BENEFIT, CHAMPS i ETOMS: porównanie wyników leczenia interferonem beta chorych na klinicznie izolowane zespoły sugerujące stwardnienie rozsiane

Ogólnodostępna Przychodnia Specjalistyczna w Warszawie

Streszczenie

Dwuletnie wyniki trzech nierównoległych, prospektywnych, kontrolowanych przez placebo badań (BENEFIT, CHAMPS, ETOMS) dowiodły, że IFN beta-lb s.c. (Betaferon®), IF N beta-la i.m. (Avonex®) i IFN beta-la s.c. (Rebif®) w podobnym stopniu zapobiegły konwersji klinicznie izolowanych zespołów (KIZ) w klinicznie pewne stwardnienie rozsiane (KP SR). Mniejsze proporcje chorych z KIZ w grupach Betaferon u®, Avonexu® i Rebifu® przekształciły się w KP SR w porównaniu z frakcją w grupach placebo (28%, 21%, 34% vs 45%, 35%, 45%); p od 0,047 do 0,00007. Średnia liczba dni do wystąpienia KP SR została wydłużona przez trzy produkty IFN beta (363, 375, 569 dni), lecz nie przez placebo (255, 309, 252 dni); p między <0,05 i 0,00007. Verum silniej niż placebo zmniejszyło średnią lub medianę liczby nowych, T2-zależnych uszkodzeń mózgu (1,0 vs 2,0; 2,1 vs 5,0; 2,0 vs 3,0); p = różnice istotne. Średnia lub mediana wzmacniających się po kontraście uszkodzeń również uległa istotnej redukcji w BENEFIT, CHAMPS, ale nie w ETOMS. Pośrednie porównanie dowiodło, że trzy produkty IFN beta częściowo zapobiegły lub opóźniły konwersję KIZ w KP SR i zahamowały ewolucję nowych uszkodzeń mózgu na obrazach rezonansu magnetycznego.

Summary

The 2-year outcomes of three non-parallel, prospective, placebo-controlled studies (BENEFIT, CHAMPS, ETOM S) have shown that IFN beta-lb s.c. (Betaferon®), IFN b eta-la i.m. (Avonex®) and IFN b eta-la s.c. (RebiP) similarly prevented conversion of clinically isolated syndromes (CIS) into clinically definite multiple sclerosis (CDMS). Smaller proportions of CIS patients in the Betaferon®, Avonex® and RebiP groups con­ verted to CDMS as compared with fractions in the placebo groups (28%, 21%, 34% vs. 45%, 35%, 45%); p from 0.047 to 0.00007. The mean number of days to CDM S development was prolonged by three products of IFN beta (363, 375, 569 days), but not by placebo (255, 309, 252 days); p between <0.05 and 0.00007. The mean or median number of new T2-related brain lesions was more strongly reduced in all studies by the verum than by placebo (1.0 vs. 2.0,2.1 vs. 5.0,2.0 vs. 3.0); the differences were significant. The mean or median number of new, enhancing lesions was also significantly reduced in the BENEFIT and in the CHAMPS studies, but not in the

CHOROBY DEMiELINIZACYJNE I ZWYRODNIENIOWE nie wystąpienia 2. rzutu, b) czas do rozpoznania SR,

c) zmniejszenie liczby nowych T2-zależnych i wzmacnia­ jących się po kontraście uszkodzeń mózgu w RM(S 1114). Po 2 latach chorzy z KIZ lub wcześniej chorzy z SR przechodzili do 2. etapu otwartych badań(S,1U5,16),

PORÓWNANIE WYNIKÓW

BENEFIT, CHAMPS I ETOMS

Wyniki leczenia 3 produktami IFN beta chorych z KIZ byty zbliżone, pomimo tego że grupy badanych i meto­ dy leczenia różniły się. Warto podkreślić, że IFN beta-lb s.c. stosowano w wyższej i częstszej dawce aniżeli IFN beta-lai.m . lub IFN beta-la s.c. Z kolei IFN beta-lai.m. podano przeciętnie wcześniej niż IFN beta-lb lub IFN b eta-la i.m. (tabela 1). Wszystkie preparaty IFN beta okazały się skuteczne, ponieważ w ciągu 2 lat leczenia istotnie zmniejszyły odsetki chorych z KP SR. Wyniosły

one: 28 po Betaferonie®, 21 po Avonexie® i 34 po Rebi- fie® (5,n,i5) Odpowiednie odsetki po placebo były wyższe i wynosiły 45, 35 i 45. Różnice między leczonymi verum lub placebo były statystycznie znamienne (tabela 2). Dane te oznaczają, że każdy z produktów IFN beta po­ wstrzymywał konwersję KIZ w rozwiniętą w pełni choro­ bę spełniającą diagnostyczne kiyteria wg Posera(12). Jed­ nocześnie IFN b eta-lb hamował przekształcenie KIZ w SR wg kryteriów McDonalda(13). Zmniejszenie ryzyka SR było podobne we wszystkich porównywanych pró­ bach. Redukcja ryzyka przejścia w rozwiniętą w pełni cho­ robę sięgnęła 50% u leczonych IFN beta-lb, 49% u otrzy­ mujących IFN beta-la i.m. i 44% u przyjmujących IFN beta-la s.c.(51U3). Zbiorcze prawdopodobieństwo wystą­ pienia KP SR wg kryteriów Posera(12) było u leczonych IFN beta znacznie mniejsze (stosunek współczynników 0,54; 0,56 i 0,65) (tabela 2). Ważnym faktem było także wydłużenie czasu do 2. rzutu. U przyjmujących RebiP

BENEFIT'1415,61 CHAMPS'51 ET0MS(,,) Liczba chorych ogółem 468 383 263 Liczba leczonych IFN beta 292 193 131

Liczba leczonych placebo 176 (38%) 190 (49%) 1 32(50% ) Wiek w latach 30 (mediana)

24-38 33 (średnia) 25-41 29 (średnia) 23-35 Odsetek kobiet/mężczyzn 7 1 /2 9 7 5 /2 5 5 7 /4 3 Długość choroby przed leczeniem

(w dniach)

21 (średnia) 20 (mediana) do 90 Liczba chorych

z jednoogniskowym początkiem

153 (52%) (grupa IFN beta-lb) 383 (100% ) (cała kohorta) 52 (40%) (grupa IFN beta-la s.c.) Średni stopień niepełnosprawności

(pktEDSS)

1 5 1/3 1,2

Odsetek chorych leczonych na wstępie kortykosterydami

72 100 100

Termin rozpoczęcia leczenia IFN beta pierwsze 60 dni pierwsze 20 dni pierwsze 90 dni Liczba T2-zależnych uszkodzeń mózgu

(mediana) 18 Brak danych 26 Objętość T2-zależnych uszkodzeń mózgu

(mediana)

1952 mm3 2279 mm3 5543 mm2 Odsetek chorych

z liczbą T2-zależnych uszkodzeń mózgu 2-8 > 9 30 70 71 29 brak danych Odsetek chorych bez lub z uszkodzeniem

mózgu po kontraście (Gd+) 0 >1 57 43 66 34 42 58

Tabela 1. Charakterystyka chorych z klinicznie izolowanymi zespołam i leczonych interferonem beta

AKTUALN NEUROL 2006, 6 (3), p. 195-199__________________________________________

CHOROBY DEMIELINIMCYJNE I ZWYRODNIENIOWE

wydiużył się czas do 2. rzutu w porównaniu z osobami leczonymi placebo (569 dni vs 252 dni). Okres bez rzu­ tu był także dłuższy po Betaferonie® (363 dni) oraz po Avonexie® (371 dni) w porównaniu z okresem po pla­ cebo (255 i 309 dni) (tabela 2).

Badanie RM mózgu chorych z KIZ w kohortach BENE­ FIT, CHAMPS i ETOMS po 24 oraz 18 miesiącach le­ czenia nie dało jednolitych wyników. Różnice częściowo wynikają z tego, że w pierwszej próbie dostępne są wy­ niki tylko do 2. rzutu choroby, w drugiej do 18 mies., zaś w trzeciej do 24 mies. terapii. Trzy produkty IFN beta w zbliżonym stopniu oraz skuteczniej niż placebo ogra­ niczyły liczbę nowych T2-zależnych uszkodzeń mózgu (1,0 vs 2,0; 2,1 vs 5,0; 2,0 vs 3,0) (tabela 2). Podczas gdy dane o zmniejszającej się objętości T2-zależnych uszko­ dzeń po Betaferonie® nie są jeszcze dostępne, objętość ta była istotnie mniejsza po Avonexie® (+ 28 vs +313 mm3) i Rebifie® (-487 vs -299 mm3)' ·111. Średnia lub mediana wzmacniających się po kontraście ognisk w mózgu rów­ nież była mniejsza w wyniku leczenia IFN beta w bada­ niach BENEFIT (0 vs 2,0) i CHAM PS (0,4 vs 1,4), lecz nie wskutek leczenia IFN b e ta -la s.c . w badaniu ETOMS (0,5 vs 0); ta ostatnia różnica nie była istot­ na statystycznie (tabela 2 )(51U6).

BADANIA CHAMPS I ETOMS

POWYŻEJ 2 LAT

Leczenie 3 produktami IFN beta zapobiegło u 72%, 79% i 66% chorych z KIZ przekształceniu się tych zespołów w KJP SR w ciągu 2 lat. Ponadto w tym lub krótszym

czasie liczba T2-zależnych ognisk została zredukowana przez IFN beta-lb o 50%, przez IFN beta-la i.m. o 58% i przez IFN beta-la s.c. o 34%(5 ll l5). Próby wczesnego stosowania IFN beta tylko częściowo rozwiązały problem zapobiegania KP SR. Znaczne frakcje chorych (28%, 21%, 34%) miały po 2 latach 2. rzut choroby. Wyniki dalszego leczenia IFN beta-lb 95% chorych nie są jesz­ cze znane. Natomiast rozszerzone badania CHAMPS oraz ETOMS są dostępne analizie. W badaniach uszczu­ plonych kohort stwierdzono, że po 34 mies. mniejsza pro­ porcja leczonych Avonexem® wykazała KP SR (35%) niż kontrolnych (50%); p = 0 ,0 0 2 (5). W porównaniu z tym w ciągu 36-48 mies. 43% leczonych Rebifem® i 51% przyjmujących placebo ujawniło objawy KP SR (różnica nieistotna; p = 0 ,l 15)(l7). Porównanie wyników dwu ostat­ nich prób wskazuje na to, że Avonex® dłużej był skutecz­ ny w zapobieganiu KP SR aniżeli RebiP. Wniosek ten nie jest jednak pewny, ponieważ grupy chorych różniły się przed leczeniem, mniejsza liczba chorych z CHAMPS została poddana analizie po 3 latach niż z ETOMS (68% vs. 85%), a pacjenci z CHAM PS otrzymywali wyższą dawkę tygodniową leku (30 μg vs 22 μg)(5’1U7). W podsumowaniu należy stwierdzić, że dwuletnie wyni­ ki dotyczące zapobiegania KP SR przez 3 produkty IFN beta są zbliżone. Analiza wyników co najmniej 2-letniego leczenia Betaferonem®, Avonexem® i Rebifem® chorych na NZ SR nie wykazała istotnych różnic(llS). Dalsze róż­ nice mogą ujawnić się przy analizie oddalonych rezul­ tatów leczenia chorych z KIZ. Ażeby potwierdzić lub odrzucić tę hipotezę, należy poczekać do zakończenia 2. etapu badania BENEFIT.

BENEFIT(14,516) CHAMPS'51 ET0MS(,,) IFN beta-lb s.c. placebo IFN beta-la i.m. placebo IFN beta-las.c. placebo Odsetek chorych z konwersją w KP SR po 2 latach 28* 45 2 1 ** 35 2 4 *** 45 Zbiorcze prawdopodobieństwo wystąpienia KP SR 0,54+ (2 lata) 0 ,5 6 ** (3 lata) 0,65++ (2 lata)

Średnia liczba dni do wystąpienia KP SR 363* 255 371+++ 309 569++ 252 Odsetek chorych, którzy nie ukończyli leczenia 7 15 3

Średnia lub mediana liczby nowych, T2-zależnych uszkodzeń po 18-24 mies. lub do zakończenia podwójnie ślepej próby

i,o + 2,0 2,1* 5/0 2,0Λ 3,0

Mediana zmiany objętości T2-zależnych ognisk w mm3 (okres badań jak wyżej)

+ 2 8 Λ +313 -4 8 7** -299 Średnia lub mediana wzmacniających się

po kontraście uszkodzeń mózgu (okres badań jak wyżej)

0+ 2,0 0,4Λ 1 4 0,5ΛΛ 0 * p=0,000075 + p<0,0001 Λ p<0,001

* * p=0,002 ++ p=0,023 ΛΛ p=0,809 * * * p=0,047 +++ p<0,05

198

z

1. Matthews B.: Symptoms and signs of multiple sclerosis. W: Compston A., Ebers G., Lassmann H. (red.) McAlpine’s Multiple Sclerosis. Churchill Livingstone, London 1998; 145-190.

2. Cendrowski W: Obraz kliniczny. W: Cendrowski W Stward­ nienie rozsiane. PZWL, Warszawa 1993: 118-151. 3. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1 b

is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neu­ rology 1993;43:655-661.

4. PRISMS Study Group. Randomised, double-blind, place­ bo-controlled study of interferon beta-la in RRMS: clini­ cal results. Lancet 1998; 352: 1498-1504.

5. Jacobs L., Beck R., Simon J. i wsp.: Intramuscular inter­ feron beta-la therapy initiated during a first demyelinat- ing event in multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2000; 343: 898-904.

6. Kappos L., Clanet M.: Sustained efficacy of interferon beta-la in RRMS: 4-year results from the European Dose- Comparison Study. 54lh Ann. Meeting of the AAN. Den­ ver (Colorado) 2002; poster P06.085.

7. Rovaris M., Agosta F., Pia Sormani M.: Conventional and magnetization transfer MRI predictors of clinical multiple sclerosis evolution: a medium-term follow-up study. Brain 2003; 126: 2323-2332.

8. Morrissey S., Miller D., Kendall B. i wsp.: The significance of brain MRI abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Brain

1993; 116: 135-146.

9. Soderstrom M., Ya-Ping J., Link H.: Optic neuritis: prog­ nosis for multiple sclerosis from MRI, CSF and HLA find­ ings. Neurology 1998; 59: 708-714.

10. Polman C., Freedman M., Hartung H.: Interferon beta-lb (Betaferon®/Betaseron®) in early treatm ent of multiple sclerosis: the BENEFIT study. Multiple Sclerosis 2003; 9 (supl. 1): S93.

11. Comi G., Filippi M., Barkhof F. i wsp.: Effect of early inter­ feron treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001; 357: 1576-1582. 12. Poser C., Paty D., Scheinberg L. i wsp.: New diagnostic

criteria for multiple sclerosis: guidelines for research pro­ tocols. Ann. Neurol. 1983; 13: 227-231.

13. M cDonald W., Com pston A., Ebers G. i wsp.: Recom­ mended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2001; 50: 121-127.

14. Kappos L., Polman C., Freedman G. i wsp.: Betaferon® in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment (BENEFIT): clinical results. Multiple Sclerosis 2005; 1 (supl. 1): S10.

15. Polman C.: BENEFIT: The results. Schering Satellite Sym­ posium. The 21st ECTRIMS Congress, Thessaloniki 2005. 16. Barkhof F., Polman C., Radii E. i wsp.: Betaferon® in

Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment (BENEFIT): magnetic resonance imaging outcomes. Mul­ tiple Sclerosis 2005; 11 (supl. 1): S153.

17. Comi G., Filippi M., Barkhof E. i wsp.: Effect of early interferon treatm ent on conversion to definite multiple sclerosis: the ETOM S study - 4-year results. Multiple Sclerosis 2002; 8: (supl. 1): 58.

18. Cendrowski W: Trzy produkty interferonu beta są podobnie skuteczne w leczeniu nawracająco-ustępująeego stwardnie­ nia rozsianego. Aktualności Neurol. 2003; 3: 317-322.