96
Wirus herpes
Herpesvirus
1Zak³ad Diagnostyki Wirusologicznej Katedry Biologii Molekularnej, Biochemii i Biofarmacji Œl¹skiej Akademii Medycznej 2Zak³ad Patologii Molekularnej Neuropatologii Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi
Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Pawe³ P. Liberski, Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii UM£, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
JJo
ollaan
nttaa B
Brraatto
ossiieew
wiicczz--W
W¹¹ssiikk
11,, B
Beeaattaa S
Siikko
orrsskkaa
22,,
P
Paaw
wee³³ P
P.. L
Liib
beerrsskkii
22H
erpeswirusy tworz¹ rodzinê Herpesviridae, do której nale¿¹ miêdzy innymi wirusy o znacze-niu w patologii cz³owieka(1):Rodzina Herpesviridae dzieli siê na trzy podrodziny: WIRUSY DNA – DWUNICIOWY DNA (dsDNA) R
Rooddzziinnaa:: HHeerrppeessvviirriiddaaee P
Pooddrrooddzziinnaa:: AAllpphhaahheerrppeessvviirriinnaaee Rodzaj: Simplexvirus
Gatunek:
Human herpesvirus 1 (HHV-1) – her-peswirus cz³owieka typu 1., zwyczajowo Herpes simplex virus 1 (HSV-1) – wirus opryszczki pospolitej typu 1., herpeswi-rus typu 1.
Human herpesvirus 2 (HHV-2) – her-peswirus cz³owieka typu 2., zwyczajowo Herpes simplex virus 2 (HSV-2) – wirus opryszczki pospolitej typu 2., herpeswi-rus typu 2.
Rodzaj: Varicellovirus Gatunek:
Human herpesvirus 3 (HHV-3) – her-peswirus cz³owieka typu 3., zwyczajowo Varicella-zoster virus (VZV) – wirus ospy wietrznej – pó³paœca
P
Pooddrrooddzziinnaa:: BBeettaahheerrppeessvviirriinnaaee Rodzaj: Cytomegalovirus Gatunek: R Reecceeiivveedd:: 18.06.2007 A Acccceepptteedd:: 18.06.2007 P Puubblliisshheedd:: 30.06.2007
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
W pracy omówiono zaka¿enia oœrodkowego i obwodowego uk³adu nerwowego wywo³ane przez herpeswiru-sy. Do najwa¿niejszych jednostek chorobowych nale¿¹: opryszczkowe zapalenie mózgu wywo³ane przez Herpes simplex virus typu 1. i 2., zapalenia mózgu wywo³ane przez wirus ospy wietrznej – pó³paœca, pó³pa-siec, zapalenie mózgu w przebiegu mononukleozy zapalnej, neuralgia postherpetyczna oraz zapalenia mózgu wywo³ane wirusem herpes typu B i cytomegalii. Zwrócono szczególn¹ uwagê na herpesowe zapalenie mózgu w przebiegu AIDS.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: hheerrppeess,, nneeuurrooppaattoollooggiiaa,, zzaappaalleenniiaa mmóózzgguu,, ppóó³³ppaassiieecc,, ccyyttoommeeggaalliiaa,, wwiirruuss EEppsstteeiin naa----BBaarrrr
S
Su
um
mm
maarryy
We review here infections of both peripheral and central nervous system caused by herpes viruses. To the most important entities one should classify: herpetic encephalitides caused by Herpes simplex virus type I and II, encephalitides caused by varicella-zoster virus, encephalitis in the course of infectious mononucleosis (the Epstein-Barr virus) and encephalitides caused by cytomegalia wirus and herpes B virus. In particular, we covered herpes viruses infections as complications of AIDS.
K
97
Human herpesvirus 5 (HHV-5) –her-peswirus cz³owieka typu 5., zwyczajo-wo wirus cytomegalii, cytomegalowirus (CMV, HCMV)
Rodzaj: Roseolovirus Gatunek:
Human herpesvirus 6 (HHV-6) – her-peswirus cz³owieka typu 6.
Human herpesvirus 7 (HHV-7) – her-peswirus cz³owieka typu 7.
P
Pooddrrooddzziinnaa:: GGaammmmaahheerrppeessvviirriinnaaee Rodzaj: Lymphocryptovirus
Gatunek:
Human herpesvirus 4 (HHV-4) – her-peswirus cz³owieka typu 4., zwyczajowo wirus Epsteina-Barr (EBV)
Human herpesvirus 8 (HHV-8) (Kaposi’s related virus, KSRV) – herpeswirus cz³o-wieka typu 8.
W obrêbie rodziny Herpesviridae zidentyfikowano ponad 150 wirusów(2). Wszystkie poznane herpeswirusy
cha-rakteryzuj¹ siê obecnoœci¹ licznych, wirusowych enzy-mów zaanga¿owanych w metabolizm kwasu nukleino-wego, syntezê DNA oraz obróbkê bia³ek.
Wirusy z rodziny Herpesviridae zosta³y podzielone na trzy podrodziny: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae. Przy dokonywaniu podzia³u pod uwagê wziêto ró¿nice w strukturze genomu, tropizm tkankowy, efekt cytopatyczny oraz miejsce lokalizacji form latentnych poszczególnych wirusów(1).
Wirusy z podrodziny Alphaherpesvirinae charakteryzuj¹ siê zmiennym tropizmem wzglêdem komórek gospoda-rza, stosunkowo krótkim cyklem reprodukcyjnym, szyb-kim rozprzestrzenianiem siê w obrêbie hodowli komór-kowych oraz zdolnoœci¹ przechodzenia w stan latencji. Do podrodziny Alphaherpesvirinae nale¿¹ m.in. Herpes simplex virus (HSV) – wirus opryszczki pospolitej, vari-cella-zoster virus (VZV) – wirus ospy wietrznej – pó³-paœca, Marek’s disease-like virus, Infectious laryngotra-cheitis-like virus(1).
Wirusy nale¿¹ce do grupy Betaherpesvirinae charakte-ryzuj¹ siê ograniczonym tropizmem komórkowym, d³u-gim cyklem reprodukcyjnym oraz powolnym postêpem infekcji w kulturach komórkowych. Zaka¿one komórki czêsto ulegaj¹ znacznemu powiêkszeniu – cytomegalii. Formy latentne wirusów utrzymywane s¹ w gruczo³ach wydzielniczych, komórkach limfoidalnych, nerkach oraz innych tkankach. Do podrodziny Betaherpesvirinae na-le¿¹ m.in. Cytomegalovirus (CMV) – wirus cytomegalii, Roseolovirus (HHV-7) – herpeswirus cz³owieka typu 7.(1)
Wszystkie wirusy wywodz¹ce siê z podrodziny Gamma-herpesvirinae ulegaj¹ replikacji in vitro w komórkach limfoblastycznych, a niektóre z nich mog¹ wywo³ywaæ infekcje lityczne w fibroblastach i komórkach nab³on-kowych. Gospodarzem swoistym dla wirusów tej grupy
s¹ limfocyty T oraz limfocyty B. Czêstym miejscem lo-kalizacji form latentnych wirusów jest tkanka limfoidalna. Do podrodziny Gammaherpesvirinae nale¿¹ m.in. Epstein-Barr virus (EBV) – wirus Epsteina-Epstein-Barr, Kaposi’s sarcoma related virus (KSRV) – herpeswirus cz³owieka, typu 8.(1)
Dotychczas zidentyfikowano osiem herpeswirusów cz³o-wieka. ¯aden z nich nie zaka¿a w sposób naturalny zwierz¹t(3).
L
LAATTEENNCCJJAA
Zjawisko latencji definiuje siê jako nieproduktywn¹ in-fekcjê komórki wywo³an¹ przez replikacyjnie kompetent-ny wirus. Mechanizm powstawania infekcji latentnej jest ró¿ny u poszczególnych herpeswirusów. Warun-kiem wyst¹pienia infekcji latentnej jest integracja wiru-sowego genomu z genomem komórkowym. Dziêki wbu-dowaniu do genomu gospodarza materia³ genetyczny wirusa przekazywany jest podczas podzia³u komórkom potomnym. W komórkach, w których dochodzi do in-fekcji latentnej, nastêpuje transkrypcja tylko wczesnych genów wirusa bez replikacji jego genomu. Rozpoczêcie ekspresji genów póŸnych prowadzi do infekcji litycznej i œmierci komórki(1).
W
WIIRRUUSS OOPPRRYYSSZZCCZZKKII PPOOSSPPOOLLIITTEEJJ T
TYYPPUU 11.. ((HHSSVV--11)) II TTYYPPUU 22.. ((HHSSVV--22))
B
Buuddoowwaa wwiirriioonnuu.. Wirusy HSV charakteryzuj¹ siê typo-w¹ dla herpeswirusów budotypo-w¹ wirionu. Cz¹steczka wi-rusa posiada budowê sferyczn¹, œrednicê 150-200 nm (rys. 1)(4).
E
Ettiioollooggiiaa.. Wirus Herpes simplex jest klasycznym przed-stawicielem podrodziny Alphaherpesvirinae. Zaka¿enie nastêpuje najczêœciej przez zaka¿on¹ œlinê lub wydzie-linê dróg oddechowych. Miejscem pocz¹tkowej, zwykle bezobjawowej infekcji jest zazwyczaj b³ona œluzowa dróg oddechowych, rzadziej skóra. Po zaka¿eniu i replikacji w miejscu wnikniêcia wirus opryszczki przemieszcza siê
98
zwrotnym transportem aksonalnym, a nastêpnie pozo-staje w stanie utajonym (latentnym) w zwojach trójdziel-nym, szyjnym górnym i zwoju nerwu b³êdnego przez d³ugi czas. Zapalenie mózgu i rdzenia wystêpuje w wiêk-szoœci przypadków w wyniku aktywacji dotychczas uta-jonego patogenu (oko³o 30%) lub jako wynik bezpo-œredniego szerzenia siê wirusa z okolicy wêchowej nosa do podstawnej czêœci p³ata skroniowego. Opisywano infekcje w wyniku interwencji neurochirurgicznych. Wi-rus rzadko od razu wywo³uje rozsian¹ wielonarz¹dow¹ uogólnion¹ infekcjê (np. u noworodków lub ciê¿arnych). E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Przeciwcia³a przeciw HSV-1 wykrywa siê u wiêkszoœci ludzi (oko³o 90% doros³ej populacji), przy czym im ni¿szy poziom socjoekonomiczny, tym wczeœniej nastêpuje serokonwersja. Na przyk³ad u jed-nego ze szczepów Indian brazylijskich 95% dzieci w wie-ku poni¿ej 5 lat ma ju¿ te przeciwcia³a. Czêstoœæ wystê-powania zapalenia mózgu wywo³anego przez HSV-1 ocenia siê na 1:250 000 do 1:500 000 rocznie. W USA HSV-1 odpowiada za 10-20% wszystkich zapaleñ móz-gu; do CDC (ang. Centres of Disease Control) zg³asza-ne jest rocznie 40-50 przypadków zapalenia mózgu wy-wo³anego przez HSV(5).
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Makroskopowo w ostrej fazie mózg jest obrzêkniêty, stwierdza siê zmiany krwo-toczno-martwicze (rys. 2). Charakterystyczna jest rozle-g³a martwica kory mózgu w obrêbie p³ata skroniowego, wyspy, przedniej czêœci zakrêtu obrêczy i przedniej czê-œci spoid³a wielkiego. Zmiany s¹ zwykle asymetryczne, nawet je¿eli obejmuj¹ opisane struktury neuroanato-miczne obustronnie. U dzieci poni¿ej 1. roku ¿ycia zmia-ny martwiczo-krwotoczne maj¹ bardziej rozlazmia-ny charak-ter. Zmiany mikroskopowe obejmuj¹ ogniska martwicy krwotocznej, nacieki z komórek jednoj¹drowych, ko-mórek plazmatycznych i histiocytów oraz oko³onaczy-niowe ogniska martwicy rozp³ywnej. W pocz¹tkowej fa-zie nacieki zapalne s¹ nieznaczne, z³o¿one z niewielkiej
liczby limfocytów i granulocytów obojêtnoch³onnych i umiejscowione g³ównie w przestrzeniach oko³ona-czyniowych. Zajête neurony, komórki glejowe i œródb³on-ka maj¹ bardziej eozynoch³onn¹ cytoplazmê. W nie-których komórkach glejowych i nerwowych wystêpuj¹ eozynofilne cia³a wtrêtowe (tzw. Cowdry A) zawieraj¹-ce wirus, którego obecnoœæ mo¿na wykryæ metodami immunohistochemii (rys. 3) i hybrydyzacj¹ in situ. We wczesnej fazie zapalenia zmiany martwicze s¹ niewiel-kie, zwykle widoczne s¹ rozrzedzenie utkania i ubytki neuronów i komórek glejowych. W póŸniejszych sta-diach choroby ogniska martwicy krwotocznej lokalizuj¹ siê oko³onaczyniowo i mog¹ tworzyæ rozleg³e zmienio-ne martwiczo obszary. Obfity naciek zapalny z³o¿ony z limfocytów, plazmocytów oraz piankowatych makro-fagów ma charakter rozproszony, ale intensyfikuje siê wokó³ naczyñ i podoponowo. Opryszczkowe zapalenie mózgu w tej fazie mo¿e wystêpowaæ tak¿e pod posta-ci¹ zapalenia grudkowatego z neuronofagi¹. Obserwuje siê tak¿e zmiany w naczyniach pod postaci¹ martwicy krwotocznej i nacieków œcian naczyñ. W zaawansowa-nych stadiach choroby cia³a wtrêtowe wystêpuj¹ rza-dziej. W przebiegu AIDS zapalenia wywo³ane przez wi-rus opryszczki zwyk³ej s¹ rzadkie.
W przypadkach nieleczonych lub leczonych nieefektyw-nie po kilku tygodniach trwania choroby zmiany mar-twiczo-krwotoczne przekszta³caj¹ siê w jamistoœæ i zanik. Mikroskopowo widoczne s¹ blizny glejowe, a w opo-nach wystêpuj¹ skupienia limfocytów. W tym stadium choroby nie mo¿na ju¿ stwierdziæ obecnoœci wirusa me-todami immunohistochemicznymi, w mikroskopii elek-tronowej ani hodowli, mo¿na natomiast wykryæ DNA wirusa w oparciu o PCR.
Patogeneza opryszczkowego zapalenia mózgu jest nie-jednolita; w 65% przypadków szczep wirusa, który wy-wo³a³ opryszczkê, i szczep odpowiedzialny za zapalenie mózgu s¹ identyczne(6). Jednoczeœnie oznacza to, ¿e
Rys. 2. Oko³onaczyniowy naciek zapalny i wynaczynione krwinki czerwone w przypadku opryszczkowego za-palenia mózgu
Rys. 3. Antygeny wirusa opryszczki ujawnione z pomoc¹ immunohistochemii (strza³ki) w przypadku herpe-sowego zapalenia mózgu
99
w 35% przypadków s¹ one zupe³nie ró¿ne.Prospektyw-ne badania wykaza³y, ¿e jedynie u 50% przypadków opryszczkowe zapalenie mózgu jest zaka¿eniem pierwot-nym, a w pozosta³ych 50% – nawracaj¹cym(7).
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Ze wzglêdu na umiejscowienie opryszczkowe zapalenie mózgu mo¿e naœladowaæ pro-ces uciskowy p³ata skroniowego(8). Choroba mo¿e
po-jawiæ siê nagle, np. udarowo – napadem drgawek lub podostro. Bóle g³owy i gor¹czka stanowi¹ wówczas ob-jawy prodromalne. Dalsze obob-jawy to afazja lub obob-jawy psychotyczne poprzedzaj¹ce pojawienie siê objawów neurologicznych pod postaci¹ zaburzeñ œwiadomoœci i objawów ogniskowych (hemiplegia, po³owicze zabu-rzenia czucia, drgawki ogniskowe i ataksja). U niele-czonych osób œmiertelnoœæ siêga ponad 70%, a jedynie 2,5%, tj. mniej ni¿ 10% tych, którzy prze¿yli, pozostaje bez objawów rezydualnych. U chorych, którzy prze¿yj¹, mog¹ wystêpowaæ zaburzenia psychiczne i objawy ogni-skowe, typowa jest wsteczna amnezja obejmuj¹ca wie-le lat. Opisywano obustronn¹ nekrotyzuj¹c¹ opryszcz-kow¹ retinopatiê. Niekiedy obserwuje siê nawracaj¹ce zapalenia mózgu z ponownym pojawianiem siê DNA wirusowego wykrywanego metod¹ PCR. Nale¿y pod-kreœliæ, ¿e wszystkie objawy opryszczkowego zapalenia mózgu s¹ nieswoiste, ale przypadek z pog³êbiaj¹cymi siê zaburzeniami œwiadomoœci, objawami ogniskowymi i zmianami zapalnymi w p³ynie mózgowo-rdzeniowym powinien zawsze budziæ takie podejrzenie.
Warto podkreœliæ, ¿e istniej¹ dane dotycz¹ce udzia³u HSV w pora¿eniu nerwu twarzowego (Bella)(9-12)oraz
w niektórych niejasno zdefiniowanych zaburzeniach psychiatrycznych(13).
O
OPPRRYYSSZZCCZZKKOOWWEE ZZAAPPAALLEENNIIEE MMÓÓZZGGUU U
U NNOOWWOORROODDKKÓÓWW
Zapalenie mózgu wywo³ane przez HSV przebiega zwy-kle jako czêœæ rozsianego zaka¿enia; oko³o 90%
przy-padków rozsianego zaka¿enia HSV wykazuje cechy za-palenia mózgu i wówczas wirus dostaje siê do OUN drog¹ krwiopochodn¹. Dla odmiany w pewnym odsetku przypadków zapalenie mózgu pojawia siê jako proces odosobniony; nale¿y wówczas przypuszczaæ, ¿e trans-port HSV nast¹pi³ drog¹ wstecznego przep³ywu aksonal-nego(5). Istotnie, noworodki z opryszczkowym
zapale-niem mózgu w przebiegu uogólnionej infekcji wykazuj¹ wiremiê HSV oraz choruj¹ wczeœniej (w 9.-10. dniu ¿y-cia), w odró¿nieniu od noworodków, u których zapalenie mózgu rozwija siê jako proces odosobniony (16.-17. dzieñ). Objawy s¹ ca³kowicie nieswoiste: gor¹czka, sen-noœæ albo przeciwnie – drgawki (zarówno uogólnione, jak i ogniskowe), dr¿enie, objawy piramidowe i cechy podwy¿szonego ciœnienia œródczaszkowego pod posta-ci¹ uwypuklenia ciemi¹czek.
W badaniu autopsyjnym mózg jest obrzêkniêty i prze-krwiony. Mikroskopowo zmiany zapalne nie wykazuj¹ predylekcji do okreœlonych struktur anatomicznych. Na-ciek zapalny z³o¿ony jest z limfocytów i makrofagów, widoczne s¹ zmiany martwicze i niekiedy krwotoczne. We wczesnej fazie zapalenia widoczne s¹ cia³a wtrêto-we, a antygeny i DNA wirusa mo¿na wykryæ metodami immunohistochemicznymi i PCR.
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. W p³ynie mózgowo-rdzenio-wym wystêpuje pleocytoza limfocytarna (10-1000 komó-rek/mm2), niekiedy pojawiaj¹ siê erytrocyty, obserwuje
siê podwy¿szone stê¿enie bia³ka z prawid³owym lub ob-ni¿onym poziomem glukozy. Badanie EEG wykazuje zmiany pod postaci¹ zwolnienia lub czynnoœci napado-wej ograniczone zwykle do p³ata skroniowego (ang. peri-odic lateralized epileptiform complexes, PLEDs). Czu³oœæ badania EEG (rys. 4) wynosi ok. 85%, ale swoistoœæ jest niska – tylko 32%. MRI jest prawie zawsze nieprawid³owe (ogniskowe zmiany hiperintensywne), natomiast bada-nie CT mo¿e bada-nie wykazywaæ zmian; w bada-nieleczonych przy-padkach obserwuje siê zmiany dwuskroniowe. Pewne rozpoznanie gwarantuje wykonanie amplifikacji genomu wirusa metod¹ PCR (czu³oœæ i swoistoœæ ponad 90%; obecnie tak¿e w formie mikrochipów) lub jego wykrycie w biopsji mózgu immunohistochemicznie, w mikrosko-pie elektronowym lub przy pomocy hybrydyzacji in situ. Przeciwcia³a przeciwherpesowe w p³ynie mózgowo--rdzeniowym pojawiaj¹ siê póŸniej ni¿ DNA wirusa wy-krywane PCR; w okresie obecnoœci tych przeciwcia³ p³yn mo¿e nie zawieraæ ju¿ DNA wirusowego. Biopsja mózgu, kiedyœ wykonywana czêœciej, obecnie wykony-wana jest w przypadkach atypowych lub dla potwier-dzenia nawrotu infekcji.
L
Leecczzeenniiee.. Preparatami widarabiny lub acyklowiru (zmniejszaj¹ œmiertelnoœæ odpowiednio do 55 i 28%); obrzêk mózgu mo¿e wymagaæ leczenia kortykosteryda-mi. Acyklowir podaje siê do¿ylnie w dawce 10 mg/kg c.c. trzy razy dziennie przez 10-14 dni. Leczeniem alternatyw-nym jest widarabina pod postaci¹ powolnego wlewu do-¿ylnego, w dawce 15 mg/kg c.c. przez 14 dni. W
przypad-Rys. 4. Typowy zapis EEG w przypadku opryszczkowego zapalenia mózgu
100
ku niekorzystnych reakcji po acyklowirze mo¿na stosowaæ walacyklowir, doustnie. Rekombinowany interferon-α cz³owieka zmniejsza œmiertelnoœæ w doœwiadczalnym opryszczkowym zapaleniu mózgu, a zatem jest obiecuj¹-cym kandydatem w leczeniu u cz³owieka. Amplifikacja genomu wirusa metod¹ PCR mo¿e s³u¿yæ do monitoro-wania leczenia. W przypadku nawrotu infekcji stosuje siê acyklowir w zwiêkszonej dawce 15 mg/kg c.c. trzy razy dziennie przez kolejne 21 dni, przy czym wydaje siê, ¿e nawroty obserwuje siê w tej grupie chorych, którzy otrzy-mywali pierwotnie ³¹cznie ni¿sz¹ dawkê acyklowiru.
W
WIIRRUUSS OOPPRRYYSSZZCCZZKKII PPOOSSPPOOLLIITTEEJJ T
TYYPPUU 22.. ((HHSSVV--22))
Wirus ten powoduje infekcje u dzieci pod postaci¹ za-palenia mózgu przypominaj¹cego zapalenie wywo³ane HSV-1. Na skórze pojawiaj¹ siê pêcherzyki, co powinno sugerowaæ rozpoznanie. Test oparty na PCR jest dostêp-ny dla diagnostyki. Leczenie sprowadza siê do podawa-nia acyklowiru w dawkach jak w przypadku HSV-1.
W
WIIRRUUSS OOSSPPYY WWIIEETTRRZZNNEEJJ –– PPÓÓ££PPAAŒŒCCAA
C
Czzyynnnniikk eettiioollooggiicczznnyy.. Wirus ospy wietrznej – pó³paœca (ang. varicella-zoster virus) nale¿y, podobnie jak wirus Herpes simplex, do podrodziny Alphaherpesvirinae. No-si te¿ nazwê wirus herpes typu 3. Wirus jest czynnikiem etiologicznym dwóch klasycznych jednostek klinicznych – ospy wietrznej (varicella), wystêpuj¹cej g³ównie w wie-ku dzieciêcym i m³odzie¿owym, oraz pó³paœca (zoster), charakterystycznego dla wieku póŸnego. Wirus ten sta-nowi istotne zagro¿enie w stanach upoœledzonych me-chanizmów obronnych, w tym w AIDS.
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Ospa wietrzna jest chorob¹ zwykle dzie-ci; 90% przypadków zaka¿eñ wystêpuje przed 15. rokiem ¿ycia. Znaczny odsetek populacji nabywa odpornoœci (przeciwcia³a) przed 20. rokiem ¿ycia, ale ostatnio ob-serwuje siê tendencjê do zachorowania na ospê wietrzn¹ w póŸniejszym wieku, co ma istotne znaczenie klinicz-ne, poniewa¿ choroba w wieku doros³ym mo¿e przebie-gaæ znacznie ciê¿ej. Cz³owiek zaka¿a siê drog¹ kropel-kow¹ od innego chorego; zaka¿enie od osoby chorej na pó³pasiec przybiera formê ospy wietrznej, a nie pó³paœca. O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Zespo³y neurologiczne po zaka¿eniu w
wiirruusseemm oossppyy wwiieettrrzznneejj obejmuj¹ kilka jednostek cho-robowych i wystêpuj¹ z czêstoœci¹ 1-3/10 000 chorych. U dzieci bez niedoborów immunologicznych wystêpuje ³³aaggooddnnaa aattaakkssjjaa, która pojawia siê kilka dni przed do dwóch tygodni po wyst¹pieniu rumienia, z czêstoœci¹ 1:4000 zachorowañ. U 25% chorych rozwija siê zespó³ oponowy, innym ataksjom mog¹ towarzyszyæ sennoœæ, bóle g³owy i wymioty. P³yn mózgowo-rdzeniowy mo¿e wykazywaæ niewielkiego stopnia pleocytozê (<100 ko-mórek/µl), nieznaczne podwy¿szenie poziomu bia³ka i prawid³owy poziom cukru. EEG mo¿e wykazywaæ
uogólnione zwolnienie zapisu u oko³o 25% chorych. Œmiertelnoœæ jest niezwykle niska, objawy przemijaj¹ samoistnie. Patomechanizm choroby jest niejasny (praw-dopodobnie dochodzi do inwazji wirusa do OUN (wi-rus jest niekiedy wykrywalny metod¹ PCR), ale dysku-tuje siê tak¿e proces przyzakaŸny.
Z
Zaappaalleenniiee mmóózzgguu jest znacznie rzadsze (czêstoœæ 1-2/10 000 zachorowañ, najwy¿sza u noworodków i do-ros³ych) i wystêpuje zwykle na 2 tygodnie przed lub kil-ka tygodni po wyst¹pieniu rumienia. Czêsto wystêpuj¹ drgawki. P³yn mózgowo-rdzeniowy mo¿e wykazywaæ niewielkiego stopnia pleocytozê (<100 komórek/µl), podwy¿szenie poziomu bia³ka rzêdu 50-100 mg/dl i prawid³owy poziom cukru. W EEG wystêpuj¹ fale wol-ne. Œmiertelnoœæ wynosi od kilku do 35%, natomiast w 10-20% obserwuje siê objawy resztkowe. Badanie neu-ropatologiczne wykazuje cechy nieswoiste; obserwowa-ne ogniska demielinizacji mog¹ sugerowaæ proces przy-zakaŸny. Odrêbnie lub ³¹cznie z zapaleniem mózgu wystêpuje typowe „„aasseeppttyycczznnee”” zzaappaalleenniiee ooppoonn.
P
PÓÓ££PPAASSIIEECC
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Pó³pasiec jest nastêpstwem reaktywacji wirusa ospy wietrznej. Jest czêst¹ chorob¹ (1-5/1000 osób); czêstoœæ zachorowania wyraŸnie wzrasta wraz z wiekiem (w populacji powy¿ej 75. roku ¿ycia czêstoœæ ta wynosi ju¿ 10%. Chorzy na choroby nowotworowe, zw³aszcza uk³adu ch³onnego, wykazuj¹ bardzo wysok¹ czêstoœæ zachorowañ (np. 20-25% chorych na chorobê Hodgkina). Pó³pasiec jest czêstym powik³aniem AIDS – ok. 30/1000 chorych.
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Wirus ospy wietrznej wraz ze wstecznym transportem aksonalnym nerwów czucio-wych osi¹ga zwoje przykrêgowe, w których zaka¿a zwy-kle komórki satelitarne. Reaktywacja i replikacja wirusa w zwojach prowadzi do ponownego transportu wzd³u¿ nerwów do skóry, gdzie nastêpuje ponowna replikacja wirusa. Nieberg i Blumberg(14)wymieniaj¹ kilka zespo³ów
neuropatologicznych spotykanych w zaka¿eniu VZV: • zapalenie zwojów przykrêgowych;
• zapalenie istoty szarej rdzenia krêgowego, przypo-minaj¹ce poliomyelitis anterior, ale ró¿ni¹ce siê od tego wywo³anego przez wirus polio jednostronno-œci¹ zmian i przewag¹ zmian w rogach tylnych, a nie przednich;
• zapalenie opon zlokalizowane zwykle w zajêtych segmentach rdzenia;
• zapalenie nerwów obwodowych i korzeni nerwowych. Z
Zmmiiaannyy ww zzwwoojjaacchh pprrzzyykkrrêêggoowwyycchh
Zmiany w zwojach przykrêgowych obejmuj¹ ogniska martwicy mniej lub bardziej ograniczone oraz nacieki zapalne utworzone z komórek jednoj¹drowych i komó-rek plazmatycznych. Naciek zapalny mo¿e rozci¹gaæ siê zarówno na korzenie tylne, jak i na pocz¹tkowe
od-101
cinki nerwów obwodowych. Przy zaawansowanejmar-twicy nastêpuje zw³óknienie zwoju; obserwuje siê tak¿e zmiany pseudotorbielowate. W neuronach, komórkach satelitarnych i komórkach Schwanna obserwuje siê in-kluzje Cowdry’ego typu A.
Zmiany w istocie szarej rdzenia obejmuj¹ nacieki za-palne i proliferacje mikrogleju w tych segmentach, któ-re przylegaj¹ do zajêtych zwojów. Zmiany te s¹ najbar-dziej wyra¿one w rogach tylnych (j¹dro Clarka oraz istota galaretowata), ale wystêpuj¹ tak¿e w rogach przed-nich i bocznych. Chocia¿ zmiany zapalne s¹ najbardziej nasilone na poziomie zajêtego zwoju, mog¹ wstêpowaæ ku górze lub zstêpowaæ w obszarze jednego do dwóch segmentów. W przypadku wstêpuj¹cego pora¿enia ty-pu Landry’ego, które zakoñczy³o siê zgonem, obserwo-wano jedynie zapalenie nerwów i odpowiadaj¹cych im segmentów rogów tylnych.
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Po okresie objawów prodromalnych pod postaci¹ drêtwieñ, neuralgicznego bólu lub dyse-stezji, bólów g³owy i ogólnego rozbicia, w obrêbie jed-nego lub kilku dermatomów w ci¹gu kilku dni pojawiaj¹ siê pêcherzyki wype³nione jasnym surowiczym p³ynem. W oko³o 20% przypadków zmiany skórne wystêpuj¹ w obrêbie unerwienia jednego z nerwów czaszkowych (rys. 5)(15), w 14% przypadków zmiany obejmuj¹ zakres
unerwienia nerwu V(16). P³yn mózgowo-rdzeniowy
wy-kazuje pleocytozê limfocytarn¹ z podwy¿szonym po-ziomem bia³ka. W ci¹gu nastêpnych 2 tygodni pêche-rzyki pokrywaj¹ siê strupem, a potem blizn¹. Pó³pasiec najczêœciej obejmuje segmenty piersiowe Th5-Th12, rza-dziej nerwy czaszkowe, a jeszcze rzarza-dziej segmenty lêdŸ-wiowe; typowe jest zajêcie pojedynczego dermatomu. U dzieci zmiany skórne s¹ zwykle s³abiej nasilone. P
Póó³³ppaassiieecc oocczznnyy, bêd¹cy wynikiem zajêcia pierwszej ga-³êzi nerwu V (nerw oczny), manifestuje siê pod posta-ci¹ conjunctivitis, keratitis i iridocyclitis. Jest on niebez-pieczny ze wzglêdu na zbliznowacenie rogówki, a tak¿e stanowi czynnik ryzyka udaru mózgu z dorzecza têtnicy przedniej mózgu, po tej samej stronie. Utrata wzroku jako wynik pozaga³kowego zaplenia nerwu wzrokowego jest jednak bardzo rzadka. Pó³pasiec w obrêbie zwoju kolankowego (zzeessppóó³³ RRaammssaayyaa HHuunnttaa) obejmuje b³onê bêbenkow¹; mog¹ wystêpowaæ zaburzenia czucia na przednich dwóch trzecich jêzyka i niedow³ad nerwu twa-rzowego(17). Zajêciu nerwu VII towarzysz¹ pora¿enia
nerwów III, IV. Nastêpstwem pó³paœca mo¿e byæ nneeu
u--rraallggiiaa ppoosstthheerrppeettyycczznnaa, szczególnie czêsta u chorych w starszym wieku; u chorych z immunosupresj¹ obser-wuje siê martwicê skóry w odpowiednich dermatomach(18).
U 5-10% chorych wystêpuje przeczulica skóry uprzed-nio objêtej zmianami, która mo¿e siê utrzymywaæ przez wiele miesiêcy. Pó³pasiec dermatomów lêdŸwiowych mo-¿e prowadziæ do zaburzeñ pêcherza moczowego (pê-cherz neurogenny) lub jelita(19). Opisywano poprzeczne
zapalenie rdzenia z wstêpuj¹cym pora¿eniem(20).
Reak-tywacja wirusa w zwojach przykrêgowych, potwierdzona amplifikacj¹ genomu wirusa we krwi, mo¿e objawiaæ siê neuralgi¹ bez zmian skórnych (tzw. zoster sine herpete). U chorych poddanych immunosupresji rozwija siê roz-siana wielonarz¹dowa postaæ pó³paœca.
Opisano neurologiczne komplikacje pó³paœca: zapale-nie opon mózgowo-rdzeniowych przebiegaj¹ce zwykle ³agodnie(21)i zzaappaalleenniiee mmóózzgguu ze œmiertelnoœci¹ rzêdu
10%. Mo¿e ono wystêpowaæ przy nieobecnoœci zmian skórnych; jest zdecydowanie czêstsze u osób z immuno-supresj¹, a zatem w przebiegu AIDS(21,22). Zmiany
skór-ne w obrêbie dermatomów skór-nerwów czaszkowych mog¹ byæ wskaŸnikiem zapalenia mózgu. W pewnym odsetku przypadków wystêpuje waskulopatia, której objawem mo¿e byæ pora¿enie po³owicze interpretowane jako prze-jaw zapalenia mózgu. Badanie neuropatologiczne uwi-dacznia cia³a wtrêtowe, antygeny wirusowe s¹ wykry-walne badaniem immunohistochemicznym, a kapsydy – badaniem mikroskopowo-elektronowym, co œwiad-czy o bezpoœredniej inwazji wirusa do OUN. Rzadkim powik³aniem pó³paœca ocznego jest przeciwstronny nie-dow³ad; œmiertelnoœæ w tym powik³aniu siêga 20%. Nie-dow³ad wystêpuje w kilka tygodni do kilku miesiêcy po wyst¹pieniu zmian skórnych. Badania neuroobrazowe wykazuj¹ ogniska niedokrwienne (zawa³owe) w mózgu w wyniku zmian zapalnych i zakrzepicy têtnicy przedniej i/lub œrodkowej mózgu, a tak¿e p³yn mózgowo-rdze-niowy i pleocytozê z podwy¿szonym poziomem bia³ka. Patogeneza jest niejasna; wirus zaka¿a têtnice mózgu, szerz¹c siê wraz z unerwiaj¹cymi je nerwami uk³adu trójdzielnego. Antygeny i kapsydy wirusa wykrywa siê w komórkach miêœniowych g³adkich b³ony œrodkowej zajêtych têtnic. Poza ww. zespo³ami neurologicznymi istniej¹ zespo³y spotykane g³ównie w przebiegu AIDS. S¹ to: ppóó³³ppaaœœccoowwee zzaappaalleenniiee rrddzzeenniiaa bêd¹ce wynikiem bezpoœredniej inwazji wirusa do OUN; u chorych bez immunosupresji mo¿e mieæ ono charakter intermituj¹-cy, mo¿e objawiaæ siê jako zespó³ Browna-Séquarda lub jako poprzeczne uszkodzenie rdzenia. Badanie neuro-patologiczne wykazuje zmiany martwiczo-krwotoczne, demielinizacjê i nacieki zapalne oraz cia³a wtrêtowe; mo¿-na uwidoczniæ antygeny wirusa. Jednostk¹, która wy-stêpuje jedynie w przebiegu AIDS, jest zzaappaalleenniiee iissttoottyy b
biiaa³³eejj mmóózzgguu ((lleeuukkooeenncceepphhaalliittiiss)),, naœladuj¹ce swoim prze-biegiem leukoencefalopatiê wieloogniskow¹ postêpuj¹-c¹. Badaniem diagnostycznym z wyboru jest MRI, wy-kazuj¹ce podkorowe zmiany demielinizacyjne. Badanie
102
neuropatologiczne ujawnia obecnoœæ zlewaj¹cych siê, czêœciowo martwiczo-krwotocznych zmian demielini-zacyjnych z niewielkim naciekiem zapalnym. Wystêpu-je inwazja wirusa do OUN, co potwierdzaj¹ badania immunohistochemiczne oraz liczne cia³a wtrêtowe. B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. W p³ynie mózgowo-rdzeniowym wystêpuje pleocytoza limfocytarna. VZV mo¿na wyizo-lowaæ z p³ynu(23-25). Istniej¹ metody wykrywania
wiru-sa, np. metoda fluorescencji bezpoœredniej czy metody peroksydazowe. Amplifikacja genomu wirusa metod¹ PCR jest wysoce czu³a i swoista. Badania serologiczne umo¿liwiaj¹ potwierdzenie rozpoznania przy co naj-mniej czterokrotnym wzroœcie poziomu przeciwcia³; chorzy z pó³paœcem s¹ zwykle seropozytywni na po-cz¹tku choroby, a wzrost poziomu przeciwcia³ zacho-dzi w okresie zdrowienia.
L
Leecczzeenniiee.. Lokalne stosowanie œrodków przeciwbólo-wych; wczesne (do pierwszych 4 dób) wdro¿enie widara-biny, acyklowiru lub walacyklowiru (prekursor acyklowi-ru) zmniejsza ból, skraca okres gojenia oraz zmniejsza prawdopodobieñstwo neuralgii postherpetycznej. Wala-cyklowir stosuje siê doustnie w dawce 1 g, trzy razy dzien-nie. Innym stosowanym lekiem jest famcyklowir w daw-ce 0,5 g, trzy razy dziennie. W przypadku zapalenia mózgu nale¿y natychmiast zastosowaæ acyklowir w daw-kach takich jak w opryszczkowym zapaleniu mózgu.
W
WIIRRUUSS HHEERRPPEESS BB
Wirus herpes B (cercopithecine herpesvirus 1) jest wiru-sem ma³p, g³ównie rezusów (Macaca mulatta i M. fasci-cularis). Pierwszy przypadek œmiertelnego zapalenia rdzenia krêgowego i mózgu opisano w 1932 roku u le-karza W.B., u którego w miejscu uk¹szenia przez ma³pê rozwin¹³ siê rumieñ, a nastêpnie wyst¹pi³o zapalenie wêz³ów ch³onnych i poprzeczne zapalenie rdzenia. Wi-rus wyizolowali Gay i Holden w 1933 roku.
Zaka¿enia wirusem B nie s¹ czêste, ale w 1987 roku opi-sano 4 przypadki w Pensacola (Floryda, USA) i 2 przy-padki w Kalamazoo (Michigan). Obserwowano tak¿e zaka¿enia wirusem herpes B u osób pracuj¹cych w ko-loniach ma³p przeznaczonych do produkcji szczepionki przeciwko poliomyelitis i kontroli bezpieczeñstwa tej¿e szczepionki. W wyniku opisanych incydentów wprowa-dzono obowi¹zkowe testy kontrolne w ramach reko-mendacji WHO dotycz¹ce w³aœnie produkcji szczepio-nek w komórkach pochodz¹cych od naczelnych oraz bezpieczeñstwa szczepionek stosowanych u ludzi. Ogó-³em odnotowano 33 przypadki od 1933 roku; z 25 osób zaka¿onych wirusem w latach osiemdziesi¹tych i dzie-wiêædziesi¹tych XX wieku 80% prze¿y³o infekcjê po zastosowaniu chemioterapii. Nieleczone zaka¿enie jest œmiertelne w ponad 80%.
P
Paattooggeenneezzaa.. Po ugryzieniu przez zaka¿one zwierzê wi-rus namna¿a siê w okolicy rany, co prowadzi do lokal-nego nacieku, a nastêpnie zapalenia naczyñ i wêz³ów
ch³onnych. Wirus wykazuje wyj¹tkowe powinowactwo do uk³adu nerwowego (typowe jest poprzeczne uszko-dzenie rdzenia, z którego wirus przedostaje siê do móz-gu, nie wykazuj¹c typowej dla HSV-1 tendencji do zajê-cia p³ata skroniowego i uk³adu limbicznego). U ma³p wirus pozostaje w stanie utajonym.
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. W populacji ma³p wirus jest rozpo-wszechniony, ale jedynie 2-3% ma³p jest zakaŸne (wirus jest obecny w œlinie, stolcu i we ³zach), dlatego prawdo-podobieñstwo wyst¹pienia objawów po ugryzieniu przez ma³pê nie jest du¿e. Wirus nie przenika przez nietkniê-t¹ skórê, tak wiêc rany, oczy i prawdopodobnie przewód oddechowy s¹ miejscami zaka¿enia.
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Typowe zmiany zapalne wystêpuj¹ pod postaci¹ ognisk martwicy krwotocznej i nacieków zapalnych oraz astrocytozy i lokalizuj¹ siê zwykle w odcinku szyjnym rdzenia krêgowego i rozci¹-gaj¹ na rdzeñ przed³u¿ony i most(26-30). Ogniska
martwi-cy wype³nione s¹ makrofagami zawieraj¹martwi-cymi sfagomartwi-cy- sfagocy-towane produkty rozpadu. W odró¿nieniu od zapalenia HSV-1, nie obserwuje siê lub spotyka siê niezwykle rzad-ko cia³a wtrêtowe Cowdry’ego(30).
O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Infekcja mo¿e przebiegaæ bezobjawo-wo. Okres inkubacji jest krótki, zwykle kilkudniowy, ale znane s¹ przypadki, w których kontakt z ma³pami mia³ miejsce kilka lat przed wyst¹pieniem objawów choroby, co sugeruje, typow¹ dla wszystkich herpeswirusów, ak-tywacjê infekcji latentnej. W miejscu uk¹szenia pojawiaj¹ siê obrzêk, zaczerwienienie i pêcherzyki, nastêpnie za-palenie naczyñ i regionalnych wêz³ów ch³onnych. W po-cz¹tkowym okresie choroby dominuj¹ z³e samopoczu-cie, gor¹czka, wymioty, bóle i kurcze miêœni oraz objawy zajêcia opon i nerwów czaszkowych (oczopl¹s, diplo-pia). Objawy ze strony rdzenia pojawiaj¹ siê gwa³tow-nie, zwykle objawy czuciowe (hypo- lub hyperaesthesia) poprzedzaj¹ objawy ruchowe (niedow³ady wiotkie i znie-sienie odruchów). Rozwija siê pe³en obraz poprzeczne-go uszkodzenia rdzenia z zatrzymaniem moczu. Czêœæ osób nie wykazuje zaburzeñ œwiadomoœci, u innych roz-wija siê œpi¹czka. Typowe s¹ zaburzenia oddechu pro-wadz¹ce przy braku leczenia do wyst¹pienia niewydol-noœci oddechowej i zgonu. Zapalenie mózgu wystêpuje u ponad 90% chorych; œmiertelnoœæ wynosi oko³o 80%. Œmieræ nastêpuje zwykle po 10-14 dniach. U osób, któ-re zakazi³y siê drog¹ kropelkow¹, pocz¹tkowo wystêpu-j¹ kaszel, nie¿yt œluzowy nosa, zapalenie krtani i gard³a, a nastêpnie objawy ze strony OUN prowadz¹ce szybko do zgonu. Istnieje tak¿e mo¿liwoœæ infekcji nawracaj¹-cych. Mog¹ wyst¹piæ przetrwa³e objawy lub postêpuj¹-cy zespó³ neurologiczny(31-34).
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Diagnostyka etiologiczna jest trudna ze wzglêdu na reaktywnoœæ krzy¿ow¹ wirusa B i HSV-1 i -2. Istnieje mo¿liwoœæ detekcji DNA wirusa w p³ynie mózgowo-rdzeniowym.
L
Leecczzeenniiee.. Skuteczna szczepionka nie jest znana. Stosuje siê acyklowir, widarabinê i gancyklowir do¿ylnie, w
daw-103
kach tak jak przy zapaleniu mózgu wywo³ywanym przezHSV-1; w dwóch przypadkach z Pensacola wykazano, ¿e wczesne leczenie mo¿e byæ skuteczne.
W
WIIRRUUSS CCYYTTOOMMEEGGAALLIIII
D
Deeffiinniiccjjaa.. Powik³ania ze strony uk³adu nerwowego w wy-niku zaka¿enia wirusem CMV wystêpuj¹ przede wszyst-kim u chorych z obni¿on¹ odpornoœci¹ (zatem wspó³cze-œnie g³ównie w AIDS, ale tak¿e u biorców przeszczepów narz¹dowych i w chorobach limfoproliferacyjnych). C
Czzyynnnniikk eettiioollooggiicczznnyy.. Wirus cytomegalii (wirus herpes typu 5., CMV) nale¿y do podrodziny Betaherpesvirinae. Namna¿anie jest mo¿liwe w ró¿nych systemach komór-kowych in vitro. CMV odgrywa ogromn¹ rolê teratogen-n¹ w patologii zaka¿eñ p³odowych (obumarcie p³odu, poronienia, wady wrodzone) oraz w stanach niedobo-rów odpornoœciowych, w tym w AIDS jako zaka¿enie oportunistyczne, zarówno jako zaka¿enie egzogenne, jak i endogenne (latencja). Jest jednym z podstawowych powik³añ w terapii transplantacyjnej.
Transmisja wirusa jest horyzontalna (rozsiewanie za po-œrednictwem œliny, moczu, nasienia) oraz pionowa (z mat-ki na p³ód). Czêstotliwoœæ zaka¿eñ w krajach rozwiniêtych ocenia siê na oko³o 80%, u homoseksualistów do 100%. E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Zaka¿enie CMV jest powszechne; w kra-jach rozwiniêtych ponad 60% doros³ej populacji jest se-ropozytywne; odsetek ten siêga 100% w krajach Trze-ciego Œwiata. Podobnie jak inne herpeswirusy, CMV pozostaje latentny g³ównie w monocytach i wieloj¹-drowych leukocytach. Przy spadku odpornoœci nastê-puje reaktywacja wirusa. Zaka¿enie OUN nastênastê-puje drog¹ wiremii z zaka¿eniem komórek œródb³onka lub poprzez p³yn mózgowo-rdzeniowy. Podobnie jak w przy-padku HIV, zwykle w zaawansowanym AIDS (spadek CD4+<50 ml), komórka mikrogleju pochodz¹ca z mo-nocytu krwi obwodowej mo¿e stanowiæ noœnik wirusa
(tak¿e w jego latentnej postaci) do OUN (hipoteza „ko-nia trojañskiego”).
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. CMV mo¿e szerzyæ siê w OUN przez zainfekowane komórki endotelium lub drog¹ p³ynu mózgowo-rdzeniowego. Cech¹ patogno-miczn¹ dla infekcji CMV jest komórka cytomegaliczna (rys. 6) posiadaj¹ca charakterystyczny œródj¹drowy wtrêt („sowie oko”). Typowe wtrêty obserwuje siê w neuro-nach lub komórkach gleju, tak¿e w komórkach œród-b³onka, opon, splotu naczyniówkowego, a na obwodzie – w komórkach Schwanna. Mniejsze, ziarniste wtrêty cytomegaliczne wystêpuj¹ w cytoplazmie. Niekiedy wi-duje siê odizolowane komórki cytomegaliczne le¿¹ce w neuropilu. Zmiany mikroskopowe w mózgu mog¹ przybieraæ ró¿ne formy i nasilenie – mog¹ tworzyæ siê gêsto rozmieszczone grudki mikrogleju, w których tylko w nielicznych komórkach widoczne s¹ charakterystycz-ne wtrêty, niekiedy mog¹ to byæ izolowacharakterystycz-ne, rozproszocharakterystycz-ne komórki zawieraj¹ce wtrêty œródj¹drowe. Kiedy indziej s¹ to ogniska martwicy ze skupiskami makrofagów oraz niszczeniem aksonów. W przypadku zaka¿enia drog¹ p³ynu mózgowo-rdzeniowego wystêpuje zajêcie wyœció³-ki i gleju podwyœció³kowego pod postaci¹ ognisk mar-twicy, tak¿e krwotocznej oraz naciekami zapalnymi za-wieraj¹cymi komórki cytomegaliczne. W AIDS komórki wieloj¹drowe mog¹ byæ zaka¿one jednoczeœnie wiru-sami CMV i HIV. W przypadku zaka¿enia drog¹ p³y-nu mózgowo-rdzeniowego wystêpuje zajêcie wyœció³ki z podwyœció³kowo po³o¿onymi ogniskami martwicy, tak-¿e krwotocznej, oraz naciekami zapalnymi zawieraj¹cymi komórki cytomegaliczne. Zaka¿enie rdzenia krêgowego, korzeni nerwowych i nerwów obwodowych (poliradiculo-neuritis) charakteryzuje siê naciekami zapalnymi z granu-locytów obojêtnoch³onnych z obecnoœci¹ komórek cyto-megalicznych w zajêtych strukturach uk³adu nerwowego. O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Zapalenie mózgu, które mo¿e prze-biegaæ ostro lub podostro, prezentuje siê nieswoiœcie, w przypadku AIDS istnieje koniecznoœæ diagnostyki ró¿nicowej w kierunku HIV – zapalenia mózgu (AIDS dementia complex). MMaarrttwwiicczzee zzaappaalleenniiee kkoommóórr mmóózzgguu (ang. necrotizing ventricular encephalitis) przebiega z po-ra¿eniami nerwów czaszkowych, oczopl¹sem i charak-terystycznie narastaj¹cym poszerzeniem komór w bada-niach obrazowych. PPoolliirraaddiikkuulloonneeuurrooppaattiiaa manifestuje siê szybko narastaj¹c¹ paraparez¹ lub tetraparez¹ wiot-k¹ z lub bez zaburzeñ zwieraczy; objawy te bywaj¹ po-przedzone bólami i parestezjami i przypominaj¹ zespó³ Guillaina-Barrégo. OOddssiieebbnnaa ((ddyyssttaallnnaa)) ssyymmeettrryycczznnaa ppo o--lliinneeuurrooppaattiiaa jest przede wszystkim polineuropati¹ czu-ciow¹ z charakterystycznymi bólami koñczyn; mo¿e ma-nifestowaæ siê jako mmoonnoonneeuurriittiiss mmuullttiipplleexx obejmuj¹cy nerwy rdzeniowe i/lub czaszkowe. Wszystkim ww. jed-nostkom chorobowym bardzo czêsto towarzyszy ccyytto o--m
meeggaalliicczznnee zzaappaalleenniiee ssiiaattkkóówwkkii. B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Mo¿liwoœci diagnostyczne s¹ liczne: wystêpowanie komórek olbrzymich z wtrêtami
Rys. 6. Komórka cytomegaliczna z wtrêtami zawieraj¹cy-mi antygeny wirusa uwidocznione metodazawieraj¹cy-mi im-munohistochemicznymi
104
(w œlinie, w moczu, biopsjach), izolacja aktywnego wi-rusa w hodowlach komórkowych in vitro, serologicznie z pomoc¹ przeciwcia³ monoklonalnych, immunoflu-oroscencyjnie, metod¹ hybrydyzacji, metod¹ PCR, wy-krywanie aktywnoœci przeciwwirusowej w klasie IgM (aktywne zaka¿enie). Badaniem z wyboru jest amplifika-cja genomu wirusa metod¹ PCR. P³yn mózgowo-rdze-niowy wykazuje zwiêkszon¹ liczbê komórek – w przy-padku ppoolliirraaddiikkuulloonneeuurrooppaattiiii s¹ to typowe granulocyty z j¹drem podzielonym – oraz obni¿ony poziom cukru. W preparatach cytologicznych p³ynu istnieje mo¿liwoœæ wykrycia antygenów wirusowych.
L
Leecczzeenniiee.. Podaje siê gancyklowir lub foskarnet; nale¿y pamiêtaæ o mo¿liwoœci powik³añ pod postaci¹ poliradi-kuloneuropatii wywo³anej szczepami CMV opornymi na gancyklowir. Syntetyczne inhibitory replikacji s¹ skutecz-ne w stosunku do zaka¿enia latentskutecz-nego.
Z
ZAAKKAA¯¯EENNIIEE CCMMVV UU NNOOWWOORROODDKKÓÓWW
Zajêcie OUN u noworodków jest zwykle wynikiem in-fekcji in utero i czêsto przebiega bezobjawowo. U 5-15% rozwija siê choroba manifestuj¹ca siê hepatosplenome-gali¹, ¿ó³taczk¹, mikrocefali¹ i chorioretinitis, która czê-sto koñczy siê zgonem.
W tych przypadkach w badaniu autopsyjnym mózgu mo¿na stwierdziæ cechy jamistoœci, polimikogyriê i cza-sami wodog³owie wewnêtrzne. Niekiedy makroskopo-wo widoczne s¹ ogniska zwapnienia. Cechy zapalenia mózgu i wtrêty cytomegaliczne widoczne s¹ w neuro-nach i komórkach glejowych, najwiêcej komórek cyto-megalicznych spotyka siê w okolicach oko³okomorowych. Ogniska zwapnieñ wystêpuj¹ w istocie szarej i bia³ej. Intensywnoœæ nacieku zapalnego i astroglejozy zale¿y od czasu trwania zaka¿enia.
W
WIIRRUUSS HHEERRPPEESS 66 II 77
E
Ettiioollooggiiaa.. Wirus herpes 6 wystêpuje w dwóch bliskich wariantach – 6A i 6B (HHV-6A i HHV-6B)(35).
Wystê-puje z ogromn¹ czêstotliwoœci¹ – ju¿ u kilkuletnich dzieci mo¿na wykryæ przeciwcia³a dla jednego lub obu wariantów z czêstoœci¹ (na pewnych obszarach geo-graficznych) nawet do ponad 95%. Wirus nale¿y do podrodziny Betaherpesvirinae, do rodzaju Roseolovirus (razem z wirusem herpes typu 7.).
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Przeciwcia³a przeciw HHV-6 posiada wiêkszoœæ populacji, w tym noworodki, nastêpnie poziom przeciwcia³ spada; praktycznie 100% serokonwersjê osi¹-ga siê w 3. roku ¿ycia. DNA wirusa wykrywane metod¹ PCR jest obecne w mózgu, p³ynie mózgowo-rdzenio-wym, leukocytach, grasicy, œledzionie i w¹trobie p³odów. O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Zaka¿enie HHV-6 wywo³uje opisan¹ w 1910 roku przez Zahorsky’ego ggoorr¹¹cczzkkêê ttrrzzyyddnniiooww¹¹, czyli rruummiieeññ nnaagg³³yy (roseola subitum lub exanthem subi-tum, ES) u dzieci, w przebiegu której mo¿e rozwin¹æ siê
zapalenie opon i mózgu. Drgawki gor¹czkowe (ang. febrile seizures lub febrile convulsions) s¹ bardzo typo-wym objawem, wystêpuj¹c u do 30% dzieci dotkniêtych rumieniem nag³ym pomiêdzy 12. a 15. rokiem ¿ycia(36).
Zaka¿enie HHV-6 jest odpowiedzialne za oko³o 30% wszystkich przypadków drgawek gor¹czkowych(37-39), ale
u dzieci, u których wyst¹pi³ epizod drgawkowy spowo-dowany zaka¿eniem HHV-6, szansa nawrotowych drga-wek wydaje siê mniejsza(40). Drgawki gor¹czkowe maj¹
³agodn¹ naturê, ale opisywano tak¿e przypadki zapale-nia opon mózgowo-rdzeniowych i/lub mózgu(41,42);
za-palenie mózgu mo¿e mieæ gwa³towny przebieg(43,44). Tang
i wsp.(45)wykazali obecnoϾ HHV-6 i innego wirusa z tej
samej grupy, co sugeruje koinfekcjê odpowiedzialn¹ za zaka¿enie OUN. Badanie CT wykazuje obecnoœæ mno-gich hipodensyjnych ognisk w wielu obszarach korowych i podkorowych. Wirus ten wykrywano tak¿e w przypad-kach SM i zespo³u Guillaina-Barrégo, ale rola etio-logiczna i patogenetyczna HHV-6 w tych jednostkach chorobowych jest co najmniej kontrowersyjna, bowiem DNA HHV-6 wykrywa siê bez towarzysz¹cych obja-wów ze strony OUN zarówno w mózgu, jak i w p³ynie mózgowo-rdzeniowym.
Podobnie jak w zaka¿eniach innymi herpeswirusami, HHV-6 mo¿e pozostawaæ w stanie latentnym przez wiele lat i ulegaæ reaktywacji, np. u biorców przeszcze-pów szpiku lub innych organów; rozwijaj¹ siê wówczas objawy zapalenia mózgu(46). Wreszcie HHV-6
stano-wi infekcjê oportunistyczn¹ w przebiegu AIDS. DNA HHV-6 wykrywa siê w ga³kach ocznych chorych z to-warzysz¹cym AIDS zapaleniu siatkówek oraz w przy-padkach encefalopatii i ogniskowej demielinizacji(43,47).
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Badania materia³u uzyska-nego za pomoc¹ biopsji ig³owej nie wykaza³y ani zmian patologicznych w mózgu, ani obecnoœci antygenów HHV-6 u chorych z zapaleniem opon i mózgu w prze-biegu gor¹czki trzydniowej. U chorego po przeszczepie szpiku, który zmar³ z objawami gwa³townie przebiega-j¹cego zapalenia mózgu, stwierdzono obecnoœæ ognisk martwicy krwotocznej z glejoz¹. Neurony i astrocyty wykazywa³y ekspresjê antygenów HHV-6. DNA HHV-6 jest wykrywalne w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Wirusologicznie zaka¿enie po-twierdziæ mo¿na metod¹ PCR lub hybrydyzacji kwasów nukleinowych. Materia³em badanym jest œlina, limfocyty i materia³ biopsyjny. PCR nie rozró¿nia jednak miêdzy czynn¹ i latentn¹ infekcj¹, a odsetek wyników dodatnich z krwi wynosi ok. 20%, co sugeruje nieobecnoœæ wire-mii w wiêkszoœci przypadków. Przeciwcia³a anty-HHV-6 mo¿na wykazaæ metod¹ ELISA, testem neutralizacji lub immunofluorescencji poœredniej, ale istniej¹ doniesie-nia o reaktywnoœci krzy¿owej z przeciwcia³ami przeciw-ko wirusowi CMV.
L
Leecczzeenniiee.. HHV-6 przypomina CMV w swojej wra¿liwo-œci na leki; gancyklowir i foskarnet maj¹ przewagê nad acyklowirem (w odró¿nieniu od HSV-1). Typowe leki
105
przeciw HIV-1 i -2 (np. BVdU, zydowudyna, BVaraU)s¹ nieskuteczne.
W
WIIRRUUSS EEPPSSTTEEIINNAA--BBAARRRR
D
Deeffiinniiccjjaa.. Wirus Epsteina-Barr (herpeswirus typu 4., EBV) wywo³uje mononukleozê zakaŸn¹. Powik³ania neu-rologiczne towarzysz¹ mononukleozie, ale mog¹ roz-wijaæ siê niezale¿nie; zaka¿enie EBV stanowi jedn¹ z in-fekcji oportunistycznych AIDS.
C
Czzyynnnniikk eettiioollooggiicczznnyy.. EBV nale¿y do podrodziny Gam-maherpesvirinae.
E
Eppiiddeemmiioollooggiiaa.. Zaka¿enie EBV jest powszechne i wiêk-szoœæ populacji jest seropozytywna. Zaka¿enie nastê-puje wraz ze œlin¹ od seropozytywnych bezobjawowych nosicieli. Po przebyciu mononukleozy chorzy mog¹ za-ka¿aæ nawet przez nastêpne 1,5 roku.
B
Baaddaanniiaa llaabboorraattoorryyjjnnee.. Diagnostyka serologiczna obej-muje test na obecnoœæ heterofilnych przeciwcia³ po ab-sorpcji z komórkami nerki œwinki morskiej (tteesstt PPaauullaa B
Buunneellllaa), odczyn wi¹zania dope³niacza lub test dla swo-istych antygenów EBV (VCA, EB-D, ER-R, EBNA). Istnieje mo¿liwoœæ amplifikacji genomu wirusa metod¹ PCR lub jego detekcji w tkankach za pomoc¹ hybrydy-zacji in situ, PCR in situ lub detekcji antygenów wirusa metodami immunohistochemicznymi. P³yn mózgowo--rdzeniowy wykazuje pleocytozê z podwy¿szonym po-ziomem bia³ka; obecnoœæ atypowych limfocytów, tak jak w mononukleozie, jest swoista. W p³ynie wystêpuj¹ produkowane lokalnie przeciwcia³a. W zespole Guillaina--Barrégo wzmo¿onemu poziomowi bia³ka nie towarzy-szy pleocytoza. Badania obrazowe wykazuj¹ zmiany ty-powe dla procesów zapalnych.
B
Baaddaanniiee nneeuurrooppaattoollooggiicczznnee.. Zmiany s¹ ca³kowicie nie-swoiste; w niewielu przypadkach badania neuropato-logicznego stwierdzano obrzêk mózgu lub mó¿d¿ku, drobne rozproszone wybroczyny, rozproszone nacieki zapalne z limfocytów niekiedy z tworzeniem form atypo-wych, niewielkie proliferacje mikrogleju oraz chromato-lizê pojedynczych neuronów, ponadto mog¹ wystêpo-waæ ogniska demielinizacji przypominaj¹ce te spotykane w poszczepiennych lub przyzakaŸnych zapaleniach móz-gu. Wirus dostaje siê do OUN wraz z zaka¿onymi limfo-cytami, a patomechanizm zapalenia jest prawdopodob-nie immunologiczny, poprawdopodob-niewa¿ w tkankach mózgu prawdopodob-nie udaje siê wykryæ ani DNA, ani antygenów wirusa. O
Obbjjaawwyy kklliinniicczznnee.. Objawy neurologiczne w przebiegu mononukleozy zakaŸnej s¹ relatywnie czêste; ból g³owy jako objaw prodromalny wystêpuje w 50% przypadków, ponadto obserwuje siê sztywnoœæ karku i miernego stop-nia pleocytozê limfocytarn¹. ZZaappaalleenniiee ooppoonn mmóózzggoowwo o----rrddzzeenniioowwyycchh przebiega w sposób typowy, mo¿e mieæ przebieg nawracaj¹cy. Zapalenie mózgu, zwykle u star-szych dzieci, prezentuje siê zwykle nieswoiœcie; objawy wystêpuj¹ kilka tygodni po przechorowaniu mononu-kleozy, mog¹ pojawiaæ siê w trakcie choroby lub j¹
po-przedzaæ. ZZaappaalleenniiee mo¿e mieæ charakter nawracaj¹cy. Charakterystyczne jest zajêcie mó¿d¿ku pod postaci¹ ataksji mó¿d¿kowej; opisywano ostry obrzêk mó¿d¿ku prowadz¹cy do wklinowania migda³ków i zgonu chore-go. Inne objawy zaka¿enia EBV to „zespó³ Alicji w kra-inie czarów” lub metamorfoza, zespo³y pozapiramido-we ze sztywnoœci¹, atetoza i pl¹sawica przypominaj¹ca pl¹sawicê Sydenhama, zespó³ nieprawid³owego wydzie-lania czynnika antydiuretycznego i ostre zwê¿enia wodo-ci¹gu mózgu. Objawom zapalenia mózgu mog¹ towa-rzyszyæ objawy zapalenia rdzenia. ZZeessppoo³³yy oobbwwooddoowwee to pora¿enia nerwów czaszkowych, zw³aszcza VII i VIII, nerwów ga³koruchowych, nerwu podjêzykowego oraz zapalenie nerwu wzrokowego, równie¿ zapalenie poza-ga³kowe. PPoorraa¿¿eenniiaa nneerrwwóóww rrddzzeenniioowwyycchh przebiegaj¹ pod postaci¹ zajêcia splotu barkowego i, rzadziej, lêdŸ-wiowego. Obserwuje siê neuropatiê autonomiczn¹ z ob-jawami ze strony serca, co mo¿e byæ bezpoœredni¹ przy-czyn¹ zgonu. ZZeessppóó³³ GGuuiillllaaiinnaa--BBaarrrrééggoo prezentuje siê w sposób typowy. Wirus EB jest czynnikiem etiologicz-nym ppiieerrwwoottnnyycchh cchh³³oonniiaakkóóww BB OOUUNN, w tym ch³onia-ków w przebiegu AIDS. Pierwotne ch³oniaki OUN mog¹ rozwijaæ siê u osób bez immunosupresji lub obni¿onej odpowiedzi immunologicznej. W AIDS p³yn mózgowo--rdzeniowy u chorych z ch³oniakiem zawiera genom wi-rusa wykrywany metod¹ PCR praktycznie w 100%. L
Leecczzeenniiee.. Nieswoiste. W odró¿nieniu od zaka¿eñ inny-mi herpeswirusainny-mi acyklowir jest ma³o skuteczny, nie-co lepsze wyniki daje podanie gancyklowiru. Ponadto stosuje siê foskarnet i interferony.
W
WIIRRUUSS HHEERRPPEESS 88
Wirus herpes 8 (HHV-8; wirus herpes powi¹zany z miê-sakiem Kaposiego, ang. Kaposi’s sarcoma-associated virus, KSAV) jest zwi¹zany etiologicznie z trzema jednostka-mi chorobowyjednostka-mi: jednostka-miêsakiem Kaposiego, BCBL (ang. body-cavity based lymphoma, inaczej primary effusion lymphoma, PEL) i wieloogniskow¹ chorob¹ Castelma-na(48). Miêsak Kaposiego, dawniej choroba rzadka,
obec-nie jest czêst¹ manifestacj¹ AIDS, tak¿e w OUN.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Roizman B., Pellet P.E.: The family Herpesviridae: a brief introduction. W: Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E. i wsp. (red.): Fields’ Virology. Wyd. 4, vol. II, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001: 2381-2397. 2
2.. Cleator G.M., Klapper P.E.: The Herpesviridae. W: Zucker-man A.J., Banatvala J.E., Pattison J.R. (red.): Principles and Practice of Clinical Virology. Wyd. 4, John Willey & Sons, New York 2000: 19-20.
3
3.. Murray P.R., Rosenthal K.S., Kobayashi G.S., Pfaller M.A. (red.): Medical Microbiology. Wyd. 4, Mosby, St. Louis 2002.
106
44.. Cleator G.M., Klapper P.E.: Herpes simplex. W: Zucker-man A.J., Banatvala J.E., Pattison J.R. (red.): Principles and Practice of Clinical Virology. Wyd. 4, John Willey & Sons, New York 2000: 23-46.
5
5.. Whitley R.J., Soong S.J., Hirsch M.S. i wsp.: Herpes sim-plex encephalitis: vidarabine therapy and diagnostic prob-lems. N. Engl. J. Med. 1981; 304: 313-318.
6
6.. Whitley R.J., Lakeman A.D., Nahmias A.J. i wsp.: DNA restrition-enzyme analysis of herpes simplex virus isolates obtained from patients with encephalitis. N. Engl. J. Med. 1982; 307: 1060-1062.
7
7.. Whitley R.J., Hutto C.: Neonatal herpes simplex virus infec-tions. Pediatr. Rev. 1985; 7: 119-126.
8
8.. Craig C.P., Nahmias A.J.: Different patterns of neurologic involvement with herpes simplex virus types 1 and 2: isola-tion of herpes simplex virus type 2 from the buffy coat of two adults with meningitis. J. Infect. Dis. 1973; 127: 365-372. 9
9.. Baringer J.R.: Herpes simplex virus and Bell palsy. Ann. Intern. Med. 1996; 124: 63-65.
1
100.. Constantine V.S., Francis R.D., Montes L.F.: Association of recurrent herpes simplex with neuralgia. JAMA 1968; 205: 181-183.
1
111.. McCormick D.P.: Herpes simplex virus as a cause of Bell’s palsy. Lancet 1972; 1: 937-939.
1
122.. Murakami S., Mizobuchi M., Nakashiro Y. i wsp.: Bell palsy and herpes simplex virus: identification of viral DNA in endoneurial fluid and muscle. Ann. Intern. Med. 1996; 124: 27-30.
1
133.. Cleobury J.F., Skinner G.R., Thouless M.E., Wildy P.: Asso-ciation between psychopathic disorder and serum anti-body to herpes simplex virus (type 1). Br. Med. J. 1971; 1: 438-439.
1
144.. Nieberg K.C., Blumberg J.M.: Viral encephalitis. W: Minck-ler J. (red.): Pathology of the Nervous System. McGraw--Hill, New York 1968.
1
155.. Raggozino M.W., Melton L.J. III, Kurland L.T. i wsp.: Population-based study of herpes zoster and its sequelae. Medicine 1982; 61: 310-316.
1
166.. Hope-Simpson R.E.: The nature of herpes zoster: a long-term study and a new hypothesis. Proc. R. Soc. Med. 1965; 58: 9-20.
1
177.. Epstein M.A.: Observations on the mode of release of herpes virus from infected HeLa cells. J. Cell. Biol. 1962; 12: 589-597.
1
188.. Watson P.N., Evans R.J.: Postherpetic neuralgia. A review. Arch. Neurol. 1986; 43: 836-840.
1
199.. Feldman S.R., Ford M.J., Briggaman R.A.: Herpes zoster and facial palsy. Cutis 1988; 42: 523-524.
2
200.. Heller H.M., Carnevale N.T., Steigbigel R.T.: Varicella zoster virus transverse myelitis without cutaneous rash. Am. J. Med. 1990; 88: 550-551.
2
211.. Kleinschmidt-DeMasters B.K., Amlie-Lefond D., Gilden D.H.: The patterns of varicella zoster virus encephalitis. Hum. Phatol. 1996; 27: 927-938.
2
222.. Gilden D.H., Murray R.S., Wellish M. i wsp.: Chronic progressive varicella-zoster virus encephalitis in an AIDS patient. Neurology 1988; 38: 1150-1153.
2
233.. Gold E., Robbins F.C.: Isolation of herpes zoster virus from spinal fluid of a patient. Virology 1958; 6: 293-295. 2
244.. Haanpää M., Dastidar P., Weinberg A. i wsp.: CSF and MRI findings in patients with acute herpes zoster. Neurol-ogy 1998; 51: 1405-1411.
2
255.. Puchhammer-Stöckl E., Popow-Kraupp T., Heinz F.X. i wsp.: Detection of varicella-zoster virus DNA by poly-merase chain reaction in the cerebrospinal fluid of patients suffering from neurological complications associated with chicken pox or herpes zoster. J. Clin. Microbiol. 1991; 29: 1513-1516.
2
266.. Davenport D.S., Johnson D.R., Holmes G.P. i wsp.: Diag-nosis and management of human B virus (Herpesvirus simiae) infections in Michigan. Clin. Infect. Dis. 1994; 19: 33-41.
2
277.. Holmes G.P., Hilliard J.K., Klontz K.C. i wsp.: B virus (Herpesvirus simiae) infection in humans: epidemiologic investigation of a cluster. Ann. Intern. Med. 1990; 112: 833-839.
2
288.. Hummeler K., Davidson W.L., Henle W. i wsp.: Encephalo-myelitis due to infection with Herpesvirus simiae (herpes B virus); a report of two fatal, laboratory-acquired cases. N. Engl. J. Med. 1959; 261: 64-68.
2
299.. Nagler F.P., Klotz M.: A fatal B virus infection in a per-son subject to recurrent herpes labialis. Can. Med. Assoc. J. 1958; 79: 743-745.
3
300.. Palmer A.E.: B virus, Herpesvirus simiae: historical per-spective. J. Med. Primatol. 1987; 16: 99-130.
3
311.. Artenstein A.W., Hicks C.B., Goodwin B.S., Hilliard J.K.: Human infection with B virus following a needlestick injury. Rev. Infect. Dis. 1991; 13: 288-291.
3
322.. Breen G.E., Lamb S.G., Otaki A.T.: Monkey-bite ence-phalomyelitis; report of a case; with recovery. Br. Med. J. 1958; 2: 22-23.
3
333.. Bryan B.L., Espana C.D., Emmons R.W. i wsp.: Recovery from encephalomyelitis caused by Herpesvirus simiae. Report of a case. Arch. Intern. Med. 1975; 135: 868-870. 3
344.. Freifeld A.G., Hilliard J., Southers J. i wsp.: A controlled seroprevalence survey of primate handlers for evidence of asymptomatic herpes B virus infection. J. Infect. Dis. 1995; 171: 1031-1034.
3
355.. Yamanishi K.: Human herpesvirus 6: an evolving story. Herpes 2000; 7: 70-75.
3
366.. Hall C.B., Long C.E., Schnabel K.C. i wsp.: Human her-pesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 432-438.
3
377.. Caserta M.T., Hall C.B., Schnabel K. i wsp.: Neuroinva-sion and persistence of human herpesvirus 6 in children. J. Infect. Dis. 1994; 170: 1586-1589.
3
388.. Suga S., Yoshikawa T., Asano Y. i wsp.: Clinical and viro-logical analyses of 21 infants with exanthem subitum (rose-ola infantum) and central nervous system complications. Ann. Neurol. 1993; 33: 597-603.
3
399.. Yoshikawa T., Nakashima T., Suga S. i wsp.: Human her-pesvirus-6 DNA in cerebrospinal fluid of a child with exanthem subitum and meningoencephalitis. Pediatrics 1992; 89: 888-890.
4
400.. Jee S.H., Long C.E., Schnabel K.C. i wsp.: Risk of recur-rent seizures after a primary human herpesvirus 6-induced febrile seizure. Pediatr. Infect. Dis. J. 1999; 17: 43-48. 4
411.. Asano Y., Yoshikawa T., Kajita Y. i wsp.: Fatal encephali-tis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infec-tion. Arch. Dis. Child. 1992; 67: 1484-1485.
4
422.. McCullers J.A., Lakeman F.D., Whitley R.J.: Human her-pesvirus 6 is associated with focal encephalitis. Clin. Infect. Dis. 1995; 21: 571-576.
4
433.. Knox K.K., Carrigan D.R.: Active human herpesvirus (HHV-6) infection of the central nervous system in patients with AIDS. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum. Retro-virol. 1995; 9: 69-73.
4
444.. Knox K.K., Harrington D.P., Carrigan D.R.: Fulminant human herpesvirus six encephalitis in a human immuno-deficiency virus-infected infant. J. Med. Virol. 1995; 45: 288-292.
4
455.. Tang Y.W., Espy M.J., Persing D.H., Smith T.F.: Molecu-lar evidence and clinical significance of herpesvirus coin-fection in the central nervous system. J. Clin. Microbiol. 1997; 35: 2869-2872.
107
4466.. Drobyski W.R., Knox K.K., Majewski D., Carrigan D.R.: Brief report: fatal encephalitis due to variant B human herpesvirus-6 infection in a bone marrow-transplant recip-ient. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1356-1360.
4
477.. Saito Y., Sharer L.R., Dewhurst S. i wsp.: Cellular local-ization of human herpesvirus-6 in the brains of children with AIDS encephalopathy. J. Neurovirol. 1995; 1: 30-39.
4
488.. Moore P., Chang Y.: Kaposi’s sarcoma-associated her-pesvirus. W: Knipe D.M., Howley P.M., Griffin D.E. i wsp. (red.): Fields’ Virology. Wyd. 4, vol. II, Lippincott Wil-liams & Wilkins, Philadelphia 2001: 2803-2834.
K
Ko
om
mu
un
niikkaatt
W ka¿dym numerze czasopisma publikujemy informacje o nadchodz¹cych zjazdach i sympozjach dla lekarzy. Komunikaty te zamieszczamy nieodp³atnie.
Jeœli Pañstwa Klinika lub Towarzystwo planuje zorganizowanie takiego wydarzenia, prosimy o nades³anie do redakcji „Aktualnoœci Neurologicznych” notatki o zjeŸdzie na adres
kwartalnik „Aktualnoœci Neurologiczne”, ul. Ojcowska 11, 02-918 Warszawa, faks: 022 842 53 63, e-mail: redakcja@neurologia.com.pl
R
