraz erytrodermiê ³uszczycow¹. Psoriasis pustulosa mo¿e wystêpowaæ w formie uogólnionej – typ Zumbusch, gdzie zajêta jest ca³a powierzchnia cia³a, stanowi po- dobnie jak stan erytrodermii, potencjalne zagro¿enie ¿y- cia oraz w formie miejscowej – typ Barber (Psoriasis pustulosa palmo-plantaris) lub typ Halopeau (Akroder- matosis suppurativa).
£uszczycê stawow¹ nale¿y ró¿nicowaæ z reumatoidal- nym zapaleniem stawów oraz zesztywniaj¹cym zapale-
30
20
10
0
0 10 20 30
Ryc. 1.
Ryc. 1.–4. Korelacje miêdzy wskaŸnikiem PASI a poziomami niektórych bia³ek ostrej fazy CRP [mg/l]
PASI
1400
1000
600
200
0 10 20 30
Ryc. 2.
AGP [mg/l]
PASI
2,40
2,00
1,60
1,20
0,80
0 10 20 30
Ryc. 3.
AGP-RC
PASI
5,00
4,00
3,00
2,00
0 10 20 30
Ryc. 4.
ACT–RC
PASI
niem stawów krêgos³upa. Zajêciu, czêsto asymetryczne- mu, ulegaj¹ g³ównie stawy drobne, ale obserwuje siê rów- nie¿ wystêpowanie zmian w obrêbie stawów krzy¿owo- -biodrowych i stawów krêgos³upa. Wspó³wystêpowaæ mo- g¹ zaostrzenia i remisje objawów stawowych i skórnych, ale choroba mo¿e przejœæ w formê przewlek³¹ i prowadziæ do kalectwa. Guzki reumatoidalne s¹ nieobecne, a zmia- ny radiologiczne obejmuj¹ zajêcie dystalnych stawów miê- dzypaliczkowych, resorpcjê koñcowych paliczków, znie- kszta³caj¹ce zapalenie stawów oraz rozleg³e zniszczenie i przemieszczenie du¿ych i ma³ych stawów.
TNF-α odgrywa niew¹tpliwie du¿¹ rolê w patoge- nezie ³uszczycy. Na komórkach istniej¹ 2 typy recep- torów dla TNF: TNF-R1 o masie cz¹steczkowej 55 kDa i TNF-R2 o masie cz¹steczkowej 75 kDa. Wystêpuj¹ na prawie ka¿dej komórce j¹drzastej, a niektóre, np.
limfocyty, fibroblasty i komórki œródb³onka, posiada- j¹ oba receptory dla TNF. TNF-R2 wi¹¿e g³ównie for- mê b³onow¹, a TNF-R1 zarówno formê b³onow¹, jak i rozpuszczaln¹. Po przy³¹czeniu siê ligandu do recep- tora 75 kDa nastêpuje lokalne podniesienie koncentra- cji TNF na zewn¹trz komórki, TNF jest dostêpna dla receptora TNF-R1 odpowiedzialnego za transdukcjê sygna³u [23]. Przy udziale kinazy bia³kowej C, fosfo- lipazy A2 i sfingomielinazy odbywa siê aktywacja przez receptor TNF. Rozpuszczalne formy obu recep- torów powstaj¹ w wyniku proteolitycznego rozszcze- piania zewn¹trzkomórkowych domen. Wewn¹trzko- mórkowa czêœæ TNF-R1 zawiera domenê œmierci – 70-aminokwasowy fragment, odpowiedzialny za in- dukcjê apoptozy oraz aktywacji NF-κB. Fragment ten
prowadzi do zwiêkszonej ekspresji kilkudziesiêciu ge- nów, g³ównie dla cytokin.
W chorobach nowotworowych, autoimmunologicz- nych i AIDS obserwuje siê wzrost poziomu TNF. Prowa- dzone ostatnio badania dowodz¹ wysokiej efektywnoœci przeciwcia³ monoklonalnych lub rozpuszczalnych recep- torów dla tych cytokiny (TNF-R1, p55). Wielu badaczy obserwowa³o znacz¹cy spadek wartoœci wskaŸnika PASI oraz aktywnoœci procesu w zajêtych stawach po zastoso- waniu przeciwcia³ anty TNF-α. Zaskakuj¹co dobre efek- ty uzyskano w leczeniu reumatoidalnego zapalenia sta- wów. Równie¿ poziom C-reaktywnego bia³ka uleg³ wy- raŸnemu obni¿eniu podczas stosowanej terapii [24–28].
Prowadzone w Klinice Dermatologii w Lublinie ba- dania poziomu TNF-α, CRP i α2-makroglobuliny u cho- rych na ³uszczycê zwyk³¹ w œrednim i ciê¿kim stadium choroby wykaza³y wyraŸnie podwy¿szone stê¿enie ww.
bia³ek ostrej fazy i TNF-α, koreluj¹ce ze stopniem za- awansowania procesu chorobowego oraz spadek tych wartoœci po zastosowanym leczeniu [29]. Kapp A i wsp.
oceniali poziom sk³adowych dope³niacza uchorych na
³uszczycê zwyk³¹ i atopowe zapalenie skóry. Wykazali oni wyraŸny wzrost stê¿enia C3, C3a i C4 w obu jed- nostkach chorobowych, natomiast w³aœciwie nie wykry- li C5a sk³adowej [30].
W naszych badaniach starano siê oceniæ zale¿noœæ miêdzy stopniem zajêcia skóry przez wykwity charak- terystyczne dla ³uszczycy, oceniane wskaŸnikiem PASI a poziomami bia³ek ostrej fazy i TNF-alfa w surowicy.
Z przedstawionych powy¿ej danych wynika, ¿e tylko w przypadku ³uszczycy stawowej obserwuje siê staty- Tab. 1. Odczyn opadania krwinek czerwonych (OB), stê¿enie CRP, AGP, ACT, C3, C4, wspó³czynnik reaktywnoœci AGP- -RC oraz ACT-RC oraz aktywnoœæ TNF-alfa w surowicy chorych na ³uszczycê zwyk³¹ oraz ³uszczycê stawow¹
Chorzy z ³uszczyc¹ zwyk³¹ Chorzy z ³uszczyc¹ stawow¹
OB 12±3 22±19
(2–38) (4–84)
CRP(mg/l) 4±3 13±16
(0–38) (0–68)
AGP(mg/l) 834±94 1 118±290
(396–1650) (702–1 728)
AGP-RC 1,58±0,13 1,43±0,28
(0,8–2,9) (0,90–2,10)
ACT(mg/l) 369±35 561±362
(208–702) (221–1 785)
ACT-RC 4,03±0,38 3,70±1,27
(2,00–5,00) (1,90–7,00)
Tr(mg/l) 2 464±215 2 623±786
(1 000–3 978) (1 590–4 369)
C3(mg/l) 1211±90 1 262±201
(809–2003) (1 015–1 895)
C4(mg/l) 224±15 245±32
(117–317) (206 – 331)
TNF-αα (IU/ml) 1,46±0,27 1,45±0,46
(0,9–2,7) (1,0–2,2)
stycznie istotn¹ odpowiedŸ bia³ek ostrej fazy, oraz ¿e wskaŸnik PASI koreluje z poziomem transferyny, bia³- ka C-reaktywnego, AGP i AGP-RC. Wykwity skórne s¹ zwi¹zane z doœæ s³ab¹ odpowiedzi¹ bia³ek ostrej fazy, niezale¿nie od typu klinicznego ³uszczycy.
Obserwowano równie¿ wyraŸny wzrost stê¿enia IL- 2 i INF-γ, IL-10, IL-1β i TNF-α w maziówce stawów
³uszczycowych [18, 19]. Nashibu opisa³ wzrost produk- cji prozapalnych cytokin: IL-1β, IL-6 i IL-8 w izolowa- nych œwie¿ych monocytach krwi obwodowej [20]. Po- dobnie Elkayam znalaz³ podwy¿szony poziom cytokin IL-10, IL-6 w porównaniu z grup¹ kontroln¹ osób zdro- wych [21]. Wysokie stê¿enie TNF-α, IL-1, IL-6 i IL-8 w maziówce stawowej uchorych z ³uszczyc¹ stawow¹ wykaza³ równie¿ Partsch [22]. Ostatnio prowadzone ba- dania receptorów dla TNF-α (p55 i p75) wykaza³y pod- wy¿szony ich poziom w maziówce stawowej [22].
Z³o¿onoœæ obrazu klinicznego ³uszczycy zwyk³ej oraz stawowej, jak równie¿ nie do koñca poznana i wyjaœnio- na etiopatogeneza choroby, sk³ania wielu autorów do po- szukiwania jej genetycznych uwarunkowañ.
Na podstawie otrzymanych wyników mo¿na wysu- n¹æ wniosek, ¿e istnieje zale¿noœæ pomiêdzy stopniem nasilenia ³uszczycy ocenianym wskaŸnikiem PASI, a nie- którymi bia³kami ostrej fazy, jak: CRP, AGP oraz wspó³- czynnikami reaktywnoœci AGP-RC i ACT-RC.
Piœmiennictwo
1. Bos JD, De Rie MA: The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations. Immunol Today, 1999, 20: 40-6.
2. Gruaz-Chatellard D, Baumberger C, Saurat JH, Dayer JM: Interleu- kin 1 receptor antagonist in human epidermie and cultured keratino- cytes. FEBR Lett, 1991, 249: 137-40.
3. Uyemura K, Yamamura M, Fivenson DF, Modlin RL, Nickoloff BJ:
The cytokine network in lesional and lesion-free psoriatic skin is cha- racterizad by a T-helper type 1 cell-mediated response. J Incest Der- matol, 1993, 101: 701-5.
4. Bonifiati C, Carducci M, Cordiali FP, Rento E, Sacerdoti G, Fazio M, Amelio F: Correlated increases of tumor necrosis factor – alpha, in- terleukin-6 and granulocyte monocyte – colony stimulating factor le- vels In suction blister fluids and sera of psoriatic patients – relation- ships with disease severity. Clin Exp Dermatol, 1994, 19: 383-7.
5. Henseler T: Genetic of psoriasis. Arch Dermatol Res, 1998, 290:
463-76.
6. Carrol MC, Katzman P, Alicot EM, Koller BH, Geraghty DE, Orr HT, Strominger JL, Spies T: Linkage map of human MHC including the TNF genes. Proc NATO Acad Sci USA, 1987, 84: 8535-9.
7. Bromberg JS, Chavin KD, Kunkel SL: Anti-TNF antibodies suppress cell-mediated immunity in vivo. J Immunol, 1992, 148: 3412-17.
8. Klebanoff SJ, Vadas MA, Harlan JA, Sparks LH, Gamble JR, Agno- sti JM, Watersdorph AM: Stimulation of neutrophils by tumor necro- sis factor. J Immunol, 1986, 136: 4220-5.
9. Vandenabelle P, Declerg W, Beyaert R, Fiers W: Two tumor necro- sis factor receptors: struture and function. Trends Cell Biol, 1995, 5: 392-9.
10. D’Alfonso S, Richiardi PM: A polymorphic variation in a putative regulation box of the TNF-A promoter region. Immunogenetics, 1994, 39: 150-5.
11. Mackiewicz S: Immunologia. PZWL, Warszawa 1991.
12. Ramadori G, Van-Damme J, Rieder H, Meyer zum Buschenfelde KH:
Interleukin-6 the third mediator of acute-phase reaction, modulates hepatic protein synthesis in human and mouse. Comparision with in-
terleukin 1A and tumor necrosis factor-alpha. Eur J Immunol, 1988, 18: 1259-64.
13. Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, McDevitt HO, Duff GW:
Effects of a polimorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94: 3195-9.
14. Hüler T, Kruger A, Schneider PM, et al.: A TNF-α promotor poly- morphism in associated with psoriasis and psoriasis arthritis. J Invest Dermatol, 1997, 109: 562-5.
15. Jacob N, Ruschendorf F, Schmitt-Egenolf M, et al.: Promotor poly- morphism at – 238 of the tumor necrosis factor alpha gene is not as- sociated with early onset psoriasis when tested by the transmission disequilibrium test. J Invest Dermatol, 1999, 112: 514-16.
16. Reich K, Westphal G, Schlz T, et al.: Combined analysis of polymor- phisms of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 promotor regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in pso- riasis. J Invest Dermatol, 1999, 113: 214-20.
17. Gonzalez S, Brautbar C, Martinez-Borra J, et al.: Polymorphism in MICA rather than HLA-B/C genes in associated with psoriatic arth- ritis in the Jewish population. Hum Immunol, 2001, 62: 632-8.
18. Ritchlin C, Haas-Smith SA, Hicks D, Cappuccio J, Osterland CK, Looney RJ: Patterns of cytokine production in psoriatic synovium. J Rheumatol, 1998, 25: 1544-52.
19. Danning CL, Illei GG, Hitchon C, Greer MR, Boumpas DT, McIn- nes IB: Macrophage-derived cytokine and nuclear factor? B p65 expression in synovial membrane and skin of patients with psoriatic arthritis. Arthritis Rheum, 2000, 43: 1244-56.
20. Nishibu A, Han GW, Iwatsuki K, Matsui T, Inoue M, Akiba H, Ka- neko R, Kaneko F: Overexpression of monocyte-derived cytokines in active psoriasis: a relation to coexistent arthopathy. J Dermatol Sci, 1999, 21: 63-70.
21. Elkayam O, Yaro I, Shirazi I, Yaron M, Caspi D: Serum levels of IL- 10, IL-6, IL-1ra and sIL-2R in patients with psoriatic arthritis. Rheu- matol Int, 2000, 19: 101-5.
22. Partsch G, Wagner E, Leeb BF, Dunky A, Steiner G, Smolen J: Upre- gulation of cytokine receptors TNF-R55, sTNF-R75 and sIL-2R in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol, 1998, 25: 105-10.
23. Smith CA, Farrah T, Goodwin RG: The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation, and death.
Cell, 1994, 76: 959-62.
24. Dachant C, Antoni C, Wendler J: One year outcome of patients with severe psoriatic arthritis treated with infliximab. Arthritis Rheum, 2000, 43 [Suppl]: 212.
25. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeren D, De Keyser F, Mielants H, Veys EM: Effects of loading dose regimen of three infusions of cho- meric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (inflixi- mab) in spondyloarthopathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis, 2000, 59: 428-33.
26. Ogilivie AL, Antoni C, Dechant C, Manger B, Kalden JR, Schuler G, Luftl M: Treatment of psoriatic arthritis with anti tumour necrosis factor alpha antibody clears skin lesions of psoriasis resistant to tre- atment with methotrexate. Br J Dermatol, 2001, 144: 587-9.
27. Braun J, Sieper J: Anti-TNF alpha: a new dimension in the pharma- cotherapy of the spondyloarthropathies? Ann Rheum Dis, 2000, 59:
404-7.
28. Cauza E, Spak M, Cauza K, Hanusch-Enserer U, Dunky A, Wagner E: Treatment of psoriatic arthritis and psoriasis vulgaris with the tu- mor necrosis factor inhibitor infliximab. Rheumatol Int, 2002, 22:
227-32.
29. Chodorowska G, Juszkiewicz-Borowiec M, Czelej D, Wojnowska D, Kowal M: Activity of Tumor Necrosis Factor – alfa (TNF-alpha) and selected acute phase proteins in plasma of psoriatic patients receiving local treatment. Ann Univ Mariae Curie Sklodowska [Med. ], 2001, 56: 165-9.
30. Kapp A, Wokalek H, Schopf E: Involvement of complement in pso- riasis and atopic dermatitis measurement of C3a and C5a, C3, C4 and C1 inactivator. Arch Dermatol Res, 1985, 277 (5): 359-61.
