Hormonalna terapia zast´pcza (HTZ) zmniejsza cz´stoÊç i nasilenie objawów wypadowych oraz dolegliwoÊci ze strony uk∏adu moczowo-p∏ciowego, obni˝a ryzyko z∏amaƒ w przebiegu osteoporozy, a tak˝e znaczàco zmniejsza za- chorowalnoÊç i umieralnoÊç spowodowane chorobami uk∏adu krà˝enia. Korzystny wp∏yw na uk∏ad krà˝enia za- znacza si´ g∏ównie w pierwotnej prewencji choroby niedo- krwiennej serca. Z kolei u kobiet w wieku pomenopauzal- nym, ze stwierdzonà ju˝ chorobà wieƒcowà, stosowanie estrogenów w po∏àczeniu z medroksyprogesteronem nie ma wp∏ywu na zmniejszenie cz´stoÊci wyst´powania incy- dentów niedokrwiennych w 4-letnim okresie obserwacji [1]. Estrogeny obni˝ajà poziom cholesterolu ca∏kowite- go, LDL i fibrynogenu, a podwy˝szajà poziom HDL. Po-
dawanie estrogenów wydaje si´ tak˝e odgrywaç istotnà rol´ w zapobieganiu i leczeniu choroby Alzheimera; pro- wadzone sà prospektywne, randomizowane badania celem oceny ich roli w tej chorobie [2]. Wp∏yw progestagenów na funkcje poznawcze, chorob´ Alzheimera i zapobieganie chorobom uk∏adu krà˝enia pozostaje nadal niejasny.
Mimo wymienionych korzyÊci zwiàzanych ze stoso- waniem HTZ, wiele kobiet w wieku pomenopauzalnym nie podejmuje tej formy leczenia, obawiajàc si´ towarzy- szàcych mu zagro˝eƒ. G∏ównà obawà jest podwy˝szone ry- zyko zachorowania na raka piersi. Ryzyko to dotyczy zw∏aszcza kobiet, które sà w trakcie lub krótko po ukoƒ- czeniu HTZ [3]. Inne niekorzystne efekty HTZ to zwi´k- szone ryzyko zakrzepicy ˝ylnej i raka trzonu macicy. Oce- nia si´, ˝e przy stosowaniu HTZ powy˝ej szeÊciu lat wzgl´dne ryzyko zachorowania na ten nowotwór wzrasta czterokrotnie. Poniewa˝ dodanie progestagenów do estro- genów zmniejsza to ryzyko [4], terapia z∏o˝onymi, estroge-
Artyku∏y przeglàdowe
NOWOTWORY 2000/ tom 50 Zeszyt 5 / 519–522
Hormonalna terapia zast´pcza, a ryzyko rozwoju raka piersi w Êwietle nowych doniesieƒ
Ewa Bednaruk-M∏yƒski, Joanna Wójcik-Tomaszewska, Jacek Jassem
Mimo niewàtpliwych korzyÊci zdrowotnych wynikajàcych ze stosowania hormonalnej terapii zast´pczej (HTZ), wiele kobiet waha si´ jà podjàç z obawy przed zachorowaniem na raka piersi. Dotychczas przeprowadzono wiele badaƒ retrospektywnych i metaanaliz, których celem by∏o okreÊlenie z jednej strony potencjalnych korzyÊci wynikajàcych ze stosowania HTZ, z drugiej – zwi´kszonego ryzyka zachorowania na nowotwór z∏oÊliwy piersi. Poczàtkowo wskazywa∏y one, ˝e stosowanie preparatów z∏o-
˝onych, estrogenowo-progesteronowych w miejsce wy∏àcznie estrogenowych jest zwiàzane ze zmniejszonym ryzykiem roz- woju raka piersi, podobnie, jak to ma miejsce w odniesieniu do raka trzonu macicy. W Êwietle ostatnich doniesieƒ wydaje si´
jednak, ˝e ryzyko zwiàzane z terapià estrogenowo-progesteronowà jest wy˝sze w porównaniu do podawania wy∏àcznie estro- genów. Konieczne jest wi´c racjonalne wywa˝enie wskazaƒ do HTZ w poszczególnych grupach kobiet. Nadziej´ na post´p w hormonoterapii zast´pczej budzà prowadzone obecnie badania nad selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM).
Hormone replacement therapy and breast cancer risk in view of recent studies
In spite of undoubtful health benefits related to the use of hormone replacement therapy (HTZ), many women are reluctant toward such a substitution due to fear of breast cancer. A number of retrospective studies and metaanalyses have been perfor- med during the last 20 years, aiming at defining potential benefits of HRT and the related increasing breast cancer risk. Ini- tially the use of combined estrogen-progestin therapy was considered to be less harmful in increasing the risk of breast cancer, similarly to the situation in endometrial cancer. However, the most recent investigations have suggested that the risk of breast cancer with combined therapy is actually increased in comparison to the risk associated with pure estrogens. There is a need to elaborate reasonable indications to HRT in different groups of patients, taking into account all potential risks and benefits.
Hopefully, the research on selective estrogen receptor modulators (SERMs) will allow for further progress in HRT.
S∏owa kluczowe: hormonalna terapia zast´pcza, rak piersi Key words: hormone replacement therapy, breast cancer
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii AM w Gdaƒsku
520
nowo-progesteronowymi preparatami sta∏a si´ leczeniem z wyboru u kobiet z zachowanym narzàdem rodnym.
Wp∏yw HTZ na rozwój raka piersi jest udowodniony, istniejà jednak kontrowersje dotyczàce zale˝noÊci pomi´- dzy sk∏adem poszczególnych preparatów a wzrostem ry- zyka zachorowania na ten nowotwór. W kilku prospektyw- nych badaniach, przeprowadzonych w latach osiemdzie- siàtych, stwierdzono, ˝e dodanie progestagenów do estrogenów zmniejsza ryzyko zachorowania na raka pier- si, zwiàzane ze stosowaniem HTZ [5, 6]. Badania te doty- czy∏y jednak niewielkich grup kobiet. W póêniejszych do- niesieniach sugerowano, ˝e preparaty z∏o˝one nie zmniej- szajà ryzyka zachorowania na raka piersi w porównaniu ze stosowaniem wy∏àcznie estrogenów [7-10]. W tym kon- tekÊcie interesujàce sà wyniki ostatnio opublikowanych prac na ten temat, opartych na d∏ugoletnich obserwa- cjach. Wskazujà one na zwi´kszone ryzyko zachorowa- nia na raka piersi przy dodaniu progestagenów do estro- genów w HTZ w porównaniu z terapià wy∏àcznie estroge- nowà [3, 11–13].
Najwa˝niejszym z wymienionych badaƒ jest retro- spektywna analiza obejmujàca 46 355 kobiet otrzymu- jàcych w latach 1980-1995 preparaty estrogenowe lub estrogenowo-progesteronowe [13]. We wst´pnym do- niesieniu, opublikowanym w roku 1994, przedstawiono wyniki obejmujàce grupy kobiet leczonych do roku 1989 [14]. Obecnie dodano wyniki badaƒ obejmujàcych kolej- ne szeÊç lat. W obserwowanej grupie kobiet w ciàgu 16 lat obserwacji (mediana 12,3 lat; zakres od poni˝ej 1 ro- ku do 16 lat; Êredni czas obserwacji 10,2 lat) stwierdzono
∏àcznie 2 082 przypadki zachorowania na raka piersi (4,5%).Wzgl´dne ryzyko zachorowania w odniesieniu do kobiet nie otrzymujàcych HTZ wynosi∏o 1,2 (95%
przedzia∏ ufnoÊci 1,0–1,4) w grupie leczonej estrogenami i 1,4 (95% przedzia∏ ufnoÊci 1,1–1,8) w grupie leczonej preparatami z∏o˝onymi. Wzgl´dne ryzyko zachorowa- nia wÊród kobiet stosujàcych estrogeny oraz estrogeny w po∏àczeniu z progestagenami zwi´ksza∏o si´ z ka˝dym rokiem odpowiednio o 0,01 (95% przedzia∏ ufnoÊci 0,002–0,03) i 0,08 (95% przedzia∏ ufnoÊci 0,02-0,16).
W analizie tej uwzgl´dniono tylko te kobiety, które sto- sowa∏y HTZ w ciàgu 4 lat przed rozpoznaniem nowotwo- ru. Oszacowano, ˝e sta∏y wzrost ryzyka rozwoju raka piersi w grupie kobiet, stosujàcych preparaty z∏o˝one, po 10 latach wzrasta o 80%, a po 20 latach – o 160%.
RównoczeÊnie ryzyko zachorowania na chorob´ wieƒ- cowà jest w tym czasie sta∏e. Ponadto stwierdzono, ˝e ryzyko rozwoju raka piersi w przypadku stosowania wy-
∏àcznie estrogenów wykazuje zale˝noÊç od wskaênika masy cia∏a (BMI). Roczny wzrost tego ryzyka o 0,03 (95% przedzia∏ ufnoÊci 0,01–0,06) w czasie stosowania HTZ dotyczy∏ jedynie kobiet z wartoÊcià BMI 24,4 lub mniej. Oznacza to, ˝e kobiety szczup∏e mia∏y wy˝sze ry- zyko zachorowania na raka piersi w wyniku stosowania estrogenów, ni˝ kobiety z nadwagà. Obserwacja ta mo˝e mieç zwiàzek z wykazanym poprzednio wp∏ywem egzo- gennych estrogenów na rozplem komórek gruczo∏u mle- kowego. Okaza∏o si´, ˝e wzrost poziomu estradiolu po- wy˝ej pewnych wartoÊci nie nasila ju˝ jego dzia∏ania
[15]. Poniewa˝ u kobiet o wi´kszej masie cia∏a wyjÊciowy poziom endogennych estrogenów jest wy˝szy, prawdopo- dobnie podanie preparatów estrogenowych wywo∏uje niewielki efekt biologiczny.
Wyniki cytowanego badania znajdujà potwierdzenie w kilku wczeÊniejszych doniesieniach. Przyk∏adowo w ana- lizie przeprowadzonej przez Grup´ ds. Czynników Hor- monalnych w Raku Piersi wykazano, ˝e w odniesieniu do kobiet, które nie stosowa∏y HTZ, ryzyko rozwoju tego nowotworu pod wp∏ywem terapii z∏o˝onej estrogenowo- -progestagenowej by∏o wy˝sze o 53%, a pod wp∏ywem te- rapii wy∏àcznie estrogenowej – o 34% [3]. We wczesnych doniesieniach prospektywnego badania Nurses’ Health Study ryzyko rozwoju raka piersi wynosi∏o 9% rocznie dla HTZ z u˝yciem estrogenów i progestagenów i 3,3%
dla samych estrogenów [11]. Podobnie w szwedzkiej ana- lizie przeprowadzonej przez Persson i wsp. [12] w grupie kobiet stosujàcych preparaty z∏o˝one przez 6 lub wi´cej lat wzgl´dne ryzyko rozwoju raka by∏o wy˝sze o 70%, nato- miast stosowanie estrogenów nie by∏o zwiàzane ze zwi´k- szonym ryzykiem zachorowania.
W badaniu prowadzonym przez C. Schairer i wsp.
[14] oraz w Nurses’ Health Study [9] wi´kszoÊç ko- biet stosowa∏a progestageny nie d∏u˝ej ni˝ 15 dni w mie- siàcu. Nie jest zatem pewne, czy ciàg∏e stosowanie pro- gestagenów wià˝e si´ z porównywalnym ryzykiem zacho- rowania. Podejmowane sà próby stosowania tych hormonów w krótkich cyklach z doÊç d∏ugimi przerwami – na przyk∏ad co 6 miesi´cy. Ma to na celu zmniejszenie ryzyka raka trzonu macicy przy mo˝liwie najwi´kszym ograniczeniu ryzyka rozwoju raka piersi. Nie ma jednak dowodów potwierdzajàcych s∏usznoÊç takiego rozumo- wania.
Wyniki niektórych badaƒ sugerujà, ˝e zwi´kszo- ne ryzyko raka piersi w wyniku stosowania HTZ mo-
˝e si´ ró˝niç w odniesieniu do poszczególnych postaci histologicznych nowotworu. W badaniu przeprowa- dzonym przez Gapstur i wsp.[16] w latach 1986–1996 w grupie 37.105 kobiet stosujàcych i nie stosujàcych HTZ, wykryto ∏àcznie 1520 raków piersi. Zwrócono uwag´, i˝
w grupie tej przewa˝a∏y nowotwory o dobrze rokujàcych typach histologicznych (carcinoma medullare, papillare, tubulare), natomiast cz´stoÊç nowotworów o wi´kszej z∏oÊliwoÊci by∏a w obu grupach podobna. Obserwacje te potwierdzajà tak˝e wyniki innych badaƒ [17–19]. Rów- nie˝ obecnoÊç dodatnich receptorów estrogenowych wià-
˝e si´ z ∏agodniejszym przebiegiem klinicznym raka pier- si [20].
Zarówno ryzyko raka, jak i korzyÊci wynikajàce ze stosowania HTZ sà ÊciÊle zwiàzane z czasem kuracji, a ich dzia∏anie – zarówno pozytywne, jak i negatywne – szybko zmniejsza si´ po odstawieniu hormonów. Wydaje si´ wi´c,
˝e kontrolowana HTZ jest metodà wzgl´dnie bezpiecznà, a zwiàzana z nià poprawa jakoÊci ˝ycia, zw∏aszcza u kobiet z nasilonymi objawami wypadowymi, przewy˝sza ewentu- alne objawy niepo˝àdane.
U kobiet po usuni´ciu macicy nie ma wskazaƒ do stosowania HTZ z udzia∏em progestagenów, natomiast w przypadku zachowania narzàdu rodnego nale˝y rozwa-
521
˝yç potencjalne korzyÊci i zagro˝enia wià˝àce si´ ze stoso- waniem preparatów z∏o˝onych.
Stosowanie HTZ zwiàzane jest zatem z niezaprze- czalnymi korzyÊciami, takimi jak z∏agodzenie przebie- gu choroby wieƒcowej, poprawa obrazu lipidów oso- czowych oraz zmniejszenie dynamiki i zaawansowania osteoporozy. Preparaty te przynoszà ulg´ w cz´sto poja- wiajàcych si´ w okresie przekwitania objawach neurowe- getatywnych (uderzenia goràca, nocne pocenie si´, pare- stezje, tachykardia, zawroty g∏owy), suchoÊci skóry i b∏on Êluzowych oraz dyskomforcie psychicznym. Z drugiej strony jednak, czas trwania objawów wypadowych po menopauzie wynosi zwykle 2–3 lata, natomiast pozytyw- ny wp∏yw HTZ na przebieg choroby wieƒcowej zaczy- na si´ zaznaczaç po d∏u˝szym czasie, kiedy ryzyko rozwo- ju nowotworu piersi lub trzonu macicy zaczyna wyraênie wzrastaç. Nie bez znaczenia pozostaje tak˝e niekorzyst- ny wp∏yw HTZ na uk∏ad krzepni´cia, wyra˝ajàcy si´
zwi´kszeniem cz´stoÊci wyst´powania incydentów za- krzepicy.
Alternatywà dla konwencjonalnej HTZ mogà si´ staç wybiórcze modulatory receptorów estroge- nowych (SERM – ang. selective estrogen receptor modu- lators), takie jak raloksyfen, droloksyfen, toremifen i idoksyfen. Idealny preparat tej grupy powinien cha- rakteryzowaç si´ agonizmem w stosunku do oÊrodko- wego uk∏adu nerwowego, uk∏adu kostnego i wàtroby, dzia∏aniem antagonistycznym w stosunku do komórek gruczo∏owych piersi i macicy oraz brakiem wp∏ywu na uk∏ad krzepni´cia. Do tej pory nie uda∏o si´ uzyskaç zwiàzku ∏àczàcego w sobie wszystkie powy˝sze cechy.
Dobrze poznany raloksyfen, podobnie jak tamoksyfen, zapobiega utracie masy kostnej i zmniejsza poziom cho- lesterolu w osoczu kobiet w wieku pomenopauzalnym.
W przeciwieƒstwie do estrogenów raloksyfen nie powo- duje natomiast rozrostu komórek gruczo∏u mlekowego czy b∏ony Êluzowej macicy [21]. W leczeniu raka piersi jest ma∏o aktywny. W Stanach Zjednoczonych preparat ten zosta∏ zatwierdzony przez Komitet ds. ˚ywnoÊci i Leków (FDA) w zapobieganiu osteoporozy u kobiet po menopauzie [22]. Obecnie wydaje si´, ˝e preparat ten dzia∏a kardioprotekcyjnie i zmniejsza odsetek z∏a- maƒ koÊci spowodowanych osteoporozà, jednak wymaga on dalszych badaƒ [23]. Istniejà doniesienia na temat skutecznego obni˝ania przez SERM poziomu lipidów osoczowych [24]. Badania na zwierz´tach wydajà si´ su- gerowaç, ˝e zwiàzki te hamujà rozwój mia˝d˝ycy naczyƒ t´tniczych, jednak dane te wymagajà potwierdzenia w badaniach klinicznych [25].
Podsumowujàc, opracowanie w pe∏ni bezpiecznych schematów HTZ jest obecnie wyzwaniem nie tylko w aspekcie czysto medycznym, ale tak˝e etycznym. Do czasu ich opracowania stosowanie preparatów tej grupy powinno uwzgl´dniaç z jednej strony korzystne efekty zdrowotne HTZ, z drugiej – potencjalne zagro˝enia. Nie- zale˝nie od tego, konieczna jest szeroka promocja innych Êrodków zmniejszajàcych ryzyko choroby wieƒcowej i osteoporozy – odpowiedniej diety, zaprzestania palenia tytoniu, w∏aÊciwego leczenia nadciÊnienia t´tniczego, sto-
sowania leków normalizujàcych poziom lipidów osoczo- wych, preparatów wapnia, witaminy D3, bisfosfonianów oraz regularnych çwiczeƒ fizycznych.
Autorzy dzi´kujà Panu Doktorowi Andrzejowi Woj- cieszkowi za zapoznanie si´ z maszynopisem pracy i cen- ne uwagi.
Lek. med. Ewa Bednaruk-M∏yƒski Klinika Onkologii i Radioterapii AM ul. D´binki 7
80-211 Gdaƒsk Email:ebed@amg.gda.pl
PiÊmiennictwo
1.Hulley S, Grady D, Bush T i wsp. Randomized trial of estrogen plus pro- gestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmeno- pausal women. JAMA 1998; 280: 605–613.
2.Genazzani A, Gambacciani M. Hormone replacement therapy: the per- spectives for the 21st century. Maturitas 1999; 32: 11–17.
3.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast can- cer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiologic studies of 52.705 women with breast cancer and 108.411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047–1059.
4.Pike M, Peters R, Cozen W i wsp. Estrogen-progestin replacement thera- py and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1110–1116.
5.Nachtigall L, Nachtigall RH, Nachtigall RD i wsp. Estrogen replacement therapy: a prospective study in the relationship to carcinoma and car- diovascular and metabolic problems. Obstet Gynecol 1979; 54: 74–79.
6. Gambrell R Jr., Maier R, Sanders B. Decreased incidence of breast can- cer in postmenopausal estrogen-progestagen users. Obstet Gynecol 1983;
62: 435–443.
7.Berquist L, Adami H, Persson i wsp. The risk of breast cancer after estro- gen and estrogen-progestin replacement. N Engl J Med 1989; 321: 293–7.
8 Colditz G, Hankinson S, Hunter D i wsp. The use of estrogen and proge- stins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995; 32: 1499–53.
9.Ewertz M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormones on breast cancer risk in Denmark. Int J Cancer 1988; 42:
832-38.
10.Niwiƒska A, Nagadowska M. Hormonalna terapia zast´pcza i doustna antykoncepcja a ryzyko zachorowania na raka sutka. Nowotwory 1997;
47: supl. 2, 84–92
11. Colditz GA, Rosner B. for the Nurses’ Health Study Research Group. Use of estrogen plus progestin is associated with greater increase in breast can- cer risk than estrogen alone. Am J Epid 1998; 147 (supl.): 64S.
12 Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L i wsp. Risk of breast and endometrial cancer after estrogen and progestin replacement. Cancer Causes Control 1999; 10: 253–60.
13.Schairer C, Lubin J, Troisi R i wsp. Menopausal estrogen and estrogen- -progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. 2000; 283:
485–491.
14.Schairer C, Byrne C, Keyl PM i wsp. Menopausal estrogen and estro- gen-progestin replacement therapy and risk of breast cancer (United States). Cancer Causes Control 1994; 5: 491–500.
15 Laidlaw I, Clarke R, Howell A i wsp. The proliferation of normal human breast tissue implanted into athymic nude mice is stimulated by estrogen but not progesterone. Endocrinology 1995; 136: 164–171.
16.Gapstur SM, Morrow M, Sellers TA. Hormone replacement therapy and breast cancer with a favourable pathology. JAMA. 1999; 281: 2091–2097..
17.O’Connor IF, Shembekar MV, Shousha S. Breast carcinoma developing in patients on hormone replacement therapy: a histological and immunohi- stological study. J Clin Pathol 1998; 51: 935–8.
18. Stanford JL., Wiess NS., Voigt LF.i wsp. Combined estrogen-progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in mid- dle-aged women. JAMA 1995; 274: 137–142.
522
19.Holli K, Isola J, Cuzick J. Low biologic aggressiveness in breast cancer in women using hormone replacement therapy. J Clin Oncol 1998; 16:
3115–3120.
20. Beex L. Receptory steroidowe i inne markery tkankowe. W: Jassem J (red.) Rak sutka. Wyd. 1. Warszawa: Springer PWN; 1998, s. 109–110.
21.Goldstein SR, Scheele WH, Rajagopalan SK i wsp. A 12-month compara- tive study of raloxifene, estrogen and placebo on the postmenopausal endometrium. Obstet Gynecol 2000; 95: 95–103.
22.Goldstein SR. Selective estrogen receptor modulators: a new category of compounds to extent postmenopausal women’s health. Int J Fert Wo- men’s Med 1999; 44: 221–6.
23.Roe EB, Chiu KM, Arnaud CD. Selective estrogen receptor modulators and postmenopausal health. Adv Int Med 2000; 45: 259–78.
24.Dhingra K. Antiestrogens – tamoxifen, SERMs and beyond. Invest New Drugs 1999; 17: 285–311.
25.Goldfrank D, Haytoglu T, Frishman WH, i wsp. Raloxifene, a new selec- tive estrogen receptor modulator. J Clin Pharm 1999; 39: 767–74.
Otrzymano: 12 czerwca 2000 r.
Przyj´to do druku: 15 sierpnia 2000 r.
