Prognostic and predictive significance of HER2 in breast cancer

(1)

WSTÊP

W ci¹gu ostatnich dwóch 10-le- ci dokonano ogromnego postêpu w rozpoznaniu molekularnych za- burzeñ prowadz¹cych do przemia- ny nowotworowej. Oprócz tego, ¿e maj¹ znaczenie rokownicze w od- niesieniu do leczenia konwencjo- nalnego, mog¹ one wytyczaæ no- we kierunki leczenia przeciwnowo- tworowego. Du¿e zainteresowanie wzbudza rodzina receptorów dla na- skórkowego czynnika wzrostu (HER), których wzmo¿on¹ ekspresjê lub amplifikacjê wykazano w ró¿nych nowotworach nab³onkowych, w tym tak¿e w raku piersi [1].

Rodzina HER odgrywa wa¿n¹ ro- lê w regulacji wzrostu i ró¿nicowania komórki. Zalicza siê do niej 4 proto- onkogeny (EGFR/HER1/erbB-1, H E R 2 / e r b B - 2 , H E R 3 / e r b B - 3 i HER4/erbB-4). Koduj¹ one gliko- proteiny, sk³adaj¹ce siê z zewn¹trz- komórkowej domeny wi¹¿¹cej ligand, lipofilnego segmentu przezb³onowe- go oraz wewn¹trzkomórkowej domeny o aktywnoœci kinazy tyrozyno- wej z C-koñcowym fragmentem zawieraj¹cym miejsce fosforylacji.

Zidentyfikowano ró¿ne ligandy akty- wuj¹ce poszczególne receptory HER, jednak¿e nie wykazano do tej pory ¿adnego ligandu wi¹¿¹cego

siê bezpoœrednio z HER2. Co cie- kawe jednak, w odpowiedzi na ligand powierzchniowe monomery re- ceptorów HER tworz¹ homo- lub heterodimery z takim samym lub innym cz³onkiem rodziny HER. HER2 mo¿e ulec stabilizacji i transaktywa- cji w obrêbie heterodimerów z HER1 lub HER3 przez ligandy swoiste dla tych receptorów [2, 3].

Zjawisko to umo¿liwia udzia³ HER2 w przenoszeniu sygna³u nawet przy nieobecnoœci ligandu w³aœciwego dla tego receptora. Co wiêcej, heterodimery zawieraj¹ce HER2 ce- chuj¹ siê szczególnie wysokim po- tencja³em przewodzenia sygna³u w porównaniu z innymi homo- lub heterodimerami [2, 4]. Zjawisko to mog³oby t³umaczyæ tak znamienn¹ rolê HER2 w kszta³towaniu fenoty- pu onkogennego.

Badania in vitro oraz doœwiadcze- nia na zwierzêtach wskazuj¹, ¿e amplifikacja i nadekspresja genu HER2 odgrywaj¹ znacz¹c¹ rolê w transformacji nowotworowej, no- wotworzeniu oraz tworzeniu prze- rzutów. Amplifikacjê i/lub nade- kspresjê HER2 stwierdza siê w 10–40 proc. raków piersi [2, 5–9]. Te 2 zjawiska prowadz¹ do 10- do 100-krotnego zwiêkszenia liczby monomerów receptora HER2 na powierzchni komórki [2].

W ostatnich latach dokonano ogromnego postêpu w zrozumieniu molekularnych zaburzeñ prowadz¹cych do rozwoju raka piersi oraz wystêpuj¹cych w jego przebiegu. Spoœród nowych markerów molekularnych najwiêksze zainteresowanie wzbudza rodzina recep- torów dla naskórkowego czynnika wzrostu (HER), w tym szczególnie HER2. Jego wzmo¿on¹ ekspresjê lub amplifikacjê wykazano u 10–40 proc. chorych na raka piersi. Wy- daje siê, ¿e nadekspresja HER2 jest w raku piersi istotnym wskaŸni- kiem bardziej agresywnego przebiegu choroby. Powi¹zanie wyniku badania HER2 z konwencjonalny- mi wskaŸnikami rokowniczymi pozwoli – byæ mo¿e – na wyselekcjo- nowanie grupy chorych o szczegól- nie z³ym rokowaniu. Nadekspresja lub amplifikacja HER2 stanowi najwa¿niejszy wskaŸnik skutecznoœci leczenia trastuzumabem – przeciwcia³em monoklonalnym przeciw HER2. Rola tego markera jako czynnika predykcyjnego w odnie- sieniu do innych metod leczenia systemowego jest nadal nie w pe³- ni wyjaœniona. Dotychczasowe badania sugeruj¹, ¿e u chorych HER2+ schematy zawieraj¹ce antracykliny przynosz¹ wiêkszy zysk terapeutyczny ni¿ schemat CMF.

Uwa¿a siê tak¿e, ¿e stan HER2 mo-

¿e stanowiæ wskaŸnik opornoœci na leczenie hormonalne.

S³owa kluczowe: rak piersi, HER2, czynnik rokowniczy, czynnik pre- dykcyjny.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 55;; 227799––228877

Znaczenie rokownicze i predykcyjne HER2 w raku piersi

Prognostic and predictive significance of HER2 in breast cancer

Liliana Krasiñska, Jacek Jassem

Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku

(2)

Szereg doniesieñ wskazuje, ¿e nadekspresja HER2 jest w raku piersi wskaŸnikiem bardziej agresywnego przebiegu choroby. Zmia- ny w HER2 wspó³wystêpuj¹ tak¿e z innymi czynnikami rokowniczymi, takimi jak stopieñ z³oœliwoœci histologicznej, typ histopatologiczny, nieobecnoœæ receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR) oraz zajêcie wêz³ów ch³onnych [7]. Sugeruje siê tak¿e, ¿e stan HER2 w raku piersi mo¿e byæ przydatny w wyborze schematu leczenia chemicznego i hormo- nalnego.

Z uwagi na potencjalnie du¿e znaczenie kliniczne oceny stanu HER2 konieczne jest wprowadze- nie najbardziej wiarygodnej metody jego oceny, wzglêdnie ³atwej w u¿yciu i dostêpnej w codziennej praktyce. Rozwi¹zanie tego proble- mu staje siê szczególnie istotne w perspektywie upowszechnienia siê celowanego leczenia przeciw- ko HER2, z zastosowaniem huma- nizowanych przeciwcia³ monoklo- nalnych (trastuzumab). Obecnie najczêœciej stosowana jest meto- da immunohistochemiczna (IHC), jednak¿e coraz czêœciej pojawiaj¹ siê opinie, ¿e mo¿e ona zostaæ zast¹piona przez fluorescencyjn¹ hybrydyzacjê in situ (FISH), zw³aszcza gdy ta ostatnia zosta- nie zautomatyzowana.

ZNACZENIE ROKOWNICZE HER2

Podstawowe czynniki rokownicze w raku piersi okreœlane s¹ za pomoc¹ standardowych metod klinicznych i patologicznych. Nale¿¹ do nich wielkoœæ guza, liczba za- jêtych wêz³ów ch³onnych, typ i stopieñ z³oœliwoœci histologicznej oraz stan receptorów estrogenowych i progesteronowych [13].

Obecnie poszukuje siê jednak nowych czynników rokowniczych, które pozwoli³yby wyodrêbniæ grupy wysokiego ryzyka, wymagaj¹ce bardziej agresywnego leczenia.

Ma to szczególne znaczenie u chorych bez przerzutów do pa-

chowych wêz³ów ch³onnych. Mimo

¿e w grupie tej u 30 proc. chorych po potencjalnie radykalnym leczeniu miejscowo-regionalnym dochodzi do nawrotu choroby, kry- teria doboru do leczenia uzupe³- niaj¹cego s¹ nadal przedmiotem dyskusji. Poœród czynników rokowniczych rozwa¿ane s¹ m.in. ró¿ne markery molekularne, w tym szczególnie HER2.

Ju¿ kilkanaœcie lat temu wykazano, ¿e amplifikacja genu HER2 u chorych zarówno z cech¹ N+, jak i N- jest silnym i niezale¿nym czynnikiem zwi¹zanym z krótszym czasem do nawrotu, a u chorych z przerzutami do wêz³ów ch³onnych – tak¿e z czasem ca³kowitego prze¿ycia [5]. W cytowanej pracy wp³yw HER2 na czas do nawrotu choroby i czas prze¿ycia by³ podobny do wp³ywu obecno- œci przerzutów do wêz³ów ch³onnych. W kolejnym badaniu tych samych autorów obejmuj¹cym 526 chorych, amplifikacja genu HER2 ponownie okaza³a siê niezale¿nym czynnikiem zwi¹zanym z krótszym czasem do nawrotu i czasem ca³- kowitego prze¿ycia tylko w pod- grupie chorych z przerzutami do wêz³ów ch³onnych [14].

Wyniki póŸniejszych badañ nie zawsze pokrywa³y siê z przedsta- wionymi powy¿ej, zatem rokowni- cza wartoœæ stanu HER2 nie by³a powszechnie akceptowana. W 1998 roku opublikowano metaanalizê 47 badañ, obejmuj¹cych 15 248 chorych, której celem by³o okreœlenie zwi¹zku pomiêdzy HER2 a rokowaniem w raku piersi [15]. Anali- za ta wykaza³a, ¿e stan HER2 by³ niezale¿nym czynnikiem rokowni- czym w 60 proc. tych badañ, w których udzia³ wziê³o 67 proc.

ogó³u chorych. Wiêkszoœæ du¿ych badañ (>300 chorych) w³¹czonych do tej metaanalizy potwierdzi³o niekorzystny wp³yw HER2 na rokowanie u chorych z przerzutami do wêz³ów ch³onnych. Dlatego uwa¿a siê obecnie, ¿e amplifikacja lub nadekspresja HER2 zwi¹zana jest z gorszym rokowaniem u chorych In recent years, there has been in-

creased understanding of molecu- lar aberrations responsible for or accompanying breast carcinoge- nesis. Particular attention is paid to human epidermal growth factor receptor family including HER2. Incre- ased expression or amplification of HER2 has been demonstrated in 10–40% of breast cancer patients.

This feature is associated with more aggressive tumor behaviour, expressed by shortened time to progression and overall survival, mainly in node-positive patients.

Studies of HER2 status and prognosis in node-negative patients have yielded conflicting results. It is suggested that combining HER2 measurement with other conventio- nal prognostic markers, such as tumor size, histologic grade, steroid receptor and nodal status, will al- low for selecting high risk patients.

Although HER2 overexpression is the most important predictor of trastuzumab treatment efficacy, its predictive role for other systemic therapies still remains controversial.

Available studies indicate a bene- fit from anthracycline-based sche- dules irrespective of HER2 status.

In contrast, in some studies CMF has proven less effective in HER2 positive tumors. There is also some evidence that HER2 status is a possible indicator of hormone resistance. However, the clinical data are contradictory and there are studies, which analysed large num- bers of patients and found no signi- ficant association or even a trend toward an association between HER2 status and response to hormonal therapy. This issue will only be resolved with large-scale, long- -term prospective studies. Possible prognostic/predictive significance of HER2 status necessitates the de- velopment of an accurate and con- sistent method of its assessment.

Numerous techniques have been used, predominantly based on HER2 overexpression or gene amplification. In most studies to date, HER2 status has been determined

W

(3)

z cech¹ N+. Stwierdzono ponad- to, ¿e rokowanie pogarsza siê wraz ze wzrostem liczby zamplifi- kowanych kopii genu HER2 [7].

Bardziej kontrowersyjne jest rokownicze znaczenie HER2 u chorych bez przerzutów do wêz³ów ch³onnych. Istniej¹ badania, w których wykazano niekorzystny wp³yw tej zmiany [16-18], jednak¿e w innych takiej zale¿noœci nie obserwowano [5, 6, 14, 19].

Niezale¿nie od tych rozbie¿no- œci, obecnie stan HER2 uwa¿a siê za niekorzystny czynnik rokowniczy we wszystkich stopniach za- awansowania raka piersi. Powi¹zanie wyniku badania HER2 z kon- wencjonalnymi wskaŸnikami rokowniczymi, takimi jak wielkoœæ guza, stopieñ z³oœliwoœci histologicznej czy stan wêz³ów ch³onnych, najpewniej pozwoli na wy- odrêbnienie grupy chorych szcze- gólnie wysokiego ryzyka.

ZNACZENIE PREDYKCYJNE HER2

Wiele uwagi poœwiêca siê obecnie próbie okreœlenia czynników, które pozwoli³yby przewidzieæ od- powiedŸ raka piersi na stosowane leczenie. Wynika to z rosn¹cej po- trzeby wyodrêbnienia spoœród chorych o podobnym rokowaniu podgrup o wysokim i niskim prawdo- podobieñstwie uzyskania korzyœci z leczenia poszczególnymi meto- dami leczenia systemowego.

Liczne badania próbowa³y okre- œliæ wartoœæ stanu HER2 jako czynnika pozwalaj¹cego przewi- dzieæ odpowiedŸ raka piersi na stosowane leczenie. Wyniki tych badañ czêsto by³y sprzeczne, a ich interpretacja trudna i dys- kusyjna. Obecnie nie ulega w¹t- pliwoœci, ¿e nadekspresja HER2 stanowi najwa¿niejszy wskaŸnik skutecznoœci leczenia trastuzumabem, natomiast jej rola jako czynnika predykcyjnego w stosunku do innych metod leczenia systemowego jest nadal nie w pe³ni wyjaœniona.

HER2 A ODPOWIEDZ NA CHEMIOTERAPIÊ

W ci¹gu kilkunastu ostatnich lat przeprowadzono szereg badañ, których celem by³o okreœlenie przydatnoœci oceny HER2 w wyborze pomiêdzy schematem CMF (cyklosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl) a schematami zawieraj¹cymi antracykliny.

Wyniki wczesnych badañ [19, 20] sugerowa³y, ¿e guzy wykazuj¹- ce nadekspresjê HER2 s¹ oporne na chemioterapiê wg schematu CMF, w odró¿nieniu od guzów z brakiem lub minimaln¹ ekspresj¹ tego onkogenu. Ostatnio ukaza³y siê jednak badania podwa¿aj¹ce wartoœæ oznaczania HER2 w celu wyboru schematu chemioterapii uzupe³niaj¹cej [12, 21]. Wykazano w nich, ¿e skutecznoœæ chemioterapii uzupe³niaj¹cej CMF w nowotworach HER2+ i HER2- by³a podobna. Zakwestionowano tym samym hipotezê opornoœci guzów HER2+ na chemioterapiê nie zawieraj¹c¹ antracyklin. Sugerowano ró¿ne przyczyny uzyskania tak od- miennych wyników. Badania Gu- sterson i wsp. [19] oraz Allred i wsp. [20] by³y przeprowadzone retrospektywnie. Z kolei analizy póŸniejsze, przeprowadzone na materiale pochodz¹cym z badañ randomizowanych, s¹ wtórne i ich bezpoœrednim celem nie by³o okre- œlenie wartoœci predykcyjnej ekspresji bia³ka HER2. Z tego powodu ich moc statystyczna mo¿e nie byæ wystarczaj¹ca. Dodatkowo, metody laboratoryjne oraz ocena wyników nie by³y standaryzowane i mog¹ one nie byæ powtarzalne.

Pierwsze doniesienia sugeruj¹ce szczególn¹ korzyœæ zwi¹zan¹ z zastosowaniem antracyklin w guzach z nadekspresj¹ HER2 pochodz¹ z badania CALGB 8869 (Cancer and Leukemia Group B), w którym oceniano wp³yw podnoszenia dawek w schemacie CAF (cyklofosfamid, doksorubicyna i 5-fluorouracyl) [22].

Korzyœæ zwi¹zan¹ ze stosowaniem najwy¿szych dawek CAF odnios³y chore HER2+, w odró¿nieniu od retrospectively using fresh frozen or

paraffin embedded tissue employ- ing immunohistochemistry. It is the most widely used and practical assay, available in most laboratories and routinely used for selection to trastuzumab therapy. Recent studies have demonstrated the supe- riority of FISH method and its stan- dard application has been suggested. However, a minority of pathology laboratories are set up to assay HER2 status using FISH and it is also relatively time consuming and complicated to perform.

Key words: breast cancer, HER2, prognostic factor, predictive factor.

W

`

(4)

chorych HER2-. Wyniki te sk³oni³y do rozszerzenia analizy badania orygi- nalnego [10]. W powiêkszonej w ten sposób grupie chorych uzyskano potwierdzenie znamiennie wy¿szej odpowiedzi nowotworów HER2+ na intensywne leczenie CAF. Poniewa¿

w badaniu tym podnoszono dawki wszystkich trzech cytostatyków, nie mo¿na by³o jednoznacznie rozstrzy- gn¹æ, którego z leków dotyczy ob- serwowany efekt. Wysuniêto jednak-

¿e hipotezê, ¿e zwi¹zek pomiêdzy ekspresj¹ HER2 a dawk¹ CAF zale-

¿y swoiœcie od doksorubicyny. Hipo- tezê tê zdaje siê potwierdzaæ badanie Paik i wsp. (Protokó³ 11 NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) [11]. Chorzy w tym badaniu byli losowo przydzieleni do dwóch grup, z których jedna otrzy- mywa³a jako leczenie uzupe³niaj¹ce melfalan i 5-fluorouracyl (PF), a dru- ga ten sam schemat z doksorubicy- n¹ (PAF). U chorych HER2+ leczonych wg schematu PAF obserwowano 40-procentowe zmniejszenie ryzyka nawrotu i 34-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu, w po- równaniu z chorymi otrzymuj¹cymi PF, podczas gdy w grupie chorych HER2- skutecznoœæ obu schematów by³a podobna.

Wzglêdn¹ skutecznoœæ schema- tów zawieraj¹cych antracykliny u chorych HER2+ wydaje siê tak¿e potwierdzaæ badanie Paik i wsp.

[23]. Przeprowadzono w nim retro- spektywn¹ analizê chorych leczonych w ramach Protoko³u 15 NSABP, porównuj¹cego skutecznoœæ chemioterapii uzupe³niaj¹cej sk³adaj¹cej siê z 4 cykli AC (doksorubicyna, cyklofosfamid) lub 6 cykli CMF. Stwier- dzono nieznamienne wyd³u¿enie czasu ca³kowitego prze¿ycia oraz prze¿ycia wolnego od choroby wœród chorych HER2+ leczonych wg schematu AC w porównaniu z CMF, podczas gdy nie obserwowano takiej zale¿noœci w grupie chorych HER2-. Przeciwnie – stwierdzono, ¿e u tych chorych schemat AC by³ nieco mniej skuteczny ni¿

CMF. Wysuniêto 2 hipotezy, maj¹ce t³umaczyæ uzyskane wyniki. Wed³ug

pierwszej z nich, wspó³zale¿noœæ pomiêdzy stanem HER2 a stosowa- nym leczeniem mo¿e byæ wtórna do wybiórczej wra¿liwoœci na doksoru- bicynê w grupie HER2+. Z drugiej strony, ta zale¿noœæ mo¿e wynikaæ z ogólnej opornoœci guzów HER2+

na chemioterapiê, która jest prze³a- mywana przez zastosowanie agre- sywniejszych schematów.

Dotychczasowe badania sugeru- j¹ zatem, ¿e schematy zawieraj¹ce antracykliny przynosz¹ wiêkszy zysk terapeutyczny chorym HER2+. Co wa¿ne, wyniki ¿adnego z badañ nie sugerowa³y zwiêkszonej opornoœci guzów HER2+ na leczenie antracy- klinami. Natomiast przy wyborze schematu leczenia u chorych HER2- mog¹ byæ rozwa¿ane zarów- no CMF, jak i AC.

Podkreœla siê koniecznoœæ prze- prowadzenia nowych badañ randomizowanych, porównuj¹cych optymal- ne schematy konwencjonalne z no- wymi, o potencjalnie wiêkszej aktywnoœci, np. opartymi na taksa- nach. Przyk³adem tego typu prób mo¿e byæ badanie Konecny i wsp.

[41], w którym wykazano wiêksz¹ skutecznoœæ leczenia epirubicyn¹ z paklitakselem w porównaniu z epirubicyn¹ i cyklofosfamidem u chorych na rozsianego raka piersi, wykazuj¹- cego amplifikacjê genu HER2. Szcze- góln¹ podatnoœæ raków piersi HER2+

na leczenie taksanami sugerowano ju¿ wczeœniej [43], jednak¿e kolejne badanie nie potwierdzi³o tej obserwa- cji [42]. Przysz³e badania musz¹ zatem obj¹æ wystarczaj¹co du¿e liczby chorych, co pozwoli na bardziej wia- rygodne okreœlenie zale¿noœci pomiê- dzy stanem HER2 a skutecznoœci¹ stosowanego leczenia.

Leczenie hormonalne

Uzupe³niaj¹ce leczenie tamoksyfenem jest postêpowaniem standardo- wym u kobiet po menopauzie z pier- wotnym rakiem piersi wykazuj¹cym ekspresjê receptorów steroidowych (ER). W tej grupie tamoksyfen wyd³u-

¿a ca³kowity czas prze¿ycia oraz czas prze¿ycia wolnego od nawrotu.

Z tego powodu du¿e zainteresowanie wzbudzaj¹ przyczyny niepowo- dzeñ leczenia tym preparatem. Da- ne doœwiadczalne i kliniczne sugeruj¹ istnienie powi¹zania pomiêdzy szlakami molekularnymi HER2 i receptora estrogenowego. Badania laboratoryjne wykaza³y, ¿e wprowadze- nie do estrogenozale¿nych komórek raka piersi licznych kopii genu HER2 powoduje, ¿e wzrost tych komórek staje siê niezale¿ny od hormonów, zmniejsza siê w nich liczba recepto- rów estrogenowych i maleje wra¿li- woœæ na tamoksyfen [24, 25]. Z drugiej strony stwierdzono, ¿e w komór- kach raka piersi ER+ dochodzi do szybkiego obni¿enia poziomu HER2- mRNA i poziomu bia³ka HER2 pod wp³ywem 17-estradiolu [25–27]. Na- tomiast tamoksyfen znosi³ to dzia³a- nie; pod jego wp³ywem obserwowano zwiêkszon¹ ekspresjê HER2 w komórkach ER+ [24,26]. Z tego powodu badano szlak molekularny HER2 pod k¹tem jego wp³ywu na utratê wra¿liwoœci na tamoksyfen.

Wysuniêto hipotezê, ¿e HER2 mo¿e stanowiæ wskaŸnik opornoœci na ten lek. W celu jej sprawdzenia podjê- to ponown¹ analizê kilku badañ, przyjmuj¹c j¹ jako wtórny punkt koñcowy. Niektóre wyniki wskazywa-

³y, ¿e stan HER2 decydowa³ o opor- noœci na leczenie tamoksyfenem w zaawansowanym raku piersi [28–30]. W przedstawionej na kon- gresie Amerykañskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (American So- ciety of Clinical Oncology, ASCO) w 2000 roku metaanalizie 7 badañ stwierdzono opornoœæ na tamoksyfen rozsianych raków piersi, wykazuj¹cych nadekspresjê HER2 (wzglêdne ryzyko progresji choroby wynosi³o 2,46) [31]. Nadal jednak-

¿e nierozstrzygniête pozostaje za- gadnienie uzupe³niaj¹cego leczenia tamoksyfenem we wczesnym raku piersi z nadekspresj¹ HER2.

Ostatnio ukaza³y siê wyniki kilku retrospektywnych analiz, oceniaj¹- cych zwi¹zek pomiêdzy stanem HER2 a odpowiedzi¹ na leczenie hormonalne w randomizowanych badaniach klinicznych. Berry i wsp.

Wspó³czesna Onkologia

284

(5)

Wspó³czesna Onkologia

286

[32] oceniali zwi¹zek pomiêdzy ekspresj¹ HER2 a skutecznoœci¹ leczenia tamoksyfenem u chorych ER+

i z przerzutami do wêz³ów ch³onnych, otrzymuj¹cych w badaniu CALBG 8541 uzupe³niaj¹c¹ chemio- terapiê wg schematu CMF. Dodany do chemioterapii tamoksyfen znacz¹co wyd³u¿y³ czas ca³kowitego prze¿ycia oraz czas prze¿ycia wolnego od choroby, niezale¿nie od stanu HER2. Zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby lub œmierci przy stosowaniu tamoksyfenu wynosi³o 32 proc. u chorych z nadekspresj¹ HER2 i 39 proc. przy prawid³owej ekspresji tego bia³ka. Knoop i wsp.

[33] analizowali wp³yw ekspresji HER2 na wyniki uzupe³niaj¹cego leczenia tamoksyfenem u chorych ER+ w randomizowanym badaniu DBCG 77c (Danish Breast Cancer Cooperative Group). Ich wyniki ponownie nie potwierdzi³y hipotezy, ¿e HER2 stanowi niezale¿ny czynnik, pozwalaj¹cy przewidzieæ korzyœæ z leczenia tamoksyfenem.

Przeciwne wyniki uzyskano natomiast w badaniu Naples GUN [34], w którym wykazano, ¿e nadekspresja HER2 jest zwi¹zana z opornoœci¹ na tamoksyfen. Co wiêcej, u chorych z nadekspresj¹ HER2 i bez przerzutów do wêz³ów ch³onnych, wyniki uzupe³niaj¹cego leczenia tamoksyfenem by³y gor- sze w porównaniu z chorymi nie otrzymuj¹cych tego preparatu.

W badaniu Ellis i wsp. [9] po raz pierwszy prospektywnie oceniano zwi¹zek pomiêdzy ekspresj¹ HER2 a odpowiedzi¹ nowotworu na induk- cyjne leczenie hormonalne. Autorzy ci porównywali letrozol z tamoksyfenem u chorych z fenotypem guza ER+ i/lub PR+. Stwierdzono znamiennie wy¿sz¹ skutecznoœæ letro- zolu u chorych ER+ HER1+ i/lub HER2+ (w badaniu przeprowadzono po³¹czon¹ analizê grupy wykazuj¹- cej nadekspresjê HER1 i/lub HER2):

60 proc. odpowiedzi na letrozol w porównaniu z 41 proc. przy za- stosowaniu tamoksyfenu (p=0,0004).

Ponadto w nowotworach ER+ wykazuj¹cych nadekspresjê HER1 i/lub

HER2 uzyskano wy¿szy odsetek odpowiedzi na letrozol ni¿ w guzach ER+ ale bez ekspresji HER1 i HER2 (p=0,02). Wyniki badania Ellisa nale¿y oceniaæ ostro¿nie (liczba chorych HER2+ by³a niewielka – ³¹cz- nie 39). Sugeruj¹ one jednak, ¿e w wybranych podgrupach chorych mo¿na by by³o osi¹gn¹æ lepsze wyniki stosuj¹c w leczeniu uzupe³nia- j¹cym letrozol zamiast tamoksyfenu.

PODSUMOWANIE

Wydaje siê, ¿e stan HER2+ jest wskaŸnikiem z³ego rokowania – stwierdza siê go w nowotworach bardziej agresywnych, w których czas ca³kowitego prze¿ycia oraz czas prze¿ycia wolnego od choroby s¹ krótsze w porównaniu z no- wotworami HER2-. W raku piersi stan HER2+ mo¿e byæ zwi¹zany z opornoœci¹ na niektóre konwencjonalne metody leczenia, jak i zwiêkszon¹ wra¿liwoœci¹ na antracykliny. Okreœlenie stanu HER2 mo¿e mieæ zatem istotn¹ wartoœæ kliniczn¹. Konieczne jest jednak przeprowadzenie du¿ych badañ klinicznych, w których stan HER2 oznaczany bêdzie prospektywnie, a badanie tak zaprojektowane, by z odpowiedni¹ moc¹ statystyczn¹ mo¿liwe by³o udzielenie jedno- znacznych odpowiedzi na zagad- nienia poznane dotychczas dziêki analizom podgrup w badaniach przeprowadzonych w innym celu.

PIŒMIENNICTWO

1. Hynes NE, Stern DF. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer. Biochem Biophys Acta 1994;

1198: 165-84.

2. Dowsett M, Cooke T, Ellis I, et al.

Assessment of HER2 status in breast cancer: why, when and how? Eur J Cancer 2000; 36: 170-6.

3. Sienkiewicz-Koz³owska R, G³ogowska I, Pieñkowski T i wsp. Znaczenie kliniczne ekspresji receptora Her-2/neu oraz skutecznoœci i tolerancji leczenia trastuzumabem w raku piersi. Nowo- twory 2001; 51: 277-88.

4. Cooke T, Reeves J Lannigan A, Stan- ton P. The value of the human epider-

mal growth factor receptor-2 (HER-2) as a prognostic marker. Eur J Cancer 2001; 37: S3-S10.

5. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.

6. Rosen PP, Lesser ML, Arroyo CD, et al. Immunohistochemical detection of HER2/neu in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma. Cancer 1995; 75: 1320-6.

7. Pauletti G, Dandekar S, Rong HM, et al. Assessment of methods for tissue- based detection of the HER-2/neu alte- ration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry.

J Clin Oncol 2000; 18: 3651-64.

8. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, et al.

HER-2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001; 19: 354-63.

9. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Le- trozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than Tamoksifen for erbB-1- and/or erbB-2- positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III ran- domized trial. J Clin Oncol 2001; 19:

3808-16.

10. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al. ErbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1346-70.

11. Paik S, Bryant J, Tan-Chiu E, et al.

HER2 and choice of adjuvant chemo- therapy for invasive breast cancer: Na- tional Surgical Adjuvant Breast and Bo- wel Project Protocol B-15. J Natl Can- cer Inst 2000; 92: 1991-8.

12. Menard S, Valagussa P, Pilotti S, et al. Response to cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in lymph node-positive breast cancer according to HER2 overexpression and other tumor biologic variables. J Clin Oncol 2001; 19: 329-35.

13. Olszewski W. Patomorfologiczne czynniki prognostyczne. W: Onkologia kli- niczna. Red. Maciej Krzakowski; Bor- gis  Wydawnictwo Medyczne, wyd.

1; Warszawa 2001; 263-5.

14. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian carcinoma. Science 1989; 244: 707-12.

(6)

Znaczenie rokownicze i predykcyjne HER2 w raku piersi

287

15. Ross JS i Fletcher JA. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells 1998; 16: 413-28.

16. Seshardi R, Firgaira FA, Horsfall DJ, et al. Clinical significance of HER-2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. J Clin Oncol 1993; 11:

1936-42.

17. Andrulis IL, Bull SB, Blackstein ME, et al. neu/erbB2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 1340-9.

18. Press MF, Bernastein L, Thomas PA, et al. HER2/neu gene amplification charac- terized by florescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol 1997;

15: 2894-904.

19. Gusterson BA, Gelber RD, Goldfish KN, et al. Prognostic significance of c- erbB2 expression in breast cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.

20. Allred DC, Clark GM, Tandon AK, et al. HER-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic signifficance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma. J Clin Oncol 1992;

10: 599-605.

21. Miles DW, Harris WH, Gillett CE, et al.

Effect of c-erbB (2) and estrogen receptor status on survival of women with primary breast cancer treated with adjuvant cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil. Int J Cancer 1999; 84:

354-9.

22. Muss HB, Thor AD, Berry DA, et al. c- erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. N Eng J Med 1994; 330: 1260-6.

23. Paik S, Bryant J, Park Ch, et al. erbB- 2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:

1361-70.

24. Benz CC, Scott GK, Sarup JC, et al.

Estrogen-dependent, tamoksifen-resi- stant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu. Breast Can- cer Res Treat 1993; 24: 85-95.

25. Antoniotti S, Taverna D, Maggiora P, et al. Oestrogen and epidermal growth factor down-regulate erbB-2 oncogene protein expression in breast cancer cells by different mechanisms. Br J Cancer 1994; 70: 1095-101.

26. Warri AM, Laine AM, Majasuo KE, et al. Estrogen suppression of erbB2

expression is associated with increased growth rate of ZR-75-1 human breast cancer cells in vitro and in nude mice.

Int J Cancer 1991; 49: 616-23.

27. Read LD, Keith D, Slamon DJ, et al.

Hormonal modulation of HER-2/neu pro- tooncogene messenger ribonucleic acid and p185 protein expression in human breast cancer cell lines. Cancer Res 1990; 50: 3947-51.

28. Leitzel K, Teramoto Y, Konrad K, et al.

Elevated serum c-erbB-2 antigen levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1129-35.

29. Wright C, Nicholson S, Angus B, et al.

Relationship between c-erbB-2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1992; 65: 118-21.

30. Yamauchi H, O’Neil A, Gelman R, et al. Prediction of response to antiestro- gen therapy in advanced breast cancer patients by pretreatment circulating levels of extracellular domain of the HER- 2/c-neu protein. J Clin Oncol 1997; 15:

2518-25.

31. De Laurentis M, Arpino G, Massarelli E, et al. A metaanalysis of the interac- tion between Her2 and the response to endocrine therapy (ET) in metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2000; 19:

Abstrakt 301.

32. Berry DA, Muss HB, Thor AD, et al.

HER-2/neu and p53 expression versus Tamoxifen resistance in estrogen receptor-positive, node-positive breast cancer.

J Clin Oncol 2000; 18: 3471-9.

33. Knoop AS, Bentzen SM, Nielsen MM, et al. Value of epidermal growth factor receptor, HER2, p53 and steroid recep- tors in predicting the efficacy of Tamoxi- fen in high-risk postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 2001;

19: 3376-84.

34. Bianco AR, De Laurentis M, Carlomab- no C, et al. HER2 overexpression pre- dicts adjuvant tamoxifen (TAM) failure for early breast cancer (EBC): Complete data at 20 yr of the Naples GUN rando- mized trial. ASCO 2000, Abstrakt 289

ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. LLiilliiaannaa KKrraassiiññsskkaa

Klinika Onkologii i Radioterapii AMG 81-211 Gdañsk, ul. Dêbinki 7 tel. 058 349 22 70

fax 058 349 22 70

e-mail: lilianak@poczta.onet.pl