Zastosowanie buprenorfiny podawanej przezskórnie w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego
The application of transdermal buprenorphine in the treatment of chronic cancer pain
Aleksandra Ciałkowska-Rysz, Sylwia Kaźmierczak-Łukaszewicz, Leszek Gottwald
Pracownia Medycyny Paliatywnej, Katedra Onkologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
S t r e s z c z e n i e
Wprowadzenie: Buprenorfina jest półsyntetycznym silnym opioidem, o nietypowych właściwo- ściach fizykochemicznych. Ze względu na korzystny profil farmakokinetyczny znajduje coraz szersze zastosowanie w leczeniu silnego bólu nowotworowego i nienowotworowego.
Cel pracy: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania buprenorfiny podawanej przezskór- nie w leczeniu bólu nowotworowego.
Materiał i metody: Badanie miało charakter nieinwazyjny, polegało na analizie dokumentacji medycznej 74 pacjentów leczonych z powodu bólu nowotworowego w Poradni Medycyny Palia- tywnej oraz Hospicjum Domowym w Łodzi. Stosowano buprenorfinę podawną przezskórnie w dawkach 35–105 µg/godz. W leczeniu uzupełniającym wykorzystywano inne leki o działaniu analgetycznym wg wskazań. Efekt działania przeciwbólowego oceniano za pomocą trzypunkto- wej skali oceny werbalnej jako dobry, mierny lub brak efektu. Wyniki opracowano statystycznie.
Wyniki: U wszystkich chorych obserwowano zmniejszenie nasilenia bólu. Efekt przeciw- bólowy buprenorfiny oceniono jako dobry u 60 (81,08%) i jako mierny u 14 osób (18,92%) (p < 0,001). Zaparcia występowały u 21 (28,38%), a nudności u 5 chorych (6,77%), z tego wymio- ty u 2 (2,7%) osób. U 3 chorych stwierdzono skórne odczyny uczuleniowe (4,05%), a u jednego chorego z nadmierną potliwością skóry tendencję do odklejania się plastrów (1,36%). Nie obser- wowano innych powikłań związanych ze stosowaną terapią.
Wnioski: Buprenorfina podawana przezskórnie w obserwowanej grupie chorych umożliwiała dobrą kontrolę bólu. Lek był dobrze tolerowany, a nieliczne objawy niepożądane miały niewiel- kie nasilenie. Nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych przy jednoczesnym stoso- waniu innych leków przeciwbólowych.
Słowa kluczowe: buprenorfina podawana przezskórnie, ból nowotworowy.
A b s t r a c t
Introduction: Buprenorphine is a semi-synthetic opioid which has interesting physicochemi- cal properties. Due to its beneficial pharmacokinetic profile, it is becoming widely used in the treatment of severe cancer and non-cancer pain.
Aim of the study: To evaluate the effectiveness and safety of transdermal buprenorphine in the treatment of cancer pain.
Material and methods: This research was not invasive since it was based on the analysis of medical documentation of 74 patients suffering from cancer pain, treated in the Regional Centre of Oncology in Lodz and in the home hospice. Buprenorphine in the dose range of 35-105 µg/hour was applied. In the complementary treatment, other medicines having an analgesic effect were used in accordance with recommendations. Analgesic effects were assessed on the basis of a 3-point verbal evaluation scale (good effect, mediocre effect and no effect). Obtained results were analyzed statistically.
Results: Pain relief was observed in all patients. The effect of buprenorphine was described as good in 60 patients (81.08%) and as mediocre in 14 patients (18.92%) (p < 0.001). Constipation was observed in 21 patients (28.38%), nausea in 5 patients (6.77%), vomiting occurred in 2 patients
(2.70%) and dermal allergic reaction in 3 patients (4.05%). A tendency toward plaster unsticking occurred in one patient with hyperhidrosis (1.36%). No other complications associated with the applied therapy were observed.
Conclusions: The treatment of the study group with transdermal buprenorphine was associated with good pain control. This drug was well tolerated; side-effects were sparse and not intense.
No additional side effects induced by simultaneous use of other analgesics were observed.
Key words: buprenorphine, transdermal, cancer pain.
A d r e s d o k o r e s p o n d e n c j i :
dr n. med. Aleksandra Ciałkowska-Rysz, Pracownia Medycyny Paliatywnej Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Ciołkowskiego 3, 93-509 Łódź, tel. +48 42 689 54 84
WPROWADZENIE I CEL PRACY
Ból jest jednym z najczęstszych objawów choro- by nowotworowej. Dotyczy 18–50% ogółu chorych na nowotwory złośliwe i prawie 75% pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową [1, 2]. Oko- ło 40–50% osób zgłaszających ból nowotworowy określa jego natężenie jako średnie lub duże, a 25–30% jako bardzo duże [1]. Pomimo ciągłego do- skonalenia metod farmakologicznego leczenia bólu, w tej grupie chorych z różnych przyczyn efektyw- ność działań analgetycznych pozostaje nadal niewy- starczająca.
Obecnie jedna z często wybieranych form lecze- nia bólu nowotworowego to podawanie leków dro- gą przezskórną, w postaci preparatów o stałej szyb- kości uwalniania leku do krwiobiegu. Ta droga podawania jest szczególnie polecana w przypad- kach utrudnionego połykania ze względu na bezpo- średni efekt obecności guza nowotworowego lub też z powodu występowania dysfagii, nudności i/lub wymiotów [3]. Także u chorych bez zaburzeń poły- kania przezskórne podawanie leków bywa często postępowaniem z wyboru, związanym z minimali- zacją objawów niepożądanych [3].
Buprenorfina to półsyntetyczny, silny lek opio- idowy dostępny od ponad 30 lat. W terapii bólu no- wotworowego o średnim i dużym natężeniu prze- ważnie stosuje się jednak inne silne opioidy [1, 2, 4].
Częstość wykorzystywania buprenorfiny u pacjen- tów z tej grupy wydaje się być zbyt mała w odniesie- niu do jej faktycznych właściwości [1]. Wbrew po- czątkowym sugestiom mówiącym o występowaniu efektu pułapowego po zastosowaniu tego leku, dzięki badaniom in vitro ustalono, że w dawkach stosowanych w leczeniu bólu u ludzi zjawisko to nie ma znaczenia klinicznego [1, 2].
Korzystny profil farmakokinetyczny, w połącze- niu z brakiem konieczności modyfikacji dawek u osób w podeszłym wieku i z niewydolnością ne- rek, oraz zmniejszone ryzyko wywołania depresji
oddechowej w porównaniu z innymi silnymi opio- idami czynią z buprenorfiny cenną alternatywę dla dużej grupy chorych wymagających terapii silnymi opioidami [2]. Buprenorfina w dawkach stosowa- nych w analgezji jest obojętna dla systemu immuno- logicznego [5]. Rzadko powoduje zjawisko toleran- cji, co potwierdzono również w długoterminowym, otwartym badaniu obserwacyjnym [4]. Powyższe właściwości wydają się być bardzo korzystne dla chorych wymagających przewlekłej terapii silnymi opioidami, zwłaszcza tych, u których stosowane jest intensywne leczenie onkologiczne.
Według stanowiska panelu ekspertów, powoła- nego w Marsylii w listopadzie 2007 r. w celu oceny stosowania buprenorfiny podawanej przezskórnie w praktyce klinicznej, lek ten cechuje się m.in.: udo- kumentowaną i przewidywalną skutecznością, działaniem hamującym hiperalgezję, skutecznością w bólu neuropatycznym, korzystnym profilem bez- pieczeństwa, małym ryzykiem wystąpienia depresji ośrodka oddechowego, łatwością podawania i wy- godą stosowania [1].
Skuteczność buprenorfiny stosowanej przezskór- nie w terapii bólu nowotworowego potwierdzono w licznych badaniach klinicznych [4, 6, 7]. Dalsze próby kliniczne, prowadzone w wyselekcjonowa- nych grupach chorych, mogą w pełni określić wielo- kierunkowe efekty stosowania tego leku [8–10].
Celem pracy była ocena skuteczności i tolerancji buprenorfiny podawanej przezskórnie w leczeniu bólu nowotworowego o średnim i dużym nasileniu.
MATERIAŁ I METODY
Badaniem objęto grupę 74 pacjentów w wieku 40–89 lat (mediana 64,39 ±11,85 roku), mieszkańców Łodzi, z przewlekłym bólem nowotworowym, bę- dących pod opieką poradni medycyny paliatywnej oraz hospicjum domowego. Strukturę rozpoznań w badanej grupie przedstawiono w tab. 1.
Do leczenia bólu stosowano buprenorfinę poda- waną przezskórnie. Do terapii uzupełniającej wyko- rzystywano buprenorfinę podjęzykową, morfinę, tramadol i paracetamol (tab. 2.).
Efekt działania przeciwbólowego oceniano za po- mocą trzypunktowej skali oceny werbalnej, klasyfi- kując go do następujących trzech kategorii: brak efektu przeciwbólowego, efekt mierny i dobry efekt przeciwbólowy.
Wyniki opracowano przy użyciu programu CSS Statistica. Poziom istotności przyjęto jako p < 0,05.
WYNIKI
W badanej grupie (74 chorych) było 27 kobiet (36,49%) i 47 mężczyzn (63,51%) (p < 0,01). U pa- cjentów stosowano buprenorfinę podawaną przez- skórnie w dawkach 35–105 µg/godz. przez 7–401 dni (50,74 ±57,73). U wszystkich chorych zaobser- wowano zmniejszenie nasilenia bólu (ryc. 1.), a efekt przeciwbólowy leku oceniono jako dobry u 60 (81,08%) i mierny u 14 osób (18,92%) (p < 0,001).
W obserwowanej grupie bóle przebijające leczono za pomocą tramadolu i paracetamolu, który był zleca- ny w przypadku chorych stosujących Transtec 35 µg/godz. Chorzy leczeni wyższymi dawkami bu- prenorfiny podawanej przezskórnie otrzymywali bu- prenorfinę podjęzykową lub morfinę w postaci table- tek albo ampułek podawanych podskórnie (tab. 2.).
Profilaktyki przeciwzaparciowej wymagało 21 osób (28,38%), u żadnego z chorych nie stosowa- no postępowania inwazyjnego w postaci wlewek doodbytniczych.
Nudności wystąpiły u 5 (6,77%), a wymioty u 2 chorych (2,70%). Wszyscy badani, u których po- jawiły się nudności i wymioty, byli leczeni doraźnie buprenorfiną w postaci podjęzykowej. Nudności i wymioty ustąpiły po lekach przeciwwymiotnych u 4 chorych (5,41%), 1 pacjentka (1,36%) wymagała odstawienia leku. U 3 badanych stwierdzono skórne odczyny uczuleniowe (4,05%), a u jednego z nad- mierną potliwością skóry – tendencję do odklejania się plastrów (1,36%). Nie obserwowano innych po- wikłań związanych ze stosowaną terapią. Częstość występowania objawów niepożądanych przedsta- wiono w tab. 3. oraz na ryc. 2.
OMÓWIENIE
Pozytywny efekt przeciwbólowy buprenorfiny podawanej przezskórnie opisywano wielokrotnie.
W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów le- czonych w 140 ośrodkach hematologiczno-onkolo- gicznych Schmitz i wsp. uzyskali dobry efekt lecze- nia bólu nowotworowego tym lekiem u ponad 65%
Lp. Rozpoznanie Razem Kobiety Mężczyźni N [%] n [%] n [%]
1 rak jelita grubego 11 14,87 3 11,12 8 17,02
2 rak płuc 9 12,17 1 3,70 8 17,02
3 rak pęcherza 8 10,81 2 7,41 6 12,76 moczowego
4 rak piersi 7 9,46 7 25,93 - -
5 rak nerki 5 6,76 1 3,70 4 8,51
6 rak żołądka 5 6,76 1 3,70 4 8,51
7 rak trzustki 4 5,41 1 3,70 3 6,38
8 chłoniaki 3 4,05 2 7,41 1 2,13
i białaczki
9 rak szyjki macicy 3 4,05 3 11,12 - -
10 rak przełyku 3 4,05 - - 3 6,38
11 rak migdałka 3 4,05 - - 3 6,38
podniebiennego
12 rak krtani 2 2,70 - - 2 4,26
13 rak gruczołu 2 2,70 - - 2 4,26
krokowego
14 rak jamy ustnej 1 1,35 1 3,70 - -
15 rak żuchwy 1 1,35 - - 1 2,13
16 pierwotny rak 1 1,35 1 3,70 - -
wątroby
17 rak sromu 1 1,35 1 3,70 - -
18 oponiak 1 1,35 1 3,70 - -
19 rak rozsiany 4 5,41 2 7,41 2 4,26
razem 74 100 27 100 47 100
Tabela 1. Struktura rozpoznań onkologicznych w badanej grupie
Lp. Analgetyk n %
1 buprenorfina – tabletki podjęzykowe 11 14,87 2 morfina podskórnie – doraźnie 7 9,46
3 morfina doustnie 7 9,46
– tabletki krótko działające
4 tramadol 22 29,73
5 paracetamol 5 6,76
6 bez dodatkowych analgetyków 22 29,73
łącznie chorych 74 100
Tabela 2. Analgetyki stosowane doraźnie w badanej grupie
Lp. Objawy niepożądane n %
1 nudności i wymioty 5 6,77
2 odczyny skórne 3 4,05
3 bez objawów niepożądanych 66 89,18
razem 74 100
Tabela 3. Objawy niepożądane
chorych, w porównaniu z 2% chorych wskazują- cych na lepszy efekt uprzednio stosowanej terapii przeciwbólowej. Ze względu na niesatysfakcjonują- cy efekt leczenia, w cytowanym badaniu ze stosowa- nia buprenorfiny zrezygnowano u 6,6% chorych [2].
Celem innego badania była ocena długotermino- wej skuteczności i tolerancji buprenorfiny podawa- nej przezskórnie u pacjentów skarżących się na przewlekły ból, których zakwalifikowano z wcześ- niejszych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 239 pacjen- tów. Efekt przeciwbólowy oceniano za pomocą czte- ropunktowej skali oceny werbalnej, klasyfikując go do następujących czterech kategorii: niezadowalają- cy efekt przeciwbólowy, zadowalający efekt prze- ciwbólowy, dobry efekt przeciwbólowy i całkowite ustąpienie bólu. Spośród osób uczestniczących w badaniu, 86,6% po zastosowaniu buprenorfiny podawanej przezskórnie ustąpienie bólu określiło jako minimalnie satysfakcjonujące [4].
W obserwowanej grupie połączeniu buprenorfiny podawanej przezskórnie z innymi lekami stosowa- nymi z powodu bólów przebijających nie towarzy- szyły dodatkowe objawy niepożądane. W badaniu Camba i wsp. obserwowano korzystny efekt z łącz- nego stosowania buprenorfiny podawanej przez- skórnie z tramadolem i paracetamolem [11].
Użycie buprenorfiny podawanej przezskórnie i morfiny podawanej doustnie u pacjentów z bólem przewlekłym w badaniu González-Escalada i Grupy Badawczej nad Opioidami z Hiszpańskiego Towa- rzystwa Badania Bólu wykazało skuteczność analge- tyczną podobną do równoważnych dawek analge- tycznych morfiny podawanej doustnie. Zastąpienie morfiny doustnej przez plaster z buprenorfiną nie spowodowało ponownego wystąpienia bólu. Morfi- na podawana doraźnie była również skuteczna i do- brze tolerowana przez pacjentów [12].
W badaniu Sittl i wsp. stwierdzono wykorzysty- wanie mniejszych dawek doustnej morfiny u cho- rych leczonych buprenorfiną podawaną przezskór- nie w porównaniu z dawkami morfiny doustnej koniecznymi w przypadku osób leczonych propor- cjonalnymi dawkami fentanylu [3].
Częstość objawów niepożądanych w obserwowa- nej grupie, w odniesieniu do nudności, wymiotów oraz odczynów skórnych, była porównywalna z ob- serwowanymi w innych badaniach [4, 8].
Liczba zaparć u chorych leczonych buprenorfiną podawaną przezskórnie była porównywalna z czę- stością zaparć w populacji ludzi zdrowych. Należy podkreślić, że w grupie stosującej buprenorfinę 14% badanych otrzymywało również morfinę.
U chorych występowały także inne czynniki ryzyka wystąpienia zaparć, takie jak zaawansowana choro- ba nowotworowa, ograniczona mobilność i średni wiek chorych ok. 65 lat [13].
WNIOSKI
1. W obserwowanej grupie buprenorfina podawa- na przezskórnie pozwalała na dobrą kontrolę bólu.
2. Lek był dobrze tolerowany, a nieliczne objawy niepożądane miały niewielkie nasilenie.
3. Nie stwierdzono pojawienia się dodatkowych działań niepożądanych przy jednoczesnym stoso- waniu innych leków przeciwbólowych.
PIŚMIENNICTWO
1. Pergolizzi J.V., Mercadante S., Echaburu A.V. i wsp. The role of transdermal buprenorphine in the treatment of cancer pa- in: an expert panel consensus. Curr Med Res Opin 2009; 25:
1517-1528.
Rycina 2. Objawy niepożądane buprenorfiny podawanej przezskórnie
Rycina 1. Efekt przeciwbólowy buprenorfiny podawanej przezskórnie
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
n = 60 66
n = 14 3
analgezja dobra analgezja średnia
[%] [n]
brak objawów niepożądanych nudności i wymioty
odczyny skórne p < 0,001
5
2. Schmitz S., Bruch H.R., Hagen-Aukamp C. Transdermal bu- prenorphine in patients with cancer-related pain in oncologi- cal practice. J App Ther Res 2008; 6: 20-31.
3. Sittl R., Likar R., Poulsen-Nautrup B. Equipotent doses of transdermal fentanyl and transdermal buprenorphine in patients with cancer and non cancer pain: results of the retro- spective cohort study. Clin Ther 2005; 27: 25-37.
4. Likar R., Kyser H., Sittl R. Long term treatment of chronic pa- in with transdermal buprenorphine. Results of open-label multicentre follow up study. Clin Ther 2006; 28: 943-952.
5. Sacerdote P. Opioids and the immune system. Palliat Med 2006; 20 (Suppl 1): S9-15.
6. Sittl R., Nuijten M., Poulsen-Nautrup B. Patterns of dosage changes with transdermal buprenorphine and transdermal fentanyl for the treatment of noncancer and cancer pain: a re- trospective data analysis in Germany. Clin Ther 2006; 28: 1144- 1154.
7. Sorge J., Sittl R. Transdermal buprenorphine in the treatment of chronic pain: results of a phase III, multicenter, randomi- zed, double-blind, placebo controlled study. Clin Ther 2004;
26: 1808-1820.
8. Muriel Villoria C., Pérez-Castejón Garrote J.M., Sánchez Ma- gro I. i wsp. Effectiveness and safety of transdermal buprenor- phine for chronic pain treatment in the elderly: a prospective observational study. Med Clin 2007; 128: 204-210.
9. Pace M.C., Passavanti M.B., Grella E. i wsp. Buprenorphine in long-term control of chronic pain in cancer patients. Frontiers in Bioscience 2007; 12: 1291-1299.
10. Koltzenburg M., Pokorny R., Gasser U.E. i wsp. Differential sensitivity of three experimental pain models in detecting the analgesic effects of transdermal fentanyl and buprenor- phine. Pain 2006; 126: 165-174.
11. Camba M.A., Rodríguez-López M.J., Muriel C. Buprenorphine TDS in the treatment of chronic nociceptive, neuropathic and cancer-related pain. J App Ther Res 2007; 6: 3-13.
12. Gonzalez-Escalada JR.; The Opioid Study Group of the Spanish Pain Society. Use of buprenorphine and oral morphine in pa- tient with chronic pain. Rev Soc Esp Dolor 2004; Suppl V: 3-10.
13. Sykes N. The pathogenesis of constipation. J Support Oncol 2006; 4: 213-218.
