• Nie Znaleziono Wyników

The role of lymphadenectomy in breast cancer and skin melanoma treatment

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "The role of lymphadenectomy in breast cancer and skin melanoma treatment"

Copied!
6
0
0

Pełen tekst

(1)

Usuwanie regionalnych wêz³ów ch³onnych u chorych na raka pier- si (RP) i czerniaka skóry (MM) by³o i jest nadal czêœci¹ standardowego postêpowania onkologicznego, w tym nawet w niezaawansowanym stadium choroby. Pomimo, ¿e wcze- sne i póŸne powik³ania po blokowym usuniêciu wêz³ów ch³onnych by³y czêste, uwa¿ano, ¿e doszczêtnoœæ limfadenektomii zabezpiecza przed nawrotami wêz³owymi tych nowotwo- rów oraz, ¿e usuniêcie nawet poje- dynczych komórek nowotworowych w zajêtym wêŸle ch³onnym zwiêksza szanse chorego na wyleczenie z no- wotworu lub co najmniej wyd³u¿a bezobjawowe prze¿ycia. Pogl¹d ten by³ s³uszny, gdy¿ wiêkszoœæ lub znaczna czêœæ chorych mia³a stwier- dzane przerzuty w wêz³ach ch³on- nych nawet, gdy przedoperacyjnie by³y one niepodejrzane. Wynika³o to z wiêkszego œredniego zaawanso- wania nowotworów operowanych przed 10–20 laty ni¿ obecnie. Po- stêp w diagnostyce raka piersi, przede wszystkim dziêki szerokiemu upowszechnieniu mammografii (tak-

¿e przesiewowej) oraz poprawa ogólnospo³ecznej wiedzy na temat czerniaka spowodowa³y, ¿e na po- cz¹tku XXI w. coraz czêœciej leczy siê niezaawansowane przypadki tych nowotworów. Coraz czêœciej te¿ cho- rzy na raka piersi czy czerniaka nie maj¹ przerzutów w wêz³ach ch³on-

nych. Pogl¹d o wykonywaniu rutyno- wej limfadenektomii u wszystkich chorych na raka piersi i czerniaka musi zostaæ zrewidowany w sytuacji, gdy u 60–80 proc. chorych wêz³y ch³onne nie s¹ zajête. W ostatnich latach wprowadzono techniki ozna- czania i usuwania pierwszego na drodze sp³ywu ch³onki, tzw. wêz³a wartowniczego (SLN – sentinel lymph node), co spowodowa³o gwa³towny wzrost liczby informacji na temat czêstoœci, wielkoœci i charakteru oraz wp³ywu znajdowanych w tym wêŸle przerzutów na dalsze losy chorych.

Wymaga to sprecyzowania na nowo roli limfadenektomii w leczeniu cho- rych na RP i MM.

POWIK£ANIA

PO LIMFADENEKTOMII

Usuwanie pachowych i pachwino- wych wêz³ów ch³onnych to najczêst- sze limfadenektomie wykonywane u chorych na raka piersi (pachowe) oraz czerniaka (pachowe i pachwi- nowe). Koñczyny i tu³ów to przypad- ki najczêstszej lokalizacji czerniaka, st¹d taki typ limfadenektomii. Zabie- gi te, choæ nie nale¿¹ do najwiêk- szych w chirurgii onkologicznej, to nawet w doœwiadczonych oœrodkach wi¹¿¹ siê ze znacznym odsetkiem wczesnych i póŸnych powik³añ. Za- ka¿enie rany pooperacyjnej, martwi- ca jej brzegów, czasem jej zropienie i rozejœcie, krwiak, torbiel ch³onna lub Radykalna limfadenektomia jest

uwa¿ana za czêœæ standardowego postêpowania w leczeniu nacieka- j¹cego raka piersi i przy rozsiewie czerniaka do regionalnych wêz³ów ch³onnych. U chorych, u których re- gionalne wêz³y ch³onne nie s¹ kli- nicznie podejrzane, wybór powy¿- szego postêpowania zaczyna bu- dziæ kontrowersje, szczególnie, ¿e coraz wiêcej chorych jest operowa- nych we wczesnych stadiach roz- woju nowotworu. Ponadto limfade- nektomie, choæ nie nale¿¹ do naj- wiêkszych zabiegów operacyjnych w chirurgii onkologicznej, to wi¹¿¹ siê z du¿ym odsetkiem powik³añ wczesnych i póŸnych – g³ównie obrzêku limfatycznego. W ostatnich latach coraz wiêcej oœrodków nau- kowych prowadzi badania maj¹ce wykazaæ, którzy chorzy bez zajê- tych klinicznie wêz³ów ch³onnych odnosz¹ korzyœæ z wykonywania pe³nej limfadenektomii, a u których mo¿na j¹ pomin¹æ. Wiarygodn¹ i ma³o inwazyjn¹ metod¹ okreœlaj¹- c¹ stan regionalnych wêz³ów ch³on- nych u chorych na czerniaka lub raka piersi, u których klinicznie s¹ one niepodejrzane, jest biopsja wê- z³a wartowniczego. Dziêki zastoso- waniu technik immunohistoche- micznych w ocenie preparatów mo¿liwe jest wykrywanie ma³ych zmian przerzutowych w wêz³ach o typie mikroprzerzutów i izolowa- nych komórek nowotworowych.

Jednak¿e ich predykcyjna i pro- gnostyczna rola jest nadal niejasna.

Nie wiadomo te¿ czy technika „wê- z³a wartowniczego” wp³ywa na po- prawê prze¿yæ chorych na raka piersi i czerniaka skóry. Na podsta- wie w³asnych doœwiadczeñ oraz danych z piœmiennictwa, autorzy przedstawiaj¹ aktualne, niejedno- znaczne dane na temat znaczenia limfadenektomii w leczeniu raka piersi i czerniaka.

S³owa kluczowe: limfadenektomia, mikroprzerzuty, rak piersi, czerniak, wêze³ wartowniczy.

W

Wsspó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 33 ((114422––114477))

Rola limfadenektomii w leczeniu raka piersi i czerniaka skóry

The role of lymphadenectomy in breast cancer and skin melanoma treatment

Krzysztof Herman, Marek Pogodziñski, El¿bieta Marczyk

Klinika Chirurgii Onkologicznej Instytutu Onkologii

im. Marii Sk³odowskiej-Curie, Centrum Onkologii, Oddzia³ w Krakowie

(2)

limfotok, zakrzepica ¿ylna i wczesny obrzêk koñczyny to typowe przyk³a- dy wczesnych powik³añ, czêœciej zdarzaj¹cych siê po limfadenektomii pachwinowej ni¿ pachowej. Powik³a- nia póŸne s¹ zwi¹zane g³ównie z za- stojem ch³onki i wtórnym obrzêkiem koñczyny oraz dolegliwoœciami bólo- wymi i parestezjami zwi¹zanymi z uszkodzeniem nerwów przebiega- j¹cych w pobli¿u usuwanych wêz³ów ch³onnych. U licznych chorych, szczególnie po nieprawid³owej reha- bilitacji pooperacyjnej, dochodziæ mo-

¿e tak¿e do ograniczeñ ruchomoœci stawów (g³ównie stawu barkowego po usuniêciu pachowych wêz³ów ch³onnych). Wed³ug ró¿nych autorów obrzêk koñczyny górnej ma miejsce œrednio u kilkunastu procent chorych.

Kissin [1], który analizowa³ grupê 200 chorych leczonych z powodu ra- ka piersi, stwierdzi³ wyst¹pienie póŸ- nego obiektywnego (powiêkszenie objêtoœci koñczyny o ponad 200 ml) obrzêku u 25,5 proc. chorych.

Obrzêk ten wystêpowa³ najrzadziej po leczeniu wy³¹cznie chirurgicznym (7,4 proc.), czêœciej po samodzielnej radioterapii do³u pachowego (9,1 proc.), a najczêœciej po skojarzeniu obu tych metod (38,3 proc.). W du-

¿ej analizie autorów niemieckich (5 868 chorych na raka piersi) stwier- dzono 22,3 proc. obrzêków póŸnych po radykalnej mastektomii sposobem Halsteda (RM), 44,4 proc. obrzêków po skojarzeniu RM i napromieniania, 19,1 proc. po zmodyfikowanej ma- stektomii sposobem Pateya (RMM) oraz 28,9 proc. obrzêków po skoja- rzeniu RMM z radioterapi¹. W przy- padku leczenia oszczêdzaj¹cego obrzêk wyst¹pi³ u 6,7 proc. leczo- nych wy³¹cznie chirurgicznie i u 10,1 proc. po skojarzeniu go z napromie- nianiem. Odsetek obrzêków wystêpu- j¹cych po zabiegach przeprowadzo- nych w latach 70. wyniós³ 38 proc.

i zmniejszy³ siê do 16 proc. u cho- rych leczonych w latach 80. [2].

Oprócz obrzêku uci¹¿liwym póŸnym powik³aniem jest tak¿e ograniczenie ruchomoœci w stawie barkowym (>20°), które mo¿e wyst¹piæ nawet u 26 proc. chorych, pomimo prawi- d³owo prowadzonej rehabilitacji [3].

Czêstoœæ powik³añ po limfadenekto- mii pachwinowej jest jeszcze wy¿sza.

Wed³ug Gaarenstrooma zaka¿enie ra-

ny wyst¹pi³o u 39 proc. chorych, ro- zejœcie u 17 proc., a obrzêk koñczy- ny u 28 proc. [4]. Im czêstsze by³y powik³ania wczesne, tym czêœciej wystêpowa³ póŸny obrzêk koñczyny dolnej. Wed³ug Serpellego zaka¿enie rany po usuniêciu pachwinowych wêz³ów ch³onnych u chorych na czerniaka wyst¹pi³o u 25 proc., œred- ni okres drena¿u limfatycznego wy- niós³ 12,5 dni, a obrzêk pojawi³ siê u 24 proc. chorych [5].

RAK PIERSI

Podejœcie do problemu usuwania pachowych wêz³ów ch³onnych jest zwi¹zane, m.in. z uznaniem ró¿nych koncepcji rozwoju raka piersi. Od dawna dobrze znane s¹ drogi sze- rzenia siê tego nowotworu (ch³onka i krew). Zgodnie z koncepcj¹ Halste- da, pachowe wêz³y ch³onne stano- wi¹ rodzaj filtru, na którym p³yn¹ce od guza pierwotnego komórki nowo- tworowe zatrzymuj¹ siê, nim dotr¹ do krwi i innych odleg³ych miejsc. Z ko- lei na podstawie badañ, m.in. Fishe- ra, uwa¿a siê, ¿e rak piersi jest od pocz¹tku chorob¹ ogólnoustrojow¹, dlatego samodzielne leczenie miej- scowe lub lokoregionalne (chirurgia i radioterapia) nie s¹ wystarczaj¹co skuteczne. Bazuj¹c na tym stwier- dzeniu, nie wyleczy siê wszystkich niezaawansowanych chorych posze- rzaj¹c, np. zakres usuwania wêz³ów ch³onnych, co potwierdzi³ wa¿ny trial NSABP B-04, który wykaza³, ¿e wy- konanie limfadenektomii pachowej nie wp³ywa na prze¿ycia chorych.

Jednak w innych pracach dotycz¹- cych niezaawansowanego raka pier- si taki istotny wp³yw limfadenektomii na prze¿ycia odleg³e zosta³ zaobser- wowany [6]. Ponadto, czêœæ chorych z zajêtymi wêz³ami ch³onnymi mo¿e byæ tak¿e wyleczonych, nawet bez zastosowania leczenia skojarzonego, tj. po samym leczeniu chirurgicznym [7]. Z drugiej strony wiadomo, ¿e udaje siê wyleczyæ niektórych nieza- awansowanych chorych bez stoso- wania leczenia ogólnoustrojowego (chemio- i hormonoterapii), a co wiê- cej – zastosowanie miejscowego na- promieniania po leczeniu operacyj- nym ten odsetek wyleczeñ zwiêksza [8, 9]. Czy w zwi¹zku z tym wa¿niej- sza jest droga ch³onna, czy krwiono- Radical lymphadenectomy is con-

sidered part of the standard treat- ment of invasive breast cancer and melanoma with regional nodes in- volved. However, for node-negati- ve patients this treatment has be- come controversial, especially sin- ce in more and more patients early neoplasms are operated on. Fur- thermore, lymphadenectomies, whi- le not being the most extensive on- cological surgeries, are related to relatively frequent early and late complications, mainly lymphoede- mas. In recent years, more and mo- re scientific centers have tried to find out which patients with occult metastases can benefit from radi- cal lymph nodes dissection and which cannot. The sentinel node biopsy is a reliable and minimally invasive method for determining the status of the regional lymph nodes in clinical melanoma and breast cancer node-negative patients. Im- munohistochemical pathologic ana- lysis of lymph nodes allows micro- metastases and isolated tumor cells to be detected. Still, their progno- stic and predictive value remains unclear. It is also unclear if the ”sen- tinel node” procedure improves overall survival in breast cancer and cutaneous melanoma patients.

Relying on their own experience and literature, the authors show cur- rent contradictory data concerning the role of radical lymphadenecto- my in breast cancer and melanoma treatment.

Key words: lymphadenectomy, mi- crometastases, breast cancer, me- lanoma, sentinel node.

(3)

144

Wspó³czesna Onkologia

œna szerzenia siê raka piersi? Czy wolne komórki nowotworowe kr¹¿¹ce we krwi lub znajdowane w szpiku kostnym s¹ wa¿ne z terapeutyczne- go i prognostycznego punktu widze- nia? Dane na ten temat s¹ niejedno- znaczne. Wed³ug niektórych autorów obecnoœæ komórek nowotworowych w szpiku kostnym ma wp³yw na prze¿ycia i ma zwi¹zek z zaawanso- waniem nowotworu. Wed³ug Brauna ryzyko zgonu z powodu raka piersi wynosi 25 proc., jeœli takie komórki s¹ w szpiku obecne, w porównaniu do 6 proc., gdy szpik jest wolny. Po- nadto liczba wolnych komórek raka piersi w szpiku zwiêksza siê z za- awansowaniem nowotworu, wynosz¹c w I stopniu TNM 5 komórek raka na 2 mln komórek szpiku, w II stopniu 9, a w III – 86 komórek [10]. Z ko- lei wg innych autorów taki wp³yw jest niewielki (np. tylko na prze¿ycia bez- objawowe) lub go w ogólne nie ma i obecnoœæ komórek raka w szpiku pozostaje bez zwi¹zku z innymi czynnikami prognostycznymi [11, 12]. Czy w zwi¹zku z tym wa¿niej- sze s¹ komórki nowotworowe znaj- dowane w wêz³ach ch³onnych pa- chy? Obecnie dostêpne metody dia- gnostyczne (prawdopodobnie poza bardzo drogim PET) nie pozwalaj¹ z bardzo wysokim prawdopodobieñ- stwem oceniæ stanu wêz³ów ch³on- nych pachy bez ich badania histo- patologicznego. Nie mo¿na tak¿e zi- dentyfikowaæ chorych z cech¹ pN0 jedynie w oparciu o ma³¹ wielkoœæ guza pierwotnego, gdy¿ wg ró¿nych badañ 12–37 proc. chorych z raka- mi o œrednicy mniejszej ni¿ 1 cm ma przerzuty w wêz³ach.

Dynamiczny rozwój techniki ozna- czania pierwszego na drodze sp³y- wu ch³onki, tzw. wêz³a wartownicze- go (WW) pozwala z du¿ym prawdo- podobieñstwem okreœliæ ryzyko zajêcia pozosta³ych wêz³ów ch³on- nych. Procedura ta jest zwi¹zana z kilkakrotnie mniejszym ryzykiem po- wik³añ bólowych, ruchowych i obrzê- ku, co dobitnie wykazali Schijven i wsp. [13]. Od stanu WW coraz wiê- cej oœrodków uzale¿nia wskazania do pe³nej limfadenektomii. Jednak to dia- gnostyczno-terapeutyczne postêpo- wanie wymaga du¿ej ostro¿noœci.

Ograniczenia tej metody mog¹ byæ

ró¿norakie. Mo¿e siê zdarzyæ, ¿e ko- mórki nowotworowe p³yn¹c z ch³on- k¹ od guza pierwotnego mog¹ omi- n¹æ pierwszy wêze³ i zatrzymaæ siê dopiero w kolejnym. Czasem tak¿e droga sp³ywu komórek nowotworo- wych mo¿e siê ró¿niæ od drogi, któ- r¹ sp³ywa radiokoloid, stosowany do znalezienia wêz³a wartowniczego.

Ró¿nego typu b³êdy techniczne oraz tzw. krzywa uczenia wskazuje, ¿e czynnik ludzki ma du¿e znaczenie w dok³adnoœci tego badania. W koñ- cu, przy masywnym zajêciu wêz³a pierwszego i jego zablokowaniu przez nowotwór, mo¿e dojœæ do ominiêcia tego wêz³a i wyznakowa- nia radiokoloidem dopiero kolejne- go. Te tzw. przerzuty skacz¹ce (skip metastases) mog¹ wystêpowaæ u kilku procent chorych. Obecnie przy stosowaniu nowoczesnych technik immunohistochemicznych do poszukiwania mikroprzerzutów (MCM) wielkoœci 0,2–2 mm i badañ molekularnych (RT-PCR) do wykry- wania izolowanych komórek nowo- tworowych (ITC), których œrednica nie przekracza 0,2 mm nale¿y przy- puszczaæ, ¿e skacz¹ce przerzuty mog¹ siê zdarzaæ czêœciej. Otwar- tym pozostaje tak¿e problem znacze- nia prognostycznego MCM i ITC znajdywanych w WW. Na podstawie grupy 634 chorych, u których wyko- nano weryfikacjê WW i nastêpow¹ limfadenektomiê pachow¹ Viale i Ve- ronesi okreœlili ryzyko obecnoœci MCM w WW na 17,1 proc. Spoœród tych 109 chorych z MCM w WW u 24 (22 proc.) znaleziono przerzuty w innych wêz³ach pachy (tj. u 6 cho- rych mikroprzerzuty, a u 18 makro- przerzuty). Wielkoœæ mikroprzerzutu w WW znamiennie korelowa³a z ry- zykiem zajêcia pozosta³ych wêz³ów;

gdy MCM by³y mniejsze ni¿ 1 mm, to takie ryzyko wynosi³o 15,6 proc., a gdy MCM by³y wiêksze ni¿ 1 mm to ryzyko obecnoœci mikro- lub ma- kroprzerzutów wynosi³o a¿ 36,4 proc.

[14]. Fakt tak czêstej obecnoœci zmian przerzutowych (wiêkszych ni¿

mikroprzerzuty) w kolejnych wêz³ach za WW, nakazuje du¿¹ ostro¿noœæ w rezygnacji z limfadenektomii w przypadku obecnoœci MCM w WW. Autorzy jednak w¹tpi¹ w ko- rzyœæ terapeutyczn¹ z usuwania wszystkich wêz³ów pachowych, jeœli

MCM znajdowane w WW s¹ ma³e, poni¿ej 1 mm. Z kolei Amerykanie przeanalizowali grupê 227 chorych na raka piersi, u których wykonano weryfikacjê WW. U 67 chorych (27 proc.) znaleziono makroprzerzuty (>2 mm), a u 15 (6,7 proc.) mikroprze- rzuty (MCM). Spoœród drugiej grupy chorych u 11 wykonano typow¹ lim- fadenektomiê, nie znajduj¹c w pozo- sta³ych wêz³ach przerzutów, a u po- zosta³ych 4 chorych nie usuwano uk³adu ch³onnego pachy. Przez 13 mies. nie zaobserwowano nawrotu wêz³owego nowotworu w grupie 15 chorych z mikroprzerzutami w WW [15]. Inni autorzy w³oscy spoœród 201 chorych na raka piersi u 18 (9 proc.) stwierdzili obecnoœæ MCM w WW oraz u 24 chorych (11,5 proc.) obec- noœæ przerzutów wiêkszych w WW.

Po wykonaniu rutynowej limfadenek- tomii stwierdzono obecnoœæ wiêk- szych przerzutów poza WW u 1 cho- rego (5,5 proc.) z grupy18 pacjen- tów za stwierdzonymi w WW mikroprzerzutami oraz u 13 chorych (54,2 proc.) z grupy 24 pacjentów z wiêkszymi przerzutami w WW. Au- torzy z powodu niskiego ryzyka (5,5 proc.) zajêcia wêz³ów ch³onnych in- nych ni¿ WW, w przypadku gdy w WW s¹ obecne tylko MCM, w¹t- pi¹ w sens wykonywania limfadenek- tomii u tych chorych [16]. Jedna pra- ca autorów japoñskich jest poœwiê- cona znaczeniu prognostycznemu MCM obecnym w WW. Stwierdzili oni znamiennie gorsze bezobjawowe i ca³kowite prze¿ycia 7-letnie u cho- rych na raka piersi z obecnoœci¹ mi- kroprzerzutów w wêŸle wartowniczym (odpowiednio 71 i 76 proc.) w po- równaniu do chorych z niezajêtym WW (odpowiednio 93 i 96 proc.) [17]. Na ile problem obecnoœci mi- kroprzerzutów w wêŸle wartowni- czym jest otwarty, pokazuje tak¿e praca Coxa, który u 13 proc. cho- rych na DCIS znalaz³ MCM w WW [18]. Znaczenie prognostyczne nie- rozpoznanych rutynowym badaniem histologicznym przerzutów w wê- z³ach ch³onnych pachy jest niejed- noznaczne, w jednych pracach ta- kiego wp³ywu nie zaobserwowano [19–21], w innych zaœ taki wp³yw by³ znamienny [22, 23]. W chwili obecnej trwaj¹ w USA dwa badania kliniczne (Z0010/11 i NSABP B-32),

(4)

które – mamy nadziejê – wyjaœni¹ znaczenie makro- i mikroprzerzutów obecnych w WW.

Czy limfadenektomia wp³ywa na prze¿ycia ca³kowite lub czêstoœæ na- wrotów miejscowych? Jak czêste i powa¿ne s¹ obecnie powik³ania po limfadenektomii? Czy skip metastases oraz occult metastases s¹ istotnym terapeutycznie problemem? Czy zna- lezienie w WW izolowanych komórek nowotworowych (ITC) lub mikroprze- rzutów (MCM) winno modyfikowaæ postêpowanie? Jakie maj¹ byæ stan- dardy postêpowania w przysz³oœci z wêz³ami ch³onnymi w RP i MM?

Autorzy po szczegó³owej analizie naj- nowszej literatury stoj¹ na stanowi- sku, ¿e wiele z tych pytañ pozosta- je w dniu dzisiejszym bez jedno- znacznej odpowiedzi. Jakkolwiek uzale¿nienie wykonywania usuniêcia regionalnych wêz³ów ch³onnych od obecnoœci makroprzerzutów w WW wydaje siê byæ s³uszne, to postê- powanie takie przy znalezieniu ITC lub MCM nie jest ju¿ tak jedno- znaczne. Z drugiej strony, niewyja- œniony jest problem zakresu ko- niecznej limfadenektomii.

CZERNIAK

Pytanie, czy u pacjentów z rozpo- znanym czerniakiem z³oœliwym skóry nale¿y wycinaæ niezmienione klinicz- nie wêz³y ch³onne (limfadenektomia elektywna, LAE), czy te¿ dopiero w momencie pojawienia siê klinicz- nych przerzutów (limfadenektomia se- lektywna, LAS) nurtuje zajmuj¹cych siê t¹ chorob¹ chirurgów od dawna.

Randomizowane badania kliniczne zmierzaj¹ce do jego wyjaœnienia trwa³y od lat 70. ubieg³ego stulecia.

Triale WHO (nr 1 i 14) nie wykazy- wa³y istotnych ró¿nic w prze¿yciach odleg³ych pomiêdzy chorymi opero- wanymi elektywnie i selektywnie [24–26]. Badania te by³y jednak kry- tykowane ze wzglêdu na b³êdy me- todologiczne. Zosta³y one wyelimino- wane w kolejnym wielooœrodkowym badaniu [27], w którym nie wykaza- no poprawy prze¿yæ odleg³ych w ca-

³ej grupie chorych po operacji elek- tywnej, ale stwierdzono, ¿e istniej¹ podgrupy chorych odnosz¹cych ko- rzyœæ z takiej operacji. Byli to chorzy

poni¿ej 60. roku ¿ycia, z naciekiem guza pierwotnego o g³êbokoœci 1–2 mm i bez owrzodzenia zmiany pier- wotnej. W ostatnich latach opubliko- wano wyniki badañ retrospektywnych, z których jedne nie wykazywa³y wp³y- wu limfadenektomii elektywnej na po- prawê prze¿yæ odleg³ych [28], a in- ne dowodzi³y, ¿e u pacjentów po tym zabiegu rzadziej dochodzi do nawro- tów regionalnych, wznów wêz³owych wczesnych i póŸnych, a tak¿e, co najwa¿niejsze, ¿e prze¿ycia 10-letnie u nich s¹ lepsze [29–31]. Z przyto- czonych badañ wynika, ¿e wbrew dotychczasowym przekonaniom u pewnych pacjentów obserwacja i selektywna limfadenektomia nie jest postêpowaniem korzystnym. Przerzu- ty nieme klinicznie stwierdza siê me- tod¹ immunohistochemiczn¹ (IHC) tylko u 20 proc. pacjentów podda- nych limfadenektomii elektywnej [31–33]. Byæ mo¿e procent ten jest wiêkszy, gdy¿ metody immunohisto- chemiczne stosowane do rutynowej diagnostyki patologicznej daj¹ pe- wien procent wyników fa³szywie ne- gatywnych. W badaniu Mortona i wsp. [31] po ponownym przeba- daniu 162 preparatów wêz³a war- towniczego ujemnego w badaniu IHC w 49 z nich (30 proc.) stwier- dzono przerzuty nowotworu metod¹ RT PCR. Podobnie o 20–30 proc.

badañ fa³szywie ujemnych pisz¹ Shen i wsp. [32] oraz Bostick i wsp. (36 proc.) [34], a w jednym z badañ odsetek ten dochodzi³ na- wet do 68 proc. [35].

Istniej¹ dwie teorie, próbuj¹ce wy- jaœniæ biologiê przerzutowania czer- niaka [31]. Jedna z nich zak³ada, ¿e nowotwór ten pocz¹tkowo szerzy siê drog¹ naczyñ ch³onnych do regional- nych wêz³ów, druga zaœ, ¿e komór- ki czerniaka rozsiewaj¹ siê od po- cz¹tku drog¹ limfatyczn¹ i krwiono- œn¹ nie tylko do regionalnych wêz³ów, ale i do narz¹dów odleg³ych.

Gdyby za³o¿yæ prawdziwoœæ pierw- szej z tych teorii, to wyciêcie w od- powiednio wczesnym stadium regio- nalnych wêz³ów ch³onnych mog³oby przerwaæ szerzenie siê choroby i spowodowaæ ca³kowite wyleczenie.

W drugim zaœ przypadku operacja nie mog³aby wyleczyæ chorego, a liczba zajêtych wêz³ów by³aby mar-

kerem rozsiewu. Badania dotychcza- sowe zdaj¹ siê potwierdzaæ prawdzi- woœæ pierwszej z tych hipotez [31].

Z badañ przeprowadzonych przez Mortona i wsp. oraz Cascinelli i wsp.

wynika, ¿e wczesne wyciêcie prze- rzutowych wêz³ów ch³onnych daje lepsze prze¿ycia odleg³e ni¿ ich póŸ- ne wyciêcie [26, 31]. Nastêpnym kro- kiem jest wiêc próba wyodrêbnienia grupy pacjentów, którzy mogliby od- nieœæ korzyœæ z LAE. Byliby to pa- cjenci z niepodejrzanymi klinicznie wêz³ami ch³onnymi, a z obecnymi subklinicznymi przerzutami w tych wêz³ach i bez rozsiewu odleg³ego.

Z obliczeñ dokonanych przez Morto- na i wsp. [31] wynika, ¿e jest to ok.

7 proc. pacjentów z czerniakiem.

Ciekawe, ¿e liczba ta zgadza siê z danymi doœwiadczalnymi z bada- nia Balcha, gdzie w³aœnie ok. 6–7 proc. pacjentów odnosi³o korzyœæ z LAE [27]. Metod¹, która budzi³a i nadal budzi wielkie nadzieje na wy- odrêbnienie tej grupy jest technika wêz³a wartowniczego. Niestety, jak dotychczas brak jednoznacznych do- wodów na to, ¿e jej zastosowanie poprawia prze¿ycia odleg³e [36–39]

w porównaniu do LAS [40]. Clary i wsp. podaj¹ nawet, ¿e wyniki lecze- nia by³y lepsze, gdy wykonywano LAE (w podgrupie pacjentów po 50.

roku ¿ycia, z nieowrzodzonym g³êb- szym ni¿ 3 mm ogniskiem pierwot- nym) [41]. Trwaj¹ce obecnie bada- nia randomizowane powinny wyka- zaæ, czy biopsja wêz³a wartownika mo¿e mieæ wp³yw na prze¿ycia [36].

Kolejnym zagadnieniem zwi¹za- nym z leczeniem chirurgicznym czer- niaka jest zakres operacji wêz³owej.

Kontrowersje dotycz¹ zw³aszcza wy- ciêcia niepodejrzanych wêz³ów bio- drowych zewnêtrznych, przy zajê- tych wêz³ach pachwinowych. Brak jest, jak dotychczas, kontrolowanych randomizowanych badañ porównu- j¹cych wyniki leczenia za pomoc¹ limfadenektomii pachwinowej (LAP) i pachwinowo-biodrowej (LAPB).

Opinie pojawiaj¹ce siê w opubliko- wanych w ostatnich latach pracach s¹ podzielone. Jedni autorzy kwe- stionuj¹ celowoœæ wycinania w takiej sytuacji wêz³ów biodrowo-zas³ono- wych [28], inni zaœ zalecaj¹ ich wy- ciêcie [42–44]. Wed³ug pracy Bal-

(5)

146

Wspó³czesna Onkologia

cha i wsp., która sta³a siê m.in.

podstaw¹ do rewizji klasyfikacji TNM czerniaka skóry, najwa¿niejsze czyn- niki prognostyczne, je¿eli chodzi o zajêcie regionalnych wêz³ów ch³onnych, to liczba zajêtych wêz³ów ch³onnych, wielkoœæ przerzutu (ma- kroprzerzuty vs mikroprzerzuty) oraz obecnoœæ lub brak owrzodzenia gu- za pierwotnego. Mikroprzerzuty zo- sta³y zdefiniowane jako potwierdzo- ne histologicznie (ale niebadalne kli- niczne), a prze¿ycia odleg³e by³y znamiennie gorsze w grupie z ma- kro- ni¿ z mikroprzerzutami [45]. Co ciekawe, u pacjentów z przerzutami do regionalnych wêz³ów ch³onnych czynniki rokownicze dotycz¹ce guza pierwotnego, takie jak gruboœæ zmia- ny pierwotnej, stopieñ naciekania (Clark), czy typ histologiczny maj¹ mniejsze znaczenie rokownicze [32].

Wp³yw wielkoœci przerzutu w regio- nalnym wêŸle na prze¿ycia by³ te¿

przedmiotem innych badañ. Carlson i wsp. stwierdzili ¿e wœród pacjen- tów, u których biopsja wêz³a wartow- niczego wykaza³a obecnoœæ makro- przerzutów (powy¿ej 2 mm œrednicy) mieli znamiennie gorsze ca³kowite prze¿ycia 3-letnie od pacjentów z przerzutami o œrednicy poni¿ej 2 mm (90 vs 58 proc.) [46]. Podob- nie w badaniu Buzaid i wsp. wiel- koœæ przerzutu wp³ywa³a na prze¿y- cia, ale jako zmienna ci¹g³a, a wiel- koœæ najwiêkszego przerzutu nie mia³a znaczenia rokowniczego [33].

Kolejnym zagadnieniem zwi¹za- nym z coraz powszechniejszym sto- sowaniem techniki wycinania wêz³a wartowniczego jest dok³adnoœæ me- tod wykrywania mikroprzerzutów. Au- torzy badañ poœwiêconych temu za- gadnieniu wskazuj¹ na kilka mo¿li- wych przyczyn niewykrycia komórek nowotworowych: niewystarczaj¹c¹ dok³adnoœæ rutynowo stosowanych technik, mo¿liwoœæ przeoczenia zmia- ny na skutek ma³ego jej rozmiaru i nieuchwycenia jej na rutynowo oce- nianych 10 do 20 przekrojach wêz³a [31]. W 2001 r. ukaza³a siê ciekawa praca, rzucaj¹ca œwiat³o na biologiê mikroprzerzutów czerniaka. Przeba- dano wspó³czynniki proliferacji i licz- bê mikronaczyñ w mikroprzerzutach czerniaka (z wyciêtego wêz³a war- towniczego), porównuj¹c je z kon- wencjonalnymi makroprzerzutami

czerniaka w wêz³ach ch³onnych. Mi- kroprzerzuty nie by³y unaczynione i mia³y niski wspó³czynnik proliferacji (porównywalny ze wskaŸnikiem apop- tozy), co sugeruje stan sta³y lub uœpiony. Makroprzerzuty by³y w pe³- ni unaczynione i wspó³czynnik proli- feracji by³ znacz¹co wiêkszy ni¿

w mikroprzerzutach i ni¿ wspó³czyn- nik apoptozy [47].

Dlaczego tak istotne jest wykrycie mikroprzerzutu? Badania wykazuj¹,

¿e u pacjentów, którzy mieli wyciêty wêze³ wartowniczy oceniony jako ujemny w IHC (ale dodatni w RT – PCR) w ok. 20 proc. dochodzi do wznowy [48]. Prze¿ycia odleg³e 5-let- nie pacjentów, u których przerzuty w regionalnych wêz³ach ch³onnych stwierdzano tylko metod¹ RT – PCR wynosz¹ ok. 70 proc. przy 95-proc.

prze¿ywalnoœci pacjentów bez wykry- walnych przerzutów [31, 36]. Inn¹ istotn¹ przyczyn¹, dla której próbuje siê wykryæ grupê chorych z mikro- rozsiewem czerniaka do wêz³ów ch³onnych jest ewentualna ich kwali- fikacja do leczenia uzupe³niaj¹cego.

Badania prowadzone w ci¹gu kilku ostatnich lat nad patofizjologi¹ czer- niaka przynios³y ciekawe spostrze¿e- nie, ¿e pierwotny guz produkuje czynniki, które powoduj¹ g³êbok¹ im- munosupresjê w wêŸle wartowniczym oraz w mniejszym stopniu lub wcale w pozosta³ych regionalnych wêz³ach ch³onnych. To zahamowanie odpo- wiedzi immunologicznej dotyczy zw³aszcza limfocytów T i komórek dendrytycznych. S¹dzi siê, ¿e to zja- wisko pozwala na powstanie i rozwój mikroprzerzutu, który osi¹gaj¹c pew- n¹ masê krytyczn¹ powoduje immu- nosupresjê pozosta³ych regionalnych wêz³ów ch³onnych i powstanie w nich z kolei mikroprzerzutów oraz zwiêkszenie prawdopodobieñstwa su- presji ca³ego systemu odpornoœcio- wego i rozsiewu [31]. Sta³o siê to przyczyn¹ poszukiwañ sposobów po- budzenia odpowiedzi immunologicz- nej jako leczenia uzupe³niaj¹cego.

Obecnie trwa co najmniej kilkadzie- si¹t badañ klinicznych, których ce- lem jest wytworzenie szczepionek ak- tywuj¹cych odpowiedŸ przeciwko ko- mórkom czerniaka, sprawdzenie skutecznoœci ró¿nych cytokin (np. IL- 2, interferon γ), rozmaitych bia³ek,

przeciwcia³, gangliozydów, w³asnych aktywowanych komórek odpornoœcio- wych, a nawet genoterapii, które mo- g³yby poprawiæ wyleczalnoœæ tego nowotworu. Trwaj¹ równie¿ badania nad zastosowaniem w tym celu cy- tostatyków (m.in. temozolomidu, da- karbazyny, cisplatyny, taksanów) w ró¿nych schematach, czêsto w po-

³¹czeniu z immunoterapi¹.

PIŒMIENNICTWO

1. Kissin MW, Querci della Rovere G, Easton D, Westbury G. Risk of lymphoedema following the treatment of breast cancer.

Br J Surg 1986; 73: 580-4.

2. Schunemann H, Willich N. Lymphedema after breast carcinoma. A study of 5868 cases. Dtsch Med Wochenschr 1997;

122: 536-41.

3. Voogd AC, Ververs JM, Vingerhoets AJ, et al. Lymphoedema and reduced shoulder function as indicators of quality of life after axillary lymph node dissection for invasive breast cancer. Br J Surg 2003;

90: 76-81.

4. Gaarenstroom KN, Kenter GG, Trimbos JB, et al. Postoperative complications after vulvectomy and inguinofemoral lymphadenectomy using separate groin incisions. Int J Gynecol Cancer 2003;

13: 522-7.

5. Serpell JW, Carne PW, Bailey M. Radical lymph node dissection for melanoma.

ANZ J Surg 2003; 73: 294-9.

6. Harris J, Osteen R. Patients with early breast cancer benefit from effective axillary dissection. Breast Cancer Res Treat 1985; 5: 17-21.

7. Rosen PR, Groshen S, Sago PE, et al.

Long-term follow-up study of survival in stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma. J Clin Oncol 1989;

7: 355-62.

8. Sauer R, Schulz KD, Hellriegel KP.

Radiation therapy after mastectomy – interdisciplinary consensus puts an end to a controversy. Strahlenther Onkol 2001; 177: 1-9.

9. Overgaard M. Overview of randomized trials in high risk breast cancer patients treated with adjuvant systemic therapy with or without postmastectomy irradiation.

Semin Radiot Oncol 1999; 9: 292-9.

10. Braun S, Pantel K, Muller P.

Cytokeratine-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II or III breast cancer. N Eng J Med 2000; 342: 525-533.

11. Gebauer G, Fehm T, Merkle E. Epithelial cells in bone marrow of breast cancer patients at time of primary surgery: clinical outcome during long-term follow-up. J Clin Oncol 2001; 19: 3669-74.

(6)

12. Molino A, Pelosi G, Micciolo R. Bone marrow micrometastases in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1999;

58: 123-30.

13. Schijven MP, Vingerhoets AJJM, Rutten HJT, et al. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 341-50.

14. Viale G, Maiorano E, Mazzarol G, et al.

Histologic detection and clinical implication for micrometastases in axillary sentinel lymph nodes for patients with breast carcinoma. Cancer 2001; 6: 1378-84.

15. Liang WC, Sickle-Santanello BJ, Nims TA. Is a completion axillary dissection indicated for micrometastases in the sentinel lymph node? Am J Surg 2001;

182 (4): 365-8.

16. Carcoforo P, Bergossi L, Basaglia E, et al. Prognostic and therapeutic impact of sentinel node micrometastasis in patients with invasive breast cancer. Tumori 2002;

88: 4-5.

17. UmekitaY, Ohi Y, Sagara Y, Yoshida H.

Clinical significance of occult

micrometastases in axillary lymph nodes in

”node-negative” breast cancer patients.

Jpn J Cancer Res 2002; 93: 695-8.

18. Cox CE, Nguyen K, Gray RJ, et al.

Importance of lymphatic mapping in ductal carcinoma in situ (DCIS): why map DCIS? Am Surg 2001; 67: 513-21.

19. Fisher ER, Palekar A, Rockette H, et al.

Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol No. 4). V. Significance of axillary nodal micro- and macrometastases. Cancer 1978; 42: 2032-8.

20. Wilkinson EJ, Hause LL, Hoffman RG, et al. Occult axillary lymph node metastases in invasive breast carcinoma:

characteristics of the primary tumor and significance of the metastases. Patholog Ann 1982; 17: 67-91.

21. Millis RR, Springall R, Lee AH, et al.

Occult axillary lymph node metastases are of no prognostic significance in breast cancer. Br J Cancer 2002; 86: 396-401.

22. Hainsworth PJ, Tjandra JJ, Stillwell RG, et al. Detection and significance of occult metastases in node-negative breast cancer. Br J Surg 1993; 80: 459-63.

23. McGuckin MA, Cummings MC, Walsh MD, et al. Occult axillary node metastases in breast cancer: their detection and prognostic significance. Br J Cancer 1996; 73: 88-95.

24. Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH. Lymphadenectomy in the management of stage I malignant melanoma:

a prospective randomized study. Mayo Clin Proc 1986; 62: 697-705.

25. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, et al. Inefficacy of immediate node dissection in stage I melanoma of the skin

of the lower extremities. Cancer 1982;

49: 2420-30.

26. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, et al. Immediate or delayed dissection of regional lymph nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial.

WHO Melanoma Programme. Lancet 1998; 351: 739-6.

27. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al.

Long-term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for

intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol 2000; 7: 87-97.

28. Mann GB, Coit DG. Does the extent of operation influence the prognosis in patients with melanoma metastatic to inguinal nodes? Ann Surg Oncol 1999;

6: 263-71.

29. Pidhorecky I, Lee RJ, Proulx G, et al.

Risk factors for nodal recurrence after lymphadenectomy for melanoma. Ann Surg Oncol 2001; 8: 109-15.

30. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, Morton DL. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000; 7: 114-9.

31. Morton DL, Hoon DSB, Cochran AJ, et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early stage

melanoma. Ann Surg 2003; 238: 538-50.

32. Shen J, Wallace AM, Bouvet M. The role of sentinel lymph node biopsy for melanoma.

Semin Oncol 2002; 29: 341-52.

33. Buzaid AC, Tinoco LA, Jendiroba D, et al. Prognostic value of size of lymph node metastases in patients with

cutaneous melanoma. J Clin Oncol 1995;

13: 2361-8.

34. Bostick PJ, Morton DL, Turner RR, et al.

Prognostic significance of occult metastases detected by sentinel lymphadenectomy and reverse

transcriptase-polymerase chain reaction in early-stage melanoma patients. J Clin Oncol 1999; 17: 3238-44.

35. Shivers SC, Li W, Lin J, et al. Clinical relevance of molecular staging for melanoma. Ann Surg 2000; 231: 795-803.

36. Lejeune FJ. The impact of surgery on the course of melanoma. Recent Results Cancer Res 2002; 160: 151-7.

37. Essner R. Surgical treatment of malignant melanoma. Surg Clin North Am 2003;

83: 109-56.

38. Otley CC. Sentinel lymph node biopsy for melanoma – standard of care? Dermatol Surg 2000; 26: 1067-69.

39. Lens MB, Dawes M, Newton-Bishop JA, Goodacre T. Tumour thickness as a predictor of occult lymph node metastases in patients with stage I and II melanoma undergoing sentinel lymph node biopsy. Br J Surg 2002; 89: 1223-7.

40. Rutkowski P, Nowecki ZI,

Nasierowska-Guttmejer A, Ruka W.

Lymph node status and survival in cutaneous malignant melanoma – sentinel lymph node impact. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 611-18.

41. Clary BM, Mann B, Brady MS, et al.

Early recurrence after lymphatic mapping and sentinel node biopsy in patients with primary extremity melanoma:

a comparison with elective lymph node dissection. Ann Surg Oncol 2001; 8:

328-37.

42. Hughes TM, Thomas JM. Combined inguinal and pelvic lymph node dissection for stage III melanoma. Br J Surg 1999;

86: 1493-8.

43. Strobbe LJA, Jonk A, Hart AAM, et al.

Positive iliac and obturator nodes in melanoma: survival and prognostic factors.

Ann Surg Oncol 1999; 6: 255-62.

44. Kretschmer L, Neumann C, Preusser KP, Marsch WC. Superficial inguinal and radical ilioinguinal lymph node dissection in patients with palpable melanoma metastases to the groin – an analysis of survival and local recurrence. Acta Oncol 2001; 40: 72-8.

45. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. J Clin Oncol 2001; 19: 3622-34.

46. Carlson GW, Murray DR, Lyles RH, et al.

The amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does it have prognostic significance? Ann Surg Oncol 2003; 10: 575-81.

47. Barnhill RL. The biology of melanoma micrometastases. Recent Results Cancer Res 2001; 158: 3-13.

48. Goydos JS, Patel KN, Shih WJ, et al.

Patterns of recurrence in patients with melanoma and histologically negative but RT-PCR-positive sentinel lymph nodes. J Am Coll Surg. 2003; 196: 196-204.

ADRES DO KORESPONDENCJI doc. dr hab. med. KKrrzzyysszzttooff HHeerrmmaann Klinika Chirurgii Onkologicznej Instytut Onkologii

im. Marii Sk³odowskiej-Curie Centrum Onkologii, Oddzia³ w Krakowie ul. Garncarska11 31-115 Kraków tel. +48 12 422 49 28 faks +48 12 422 66 80 e-mail: hermank@polbox.com

Cytaty

Powiązane dokumenty

Na potrzeby analizy zdefiniowano synchronicznego obustronnego raka piersi (s-ORP) jako rozpoznanie raka w obu piersiach w tym samym czasie lub w czasie do 6 mie- sięcy,

Three-year analysis of treatment ef- fi cacy, cosmesis, and toxicity by the American society of breast surgeons MammoSite breast brachytherapy registry trial in patients treated with

Można do niego dołączyć hamowanie czynności jajników za pomocą analo- gów gonadoliberyn (aGnRH) przez 2 lata lub owariektomię, mimo że rola tych dwu ostatnich metod jako

Wpływ polimorfizmu CYP2D6 oraz leków z grupy SSRI na metabolizm tamoksyfenu AutorzyLiczba chorych, rasaOceniane genotypy CYP2D6Podstawowe stężenie endoksyfenu

U wszystkich chorych oznaczono obecność receptorów estrogenowych i progesteronowych w tkance nowotworowej oraz ekspresję białka p53, c-erb B-2 i indeks MIB-1.. Przeprowadzone

Zapewnienie odpowiedniej jakoÊci rejestracji danych w populacyjnym rejestrze nowotworów jest bardzo wa˝ne, dlatego te˝ potrzebna i cenna by∏a inicjatywa

W świetle uzyskanych wyników, w środowisku medycznym należy rozważyć zwiększenie świadomości skali problemu nowotworów metachronicznych u  chorych ze stwierdzoną

Wyniki badania MONALEESA-2 stały się pod- stawą zarejestrowania przez FDA w marcu 2017 roku rybocyklibu w skojarzeniu z AI do leczenia chorych po menopauzie z