Optimizing strategies lenalidomide therapy in the treatment of multiple myeloma

Praca poglądowa/Review

Strategie optymalizacji terapii lenalidomidem u chorych na szpiczaka plazmocytowego

Optimizing strategies lenalidomide therapy in the treatment of multiple myeloma

Agnieszka Szymczyk *, Iwona Hus

SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie,Polska

*Adresdokorespondencji:SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznej,UniwersytetuMedycznegowLublinie,ul.Staszica11, 20-081Lublin,Polska.Tel.:+(48-81)5345448.

Adresemail:agnieszka.szymczyk.med@wp.pl(A.Szymczyk).

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:15.10.2017 Zaakceptowano:25.10.2017 Dostępneonline:04.11.2017

Słowakluczowe:

 szpiczakplazmocytowy

 lenalidomid

 niewydolnośćnerek

 małopłytkowość

 neutropenia

 żylnachorobazakrzepowo- zatorowa

Keywords:

 Multiplemyeloma

 Lenalidomide

 Renalfailure

 Thrombocytopenia

 Neutropenia

 Venousthromboembolism

abstract

The introduction of new drugs (immunomodulators, proteasome inhibitors) into the treatmentofmultiplemyeloma(MM)has contributedtotheincreaseinresponse rates andalsotoa significantprolongationofoverallsurvival,allowingmultiplemyelomato become a chronic disease. Lenalidomide is an immunomodulatory agent, more effective and less toxic than the first immunomodulatory drug introduced into MM therapy-thalidomide.Lenalidomideshouldbegivencontinouslyandlongertreatment isassociatedwith increasedresponse rates andimproved quality ofresponse. Thatis whyprophylaxisandpropermanagementofadverseeventsisextremelyimportantfor continuationof thetherapy. Thedose of lenalidomide should bemodified inpatients withrenalfailureandcytopenias,alsoeffectivevenousthromboembolism(VTE)isrequi- red.Thisarticledescribesoptimizationoflenalidomidetherapywithregardtothemost commonclinicalproblems.

©2017PublishedbyElsevierSp.zo.o.onbehalfofPolskieTowarzystwoHematologów iTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

https://doi.org/10.1016/j.achaem.2017.10.002

0001-5814/©2017PublishedbyElsevierSp.zo.o.onbehalfofPolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologii iTransfuzjologii.

Wprowadzenie

Szpiczak plazmocytowy (multiple myeloma; MM) jest chorobą rozrostową układu krwiotwórczegowywodzącąsię z limfocytów B w końcowym etapie różnicowania, które przeszły proces rekombinacji klasy łańcucha ciężkiego im- munoglobulinyiwtypowychprzypadkachwydzielająbiałko monoklonalne. Jest trzecią pod względem częstości rozpo- znaniachorobąrozrostowąukładukrwiotwórczegowPolsce, nadalzaliczaną donieuleczalnych[1, 2]. Dzięki zastosowa- niu schematów leczenia z wykorzystaniem nowych leków, o odmiennym niż chemioterapia mechanizmie działania (lekiimmunomodulujące,inhibitoryproteasomu), przeżycie chorychnaMMw ciągu ostatnich10lat uległowydłużeniu oponad50%[1,3].

PoznaniebiologiiMMprzełożyłosięnawprowadzeniedo leczenia farmaceutyków ukierunkowanych nie tylko na konkretnecelemolekularne,ale takżeinterakcjeplazmocy- tów z mikrośrodowiskiem. Leki immunomodulującestano- wiły istotny przełom w terapii MM, wpływając na istotne zwiększenieodsetkaodpowiedzinaleczenie(overallresponse rate; ORR)i poprawęjej jakości, wydłużenie czasuwolnego od progresji choroby (progression free survival; PFS) oraz czasucałkowitegoprzeżycia(overallsurvival;OS)[2,4].

Lenalidomid – mechanizm działania i wyniki badań klinicznych

Lenalidomidjestlekiemimmunomodulujacymdrugiejgene- racji, analogiem talidomidu, który cechuje się większą skutecznością, mniejszą toksycznością i lepszą tolerancją.

Jegocząsteczkawiążebiałkocereblon(CRBN),którestanowi składnik kompleksu E3 ligazy ubikwityny. W wyniku tego typuoddziaływania dochodzi do wzrostu powinowac- twa kompleksu E3 ligazy ubikwityny do czynników trans- krypcyjnych IKZF1 (Ikaros) i IKZF3 (Aiolos), które odgrywają rolęw końcowym etapieprocesu różnicowania limfocytów B. Skutkiem tego typu oddziaływań jest zwiększona ubikwitynacja oraz wybiórcza degradacja tych białek, a obniżenie aktywności IKZF1 oraz IKZF3 prawdopodobnie odpowiadazacytotoksycznyefektlenalidomiduwstosunku doplazmocytówistymulujeuwalnianieIL-2przezlimfocyty T[5,6].

Mechanizm działania lenalidomidu charakteryzuje się istotnie większą aktywnością immunomodulującą i mniejszym wpływem na angiogenezę w porównaniu do talidomidu. W warunkach in vitro lenalidomid wykazuje około50000 xsilniejszązdolnośćhamowania wytwarzania czynnikamartwicynowotworu(tumornecrosisfactor;TNF)[4, 7]. Wykazano również, że moduluje on różne składowe układu immunologicznego poprzez hamowanie wytwarza- nia cytokin prozapalnych (Il-1, IL-6, IL-12) i zwiększanie syntezy przeciwzapalnych (IL-10), wpływa na kostymulację limfocytów T, aktywację limfocytów NK oraz nasilenie cytotoksyczności komórkowejzależnejod przeciwciał (anti- bodydependentcellcytotoxicity;ADCC).Lenalidomidwykazuje ponadto działanie antyangiogenne, antyproliferacyjne, hamuje adhezję niezbędną dla przekaźnictwa sygnałów

międzykomórkowych oraz powstawanieiaktywność osteo- klastów[4,7,8].

Wynikibadańprzedklinicznychpotwierdzonow próbach klinicznych.WbadaniuIfazy przeprowadzonymuchorych naoporną/nawrotowąpostać MM,uktórychstosowanolek w monoterapii,uzyskanoORR wynoszący20 26%,ustalono równieżzalecanądawkęlenalidomiduna25mg/dobę[9].

W badaniu klinicznym II fazy wykazano, że skojarzenie lenalidomiduzdeksametazonem(LenDex)powodujezwiększe- nieORRo30%przyzachowaniuprofilubezpieczeństwa[10].

W badaniachklinicznychIII fazy:MM-009[11]i MM-010 [12] dokonano porównania skuteczności terapii LenDex z monoterapią deksametazonem u chorych z opornym/

nawrotowym MM. Stwierdzono istotnie większy ORR w grupie chorych, uktórychzastosowano schematLenDex (60,6%vs. 21,9%),dłuższyczas doprogresji (timeto progres- sion;TTP)(13,4mies.vs4,6mies.)orazOS(38,0mies.vs31,6 mies.). Przewagę schematu LenDex w odniesieniu do OS obserwowano pomimopóźniejszegozastosowaniawterapii lenalidomiduu41,9%chorychzakwalifikowanychdoramie- niakontrolnego[10–12].

Zbiorcza analiza badań MM-009 i MM-010 wykazała, że długość terapii LenDex wpływa na poprawę jakości odpo- wiedzi. Jednocześnie stwierdzono, że w grupie chorych, którzy uzyskali bardzo dobrą częściową odpowiedź (very good partial response; VGPR) lub całkowitą remisję (complete remission; CR), PFS i OS były istotnie statystycznie dłuższe wporównaniuzgrupąbadanych,którzyuzyskaliczęściową remisję (partial remission; PR), niezależnie od momentu, w którym je stwierdzono [13]. Podobne wnioski płyną z badania Yeboah i wsp. [14], którzy wykazali, że czas trwania terapii LenDex przekłada się na pierwszorzędowe punktykońcowe(PFSiOS).Wczesnaredukcja dawkilenali- domidu(do 12.miesiącaterapii)wpływałanaskróceniePFS (2,9mies.vs21,8mies.)iOS(8,0miesvs42,5mies.).

Schematytrójlekowezlenalidomidem,kortykosteroidami ichemioterapiąlubinhibitoremproteasomu, takiejak:CRD (cyklofosfamid, lenalidomid, deksametazonem) [15], CPR (cyklofosfamid, prednizon, lenalidomid) [16], LenDox+D (lenalidomid, deksametazon, doksorubicyna) [17], DVd-R (deksametazon, bortezomib, lenalidomid) [18], które oce- niano w badaniach klinicznych I i II fazy u chorych na oporną/nawrotową postać MM, pozwoliły na dalsze zwięk- szenieORRdo70 80%[15–18].

WbadaniuklinicznymFIRST,któreprowadzonowgrupie chorychześwieżo rozpoznanymMMniekwalifikującychsię dowysokodawkowanej chemioterapii iautologicznej trans- plantacji komórek krwiotwórczych (HDT/autoHSCT), doko- nano porównaniaskutecznościterapiiLenDexprowadzonej wsposóbciągły(doczasuprogresjilubistotnejnietolerancji) lub przez 72 tygodnie z efektami leczenia melfalanem wskojarzeniuztalidomidemiprednizonem(schematMPT).

PFS był istotnie dłuższy w grupie chorych otrzymujących terapię LenDex w sposób ciągły w porównaniu do dwóch pozostałych schematów (25,5 mies. vs 20,7 mies. vs 21,2 mies.),aleczeniebyłodobrzetolerowane[19].Napodstawie tych danych, schemat LenDex stosowany do progresji lub istotnejnietolerancji)stałsięjednymzpodstawowychsche- matówzalecanych w leczeniu1.liniichorychniekwalifiku- jącychsiędoHDT/autoSCT[20].

W badaniach klinicznych III fazy oceniano również skuteczność zastosowanialeczenia podtrzymującegolenali- domidem u chorych na MM po HDT/autoSCT. W badaniu IFM2005-02wykazano, żewgrupiechorych otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem, ryzyko progresji choroby było istotnie statystycznie niższe (p<0,0001) [21].

W badaniu CALBG 100104 wykazano 61-procentową redukcję ryzyka progresji choroby w grupie chorych, u których zastosowano terapię podtrzymującą lenalidomi- dem,wporównaniudoplacebo[22].

Badaniaklinicznewykazałyzatem,żezastosowanielena- lidomidu w terapii podtrzymującej po HDT/autoSCT wydłużaPFS,jednakdanedotyczącewpływunaOSniebyły jednoznaczne.Dopierometaanalizaprzedstawionaw2016r.

przez McCarthy’ego i wsp. [23] podczas zjazdu American Societyof ClinicalOncology’s (ASCO) wykazała,że zastosowa- nie lenalidomidu w terapii podtrzymującej wydłuża OS (odsetek 7-letnich przeżyć wynosił 62% w grupie chorych otrzymujących leczenie podtrzymujące vs. 50% w grupie kontrolnej).Metaanaliza potwierdziłatakże wpływ leczenia podtrzymującegona długość TTP(52,8mies. vs23,5mies.).

Skuteczność tego typu leczenia była niezależna od głębo- kości odpowiedzi uzyskanej po HDT/autoSCT oraz czynni- kówprognostycznych[23].

Zgodniez wytycznymiEuropejskiej AgencjiLeków(Euro- peanMedicinesAgency;EMA),lenalidomidjestzarejestrowany w leczeniu MM, chłoniaka z komórek płaszcza (mantle cell lymphoma; MCL) oraz zespołu mielodysplastycznego (myelo- dysplastic syndrome; MDS) z izolowaną del5q-. W terapii MMlek zaleca się do stosowania u chorych z opornym/

nawrotowym MM (rekomendowany schemat LenDex), u chorych ze świeżo rozpoznanym MM niekwalifikujących się do HDT/autoSCT (schemat LenDex) oraz w leczeniu podtrzymującym u chorych z noworozpoznanym MM po HDT/autoSCT(rekomendowanamonoterapia)[24].WPolsce w leczeniu MM lenalidomid jest refundowany w ramach programu lekowego w terapii nawrotowego/opornegoMM, u chorych po terapii pierwszej linii opartej o bortezomib, niekwalifikującychsiędoHDT/autoSCT,uchorychpolecze- niu 1. linii u chorych z polineuropatią 2. / 3. stopnia (odpowiednio po talidomidzie i bortezomibie) oraz uchorychpoconajmniejdwóchliniachleczenia[25].

Działania niepożądane lenalidomidu

Potwierdzonaskutecznośćlenalidomidusprawia,żestanowi on aktualnie bardzoważną opcję terapeutyczną u chorych naMM.Leczenieniejestjednakpozbawionedziałańniepo- żądanych.Ponadto, zuwaginastarszywiek,wieluchorych z rozpoznaniem MM jest obarczonych licznymi chorobami towarzyszącymi. Z powyższych względów,znajomość stra- tegii umożliwiających optymalizację terapii jest ważna wcodziennejpraktyceklinicznej[26].

Profil działań niepożądanych lenalidomidujest inny niż w przypadku talidomidu. Do najważniejszych należą mielosupresjaipowikłaniazakrzepowo-zatorowe(przypod- aniu z kortykosteroidami). Stosowanie lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem ma istotny wpływ na

tolerancjęleczeniawodniesieniudodziałańniepożądanych, np.powikłańinfekcyjnych.Dodziałańniepożądanychlena- lidomidunależąrównież:zmęczenieiwysypkiskórne[2,26].

Opisywano także zwiększone ryzyko występowania wtór- nychpierwotnychnowotworów(secondprimarymalignancies;

SPM)[26].

Terapia lenalidomidem u chorych z niewydolnością nerek

Eliminacjalenalidomiduodbywasiędrogąnerkopochodnąna drodze aktywnegowydzielaniacewkowegoifiltracjikłębusz- kowej. W związkuz powyższym uchorych z ciężką niewy- dolnościąnerekokrespółtrwanialekujestwydłużonyo6 12 godzin,cozwiększaryzykodziałańniepożądanych[27].

Liczba badań dotyczących terapii lenalidomidem uchorychnaMMz niewydolnościąnerekjestograniczona, gdyż w większości badań klinicznych II i III fazy stężenie kreatyniny > 2mg/dl stanowiło kryterium wykluczające z udziału w badaniu[28]. W badaniach MM-009 i MM-010 dokonano porównania skuteczności terapii LenDex z monoterapiądeksametazonem uchorych z nawrotowym MM zprawidłowąlub zaburzonąfunkcjąnerek.Niestwier- dzono zależności pomiędzy ORR oraz głębokością odpowie- dzinastosowaneleczenieaklirensemkreatyniny(creatinine clearance;CrCl).Zwróconojednakuwagęnafakt,żewgrupie chorych z ciężką niewydolnością nerek częściej obserwo- wano małopłytkowość, która obligowała doredukcji dawki lenalidomidu lub okresowego wstrzymania terapii.Ponadto wykazano istotne statystycznie skrócenie OS u chorych z ciężkąniewydolnościąnerek w porównaniuz grupącho- rych bezcech ichdysfunkcji.U 68% chorychobserwowano poprawęfunkcjinerekpozakończonejterapii[29].

Podobne wyniki uzyskali Dimopoulosi wsp. [30], którzy w grupie 50 chorych z nawrotowym i/lub opornym MM ocenialiefektyterapiiLenDexwzależnościodfunkcjinerek.

ORR wśródchorychzCrCl<50/min.wynosił58%vs60,5%

w grupiezprawidłowąfunkcjąnerek.Całkowitąnormaliza- cję funkcji nerek uzyskano u 25% badanych, a poprawę ich funkcji u 16%. W badaniu nie wykazano zwiększonej częstości działań niepożądanych w grupie chorych zniewydolnościąnerek.

Roig iwsp. [31] dokonali retrospektywnej analizy grupy 15 chorych zrozpoznaniem MM zeskrajną niewydolnością nerek wymagającą leczenia nerkozastępczego, u których w terapii zastosowano LenDex. U 57% badanych uzyskano poprawęfunkcjinerek,awjednymprzypadkuuniezależnie- nieodleczenianerkozastępczego.

Niesvizkyiwsp.[32]potwierdzilinatomiast,żeuchorych z noworozpoznanymMM,niedializowanych, uktórychCrCl

 40ml/min, terapia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem wiąże się ze wzrostem liczby działań niepożądanych oraz ośmiokrotnie większym ryzykiem koniecznościredukcjidawki.

W trakcie terapii lenalidomidem u chorych na MM konieczna jest systematyczna kontrola funkcji nerek. Lek jest wartościową opcją terapeutyczną dla chorych na MM zniewydolnościąnerek,jednakkoniecznejestdostosowanie

dawki do wartości CrCl (Tab. I.) i liczby granulocytów obojętnochłonnych(absolute neutrophilcount; ANC) oraz pły- tek krwi (platelet; PLT) w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanychimożliwościkontynuacjiterapii[26].

Terapia lenalidomidem u chorych w starszym wieku

MM jest chorobą osób starszych. Szacuje się, że mediana wiekuwchwilizachorowaniato72lata, wzwiązkuzczym odpowiednie dostosowanie dawki leków jest istotnym zagadnieniem w praktyce klinicznej[1]. Wbadaniach MM- 009 i MM-010 oceniano skuteczność terapii lenalidomidem wtrzechgrupachwiekowych: <65.r.ż.,65 75lati>75.r.ż.

UchorychleczonychschematemLenDex,zarównoORR,jak i długość TTP we wszystkich grupach wiekowych były porównywalne. Takie same wyniki uzyskano w przypadku zastosowaniainnegokryterium podziałunagrupywiekowe (<65.r.ż.i>65.r.ż.)[33,34].

W populacji chorych starszych obserwowano jednak więcej działań niepożądanych, takich jak: niedokrwistość, powikłania zakrzepowo-zatorowe,polineuropatia czy zabu- rzeniazestrony układupokarmowego[35,36].Konieczność redukcjidawkizachodziłaczęściejuchorychpowyżej75.r.ż., jednak nie przełożyło się to na gorsze efekty terapii.

Wzwiązku z powyższym, schemat LenDexmoże stanowić bezpieczną opcję terapeutyczną dla chorych starszych.

Dawki leków powinny być jednak zmniejszone już na początkuleczenia.U pacjentóww wieku> 75. r.ż.obciążo- nychchorobamiwspółistniejącymipoczątkowadawkalena- lidomiduniepowinnaprzekraczać15mg/dobę[37].Zalecaną modyfikację dawkowania deksametazonu przedstawiono wtabeliII[26].

Madyfikacja dawkowania lenalidomidu w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej

Mielosupresja jest często opisywanymdziałaniemniepożą- danym związanym z terapią lenalidomidem. W badaniach MM-009iMM-010neutropenięstopnia3.opisanou35,5%, anemię u10,8%, a małopłytkowośću 13,0% chorychleczo- nych według schematu LenDex. Neutropenia była najczę- ściej opisywanym zdarzeniem niepożądanym w trakcie pierwszych12miesięcyterapii,jednakczęstośćwystępowa- niagorączkineutropenicznejbyła mała(3%chorych),w 3%

przypadkówdoprowadziładoprzerwaniaterapiilenalidomi- dem, aw 14% przyczyniłasiędoredukcjidawki [13].Chen i wsp. [38] opisują toksyczność hematologiczną jako naj- częstsze zdarzenie niepożądane w trakcie leczenia LenDex (49%badanych)uchorychznawrotowym/opornymMM.

Wprzypadkuzmniejszenialiczbyneutrofilówponiżej0,5 G/lrekomenduje sięwstrzymanie terapiilenalidomidemdo TabelaI–ZalecanedawkowanielenalidomiduuchorychzniewydolnościąnerekwzależnościodwartościClCroraz parametrówmorfologiikrwiobwodowej[31]

TableI–RecommendeddosageoflenalidomideinpatientswithrenalimpairmentbasedonClCrandcompletebloodcount[31]

Analizowane parametry

Dawkalenalidomidu

ANC>1G/l, Klirens kreatyniny

ClCr50ml/min 25mg/dobę Zmodyfikujdawkowaniew

przypadkuzmianywartości ClCrorazparametrówmorfologii krwiobwodowej

PLT>50G/l ClCr>50ml/min

30ml/min

10mg/dobę ClCr30ml/min 15mgcodrugidzień ClCr30ml/min,

choryhemodializowany

5mg/dobę,wdniudializydawkę należypodaćpoHD

ANC<1G/l, Klirens kreatyniny

ClCr50ml/min 15mg/dobę,wleczeniuwspomagającym G-CSF,transfuzjeKKP

PLT<50G/l ClCr>50ml/min

30ml/min

15mgcodrugidzień,wleczeniu wspomagającym

G-CSF,transfuzjeKKP

ClCr30ml/min 5mg/dobę,wleczeniuwspomagającymG-CSF, transfuzjeKKP

ClCr30ml/min, choryhemodializowany

5mgcodrugidzień,wleczeniu wspomagającymG-CSF,transfuzjeKKP;

wdniudializydawkęnależypodaćpoHD KKP koncentratkrwinekpłytkowych,HD hemodializa

TabelaII–Zalecanedawkowaniedeksametazonuw zależnościodwieku[31]

TableII–Recommendeddosageofdexamethasoneaccording totheageofpatients[31]

Wiek Dawkadeksametazonu

<65.r.ż. 40mg/dobęwdniach1. 4.i15. 18.

przez4kolejnecykleleczenia, anastępnie40mg/dobęwdniach1., 8.,15.i22.każdegocyklu

65.S75.r.ż. 40mg/dobęwdniach1.,8.,15.i22.

każdegocyklu

>75.r.ż. 20mg/dobęwdniach1.,8.,15.i22.

każdegocyklu

kolejnegocykluleczeniaorazzastosowanieczynnikastymu- lującego tworzenie kolonii granulocytów (granulocyte colony- stimulating factor; G-CSF). Dalsze postępowanie jest uzależ- nioneodliczbyANC wmomencie rozpoczynaniakolejnego cykluleczeniaoraz odczynników prognostycznych(Ryc.1., Tab. III.) [26]. Jeśli liczbaPLT zmniejszy się poniżej25 G/l, rekomendujesiępostępowaniezgodniezzaleceniamiprzed- stawionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego (Ryc.2.,Tab.III.)[24].

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ryzykochorobyzakrzepowo-zatorowej(venousthromboembo- lism; VTE), jest niskie, gdy lenalidomid jest stosowany wmonoterapii[39],jednakwprzypadkuterapiiskojarzonej zdeksametazonemzwiększasięod3,7 6%przystosowaniu małych dawek glikokortykosteroidów do 12 18% przy dużych dawkach [40]. W grupie zwiększonego ryzyka VTE znajdują się chorzy starsi, leczeni erytropoetyną, z dodatnim wywiadem w kierunku VTE, unieruchomieni [41].Upodłożamechanizmówzwiązanychze zwiększonym ryzykiemVTEw grupiechorychnaMMleczonychlenalido- midem leży wzrost aktywności czynnika von Willebranda orazczynnikaVIII,obniżenieekspresjiPU.1iwzrostekspre- sjiPAR-1[42,43].

Badaniaklinicznepotwierdziły,żezastosowanieprofilak- tyki VTE opartej na heparynie drobnoczasteczkowej (low- molecular-weight heparin; LMWH) lub niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (ang. acetysalicylic acid; ASA) – w zależności odryzyka wystąpieniaVTE redukują częstość zakrzepicy do 2 5%. Dlatego przed rozpoczęciem terapii LenDex należy określić czynniki ryzyka wystąpienia

VTE oraz prowadzić profilaktykę zgodnie z zaleceniami (Ryc.3.)[26].

Postępowanie w przypadku innych powikłań terapii lenalidomidem

Zmianyskórne sąopisywaneu16%chorychotrzymujących terapięLenDex,częściejwtrakciepierwszegocykluleczenia.

Zazwyczaj ustępują samoistnie w ciągu kilku tygodni.

W przypadkach, gdy wysypka plamisto-grudkowa jest roz- legła, może być konieczne zastosowanie małych dawek prednizonu i/lub leków przeciwhistaminowych. Zmiany skórne rzadko stanowią przyczynę przerwania terapii lub redukcjidawkilenalidomidu,jednakwprzypadkuwystąpie- nia rozległych zmian o charakterzepęcherzowym lub zes- połu Stevensa-Johnsonakontynuacja terapiilenalidomidem jestprzeciwwskazana[26].

Zmęczenie było opisywane u 27% chorych uczestniczą- cych w badaniach klinicznych MM-009 i MM-010 [13].

W przypadku wystąpienia tego objawu przerwanie terapii

Ryc.1–Zaleceniadotyczącepostępowaniawprzypadkuwystąpieniaciężkiejneutropeniiwtrakcieleczenialenalidomidem wskojarzeniuzdeksametazonem(napodstawie:[26]).

Fig.1–Recommendedapproachtothemanagementofsevereneutropeniaduringlenalidomidedexamethasonetherapy (basedon:[26])

TabelaIII–Poziomyredukcjidaweklenalidomidu,u chorych,uktórychwystąpiłatoksycznościhematolo- giczna[22,31]

TableIII–Levelsoflenalidomidedosereductioninpatients withtreatment-relatedhaematologicaltoxicity[22,31]

Poziomredukcjidawki Dawkalenalidomidu

dawkapoczątkowa 25mg

-1 15mg

-2 10mg

-3 5mg

Ryc.2–Zaleceniadotyczącepostępowaniawprzypadkuwystąpieniamałopłytkowościwtrakcieleczenialenalidomidemw skojarzeniuzdeksametazonem(napodstawie:charakterystykaproduktuleczniczego).

Fig.2–Recommendedapproachtothemanagementofthrombocytopeniaduringlenalidomidedexamethasonetherapy(basedon:

productcharacteristics).

Ryc.3–ZaleceniadotycząceprofilaktykiVTEwtrakcieleczenialenalidomidemwskojarzeniuzdeksametazonem.Czynniki ryzyka:otyłość(BMI>30),VTEwwywiadzie,wrodzonatrombofilia/zaburzeniakrzepnięcia,unieruchomienie/zabieg chirurgicznywciąguostatnich6tygodni,chorobyukładusercowo-naczyniowego,cukrzyca,niewydolnośćnerek,

przewlekłechorobyzapalne,ostrezakażenia,stanpoimplantacjicewnikanaczyniowegolubukładustymulujacegoserca, hormonalnaterapiazastępcza,stosowaniewleczeniutamoksifenulubsilbestrolu,deksametazonuwdużychdawkach, antracyklin,wielolekowejchemioterapii,czynnikówstymulującycherytropoezę,zespółnadlepkości(napodstawie:[26]).

Fig.3–RecommendationsforVTEprophylaxisduringlenalidomidedexamethasonetherapy.Riskfactors:obesity(BMI>30),history ofVTE,innatethromboembolic/coagulationdisorders,immobilization/surgeryinthepast6weeks,cardiovasculardisease,diabetes, renalfailure,chronicinflammatorydisease,acuteinfection,hormonereplacementtherapy,treatmentwithtamoxifen,silbestrol,high dosesofdexamethasone,anthracyclines,multidrugchemotherapyorerythropoiesisstimulatingagents,hyperviscositysyndrome (basedon:[26]).

lenalidomidem nie jest rekomendowane, należy jednak wykluczyćwtórneprzyczyny,takiejak:anemia, niedoczyn- nośćtarczycy,infekcje,zaburzeniadepresyjne[26].

Zakażenia były opisywane u 14% chorych leczonych LenDexwbadaniachMM-009/MM-010.Brakjestrekomenda- cji dotyczących prowadzenia ich diagnostyki i terapii, dlatego należy prowadzić antybiotykoterapię zgodnie zobowiązującymilokalniezasadami[26].

Pierwszewnioskipłynące zbadańklinicznych IFM2005- 002 [21], CALGB 100104 [22], MM-015 [35] wskazywały na związek pomiędzy terapią lenalidomidem a częstością występowaniaSPM.Metaanalizaz2014r.takżepotwierdziła wyższeryzykoSPMwgrupiechorychotrzymującychlenali- domid (3,1% vs 1,4%) w pierwszej linii leczenia. Częstość występowaniaposzczególnych nowotworów była porówny- walna w obu grupach chorych, wyjątek stanowiły jedynie nowotwory układu moczowego, które były częściej rozpo- znawane u pacjentów leczonych lenalidomiedem. Jedno- cześnie zwrócono uwagę, że śmiertelność związana z SPM (2,4%)byłaistotnieniższaniżśmiertelnośćzwiązanazeMM (26,5%) lub z powikłaniami terapii (9,8%) [44]. Metaanaliza przedstawionaprzezMcCarthy’egoiwsp.[23]podczasASCO w2016r.wykazała,żezastosowanielenalidomiduwterapii podtrzymującej wiążesięz2,31-krotniewyższymryzykiem hematlogicznych SPM i 1,71-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju wtórnych pierwotnychnowotworów litych, jednak korzyścipłynącezzastosowanialekuznacznieprzewyższają ryzykozwiązanezwystępowanieSPM.Kwalifikującchorego doterapiiopartejnalenalidomidzie,zawszenależybraćpod uwagęryzyko SPM.Wzwiązkuz powyższymw codziennej praktyce klinicznej należy zwracać uwagę na objawy mogącesugerowaćchorobęnowotworową,achorymzalecać badania profilaktyczne zgodnie ze standardami opracowa- nymidlacałejpopulacji[23].

Lenalidomid w terapii podtrzymującej u chorych po HDT/autoSCT

Leczeniepodtrzymującelenalidomidemnależyrozpocząćpo uzyskaniurekonstytucjihematologicznej(liczbaANC>1G/l, PLT > 75 G/l), przy braku cech progresji choroby. Dawka początkowa lenalidomidu powinna wynosić 10mg/dobę.

Leczenie stosuje siędo progresji chorobylub cechnietole- rancji. Po 3. cyklu leczenia u chorych, u których nie obserwujesiędziałańniepożądanych,terapiidawkęmożna zwiększyćdo15mg/dobę[24].

U większości chorych leczenie jest dobrze tolerowane, jednak pewne ograniczenie może stanowić mielotoksycz- ność Wprzypadku wystąpienia toksycznościhematologicz- nej rekomenduje się postępowanie zgodnie z zaleceniami producentaleku(Ryc.4.,i5.,Tab.IV.)[24].

Podsumowanie

W terapii MM w ciągu ostatnich lat dokonał się ogromny postęp, który przełożył się na istotną poprawę rokowania.

Wceluuzyskaniaoptymalnychwynikówleczeniawskazana jest właściwa profilaktyka i odpowiednie postępowanie

wprzypadkuwystąpieniadziałańniepożądanych.Wtrakcie terapii lenalidomidem niezbędna jest modyfikacja dawki wzależnościodfunkcjinerekiobecnościcytopenii,profilak- tyka VTE, systematyczna kontrola stanu klinicznego cho- Ryc.4–Zaleceniadotyczącepostępowaniawprzypadku wystąpienianeutropeniiwtrakcieleczenia

podtrzymującegolenalidomidemuchorychpoHDT/

autoSCT(napodstawie:charakterystykaproduktu leczniczego).

Fig.4–Recommendationsforneutropeniamanagementduring lenalidomidemaintenancetherapyinpatientsafterHDT/ autoSCT(basedon:medicinalproductcharacteristic).

Ryc.5–Zaleceniadotyczącepostępowaniawprzypadku wystąpieniamałopłytkowościwtrakcieleczenia podtrzymującegolenalidomidemuchorychpoaHDT/

autoSCT(napodstawie:charakterystykaproduktu leczniczego).

Fig.5–Recommendationsforthrombocytopeniamanagement duringlenalidomidemaintenancetherapyinpatientswithHDT /autoSCT(basedon:productcharacteristics).

rego, wyników badań laboratoryjnych oraz ewentualnie odpowiedniaredukcjadawki.

Wkład autorów/Authors’ contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

IH Celgene: wykłady sponsorowane, wyjazdy sponsoro- wanenakonferencjenaukowe

ASz Celgene:wyjazdysponsorowanenakonferencje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] DmoszyńskaA,Usnarska-ZubkiewiczL,WalewskiJ,etal.

ZaleceniaPolskiejGrupySzpiczakowejdotyczące

rozpoznawaniaileczeniaszpiczakaplazmocytowegooraz innychdyskrazjiplazmocytowychnarok2017.Acta HaematolPol2017.https://doi.org/10.1016/j.achaem.2017.

05.003.

[2] vandeDonkNWCJ,GörgünG,GroenRWJ,etal.

Lenalidomideforthetreatmentofrelapsedand refractorymultiplemyeloma.CancerManagRes 2012;4:253–268.

[3] JamroziakK.Terapianawrotowegoiopornegoszpiczaka plazmocytowego.Hematologia2011;2:116–130.

[4] PiechnikA,GiannopoulosK.Lekiimmunomodulującew terapiiszpiczakaplazmocytowego.Hematologia 2011;2:105–115.

[5] ZhuY,BraggioE,ShiCh,etal.Cereblonexpressionis requiredfortheantimyelomaactivityoflenalidomideand pomalidomide.Blood2011;4771–4779(abstract).

[6] LuG,MiddletonRE,SunH,etal.Themyeloma druglenalidomidepromotesthecereblon- dependentdestructionofIkarosproteins.Science 2014;343:305–309.

[7] VenumadhavKotla,SwatiGoel,SangeetaNischal.etal.

Mechanismofactionoflenalidomideinhematological malignancies.JHematolOncol2009;2:36.http://dx.doi.org/

10.1186/1756-8722-2-36.

[8] ChangX,ZhuY,ShiCh,StewartAK.Mechanismof immunomodulatorydrugs’actioninthetreatmentof multiplemyeloma.ActaBiochimBiophysSin(Shanghai) 2014;46:240–253.

[9] RichardsonPG,SchlossmanRL,WellerE,etal.

ImmunomodulatorydrugCC-5013overcomesdrug resistanceandiswelltoleratedinpatientswithrelapsed multiplemyeloma.Bllod2002;100:3063–3067.

[10] RichardsonP,JagannathS,HusseinM,etal.Safetyand efficacyofsingle-agentlenalidomideinpatientswith relapsedandrefractorymultiplemyeloma.Blood 2009;114:772–778.

[11] DimopoulosM,SpencerA,AttalM,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneforrelapsedorrefractorymultiple myeloma.NEnglJMed2007;357:2123–2132.

[12] WeberDM,ChenC,NiesvizkyR,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneforrelapsedmultiplemyelomainNorth America.NEnglJMed2007;357:2133–2142.

[13] DimopoulosMA,ChenC,SpencerA,etal.Long-term follow-uponoverallsurvivalfromtheMM-009andMM-010 phaseIIItrialsoflenalidomideplusdexamethasonein patientswithrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.

Leukemia2009;23:2147–2152.

[14] YeboahE,Masih-KhanE,MasseyCh,etal.ProlongedUseof Lenalidomide(12Cycles)forMultipleMyeloma(MM)Is FrequentlyAffectedbyDose-LimitingThrombocytopenia butIsAssociatedwithImprovedQualityofResponseand Survival.Blood2009;114.abstract1886.

[15] ScheyS,MorganGJ,RamasamyK,etal.CRD:APhase1Dose EscalationStudytoDeterminetheMaximumTolerated DoseofCyclophosphamideinCombinationwith

LenalidomideandDexamethasoneinRelapsed/Refractory Myeloma.Blood2008;112.abstract3707.

[16] ReeceDE,RodriguezGP,ChenC,etal.PhaseI-IItrialof bortezomibplusoralcyclophosphamideandprednisonein relapsedandrefractorymultiplemyeloma.JClinOncol 2008;26:4777–4783.

[17] KnopS,GereckeC,LiebischP,etal.Lenalidomide, adriamycin,anddexamethasone(RAD)inpatientswith relapsedandrefractorymultiplemyeloma:areportfrom theGermanMyelomaStudyGroupDSMM

(DeutscheStudiengruppeMultiplesMyelom).Blood 2009;113:4137–4143.

[18] BazR,WalkerE,KaramMA,etal.Lenalidomideand pegylatedliposomaldoxorubicin-basedchemotherapyfor relapsedorrefractorymultiplemyeloma:safetyand efficacy.AnnOncol2006;17:1766–1771.

TabelaIV–PoziomyredukcjidaweklenalidomidustosowanegowleczeniupodtrzymującymuchorychpoautoHSCTw przypadkuwystąpieniatoksycznościhematologicznej[22]

TableIV–LevelsofdosereductionsoflenalidomideusedasmaintenancetherapyinpatientsafterHDT/autoSCTwithtreatment- realtedhaematologicaltoxicity[22]

Poziomredukcji dawki

Dawkalenalidomidu,uchorych,uktórych dawkapoczątkowawynosiła10mg

Dawkalenalidomiduuchorych,uktórychdawkę zwiększonodo15mg(od3.cykluleczenia)

-1 5mg 10mg

-2 5mgwdniach1 21cyklu 5mg

-3 - 5mgwdniach1 21cyklu

[19] BenboubkerL,DimopoulosMA,DispenzieriA,etal.

Lenalidomideanddexamethasoneintransplant-ineligible patientswithmyeloma.NEnglJMed2014;371:906–917.

[20] MoreauP,MiguelJS,SonneveldP,etal.Multiplemyeloma:

ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatment andfollow-up.AnnOncol2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

[21] AttalM,Lauwers-CancesV,MaritG,etal.Lenalidomide maintenanceafterstem-celltransplantationformultiple myeloma.NEnglJMed2012;366:1782–1791.

[22] McCarthyPL,OwzarK,HofmeisterCC,etal.Lenalidomide afterstem-celltransplantationformultiplemyeloma.N EnglJMed2012;366:1770–1781.

[23] McCarthyPL,HolsteinSA.Roleofstemcelltransplantand maintenancetherapyinplasmacelldisorders.Hematology AmSocHematolEducProgram2016;2016:504–511.

[24] http://ec.europa.eu/health/documents/

community-register/2017/20170918138636/anx_138636_pl.

pdf.

[25] http://onkologia-online.pl/upload/obwieszczenie/2016.12.

28/b/b.54.pdf.

[26] DimopoulosMA,PalumboA,AttalM,etal.Optimizingthe useoflenalidomideinrelapsedorrefractorymultiple myeloma:consensusstatement.Leukemia2011;25:749–760.

[27] ChenN,ZhouS,PalmisanoM.ClinicalPharmacokinetics andPharmacodynamicsofLenalidomide.Clin

Pharmacokinet2017;56:139–152.

[28] CharlińskiG,OstrowskiG.Wiater.Lekiimmunomodulujące orazinhibitoryproteasomówwleczeniuchorychna szpiczakaplazmocytowegozniewydolnościąnerek.Acta HaematolPol2012;43:173–186.

[29] DimopoulosM,AlegreA,StadtmauerEA,etal.Theefficacy andsafetyoflenalidomideplusdexamethasoneinrelapsed and/orrefractorymultiplemyelomapatientswithimpaired renalfunction.Cancer2010;116:3807–3814.

[30] DimopoulosMA,ChristoulasD,RoussouM,etal.

Lenalidomideanddexamethasoneforthetreatmentof refractory/relapsedmultiplemyeloma:dosingof lenalidomideaccordingtorenalfunctionandeffecton renalimpairment.EurJHaematol2010;85:1–5.

[31] RoigM,IbañezA,GarcíaI,etal.Activityandsafetyof lenalidomideanddexamethasoneinmultiplemyeloma patientswithadvancedrenalfailure:aspanishmulticenter retrospectivestudy.Blood2009;114.abstract1886.

[32] NiesvizkyR,NaibT,ChristosPJ,etal.Lenalidomide- inducedmyelosuppressionisassociatedwithrenal dysfunction:adverseeventsevaluationoftreatment-naïve patientsundergoingfront-linelenalidomideand

dexamethasonetherapy.BrJHaematol2007;138:640–643.

[33] LonialS,KnightR,DimopolousM,etal.Effectoflen/dexin MMindifferentagegroups.Hematologica2007;92(suppl 2):171(abstract).

[34] Chanan–KhanA,WeberD,DimopolousM,etal.

Lenalidomide(l)incombinationwithdexamethasone(d) improvessurvivalandtimetoprogressioninelderly patients(pts)withrelapsedorrefractory(rel/ref)multiple myeloma(MM).Blood2006;108:1014(abstract).

[35] PalumboA,HajekR,DelforgeM,etal.Continuous lenalidomidetreatmentfornewlydiagnosedmultiple myeloma.NEnglJMed2012;366:1759–1769.

[36] Chanan-KhanAA,LonialS,WeberD,BorrelloI,etal.

Lenalidomideincombinationwithdexamethasone improvessurvivalandtime-to-progressioninpatients65 yearsoldwithrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.Int JHematol2012;96:254–262.

[37] LaroccaA,PalumboA.OptimizingTreatmentfor ElderlyPatientsWithNewlyDiagnosedMultiple

Myeloma:APersonalizedApproach.JClinOncol2016;pii:

JCO686113.

[38] ChenC,ReeceDE,SiegelD,etal.Expandedsafety experiencewithlenalidomideplusdexamethasonein relapsedorrefractorymultiplemyeloma.BrJHaematol 2009;146:164–170.

[39] RichardsonPG,SchlossmanRL,WellerE,etal.

ImmunomodulatorydrugCC-5013overcomes drugresistanceandiswelltoleratedin

patientswithrelapsedmultiplemyeloma.Blood 2002;100:3063–3067.

[40] MenonSP,RajkumarSV,LacyM,etal.Thromboembolic eventswithlenalidomide-basedtherapyformultiple myeloma.Cancer2008;112:1522–1528.

[41] PalumboA,RajkumarSV,DimopoulosMA,etal.Prevention ofthalidomide-andlenalidomide-associatedthrombosisin myeloma.Leukemia2008;22:414–423.

[42] PalR,MonaghanSA,HassettAC,etal.

ImmunomodulatoryderivativesinducePU.1down- regulation,myeloidmaturationarrest,andneutropenia.

Blood2010;115:605–614.

[43] CarrierM,LeGalG,TayJ,etal.Ratesofvenous thromboembolisminmultiplemyelomapatients

undergoingimmunomodulatorytherapywiththalidomide orlenalidomide:asystematicreviewandmeta-analysis.J ThrombHaemost2011;9:653–663.

[44] PalumboA,BringhenS,KumarSK,etal.Secondprimary malignancieswithlenalidomidetherapyfornewly diagnosedmyeloma:ametaanalysisofindividualpatient data.LancetOncol2014;15:333–342.