Metronomic therapy in haematooncology: hopes and facts

(1)

Praca poglądowa/Review

Terapia metronomiczna w hematoonkologii:

nadzieje i fakty

Metronomic therapy in haematooncology: hopes and facts

Anna Dmoszy ńska

^1,

*, El żbieta Staros ławska

²

, Krzysztof Giannopoulos

^3,4

1SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznej,UniwersytetMedycznywLublinie,Polska

2OddziałOnkologiiKlinicznej,CentrumOnkologiiZiemiLubelskiejim.Św.JanazDukliwLublinie,Polska

3ZakładHematoonkologiiDoświadczalnej,UniwersytetMedycznywLublinie,Polska

4OddziałHematologiczny,CentrumOnkologiiZiemiLubelskiejim.Św.JanazDukliwLublinie,Polska

Terminuchemioterapiametronomiczna użyliporaz pierw- szyHanahaniwsp.[1]iodnieśligodoregularnego,częstego podawanialeków cytostatycznychprzez długiczas. Nazwa tej formy terapii nawiązuje do metronomu tj. przyrządu wahadłowego stosowanegodookreśleniatempaw muzyce.

Terapia tego rodzaju stoi w opozycji do standardowej,

wysokodawkowanejchemioterapii,którejcelemjestzabicie komórek nowotworowych przez stosowanie maksymalnie tolerowanej dawki leków (MTD; maximal tolerated dose) Natomiastcelemchemioterapiimetronomicznej(ChM)jest kontrola wzrostu nowotworu m.in. przez zahamowanie angiogenezy. Dawki leków stosowane w ChM stanowią informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:02.10.2015 Zaakceptowano:23.10.2015 Dostępneonline:06.11.2015

Słowakluczowe:

chemioterapiametronomiczna

mechanizmdziałania

lekiantyangiogenne

wskazania

Keywords:

Metronomicchemotherapy

Mechanismofaction

Antiangiogenicdrugs

Indications

abstract

Inthisarticlewehavereviewedpresentpublicationsconcerningmetronomictherapy.In contrastto standardchemotherapy,metronomicchemotherapyischaracterized bythe administration of cytotoxic agents at a much lower dose given at regular, but more frequenttimeintervals.Thismodeofadministrationmayhavedifferentmechanismsof actionbutﬁrstofall itisthoughttoinhibit tumourangiogenesis.In thisarticle,main mechanisms of action of metronomic therapy, indications to this therapy in solid tumoursandhaematologicalmalignanciesaredescribed.

*Adres dokorespondencji: SamodzielnaPracowniaTransplantologii KlinicznejUniwersytetMedyczny, ul.Staszica 11,20-081Lublin, Polska.

Adresemail:annadmosz@wp.pl(A.Dmoszyńska).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.10.004

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

zwykle 1/3–1/100 dawki MTD. W związku z tym działania niepożądanesąznaczniejrzadszeniżw terapiistandardo- wej. Nie bez znaczenia jest znacznie niższy koszttakiego leczenia, a biorąc pod uwagę fakt, że większość leków stosowanych wChM ma postać doustną, niema potrzeby hospitalizacjichorych.ChM stosowanoczęstojakometodę paliacjiwrakupiersiiniedrobnokomórkowymrakupłuc.Ta forma stosowania leków ma może mniej spektakularny wpływ na komórki nowotworowe, ale wywołuje znaczący efekt antyangiogenny przez uszkodzenie komórek śród- błonka. Komórki nowotworowe i komórki śródbłonka są podatnewróżnymstopniunacytostatyki,cowynikazróżnej dynamiki podziałowej. Komórki nowotworowe wykazują dużą dynamikę podziałową, a komórki śródbłonka cechuje mała dynamika podziałowa, dlatego cytostatyk w dużych dawkachpodawanyzprzerwami2–4tygodniowympowoduje szybki efekt terapeutyczny, jeśli chodzi o wielkość guza, natomiastsłaby efektuszkadzającynakomórki śródbłonka, cojestwkonsekwencjiprzyczynąnawrotuchorobyirozwija- jącejsięopornościnaleczeniezwiązanejzucieczkąkomórek nowotworowychspodnadzoruimmunologicznego[2].

Koncepcjęantyangiogennejterapiimetronomicznejopartą na danych doświadczalnych zaproponowali Browder i wsp.

[3]wroku2000,arozwinąłwroku2004Kreber[4].Koncepcja ta bazowała na oryginalnych spostrzeżeniach Juditha Folk- manazroku1971[5]wskazujących,żedorozwojunowotwo- ru konieczne jest jego unaczynienie (neoangiogeneza) i że hamując rozwój naczyń krwionośnych można zahamować rozwójnowotworu.

ChM to nie tylko wpływ antyangiogenny na komórki nowotworowe, ale – co niezwykle ważne – na komórki śródbłonka, które mają istotnywpływ naneoangiogenenzę [6].LekistosowanewChMmająrównieżdziałanieimmuno- modulującenaukładodpornościowy[7].

Początkowowydawałosię,żenajlepszymikandydatamido sprawdzeniatejkoncepcjibędąchorzystarsi,uktórychzasto- sowanie pełnodawkowanej chemioterapii jest często utrud- nionelubnawetniemożliwezracjiwspółistniejącychchorób, dlatego zastosowanie leczenia mniej toksycznego na szpik, przewódpokarmowyczyśluzówkijestkonieczne[8].WtabeliI zestawiono podstawowe mechanizmy ucieczki komórek nowotworowychspodnadzoruimmunologicznego[9–14].

Wykazano,że małe dawkicyklofosfamidu i gemcytabiny zwiększają ekspresjęantygenówMHCklasyI nakomórkach nowotworowych,jakrównieżaktywująkomórkidendrytyczne orazzwiększają ekspresjęCD4,CD8iIFNgamma[15]. Schia- voni i wsp. [16] wykazali, że małe dawki cyklofosfamidu zwiększająekspresjęreceptorówśmierci,indukującapoptozę komóreknowotworowych. Autorzyciwykazalirównież eks- pozycjęiuwalnianieendogennejkalretikuliny(CRT)icząste- czekbiałkajądrowegoodużejmobilnościHMGB1(highmobility group box 1), co jest sygnałem wskazującym na stymulację układuodpornościowego.Wczasieleczeniacyklofosfamidem obserwujesiętakżezmniejszenieodsetkakomórekTregula- torowych (Tregs) i odsetka supresorowych komórek pocho- dzenia mieloidalnego MDSC (myeloid-derived suppressor cells) [17]. ChM może zwiększać podatność komórek nowotworo- wychnacytotoksycznączynnośćlimfocytówT,umożliwiając granzymowi B wniknięciedokomórekdocelowych niezależ- nieodperforyny[12,14].

W tabeli II przedstawiono podstawowe mechanizmy działaniamałychdawekcytostatyków.

Chemioterapia metronomiczna w guzach litych

WiększośćpracpoświęconychChMdotyczyrakapiersi[18– 21], ale ChM stosowana jest również w innych nowotworach,takichjak:rakprostaty[22]. niedrobnokomórkowyrak płuc[23], glejak [6], rakjelita grubego [24, 25], rak wątroby [26–28], rak jajnika [29]. Najczęściej stosowanym lekiem cytostatycznym jest cyklofosfamid, ale korzystne wyniki leczeniametronomicznegoopisanotakże,stosującinneleki,

TabelaI–Mechanizmyucieczkikomóreknowotworo- wychspodnadzoruimmunologicznego

TableI–Mechanismoftumourescapefromimmunosur- veillance

Mechanizm Piśmiennictwo

Zredukowanaimmunogenność komóreknowotworowych

Poppemaiwsp.[9]

Zahamowanieapoptozy Zai-Toliiwsp.[10]

Zwiększonyodsetekkomórek Tregulatorowych(Tregs)

WingKiwsp.[11]

Zwiększonyodsetek supresorowychkomórek mieloidalnych(MDSC)

GabrilovichDIiwsp.[12]

Osłabionaaktywność komórekNK

Waldhauseriwsp.[13]

Zmniejszonaekspresja antygenówFASireceptora TRAIL

WuXXiwsp.[14]

TabelaII–Mechanizmydziałaniawybranychleków cytostatycznychstosowanychwChM

TableII–Mechanismofactionofdrugsusedinmetronomic therapy

Lek Mechanizmdziałania

Cyklofosfamid Doksorubicyna

ZwiększaekspresjęantygenówMHCkl.

Inakomórkachnowotworowych

SelektywniezabijakomórkiTregulatorowe iMDSC^*

Zwiększaapoptozękomórekśródbłonka ihamujeichmigrację

ZmniejszaekspresjęVEGF

ZwiększaekspresjęFASireceptorów TRAIL

Stymulujeekspresjękalretikuliny

UwalniabiałkoHMGB1

Etopozyd ZwiększaekspresjękomórekFAS ireceptorówTRAIL

Gemcytabina ZmniejszaekspresjęTregulatorowych

ZmniejszaodsetekTregulatorowych iMDSC

ZwiększaekspresjęMHC

Zwiększaliczbęiprzyśpieszadojrzewanie komórekdendrytycznych

*MDSC(myeloid-derivedsupressorcells)supresorowekomórkimie- loidalne

** HMGB1 (high mobility group box1) białko jądrowe o dużej mobilności

(3)

jaknp.:kapecytabinę[20,26],winorelbinę[29],etopozyd[30, 31],metotreksat[32]czytemozolamid[23].

Pluma-Jimenez i wsp. [33] u chorych z opornym na leczenie,przerzutowymrakiempiersizastosowaliwinorelbinę doustniewdawce60mg/m²1wtygodniuprzez3tygodnie w połączeniu z cyklofosfamidem podawanym doustnie wdawce50mgcodziennieiuzyskaliklinicznąpoprawęu60%

chorych. W innym badaniu w tej samej grupie chorych stosowano kapecytabinę w dawce 1500mg 1 x dziennie, obserwując poprawę u 62% chorych i medianę całkowitego przeżycia 17 miesięcy. Gnoni i wsp. [2] w podsumowaniu kilkunastupracdotyczącychchorychnarakapiersiuprzednio leczonychróżnymi protokołami podają, żepo zastosowaniu ChM dobry efekt kliniczny opisano u 57% chorych (zakres 12–88%).

Jednymznajgorzejrokującychnowotorówjestrakjajnika.

Garcia i wsp. [34] u 70 chorych na opornego/nawrotowego rakajajnikakobiet,wcześniejleczonychprotokołamizawiera- jącymi cis-platynę, zastosowaliChM w składzie: cyklofosfamid 50mg codziennie i bewacyzumab w dawce 10mg/kg podawanymcodwatygodnie.Odpowiedźnaleczeniewystą- piłau24%chorych,amedianaczasuprzeżyciawynosiła16,9 miesiąca, co w porównaniu z innymiprotokołamijest zna- czącym wydłużeniem OS. Skuteczność leczenia monitoro- wana była pomiarem trombospondyny 1 (TSP1), VEGF i selektyny E. W tabeli III przedstawiono przykłady leków cytostatycznychstosowanychmetronomiczniewwybranych typachnowotworów.

Znacznie rzadziej niż wymienione wyżej leki stosowane byłykarboplatyna,prokarbazyna,irynotekan,paklitaksel[23].

Bardzociekawąopcjąterapeutycznąuchorych starszych, atakżeutych zoporną/nawrotowąpostaciąchoroby nowo- tworowej jest połączenie ChM z lekami niecytostatycznymi odziałaniuantyangiogennym,którewykazująrównież dzia- łanieimmunomodulujące. W tabeliIV przedstawiono nowe pozycjonowanietychlekówuchorychnanowotwory[35–39].

Większość dostępnych publikacji opisuje wyniki leczenia wpostacimetronomicznegopodawaniacyklofosfamidusamo- dzielniebądźw skojarzeniuz innymilekami[17,18, 38,39].

WtabeliVprzedstawiononajczęściejstosowanedawkileków wChM.

Inne leki stosowane w ChM

Wlatach50.ubiegłegowiekuwprowadzonodoterapii biała- czekanalogipurynowe:6-merkaptopurynę(6-MP)i6-tiogua- ninę(6TG).6-MPhamujegłówniesyntezępuryn,a6-TGzabija komórkinowotworowe,wbudowującsięwichDNA.Autorzy amerykańscyopisują skuteczność 6-TGu chorych na różne nowotwory,wykazującichnietylkodziałanieprzeciwnowo- tworowe, ale także immunosupresyjne w nowotworach zhomozygotycznądelecjągenudlafosforylazymetylotioade- nozyny – MTAP (methylthioadenosine phosphorylase), enzymu nieobecnegonawielukomórkachnowotworowych[40].

Terapia metronomiczna w nowotworach hematologicznych

Najczęściej stosowanym lekiem w terapii nowotworów hematologicznych,podobniejakwguzachlitych,jestcyklo- fosfamid,któryjestkojarzonyzprednizonem,talidomidem, adriamycyną,aleteż znowymilekami,takimijaklenalido- mid czy bortezomib. Rueda i wsp. [41] u chorych na chłoniaka Hodgkina oceniali skuteczność w dawce 20mg/

24h przez 21 dni cyklu 28-dniowego z metronomicznie podawanym cyklofosfamidem. Chorzy otrzymali wcześniej kilka linii leczenia bądź byli oporni na leczenie pierwszej linii. Całkowitą odpowiedź obserwowano u 38% chorych.

Czas wolny odprogresji choroby (PFS) wyniósł 7miesięcy, acałkowityczasprzeżycia(OS)19miesięcy.Fehnigeriwsp.

[42] w podobnej grupie chorych, ale leczonychlenalidomi- dem w pełnej dawce, tj. 25mg przez 21 dni w cyklu 28- -dniowym, obserwowali poprawękliniczną u 31% chorych, a odpowiedź całkowitą tylko u 18% chorych, chociaż mediana OSbyłapodobnaiwyniosła20miesięcy.Coleman TabelaIII–LekistosowanewChMwybranychnowo-

tworów

TableIII–Drugsusedinmetronomictherapyincancers

Lek Rodzajnowotworu

Cyklofosfamid rakpiersi,rakprostaty,

niedrobnokomórkowyrakpłuca,chłoniaki Etopozyd rakjajnika,rakprostaty,

niedrobnokomórkowyrakpłuca, Winorelbina rakpiersi,rakprostaty,

niedrobnokomórkowyrakpłuca, Metotreksat rakpiersi,chłoniaki

Kapecytabina rakpiersi,rakżołądka,rakjelita grubego

Temozolamid glejak

Tegafur rakwątroby,rakjelitagrubego

TabelaIV–Noweaplikacjestarychlekówniestosowa- nychwleczeniunowotorów

TableIV–Newapplicationsofolddrugsnotusedin anticancertherapy

Nazwaleku Mechanizmdziałania

wykorzystanywnowejaplikacji Celekoksyb działanieantyangiogenne Kwaswalproinowy inhibitordeacetylazyhistonu

Statyny działanieplejotropowe

Metformina inhibitorkinazyAMPimTOR Propranolol działanieimmunomodulującei

antyangiogenne

TabelaV–Przykładowedawkicytostatykówstosowane wChM

TableV–Dosingofdrugsusedinmetronomictherapy

Nazwaleku Proponowanadawka

Cyklofosfamid 50mgdziennie

Winorelbina 30–50mgcodrugidzień

Metotreksat 5mg2wtygodniu

Kapecytabina 600–800mgdziennie

(4)

i wsp. [43], stosując prednizon w dawce 20mg, etopozyd 50mg, prokarbazynę 50mg i cyklofosfamid 50mg dziennie uchorychzoporną/nawrotowąpostaciąchłoniakówniehogd- kinowskich(NHL),uzyskaliodpowiedźcałkowitą(ORR;overall response rate) u 75%chorych, w tym spektakularny odsetek remisji całkowitych wynoszący 38%. Toksycznosć leczenia była minimalna. Niezwykle interesującą propozycją wydaje się łączenie ChM z tzw. szczepionkami przeciwnowotworo- wymi[44,45].DiNicolai wsp.[46]zastosowaliszczepionkę z komórekdendrytycznych opłaszczonych komórkamichło- niakowymi i obserwowali u 6 z 18 chorych więcej niż PR.

U chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie, obserwowano zwiększenieodsetkakomórekNKicytotoksycznychlimfocy- tówT. To połączenie ChM zeszczepionkami pozwala prze- łamaćwywołanąprzeznowotwórimmunosupresję.

Suvannasankha i wsp. [47], stosując terapię złożoną z cyklofosfamidu, prednizonu i talidomidu u chorych z oporną/nawrotowąpostacią szpiczaka,uzyskaliodpowiedź naleczenieu63%chorych.Zhouiwsp.[48]wpodobnejgrupie 27chorychnaszpiczaka,stosującprotokółzawierającycyklo- fosfamid50mgdziennieiprednizon15mgdziennie,uzyskali odpowiedźu66,7%chorych,amedianaczasudoodpowiedzi wyniosła2 miesiące. Chorzy wcześniejotrzymali 1–4 róż- nych linii leczenia. Bardzo interesujące wyniki badań przedstawili Papanikolau i wsp. [49], publikując wyniki leczenia 186 chorych z oporną/nawrotową postacią szpiczaka,którzywcześniej otrzymalikilkanaścielinii leczenia (mediana=14). Schemat leczeniabył trochęintensywniej- szy, niż to podaje się w schematach ChM i polegał na stosowaniubortezomibuw dawce1–1,3mg/m²ideksame- tazonu w dawce 20mg w dniach 4., 7., 10., 13. i 16., talidomiduwdawce200mg/24hprzez16dniorazdoksoru- bicynywdawce1–3mg/m²icisplatynywdawce1–3mg/m² wciągłymwlewiedożylnymprzez16dni.Uczęścichorych stosowanododatkoworapamycynęwdawce3mgwpierw- szymdniucykluanastępnie1mgwdniach2.–16.Wszyscy otrzymywali w proﬁlaktyce doustnie: ﬂukonazol 200mg/

24h, lewoﬂoksacynę 500mg/24h i acyklowir 2400mg/

24h. Całkowitą odpowiedź naleczenieobserwowaliu63%

chorych, w tym CR – 6,0%, VGPR – 7,0% i PR 36,0%.

Stabilizacjachoroby obserwowana byłau 18%,aprogresja u 19%.Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi wynosiła 27 dni. Granulocytopenię miała większość chorych (58%), alegorączkęneutropenicznąrozpoznanotylkou2%.Śmier- telnośćzależnaodleczenia(TRM)wyniosła1%.

Buckstein iwsp. [50]przedstawili wyniki leczenia prze- wlekłej białaczki mielomonocytowej izespołu mielodyspla- stycznegodużegoryzykaprotokołemzawierającymmelfalan w dawce 2mg/24h ilenalidomidw dawce 10mg/24h.Leki podawano przez 21 dni w cyklu 28-dniowym. Wszyscy chorzy byli wcześniej leczeni. Całkowitą odpowiedź obserwowali u 15% chorych. Leczenie było niezadowalające uchorychz MDS,auchorychz CMMLuzyskano25% ORR.

W tabeli VI przedstawiono wybrane protokoły leczenia iodsetekodpowiedzi.

Monitorowanie skuteczności ChM

Dominującym efektem ChM jest hamowanie angiogenezy iwaskulogenezy,coprzejawiasięm.in.zwiększonąekspresją antyangiogennej glikoproteiny trombospondyny 1 (TSP1), która również hamujeproliferacjęiapoptozękomórekśród- błonka, stąd propozycjamonitorowania ChM pomiaremTSP 1 [50] oraz odsetkiem krążących komórek śródbłonka CECs (circulatingendothelialcells) [53].Innąpropozycjąjestoznacza- nie stężenianaczyniowo-śróbłonkowego czynnikawzrostu – VEGF A(vascular-endothelialgrowthfactor) izasadowegoczyn- nika wzrostu ﬁbroblastów – bFGF (basic ﬁbroblastic growth factor),którychstężeniejestzwiększoneuchorychnanowot- wory [6]. Proponuje się, aby po dwóch miesiącach ChM oznaczać stężenie tych czynników, ich obniżenie będzie świadczyłoozahamowaniuangiogenezy[51].Wykazanorów- nież,żewczasieChMobniżasięodsetekkrążącychTregsoraz zahamowanejestdojrzewaniekomórekdendrytycznych[11].

Podsumowanie

Dobre efekty ChM wskazują, że tego typu leczenie daje podobne wyniki jak chemioterapia standardowa, a dodat- kowo wykazuje także skuteczność u znacznego odsetka chorychzopornymi/nawrotowymipostaciaminowotworów.

Nie bez znaczenia jest fakt, że ChM jest znacznie tańsza iwygodniejszadlapacjenta,coprzystałymniedoﬁnansowa- niusłużbyzdrowianietylkowkrajachuboższych,aletakże takich jak Polska jest niezwykle ważnym argumentem za wdrożeniemtakiegoleczenia.

Wieloośrodkowe, dobrze zaplanowane badania w celu potwierdzeniaskutecznościproponowanychschematówChM

TabelaVI–WybraneprotokołyChMuchorychnanowotworyhematologiczne TableVI–ProtocolsofmetronomictherapyTusedinhaematologicalmalignancies

Choroba Protokół ORR%

Szpiczakplazmocytowy cyklofosfamid+prednizon 66,7

cyklofosfamid+prednizon+talidomid 63,0

Bortezomib+talidomid+adriamycyna+deksametazon+cis-platyna 63,0

Chłoniakinie-Hodgkina cyklofosfamid+etopozyd+prokarbazyna *

cyklofosfamid

ChłoniakiHodgkina cyklofosfamid+lenalidomid 38,0

* korzyśćklinicznąobserwowanouwiększości,ORRniepodano

(5)

wróżnychnowotworachsąbardzooczekiwane,gdyżpozwolą narzeczywistąocenętejterapii,atakżeumożliwiąwybórjak najefektywniejszegomodelu metronomicznego dlaposzcze- gólnychtypównowotworów.

Wkład autorów/Authors’ contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] HanahanD,BergersG,BergslandE.Lessismore,regularly:

metronomicdosingofcytotoxicdrugscantargettumor angiogenesisinmice.JClinInvest2000;105:1045–1047.

[2] GnoniA,SilvestritisN,LicchettaA,etal.Metronomic chemotherapyfromrationaletoclinicalstudies:Adreamor reality?CritRevOncolHematol2015;95:46–61.

[3] BrowderT,BaruchelS,RakJ,etal.Continuouslowdose therapywithvinblastineandVEGFreceptor-2antibody inducessustainedtumorregressionwithoutoverttoxicity.J ClinInvest2000;105:R15–R24.

[4] KerbelRS,KamenBA.Theanti-angiogenicbasisof metronomicchemotherapy.NatRevCancer2004;4:423–436.

[5] FolkmanJ.Tumorangiogenesis:therapeuticimplications.N EnglJMed1971;285:1182–1186.

[6] DigkliaA,VontsadakisIA.Combinationsofvascular endothelialgrowthfactorpathwayinhibitorswith metronomicchemotherapy:rationalandcurrentstatus.

WorldJExpMed2014;4:58–67.

[7] LiuWM,FowlerDW,SmithP,etal.Pre-treatmentwith chemotherapycanenhancetheantigenicityand immunogenicityoftumoursbypromotingadaptive immuneresponses.BrJCancer2010;102:115–123.

[8] MirO,DomontJ,CiofﬁA,etal.Feasibilityofmetronomic oralcyclophosphamideplusprednisoloneinelderly patientswithinoperableormetastaticsofttissuesarcoma.

EurJCancer2011;47:515–519.

[9] PoppemaS,VisserL.AbsenceofHLAclassIexpressionby Reed-Sternbergcells.AmJPathol1994;145:37–41.

[10] Zoi-ToliO,VermeerMH,deVriesF,etal.ExpressionofFas andFas-ligandinprimarycutaneousT-celllymphoma associationbetweenlackofFasexpressionandaggressive typesofCTCL.BrJDermatol2000;143:313–319.

[11] WingK,OnishiY,Prieto-MarrinP,etal.CTLA-4controlover Foxp3+regulatoryTcellfunction.Science2008;322:271–275.

[12] GabrilovichDJ,NagarajS.Myeloidderivedsuppressorcells asregulatorsoftheimmunesystem.NatRevImmunol 2009;9:162–174.

[13] WaldhauerI,SteinleA.NKcellsandcancer immunosurveillance.Oncogene2008;27:5932–5943.

[14] WuXX,JinXN,ZengY,etal.Lowconcentrationsof doxorubicinsensitizeshumansolidcancercellstotumor necrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand(TRAIL)- receptor(R)2-mediatedapoptosisbyinducingTRAIL-R2 expression.CancerSci2007;98:1969–1976.

[15] SowHS,MattarolloS.Combininglow-doseormetronomic chemotherapywithanticancervaccines:Atherapeutic opportunityforlymphomas.Oncoimmunology2013;2.12.

e27058-1-e27058-9.

[16]SchiavoniG,SistiguA,ValentiniM,etal.Cyclophosphamide synergizeswithtypeIinterferonsthroughsystemicdendritic cellreactivationandinductionofimmunogenictumor apoptosis.CancerRes2011;71:768–778.

[17] TonguM,HarashimaN,MonmaH,etal.Metronomic chemotherapywithlow-dosecyclophosphamideplus gemcitabinecaninduceanti-tumorTcellimmunityinvivo.

CancerImmunolImmunother2013;62:383–391.

[18] ColleoniM,OrlandoL,SannaG,etal.Metronomiclowdose oralcyclophosphamideandmethotrexateplusorminus thalidomideinmetastaticbreastcancer:Antitumoractivity andbiologicaleffects.AnnOncol2006;17:232–238.

[19] FedeleP,MarinoA,OrlandoL,etal.Efﬁcacyandsafetyof low-dosemetronomicchemotherapywithcapecitabinein heavilypretreatedpatientswithmetastaticbreastcancer.

EurJCancer2012;48:24–29.

[20] YoshimotoM,TakaoS,HirataM,etal.Metronomicoral combinationchemotherapywithcapecitabineand cyclophosphamide:aphaseIIstudyinpatientswithHER2- negativemetastaticbreastcancer.CancerChemother Pharmacol2012;70:331–338.

[21] MiscoriaM,TonettoF,DeromaL,etal.Exploratory predictiveandprognosticfactorsinadvancedbreastcancer treatedwithmetronomicchemotherapy.AnticancerDrugs 2012;23:326–334.

[22] OrlandiP,FontanaA,FioravantiA,etal.VEGF-A polymorphismspredictprogressionfreesurvivalamong advancedcastration-resistantprostatecancerpatients treatedwithmetronomiccyclophosphamide.BrJCancer 2013;109:957–964.

[23] RomitiA,CoxMC,SarcinaI,etal.Metronomic

chemotherapyforcancertreatment:adecadeofclinical studies.CancerChemotherPharmacol2013;72:13–33.

[24]KelleyRK,HwangJ,MagbanuaMJ,etal.AphaseItrialof imatinib,bevacizumab,andmetronomiccyclophosphamide inadvancedcolorectalcancer.BrJCancer2013;109:1725–1734.

[25] HacklC,ManS,FranciaG,etal.Metronomicoraltopotecan prolongssurvivalandreduceslivermetastasisinimproved preclinicalorthotopicandadjuvanttherapycoloncancer models.Gut2013;62:259–271.

[26] AngASF,TanSH,TohHC,etal.Activityofthalidomideand capecitabineinpatientswithadvancedhepatocellular carcinoma.AmJClinOncol2012;35:222–227.

[27] ShaoYY,LinZZ,HsuC,etal.Efﬁcacy,safety,andpotential biomarkersofthalidomideplusmetronomicchemotherapy foradvancedhepatocellularcarcinoma.Oncology2012;82:

59–66.

[28] Martin-PaduraI,MarighettiP,AglianoA,etal.Residual dormantcancerstem-cellfociareresponsiblefortumor relapseafterantiangiogenicmetronomictherapyin hepatocellularcarcinomaxenografts.LabInvest2012;92:

952–966.

[29] BriasaulisE,PappasP,PuozzoC,etal.Dose-rangingstudy ofmetronomicoralvinorelbineinpatientswithadvanced refractorycancer.ClinCancerRes2009;15:6454–6461.

(6)

[30] ReardonDA,DesjardinsA,VredenburghJJ,etal.

Metronomicchemotherapywithdailyoraletoposideplus bevacizumabforrecurrentmalignantglioma:aphaseII study.BrJCancer2009;101:1986–1994.

[31] CorrealeP,BottaC,BasileA,etal.PhaseIItrialof

bevacizumabanddose/densechemotherapywithcisplatin andmetronomicdailyoraletoposideinadvancednon-small lungcancerpatients.CancerBiolTher2011;12:112–118.

[32] GebbiaV,BoussenH,ValerioMR.Oralmetronomic cyclophosphamidewithandwithoutmethotrexateasa palliativetreatmentforpatientswithmetastaticbreast carcinoma.AnticancerRes2012;32:529–536.

[33] Pluma-JimenezMA,PerezM,Bautista-AragonYL,etal.Oral metronomicadministrationofcyclophosphamideand vinorelbineinpreviouslytreatedpatientswithmetastatic breastcancer.JClinOncol2011;29(e):11070.

[34] GarciaAA,HirteH,FlemingG,etal.PhaseIIclinicaltrial bevacizumabandlow-dosemetronomicoral

cyclophosphamideinrecurrentovariancancer.JClinOncol 2008;26:76–82.

[35] BucksteinR,KerbelRS,ShakedY,etal.High-Dosecelecoxib andmetronomic“low-dose”cyclophosphamideisan effectiveandsafetherapyinpatientswithrelapsedand refractoryaggressivehistologynon-Hodgkin'slymphoma.

ClinCancerRes2006;12:190–198.

[36] OsmakM.Statinsandcancer:currentandfutureprospects.

CancerLett.20Osma12;324:1-12.

[37] BarriereG,TartaryM,RigaudM.Metformin:arisingstarto ﬁghttheepithelialmesenchymaltransitioninoncology.

AnticancerAgentsMedChem2013;13:333–340.

[38] KimJ,TangJY,GongR,etal.Itraconazole,acommonlyused antifungalthatinhibitsHedgehogpathwayactivityand cancergrowth.CancerCell2010;17:388–399.

[39] PasquierE,CiccoliniJ,CarreM,etal.Propranolol potentiatestheanti-angiogeniceffectsandanti-tumor efﬁcacyofchemotherapyagents:implicationinbreast cancertreatment.Oncotarget2011;2:797–809.

[40] MunshiPN,LubinM,BertinoJR.6-Thioguanine:adrugwith unrealizedpotentialforcancertherapy.TheOncologist 2014;19:760–765.

[41] RuedaA,Garcia-SanzR,PastorM,etal.AphaseIIstudyto evaluatelenalidomideincombinationwithmetronomic- dosecyclophosphamideinpatientswithheavilypretreated classicalHodgkinlymphoma.ActaOncol2015;54:933–938.

[42]FehnigerTA,LarsonS,TrinkhausK,etal.Aphase2 multicenterstudyoflenalidomideinrelapsedor refractoryclassicalHodgkinlymphoma.Blood2011;118:

5119–5125.

[43] ColemanM,RuanG,ElstromR,etal.Metronomictherapy forrefractory/relapsedlymphoma:thePEP-Clowdoseoral combinationchemotherapuregimen.Hematology2012;17.

PMID:22507790.

[44] SorianoJ,BatistaN,SanriestebanE,etal.Metronomic cyclophosphamideandmethotrexatechemotherapywith IE10anti-idiotypevaccinetometastaticbreastcancer.

Cancer2011;710292.PMID:22295231.

[45] KandalafrLE,PowellDJ,ChiangC,etal.Autologouslysate pulseddendriticcellvaccinationfollowedbyadoptive transferofvaccine-primedexvivoco-stimulatedTcellsion recurrentovariancancer.Oncoimmunology2013;2:e22664.

PMID233482679.

[46] DiNicolaM,ZappasodiR,Carlo-StellaC,etal.Vaccination withautologoustumor-loadeddendriticcellsinduces clinicalresponsesinB-celllymphomapatientswith relapsedandmeasurabledisease:apilotstudy.Blood2009;

113:18–27.

[47] SuvannasankhaA,FauselC,JuliarBE,etal.Finalreportof toxicityandefﬁcacyofaphaseIIstudyoforal

cyclophosphamide,thalidomide,andprednisonefor patientswithrelapsedorrefractorymultiplemyeloma:A HoosierOncologyGroupTrial,HEM01-21.Oncologist2007;

12:99–106.

[48] ZhouF,GuoI,ShiH,etal.Continuousadministrationof low-dosecyclophosphamideandprednisoneasasalvage treatmentformultiplemyeloma.ClinLymphomaMyeloma Leuk2010;10:51–55.

[49] PapanikolaouX,SzymonifkaJ,RosenthalA,etal.

Metronomictherapyisaneffectivesalvagetreatmentfor heavilypre-treatedrelapsed/refractorymultiplemyeloma.

Haematologica2013;98:1147–1153.

[50] BucksteinR,KerbelR,CheungM,etal.Lenalidomideand metronomicmelphalanforCMMLnadhigherriskMDS:a phase2clinicalstudywithbiomarkersofangiogenesis.

LeukRes2014;38:756–763.

[51] LansiauxA,SalingueS,DewitteA,etal.Circulating thrombospondin1levelasasurrogatemarkerinpatients receivingcyclophosphamide-basedmetronomic

chemotherapy.InvestNewDrugs2012;30:403–404.