Long-term lenalidomide monotherapy of relapsed multiple myeloma – a case report

(1)

Kazuistyka/Case report

Nawrotowa postać szpiczaka plazmocytowego

leczona d ługotrwale lenalidomidem w monoterapii – opis przypadku

Long-term lenalidomide monotherapy of relapsed multiple myeloma – a case report

Ewa Stefanko *, Tomasz Wróbel

KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegoweWrocławiu,Kierownik:

prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

Wstęp

Szpiczakplazmocytowyjestzłośliwymijakdotądnieuleczal- nymnowotworemukładukrwiotwórczego.Wprowadzeniedo terapii szpiczaka leków immunomodulujących: talidomidu (TAL) orazjegopochodnych lenalidomidu(LEN) ipomalido- midu (POM), a także inhibitora proteasomu – bortezomibu,

znacznie poprawiło rokowanie w tej jednostce chorobowej.

Zastosowanie w leczeniu MM schematów zawierających omawiane leki umożliwiło przełamanie oporności na kon- wencjonalną chemioterapię, zwiększenie częstości, jakości iczasutrwaniaodpowiedzioraz,conajważniejsze,wydłuże- nieczasucałkowitegoprzeżyciachorych(overallsurvival;OS) [1]. Pomimo dużej skuteczności tych leków u większości chorychMMmanawrotowyprzebiegiwrazzczasemtrwania acta haematologica polonica 45 (2014)89–92

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:07.02.2013 Zaakceptowano:19.12.2013 Dostępneonline:28.12.2013

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

lekiimmunomodulujące

lenalidomid

Keywords:

Multiplemyeloma

Immunomodulatorydrugs

Lenalidomide

abstract

Multiple myeloma (MM)is a malignant and still incurable proliferative disease of the hematopoieticsystem.Introductiontotherapyoveradecadeagonewtherapeuticstrate- gies,includingimmunomodulatorydrugs(IMiDs)signiﬁcantlyimprovedtheprognosisin this typeof cancer. Despite high response rate multiplemyeloma is characterized by a relapsing course in most patients and becomes more resistance to treatment. The articlepresentsthecaseofa49-year-oldpatientwithrelapsedmultiplemyelomatreated withlenalidomidemonotherapyfor36months.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUMweWrocławiu,Ul.Pasteura4, 50-367 Wrocław,Polska.Tel.:+48717842576;fax:+48717840112.

Adresemail:ewastefanko@gmail.com(E.Stefanko).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.12.002

(2)

stajesiębardziejopornynakolejnelinieleczenia. Głównym celem terapeutycznym u pacjentów z nawrotowym bądź opornymszpiczakiemjestzatempoprawa jakościżyciaoraz wydłużenie OS pośrednio poprzez uzyskanie głębokiej i długotrwałej remisji choroby. Jedną z opcji leczniczych uchorychznawrotowąlubopornąpostaciąMMjestlenalido- mid–analogtalidomiduopodobnychmechanizmachdziała- nia, ale o zdecydowanie większej sile terapeutycznej. LEN w porównaniu z talidomidem jestdo 2000 razysilniejszym stymulatoremproliferacjilimfocytówTorazwytwarzaniaIl-2 i INF-g, zwiększając tym samym odpowiedź komórek NK.

Ponadtowykazuje50000razysilniejszązdolnośćhamowania aktywnościTNF-a.LENcharakteryzujesięodmiennymproﬁ- lemdziałańniepożądanych,wtymsilniejszymniżtalidomid działaniemmielotoksycznymorazrzadszymwystępowaniem sennościipolineuropatii [2].Lektenwskojarzeniuzdeksa- metazonem(DEX)zostałzarejestrowanywPolscedoleczenia pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, u których uprzedniostosowano co najmniej jeden schemat leczniczy.

W badaniu I fazy z 2002 roku Richardson i wsp. określili maksymalnie tolerowaną dawkę leku jako 25mg/dobę [3].

Niniejszy artykuł przedstawia przypadek 49-letniej chorej znawrotowąpostaciąMMleczonąskutecznielenalidomidem wmonoterapiiprzez36miesięcy.

Opis przypadku

49-letniakobietawwywiadziezżylakamipodudziimastopa- tią oraz przebytym w dzieciństwie wirusowym zapaleniem wątroby typu B została skierowana w marcu 1998 roku do PoradniHematologicznejprzySzpitaluKlinicznym weWroc- ławiuzpodejrzeniemgammapatiimonoklonalnej.Upacjentki odkilkumiesięcywbadaniachlaboratoryjnychobserwowano podwyższonewartościOBorazbiałkacałkowitegowsurowicy.

Przeprowadzono diagnostykę, na podstawie której rozpoznano u chorej gammapatię monoklonalną IgA lambda onieustalonymznaczeniu(monoclonalgammapathyofundeter- minedsigniﬁcance;MGUS).Pacjentkapozostawaławobserwacji ambulatoryjnejdopaździernika1999roku, kiedytopojawiły się nasilone bóle kostne okolicy kręgosłupa piersiowego.

Wbadaniachlaboratoryjnychuwidocznionoprawidłowepara- metry morfologii, podwyższone stężenie białka całkowitego, aelektroforezasurowicyzimmunoﬁksacjąpotwierdziłaobec- ność białka monoklonalnego z poziomem IgA 22,5g/l oraz łańcuchówlekkichlambda7,1g/l.Wmielogramieplazmocyty stanowiły 6%, a badanie histopatologiczne trepanobioptatu wykazałolicznekomórkiplazmatycznezcechamiatypiiIgA+.

W NMR kośćca obserwowano ogniska osteolityczne w trzo- nach kręgów szyjnych i piersiowych. Na podstawie całości obrazuklinicznegoibadańdodatkowychrozpoznanouchorej szpiczaka plazmocytowego w stadium III A wg Durie iSalmon,ISS(InternationalScoringSystem)I.Pacjentkęzakwali- ﬁkowano do chemioterapii ze względu na liczne ogniska osteolitycznez towarzyszącymibólamikostnymi.Jakolecze- nieindukująceremisjęchoraotrzymała3cyklewgprotokołu VAD (winkrystyna,adriamycyna, deksametazon), poktórych uzyskano zmniejszenie dolegliwości bólowych oraz ponad 50%redukcjębiałkamonoklonalnegowsurowicy.Upacjentki orzeczono częściową remisję choroby (partial response; PR).

Pacjentkaniewyraziłazgodynamegachemioterapięwspoma- ganą autologicznym przeszczepieniem komórek macierzy- stych (autologous peripheral blood stem cel transplantation;

autoPBSCT),wzwiązkuztymchoraotrzymałakolejne3cykle VAD. Zastosowanym leczeniem uzyskano stabilizację choroby. W trakcie leczenia indukującego wystąpiły powikłania podpostaciązakrzepicywobrębiezlewiskażyły podobojczy- kowej z wtórną mikrozatorowością płucną, pomimo że u chorej stosowano proﬁlaktykę heparyną drobnocząstecz- kową. Ponadto obserwowano posterydową ﬁbromialgię oraz obrzękiobwodowe.Uchorejodczerwca2000rokustosowano doustną antykoagulację (acenokumarol). W styczniu 2001 roku pacjentka ponownie zgłaszała nasilone bóle kostne okolicyżeberimiednicy.Wbadaniachlaboratoryjnychobser- wowano prawidłowe parametry morfologii oraz wzrost poziomuIgAwsurowicydo14,5g/l.WRTGklatkipiersiowej wykazano liczneogniska osteolitycznew żebrach. Wmielo- gramie plazmocytystanowiły 3%, a w badaniu histopatolo- gicznym trepanobioptatunieobserwowano naciekówkomó- rek plazmatycznych. U chorej rozpoznano pierwszy nawrót choroby. W leczeniu drugiej linii pacjentka otrzymała TAL w monoterapiiwdawce200mgnadobę.Leczeniem trwają- cym10miesięcyuzyskanobardzodobrączęściowąodpowiedź (very good partial response; VGPR),jednak polineuropatia czu- ciowo-ruchowa stopnia 3. była powodem odstawienia leku.

Pacjentka pozostawała wobserwacji ambulatoryjnejdopaź- dziernika 2003 roku, kiedy to nasiliły się bóle kostne, aw elektroforeziesurowicystwierdzonoponownieobecność białkamonklonalnegozpoziomemIgA11,5g/l.Zewzględuna drugi nawrót choroby pacjentka zrealizowała 3 cykle wg schematuMP(melfalan,prednizon),zredukcjądawkipredni- zonuzpowoduwcześniejwystępującychpowikłańposterydo- wych. Zastosowanym leczeniem uzyskano stabilizację choroby.Zewzględunastanogólnypacjentkiiobserwowanepo leczeniunawracająceinfekcjeodstąpionooddalszejchemio- terapii.Przezkolejne5latchoraotrzymywałajedynieleczenie wspomagające i okresowo małe dawki sterydów. W maju 2009 roku stwierdzonou pacjentkidalszą progresjęchoroby podpostaciąogólnegoosłabienia,bólówkostnychkręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego,wzrostustężeniabiałkamonoklonal- negodo14g/lorazanemiinormocytarnejzpoziomemhemo- globiny10g%.Wleczeniuratunkowymzastosowanolenalido- mid w monoterapii w dawce 25mg/dobę w dniach 1.–21.

w cyklach 28-dniowych. U chorej doszło do znacznego zmniejszenia bólów kostnych.W badaniach laboratoryjnych wykonanychw20. miesiąculeczeniaobserwowanonormali- zacjępoziomu hemoglobiny, aelektroforeza białeksurowicy zimmunoﬁksacjąniewykazałaobecnościbiałkamonoklonal- nego.PoziomIgAwynosił3,06g/l,B2mikroglobuliny1,8mg/l, astosunekwolnychłańcuchówlekkichkappadolambda(free lightchainratio;FLCr)byłprawidłowy.Wmielogramieplazmo- cyty stanowiły 3%. U chorej orzeczono remisję całkowitą choroby(completeresponse;CR).Pacjentkakontynuowałalecze- nie lenalidomidem, łączny czas stosowania lekuwynosił 36 miesięcy. Wtrakcie terapii obserwowanodziałanianiepożą- danepodpostaciąneutropeniistopnia 3.wgCTC,zapalenia żył powierzchownych podudzia prawego, przejściowego wzrostu transaminaz oraz wydłużenia czasu protrombino- wegoiINRwymagająceodstawienieacenokumarolu.Obecnie chora otrzymuje rywaroksaban w dawce 75mg/dobę.

acta haematologica polonica45(2014)89–92

90

(3)

Ze względu na występujące powikłania kilkakrotnie wydłu- żano cykle leczenia, jednak bez redukcji dawki dobowej lenalidomidu.

Omówienie

Pomimoistotnychpostępówwterapiiszpiczakaplazmocyto- wegowyrażającychsięwydłużeniemczasucałkowitegoprze- życia MM jest wciąż uznawany za chorobę nieuleczalną.

Standardowympostępowaniemupacjentów<65.rokużycia jestleczenieindukująceremisjęuzupełnionemegachemiote- rapiąwspomaganąautoPBSCT.Niestetyprawieuwszystkich chorych w ciągu kilku lat dochodzi do nawrotu choroby, aczastrwaniaodpowiedzipozastosowaniuterapiikolejnego rzutu jest istotnie krótszy z medianą czasu przeżycia <12 miesięcy wgrupiepacjentów, którzyotrzymali wcześniejco najmniej 2 lub więcej linie leczenia [4]. Wprowadzenie do terapiiMMlekówimmunomodulującychnietylkozwiększyło skutecznośćleczeniaindukującego[5],aledałoteżmożliwość leczeniapacjentów z opornąbądź nawrotowąpostacią choroby [6]. W artykule przedstawiliśmy przypadek 49-letniej pacjentkizMMonawrotowymprzebiegu,któraniewyraziła zgody na wysokodawkową chemioterapię wspomaganą autoPBSCT.Zewzględunawcześniejobserwowanepowikła- niaposterydowepodpostaciązakrzepicyżyłgłębokich,ﬁbro- mialgiiiobrzękówobwodowychchoraotrzymałalenalidomid w monoterapii, po którym uzyskano długotrwałą remisję choroby.Skuteczność ibezpieczeństwoLENwnawrotowym MMzostałypotwierdzonew2wieloośrodkowych,randomizo- wanych badaniach III fazy (MM-009, M-010) porównujące lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (LEN+DEX) wstosunkudosamegodeksametazonuuponad700chorych [7, 8]. W grupie leczonej LEN+DEX stwierdzono istotnie wyższy odsetekodpowiedzi całkowitych (średnio 15 vs2%), częściowych (średnio 60 vs 22%), dłuższy czas do progresji choroby(mediana11,4vs4,7miesiąca)orazconajważniejsze dłuższy czascałkowitego przeżycia(mediana 35 vs 31 mie- sięcy). Tak jak w omawianym przez nasprzypadku, w obu badaniachpacjenciotrzymali3lubwięcejliniileczeniaprzed włączeniemdobadań,aponad 50%znichmiałowykonane autoPBSCT.Najczęściej występującymidziałaniami niepożą- danymibyły małopłytkowośćineutropenia,którestanowiły odpowiednio61,5%i58,8%.

W trakcie leczenia szpiczaka plazmocytowego pacjenci nierzadkopoddawani sąreterapii lekami immunomodulują- cymi. Znaczna część chorych ze szpiczakiem otrzymująca IMiDswpierwszejliniijestpoddawanaterapiiratunkowejtą grupąlekówwprzypadkunawrotubądźopornościnaleczenie, jakkolwiek dane na temat skuteczności reterapii tą grupą leków są ograniczone. W omawianym przypadku pacjentka otrzymywałatalidomidjakoleczeniedrugiegorzutuiuzyskała VGPR, a następnie lenalidomid w monoterapii jako terapię ratunkową,poktórej osiągniętodługotrwałąremisjęchoroby trwającą 36 miesięcy. Wang i wsp. oceniali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania LEN+DEX w opornym lub nawrotowymMMuchorychuprzednioleczonychTAL[9].Nie stwierdzonowpływu terapiitalidomidem nacałkowite prze- życiechorych,uktórychzastosowanoLEN+DEX(36,1vs33,3 miesiąca). Niewykazanotakże istotnychróżnicw czasiedo

progresji (time to progression; TTP) i przeżyciu wolnym od progresji (progression-free survival; PFS) pomiędzy grupami chorych opornych i z nawrotem choroby po uprzednim stosowaniu TAL, a wcześniejsza podaż talidomidu nie wpłynęła na toksyczność schematu LEN+DEX. Ponadto w badaniach M-009 i M-010 wykazano przewagę LEN+DEX względem deksametazonu w monoterapii niezależnie od wcześniejszego stosowania TAL[7, 8], aodsetekodpowiedzi uchorychznawrotembądźopornościąnatalidomidwynosił odpowiednio42%i50%.Wbadaniuz udziałem140chorych z MM przeprowadzonym w Mayo Clinic najwyższy odsetek odpowiedzi obserwowano w grupie pacjentów poddanych reterapii lenalidomidem [10]. Mediana czasu do progresji wynosiławtymbadaniu9miesięcy,jeśliwleczeniuinicjują- cymstosowanoTAL,a16miesięcywprzypadkuwcześniejszej terapiiLEN.Womawianymprzypadkuobserwujemyuchorej ewidentnąwrażliwośćnalekiimmunomodulujące.Pacjentka uzyskałaVGPRpoterapiitalidomidemorazCRpozastosowa- niulenalidomidu.

ZnanajestskutecznośćterapiiLEN+DEXwnawrotowym lub opornymMM, jednaknależypamiętać otym,żedługo- trwałe stosowaniedeksametazonumożewiązać sięzistot- nymi działaniami niepożądanymi. Dlatego u pacjentów nietolerujących sterydów bądź takich, u których istnieją przeciwskazaniadostosowaniatejgrupyleków,lenalidomid w monoterapii mógłbystanowić jedną z opcji terapeutycz- nychtakjakwprzypadkuomawianejpacjentki.Skuteczność ibezpieczeństwotakiegoleczeniaprzedstawilim.in.Richard- son iwsp.[11]. Analiziepoddano222chorych z nawrotową bądźopornąpostaciąMM,zczego67%pacjentówotrzymało wcześniej 3linie chemioterapii. Co najmniejPRuzyskało 26%chorych,amedianaTTP,PFSiOSwynosiłaodpowiednio 5,2;4,9oraz23,2miesiące.Ponadto,całkowityodsetekodpo- wiedzi (overall response rate; ORR) nie różnił się istotnie pomiędzygrupamiotrzymującymi wcześniejtalidomid(ORR 41%), bortezomib (ORR 46%) czy poddawanych procedurze autoPBSCT (ORR 39%). Najczęstsze obserwowane w tym badaniudziałanianiepożądane3.–4.stopniatoneutropenia (60%), trombocytopenia (39%)oraz anemia(20%). Tensam autorzaprezentowałprzypadekkobietyznawrotowąposta- cią MM, która w ramach badania Ifazy otrzymała łącznie 90 cykli lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem, anastępnieciągłą monoterapięLEN.Zastosowanymlecze- niem uzyskano PR w 100 cyklu terapii oraz długotrwałą stabilizacjęklinicznąutrzymującąsięponad7lat.Toleran- cja leczenia była dobra i nie obserwowano znaczącej długotrwałejtoksyczności,którawymagałabyredukcjidaw- kowaniaobuleków[12].

Lenalidomidwskojarzeniuzdeksametazonemjestjedną z opcjiterapeutycznych upacjentówz nawrotowąioporną postacią szpiczaka plazmocytowego.Prezentowany przypa- dekorazdanezpiśmiennictwaukazujątakżedobrątoleran- cję oraz długotrwałe odpowiedzi po zastosowaniu LEN wmonoterapiiczywpołączeniuzbortezomibemwtejgrupie chorych. Takie postępowanie może stać się jedną z opcji terapeutycznych u pacjentów nietolerujących sterydów.

Wartozatempodkreślić potencjalnekorzyścizuczestnictwa w badaniach klinicznych oceniających nowe możliwości ikombinacjelekówwnawrotowejpostaciszpiczakaplazmo- cytowego.

acta haematologica polonica45(2014) 89–92

91

(4)

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] KumarSK,RajkumarSV,DispenzieriA,etal.Improved survivalinmultiplemyelomaandtheimpactofnovel therapies.Blood2008;111:2516–2552.

[2] Aragon-ChingJB,LiH,GardnerER,etal.Thalidomide analoguesasanticancerdrugs.RecentPatAnticancerDrug Discov2007;2:167–174.

[3] RichardsonPG,SchlossmanRL,WellerE.

ImmunomodulatorydrugCC-5013overcomesdrug

resistanceandiswelltoleratedinpatientswithrelapsed multiplemyeloma.Blood2002;100:3063–3067.

[4] KumarSK,TherneauTM,GertzMA,etal.Clinicalcourseof patientswithrelapsedmultiplemyeloma.MayoClinProc 2004;79:867–874.

[5] NookaA,GleasonC,LonialS.Improvinginductiontherapyin multiplemyeloma.CurrHematolMaligRep2010;5:119–128.

[6] VandeDonkNW,LokhorstHM,DimopoulosM,etal.

Treatmentofrelapsedandrefractorymultiplemyeloma intheeraofnovelagents.CancerTreatRev2011;37:

266–283.

[7] WeberDM,ChenC,NiesvizkyR,etal.,MultipleMyeloma (009)StudyInvestigators.Lenalidomideplusdexamethason forrelapsedmultiplemyelomainNorthAmerica.NEnglJ Med2007;357:2133–2142.

[8] DimopoulosM,SpencerA,AttalM,etal.,MultipleMyeloma (010)StudyInvestigators.Lenalidomideplus

dexamethasoneforrelapsedorrefractorymultiple myeloma.NEnglJMed2007;357:2123–2132.

[9] WangM,DimopoulosMA,ChenC,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneismoreeffectivethandexamethasone aloneinpatientswithrelapsedorrefractorymultiple myelomaregardlessofpriorthalidomideexposure.Blood 2008;112:4445–4451.

[10] MadanS,LacyMQ,DispenzieriA,etal.Efﬁcacyof retreatmentwithimmunomodulatorydrugs(IMiDs)in patientsreceivingIMiDsforinitialtherapyofnewly diagnosedmultiplemyeloma.Blood2011;118:1763–1765.

[11] RichardsonP,JagannathS,HusseinM,etal.Safetyand efﬁcacyofsingle-agentlenalidomideinpatientswith relapsedandrefractorymultiplemyeloma.Blood 2009;114:772–778.

[12] RichardsonP,LaubachJ,SchlossmanR,etal.Thepotential beneﬁtsofparticipatinginearly-phaseclinicaltrialsin multiplemyeloma:long-termremissioninapatientwith relapsedmultiplemyelomatreatedwith90cyclesof lenalidomideandbortezomib.EurJHaematol2012;88:

446–449.

acta haematologica polonica45(2014)89–92