• Nie Znaleziono Wyników

Prognostic and predictive significance of HER2 in breast cancer

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Share "Prognostic and predictive significance of HER2 in breast cancer"

Copied!
6
0
0

Pełen tekst

(1)

WSTÊP

W ci¹gu ostatnich dwóch 10-le- ci dokonano ogromnego postêpu w rozpoznaniu molekularnych za- burzeñ prowadz¹cych do przemia- ny nowotworowej. Oprócz tego, ¿e maj¹ znaczenie rokownicze w od- niesieniu do leczenia konwencjo- nalnego, mog¹ one wytyczaæ no- we kierunki leczenia przeciwnowo- tworowego. Du¿e zainteresowanie wzbudza rodzina receptorów dla na- skórkowego czynnika wzrostu (HER), których wzmo¿on¹ ekspresjê lub amplifikacjê wykazano w ró¿nych nowotworach nab³onkowych, w tym tak¿e w raku piersi [1].

Rodzina HER odgrywa wa¿n¹ ro- lê w regulacji wzrostu i ró¿nicowania komórki. Zalicza siê do niej 4 proto- onkogeny (EGFR/HER1/erbB-1, H E R 2 / e r b B - 2 , H E R 3 / e r b B - 3 i HER4/erbB-4). Koduj¹ one gliko- proteiny, sk³adaj¹ce siê z zewn¹trz- komórkowej domeny wi¹¿¹cej ligand, lipofilnego segmentu przezb³onowe- go oraz wewn¹trzkomórkowej do- meny o aktywnoœci kinazy tyrozyno- wej z C-koñcowym fragmentem za- wieraj¹cym miejsce fosforylacji.

Zidentyfikowano ró¿ne ligandy akty- wuj¹ce poszczególne receptory HER, jednak¿e nie wykazano do tej pory ¿adnego ligandu wi¹¿¹cego

siê bezpoœrednio z HER2. Co cie- kawe jednak, w odpowiedzi na li- gand powierzchniowe monomery re- ceptorów HER tworz¹ homo- lub heterodimery z takim samym lub in- nym cz³onkiem rodziny HER. HER2 mo¿e ulec stabilizacji i transaktywa- cji w obrêbie heterodimerów z HER1 lub HER3 przez ligandy swoiste dla tych receptorów [2, 3].

Zjawisko to umo¿liwia udzia³ HER2 w przenoszeniu sygna³u nawet przy nieobecnoœci ligandu w³aœciwego dla tego receptora. Co wiêcej, he- terodimery zawieraj¹ce HER2 ce- chuj¹ siê szczególnie wysokim po- tencja³em przewodzenia sygna³u w porównaniu z innymi homo- lub heterodimerami [2, 4]. Zjawisko to mog³oby t³umaczyæ tak znamienn¹ rolê HER2 w kszta³towaniu fenoty- pu onkogennego.

Badania in vitro oraz doœwiadcze- nia na zwierzêtach wskazuj¹, ¿e amplifikacja i nadekspresja genu HER2 odgrywaj¹ znacz¹c¹ rolê w transformacji nowotworowej, no- wotworzeniu oraz tworzeniu prze- rzutów. Amplifikacjê i/lub nade- kspresjê HER2 stwierdza siê w 10–40 proc. raków piersi [2, 5–9]. Te 2 zjawiska prowadz¹ do 10- do 100-krotnego zwiêkszenia liczby monomerów receptora HER2 na powierzchni komórki [2].

W ostatnich latach dokonano ogromnego postêpu w zrozumieniu molekularnych zaburzeñ prowa- dz¹cych do rozwoju raka piersi oraz wystêpuj¹cych w jego prze- biegu. Spoœród nowych markerów molekularnych najwiêksze zainte- resowanie wzbudza rodzina recep- torów dla naskórkowego czynnika wzrostu (HER), w tym szczególnie HER2. Jego wzmo¿on¹ ekspresjê lub amplifikacjê wykazano u 10–40 proc. chorych na raka piersi. Wy- daje siê, ¿e nadekspresja HER2 jest w raku piersi istotnym wskaŸni- kiem bardziej agresywnego prze- biegu choroby. Powi¹zanie wyniku badania HER2 z konwencjonalny- mi wskaŸnikami rokowniczymi po- zwoli – byæ mo¿e – na wyselekcjo- nowanie grupy chorych o szczegól- nie z³ym rokowaniu. Nadekspresja lub amplifikacja HER2 stanowi naj- wa¿niejszy wskaŸnik skutecznoœci leczenia trastuzumabem – przeciw- cia³em monoklonalnym przeciw HER2. Rola tego markera jako czynnika predykcyjnego w odnie- sieniu do innych metod leczenia systemowego jest nadal nie w pe³- ni wyjaœniona. Dotychczasowe ba- dania sugeruj¹, ¿e u chorych HER2+ schematy zawieraj¹ce an- tracykliny przynosz¹ wiêkszy zysk terapeutyczny ni¿ schemat CMF.

Uwa¿a siê tak¿e, ¿e stan HER2 mo-

¿e stanowiæ wskaŸnik opornoœci na leczenie hormonalne.

S³owa kluczowe: rak piersi, HER2, czynnik rokowniczy, czynnik pre- dykcyjny.

W

Wsspó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 55;; 227799––228877

Znaczenie rokownicze i predykcyjne HER2 w raku piersi

Prognostic and predictive significance of HER2 in breast cancer

Liliana Krasiñska, Jacek Jassem

Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej w Gdañsku

(2)

Szereg doniesieñ wskazuje, ¿e nadekspresja HER2 jest w raku piersi wskaŸnikiem bardziej agre- sywnego przebiegu choroby. Zmia- ny w HER2 wspó³wystêpuj¹ tak¿e z innymi czynnikami rokowniczymi, takimi jak stopieñ z³oœliwoœci histo- logicznej, typ histopatologiczny, nieobecnoœæ receptorów estroge- nowych (ER) i progesteronowych (PR) oraz zajêcie wêz³ów ch³on- nych [7]. Sugeruje siê tak¿e, ¿e stan HER2 w raku piersi mo¿e byæ przydatny w wyborze schema- tu leczenia chemicznego i hormo- nalnego.

Z uwagi na potencjalnie du¿e znaczenie kliniczne oceny stanu HER2 konieczne jest wprowadze- nie najbardziej wiarygodnej meto- dy jego oceny, wzglêdnie ³atwej w u¿yciu i dostêpnej w codziennej praktyce. Rozwi¹zanie tego proble- mu staje siê szczególnie istotne w perspektywie upowszechnienia siê celowanego leczenia przeciw- ko HER2, z zastosowaniem huma- nizowanych przeciwcia³ monoklo- nalnych (trastuzumab). Obecnie najczêœciej stosowana jest meto- da immunohistochemiczna (IHC), jednak¿e coraz czêœciej pojawiaj¹ siê opinie, ¿e mo¿e ona zostaæ zast¹piona przez fluorescencyjn¹ hybrydyzacjê in situ (FISH), zw³aszcza gdy ta ostatnia zosta- nie zautomatyzowana.

ZNACZENIE ROKOWNICZE HER2

Podstawowe czynniki rokowni- cze w raku piersi okreœlane s¹ za pomoc¹ standardowych metod kli- nicznych i patologicznych. Nale¿¹ do nich wielkoœæ guza, liczba za- jêtych wêz³ów ch³onnych, typ i stopieñ z³oœliwoœci histologicznej oraz stan receptorów estrogeno- wych i progesteronowych [13].

Obecnie poszukuje siê jednak no- wych czynników rokowniczych, które pozwoli³yby wyodrêbniæ gru- py wysokiego ryzyka, wymagaj¹ce bardziej agresywnego leczenia.

Ma to szczególne znaczenie u chorych bez przerzutów do pa-

chowych wêz³ów ch³onnych. Mimo

¿e w grupie tej u 30 proc. cho- rych po potencjalnie radykalnym leczeniu miejscowo-regionalnym dochodzi do nawrotu choroby, kry- teria doboru do leczenia uzupe³- niaj¹cego s¹ nadal przedmiotem dyskusji. Poœród czynników rokow- niczych rozwa¿ane s¹ m.in. ró¿ne markery molekularne, w tym szczególnie HER2.

Ju¿ kilkanaœcie lat temu wyka- zano, ¿e amplifikacja genu HER2 u chorych zarówno z cech¹ N+, jak i N- jest silnym i niezale¿nym czynnikiem zwi¹zanym z krótszym czasem do nawrotu, a u chorych z przerzutami do wêz³ów ch³on- nych – tak¿e z czasem ca³kowite- go prze¿ycia [5]. W cytowanej pracy wp³yw HER2 na czas do nawrotu choroby i czas prze¿ycia by³ podobny do wp³ywu obecno- œci przerzutów do wêz³ów ch³on- nych. W kolejnym badaniu tych samych autorów obejmuj¹cym 526 chorych, amplifikacja genu HER2 ponownie okaza³a siê niezale¿nym czynnikiem zwi¹zanym z krótszym czasem do nawrotu i czasem ca³- kowitego prze¿ycia tylko w pod- grupie chorych z przerzutami do wêz³ów ch³onnych [14].

Wyniki póŸniejszych badañ nie zawsze pokrywa³y siê z przedsta- wionymi powy¿ej, zatem rokowni- cza wartoœæ stanu HER2 nie by³a powszechnie akceptowana. W 1998 roku opublikowano metaanalizê 47 badañ, obejmuj¹cych 15 248 cho- rych, której celem by³o okreœlenie zwi¹zku pomiêdzy HER2 a roko- waniem w raku piersi [15]. Anali- za ta wykaza³a, ¿e stan HER2 by³ niezale¿nym czynnikiem rokowni- czym w 60 proc. tych badañ, w których udzia³ wziê³o 67 proc.

ogó³u chorych. Wiêkszoœæ du¿ych badañ (>300 chorych) w³¹czonych do tej metaanalizy potwierdzi³o niekorzystny wp³yw HER2 na roko- wanie u chorych z przerzutami do wêz³ów ch³onnych. Dlatego uwa¿a siê obecnie, ¿e amplifikacja lub nadekspresja HER2 zwi¹zana jest z gorszym rokowaniem u chorych In recent years, there has been in-

creased understanding of molecu- lar aberrations responsible for or accompanying breast carcinoge- nesis. Particular attention is paid to human epidermal growth factor re- ceptor family including HER2. Incre- ased expression or amplification of HER2 has been demonstrated in 10–40% of breast cancer patients.

This feature is associated with more aggressive tumor behaviour, expressed by shortened time to progression and overall survival, mainly in node-positive patients.

Studies of HER2 status and pro- gnosis in node-negative patients have yielded conflicting results. It is suggested that combining HER2 measurement with other conventio- nal prognostic markers, such as tu- mor size, histologic grade, steroid receptor and nodal status, will al- low for selecting high risk patients.

Although HER2 overexpression is the most important predictor of tra- stuzumab treatment efficacy, its predictive role for other systemic therapies still remains controversial.

Available studies indicate a bene- fit from anthracycline-based sche- dules irrespective of HER2 status.

In contrast, in some studies CMF has proven less effective in HER2 positive tumors. There is also some evidence that HER2 status is a po- ssible indicator of hormone resi- stance. However, the clinical data are contradictory and there are stu- dies, which analysed large num- bers of patients and found no signi- ficant association or even a trend toward an association between HER2 status and response to hor- monal therapy. This issue will only be resolved with large-scale, long- -term prospective studies. Possible prognostic/predictive significance of HER2 status necessitates the de- velopment of an accurate and con- sistent method of its assessment.

Numerous techniques have been used, predominantly based on HER2 overexpression or gene am- plification. In most studies to date, HER2 status has been determined

W

Wsspó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 55;; 227799––228877

(3)

z cech¹ N+. Stwierdzono ponad- to, ¿e rokowanie pogarsza siê wraz ze wzrostem liczby zamplifi- kowanych kopii genu HER2 [7].

Bardziej kontrowersyjne jest rokow- nicze znaczenie HER2 u chorych bez przerzutów do wêz³ów ch³on- nych. Istniej¹ badania, w których wykazano niekorzystny wp³yw tej zmiany [16-18], jednak¿e w innych takiej zale¿noœci nie obserwowano [5, 6, 14, 19].

Niezale¿nie od tych rozbie¿no- œci, obecnie stan HER2 uwa¿a siê za niekorzystny czynnik rokowni- czy we wszystkich stopniach za- awansowania raka piersi. Powi¹za- nie wyniku badania HER2 z kon- wencjonalnymi wskaŸnikami rokowniczymi, takimi jak wielkoœæ guza, stopieñ z³oœliwoœci histolo- gicznej czy stan wêz³ów ch³on- nych, najpewniej pozwoli na wy- odrêbnienie grupy chorych szcze- gólnie wysokiego ryzyka.

ZNACZENIE PREDYKCYJNE HER2

Wiele uwagi poœwiêca siê obec- nie próbie okreœlenia czynników, które pozwoli³yby przewidzieæ od- powiedŸ raka piersi na stosowane leczenie. Wynika to z rosn¹cej po- trzeby wyodrêbnienia spoœród cho- rych o podobnym rokowaniu pod- grup o wysokim i niskim prawdo- podobieñstwie uzyskania korzyœci z leczenia poszczególnymi meto- dami leczenia systemowego.

Liczne badania próbowa³y okre- œliæ wartoœæ stanu HER2 jako czynnika pozwalaj¹cego przewi- dzieæ odpowiedŸ raka piersi na stosowane leczenie. Wyniki tych badañ czêsto by³y sprzeczne, a ich interpretacja trudna i dys- kusyjna. Obecnie nie ulega w¹t- pliwoœci, ¿e nadekspresja HER2 stanowi najwa¿niejszy wskaŸnik skutecznoœci leczenia trastuzuma- bem, natomiast jej rola jako czyn- nika predykcyjnego w stosunku do innych metod leczenia syste- mowego jest nadal nie w pe³ni wyjaœniona.

HER2 A ODPOWIEDZ NA CHEMIOTERAPIÊ

W ci¹gu kilkunastu ostatnich lat przeprowadzono szereg badañ, których celem by³o okreœlenie przydatnoœci oceny HER2 w wy- borze pomiêdzy schematem CMF (cyklosfamid, metotreksat, 5-fluoro- uracyl) a schematami zawieraj¹cy- mi antracykliny.

Wyniki wczesnych badañ [19, 20] sugerowa³y, ¿e guzy wykazuj¹- ce nadekspresjê HER2 s¹ oporne na chemioterapiê wg schematu CMF, w odró¿nieniu od guzów z brakiem lub minimaln¹ ekspresj¹ tego onkogenu. Ostatnio ukaza³y siê jednak badania podwa¿aj¹ce wartoœæ oznaczania HER2 w celu wyboru schematu chemioterapii uzupe³niaj¹cej [12, 21]. Wykazano w nich, ¿e skutecznoœæ chemiote- rapii uzupe³niaj¹cej CMF w nowo- tworach HER2+ i HER2- by³a po- dobna. Zakwestionowano tym sa- mym hipotezê opornoœci guzów HER2+ na chemioterapiê nie za- wieraj¹c¹ antracyklin. Sugerowano ró¿ne przyczyny uzyskania tak od- miennych wyników. Badania Gu- sterson i wsp. [19] oraz Allred i wsp. [20] by³y przeprowadzone retrospektywnie. Z kolei analizy póŸniejsze, przeprowadzone na materiale pochodz¹cym z badañ randomizowanych, s¹ wtórne i ich bezpoœrednim celem nie by³o okre- œlenie wartoœci predykcyjnej eks- presji bia³ka HER2. Z tego powo- du ich moc statystyczna mo¿e nie byæ wystarczaj¹ca. Dodatkowo, metody laboratoryjne oraz ocena wyników nie by³y standaryzowane i mog¹ one nie byæ powtarzalne.

Pierwsze doniesienia sugeruj¹ce szczególn¹ korzyœæ zwi¹zan¹ z za- stosowaniem antracyklin w guzach z nadekspresj¹ HER2 pochodz¹ z badania CALGB 8869 (Cancer and Leukemia Group B), w którym oceniano wp³yw podnoszenia dawek w schemacie CAF (cyklofosfamid, doksorubicyna i 5-fluorouracyl) [22].

Korzyœæ zwi¹zan¹ ze stosowaniem najwy¿szych dawek CAF odnios³y chore HER2+, w odró¿nieniu od retrospectively using fresh frozen or

paraffin embedded tissue employ- ing immunohistochemistry. It is the most widely used and practical as- say, available in most laboratories and routinely used for selection to trastuzumab therapy. Recent stu- dies have demonstrated the supe- riority of FISH method and its stan- dard application has been sugge- sted. However, a minority of pathology laboratories are set up to assay HER2 status using FISH and it is also relatively time consuming and complicated to perform.

Key words: breast cancer, HER2, prognostic factor, predictive factor.

W

Wsspó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000022)) vvooll.. 66:: 55;; 227799––228877

`

(4)

chorych HER2-. Wyniki te sk³oni³y do rozszerzenia analizy badania orygi- nalnego [10]. W powiêkszonej w ten sposób grupie chorych uzyskano potwierdzenie znamiennie wy¿szej odpowiedzi nowotworów HER2+ na intensywne leczenie CAF. Poniewa¿

w badaniu tym podnoszono dawki wszystkich trzech cytostatyków, nie mo¿na by³o jednoznacznie rozstrzy- gn¹æ, którego z leków dotyczy ob- serwowany efekt. Wysuniêto jednak-

¿e hipotezê, ¿e zwi¹zek pomiêdzy ekspresj¹ HER2 a dawk¹ CAF zale-

¿y swoiœcie od doksorubicyny. Hipo- tezê tê zdaje siê potwierdzaæ bada- nie Paik i wsp. (Protokó³ 11 NSABP, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) [11]. Chorzy w tym badaniu byli losowo przydzieleni do dwóch grup, z których jedna otrzy- mywa³a jako leczenie uzupe³niaj¹ce melfalan i 5-fluorouracyl (PF), a dru- ga ten sam schemat z doksorubicy- n¹ (PAF). U chorych HER2+ leczo- nych wg schematu PAF obserwowa- no 40-procentowe zmniejszenie ryzyka nawrotu i 34-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu, w po- równaniu z chorymi otrzymuj¹cymi PF, podczas gdy w grupie chorych HER2- skutecznoœæ obu schematów by³a podobna.

Wzglêdn¹ skutecznoœæ schema- tów zawieraj¹cych antracykliny u chorych HER2+ wydaje siê tak¿e potwierdzaæ badanie Paik i wsp.

[23]. Przeprowadzono w nim retro- spektywn¹ analizê chorych leczo- nych w ramach Protoko³u 15 NSABP, porównuj¹cego skutecznoœæ che- mioterapii uzupe³niaj¹cej sk³adaj¹cej siê z 4 cykli AC (doksorubicyna, cy- klofosfamid) lub 6 cykli CMF. Stwier- dzono nieznamienne wyd³u¿enie czasu ca³kowitego prze¿ycia oraz prze¿ycia wolnego od choroby wœród chorych HER2+ leczonych wg schematu AC w porównaniu z CMF, podczas gdy nie obserwo- wano takiej zale¿noœci w grupie chorych HER2-. Przeciwnie – stwier- dzono, ¿e u tych chorych schemat AC by³ nieco mniej skuteczny ni¿

CMF. Wysuniêto 2 hipotezy, maj¹ce t³umaczyæ uzyskane wyniki. Wed³ug

pierwszej z nich, wspó³zale¿noœæ pomiêdzy stanem HER2 a stosowa- nym leczeniem mo¿e byæ wtórna do wybiórczej wra¿liwoœci na doksoru- bicynê w grupie HER2+. Z drugiej strony, ta zale¿noœæ mo¿e wynikaæ z ogólnej opornoœci guzów HER2+

na chemioterapiê, która jest prze³a- mywana przez zastosowanie agre- sywniejszych schematów.

Dotychczasowe badania sugeru- j¹ zatem, ¿e schematy zawieraj¹ce antracykliny przynosz¹ wiêkszy zysk terapeutyczny chorym HER2+. Co wa¿ne, wyniki ¿adnego z badañ nie sugerowa³y zwiêkszonej opornoœci guzów HER2+ na leczenie antracy- klinami. Natomiast przy wyborze schematu leczenia u chorych HER2- mog¹ byæ rozwa¿ane zarów- no CMF, jak i AC.

Podkreœla siê koniecznoœæ prze- prowadzenia nowych badañ rando- mizowanych, porównuj¹cych optymal- ne schematy konwencjonalne z no- wymi, o potencjalnie wiêkszej aktywnoœci, np. opartymi na taksa- nach. Przyk³adem tego typu prób mo¿e byæ badanie Konecny i wsp.

[41], w którym wykazano wiêksz¹ skutecznoœæ leczenia epirubicyn¹ z paklitakselem w porównaniu z epi- rubicyn¹ i cyklofosfamidem u chorych na rozsianego raka piersi, wykazuj¹- cego amplifikacjê genu HER2. Szcze- góln¹ podatnoœæ raków piersi HER2+

na leczenie taksanami sugerowano ju¿ wczeœniej [43], jednak¿e kolejne badanie nie potwierdzi³o tej obserwa- cji [42]. Przysz³e badania musz¹ za- tem obj¹æ wystarczaj¹co du¿e liczby chorych, co pozwoli na bardziej wia- rygodne okreœlenie zale¿noœci pomiê- dzy stanem HER2 a skutecznoœci¹ stosowanego leczenia.

Leczenie hormonalne

Uzupe³niaj¹ce leczenie tamoksyfe- nem jest postêpowaniem standardo- wym u kobiet po menopauzie z pier- wotnym rakiem piersi wykazuj¹cym ekspresjê receptorów steroidowych (ER). W tej grupie tamoksyfen wyd³u-

¿a ca³kowity czas prze¿ycia oraz czas prze¿ycia wolnego od nawrotu.

Z tego powodu du¿e zainteresowa- nie wzbudzaj¹ przyczyny niepowo- dzeñ leczenia tym preparatem. Da- ne doœwiadczalne i kliniczne suge- ruj¹ istnienie powi¹zania pomiêdzy szlakami molekularnymi HER2 i re- ceptora estrogenowego. Badania la- boratoryjne wykaza³y, ¿e wprowadze- nie do estrogenozale¿nych komórek raka piersi licznych kopii genu HER2 powoduje, ¿e wzrost tych komórek staje siê niezale¿ny od hormonów, zmniejsza siê w nich liczba recepto- rów estrogenowych i maleje wra¿li- woœæ na tamoksyfen [24, 25]. Z dru- giej strony stwierdzono, ¿e w komór- kach raka piersi ER+ dochodzi do szybkiego obni¿enia poziomu HER2- mRNA i poziomu bia³ka HER2 pod wp³ywem 17-estradiolu [25–27]. Na- tomiast tamoksyfen znosi³ to dzia³a- nie; pod jego wp³ywem obserwowa- no zwiêkszon¹ ekspresjê HER2 w komórkach ER+ [24,26]. Z tego powodu badano szlak molekularny HER2 pod k¹tem jego wp³ywu na utratê wra¿liwoœci na tamoksyfen.

Wysuniêto hipotezê, ¿e HER2 mo¿e stanowiæ wskaŸnik opornoœci na ten lek. W celu jej sprawdzenia podjê- to ponown¹ analizê kilku badañ, przyjmuj¹c j¹ jako wtórny punkt koñcowy. Niektóre wyniki wskazywa-

³y, ¿e stan HER2 decydowa³ o opor- noœci na leczenie tamoksyfenem w zaawansowanym raku piersi [28–30]. W przedstawionej na kon- gresie Amerykañskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (American So- ciety of Clinical Oncology, ASCO) w 2000 roku metaanalizie 7 badañ stwierdzono opornoœæ na tamoksy- fen rozsianych raków piersi, wyka- zuj¹cych nadekspresjê HER2 (wzglêdne ryzyko progresji choroby wynosi³o 2,46) [31]. Nadal jednak-

¿e nierozstrzygniête pozostaje za- gadnienie uzupe³niaj¹cego leczenia tamoksyfenem we wczesnym raku piersi z nadekspresj¹ HER2.

Ostatnio ukaza³y siê wyniki kilku retrospektywnych analiz, oceniaj¹- cych zwi¹zek pomiêdzy stanem HER2 a odpowiedzi¹ na leczenie hormonalne w randomizowanych badaniach klinicznych. Berry i wsp.

Wspó³czesna Onkologia

284

(5)

Wspó³czesna Onkologia

286

[32] oceniali zwi¹zek pomiêdzy eks- presj¹ HER2 a skutecznoœci¹ lecze- nia tamoksyfenem u chorych ER+

i z przerzutami do wêz³ów ch³on- nych, otrzymuj¹cych w badaniu CALBG 8541 uzupe³niaj¹c¹ chemio- terapiê wg schematu CMF. Dodany do chemioterapii tamoksyfen zna- cz¹co wyd³u¿y³ czas ca³kowitego prze¿ycia oraz czas prze¿ycia wol- nego od choroby, niezale¿nie od stanu HER2. Zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby lub œmierci przy stosowaniu tamoksyfenu wynosi³o 32 proc. u chorych z nadekspresj¹ HER2 i 39 proc. przy prawid³owej ekspresji tego bia³ka. Knoop i wsp.

[33] analizowali wp³yw ekspresji HER2 na wyniki uzupe³niaj¹cego le- czenia tamoksyfenem u chorych ER+ w randomizowanym badaniu DBCG 77c (Danish Breast Cancer Cooperative Group). Ich wyniki po- nownie nie potwierdzi³y hipotezy, ¿e HER2 stanowi niezale¿ny czynnik, pozwalaj¹cy przewidzieæ korzyœæ z leczenia tamoksyfenem.

Przeciwne wyniki uzyskano na- tomiast w badaniu Naples GUN [34], w którym wykazano, ¿e na- dekspresja HER2 jest zwi¹zana z opornoœci¹ na tamoksyfen. Co wiêcej, u chorych z nadekspresj¹ HER2 i bez przerzutów do wêz³ów ch³onnych, wyniki uzupe³niaj¹cego leczenia tamoksyfenem by³y gor- sze w porównaniu z chorymi nie otrzymuj¹cych tego preparatu.

W badaniu Ellis i wsp. [9] po raz pierwszy prospektywnie oceniano zwi¹zek pomiêdzy ekspresj¹ HER2 a odpowiedzi¹ nowotworu na induk- cyjne leczenie hormonalne. Autorzy ci porównywali letrozol z tamoksyfe- nem u chorych z fenotypem guza ER+ i/lub PR+. Stwierdzono zna- miennie wy¿sz¹ skutecznoœæ letro- zolu u chorych ER+ HER1+ i/lub HER2+ (w badaniu przeprowadzono po³¹czon¹ analizê grupy wykazuj¹- cej nadekspresjê HER1 i/lub HER2):

60 proc. odpowiedzi na letrozol w porównaniu z 41 proc. przy za- stosowaniu tamoksyfenu (p=0,0004).

Ponadto w nowotworach ER+ wyka- zuj¹cych nadekspresjê HER1 i/lub

HER2 uzyskano wy¿szy odsetek od- powiedzi na letrozol ni¿ w guzach ER+ ale bez ekspresji HER1 i HER2 (p=0,02). Wyniki badania Ellisa na- le¿y oceniaæ ostro¿nie (liczba cho- rych HER2+ by³a niewielka – ³¹cz- nie 39). Sugeruj¹ one jednak, ¿e w wybranych podgrupach chorych mo¿na by by³o osi¹gn¹æ lepsze wy- niki stosuj¹c w leczeniu uzupe³nia- j¹cym letrozol zamiast tamoksyfenu.

PODSUMOWANIE

Wydaje siê, ¿e stan HER2+ jest wskaŸnikiem z³ego rokowania – stwierdza siê go w nowotworach bardziej agresywnych, w których czas ca³kowitego prze¿ycia oraz czas prze¿ycia wolnego od choro- by s¹ krótsze w porównaniu z no- wotworami HER2-. W raku piersi stan HER2+ mo¿e byæ zwi¹zany z opornoœci¹ na niektóre konwen- cjonalne metody leczenia, jak i zwiêkszon¹ wra¿liwoœci¹ na an- tracykliny. Okreœlenie stanu HER2 mo¿e mieæ zatem istotn¹ wartoœæ kliniczn¹. Konieczne jest jednak przeprowadzenie du¿ych badañ kli- nicznych, w których stan HER2 oznaczany bêdzie prospektywnie, a badanie tak zaprojektowane, by z odpowiedni¹ moc¹ statystyczn¹ mo¿liwe by³o udzielenie jedno- znacznych odpowiedzi na zagad- nienia poznane dotychczas dziêki analizom podgrup w badaniach przeprowadzonych w innym celu.

PIŒMIENNICTWO

1. Hynes NE, Stern DF. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in can- cer. Biochem Biophys Acta 1994;

1198: 165-84.

2. Dowsett M, Cooke T, Ellis I, et al.

Assessment of HER2 status in breast cancer: why, when and how? Eur J Cancer 2000; 36: 170-6.

3. Sienkiewicz-Koz³owska R, G³ogowska I, Pieñkowski T i wsp. Znaczenie kli- niczne ekspresji receptora Her-2/neu oraz skutecznoœci i tolerancji leczenia trastuzumabem w raku piersi. Nowo- twory 2001; 51: 277-88.

4. Cooke T, Reeves J Lannigan A, Stan- ton P. The value of the human epider-

mal growth factor receptor-2 (HER-2) as a prognostic marker. Eur J Cancer 2001; 37: S3-S10.

5. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-82.

6. Rosen PP, Lesser ML, Arroyo CD, et al. Immunohistochemical detection of HER2/neu in patients with axillary lymph node negative breast carcino- ma. Cancer 1995; 75: 1320-6.

7. Pauletti G, Dandekar S, Rong HM, et al. Assessment of methods for tissue- based detection of the HER-2/neu alte- ration in human breast cancer: a direct comparison of fluorescence in situ hy- bridization and immunohistochemistry.

J Clin Oncol 2000; 18: 3651-64.

8. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, et al.

HER-2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: com- parison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001; 19: 354-63.

9. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Le- trozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than Tamoksifen for erbB-1- and/or erbB-2- positive, estro- gen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III ran- domized trial. J Clin Oncol 2001; 19:

3808-16.

10. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al. ErbB-2, p53, and efficacy of adju- vant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1346-70.

11. Paik S, Bryant J, Tan-Chiu E, et al.

HER2 and choice of adjuvant chemo- therapy for invasive breast cancer: Na- tional Surgical Adjuvant Breast and Bo- wel Project Protocol B-15. J Natl Can- cer Inst 2000; 92: 1991-8.

12. Menard S, Valagussa P, Pilotti S, et al. Response to cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in lymph node-positive breast cancer according to HER2 overexpression and other tu- mor biologic variables. J Clin Oncol 2001; 19: 329-35.

13. Olszewski W. Patomorfologiczne czyn- niki prognostyczne. W: Onkologia kli- niczna. Red. Maciej Krzakowski; Bor- gis  Wydawnictwo Medyczne, wyd.

1; Warszawa 2001; 263-5.

14. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-onco- gene in human breast and ovarian carci- noma. Science 1989; 244: 707-12.

(6)

Znaczenie rokownicze i predykcyjne HER2 w raku piersi

287

15. Ross JS i Fletcher JA. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor, and target for therapy. Stem Cells 1998; 16: 413-28.

16. Seshardi R, Firgaira FA, Horsfall DJ, et al. Clinical significance of HER-2/neu oncogene amplification in primary bre- ast cancer. J Clin Oncol 1993; 11:

1936-42.

17. Andrulis IL, Bull SB, Blackstein ME, et al. neu/erbB2 amplification identifies a poor-prognosis group of women with node-negative breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 1340-9.

18. Press MF, Bernastein L, Thomas PA, et al. HER2/neu gene amplification charac- terized by florescence in situ hybridiza- tion: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. J Clin Oncol 1997;

15: 2894-904.

19. Gusterson BA, Gelber RD, Goldfish KN, et al. Prognostic significance of c- erbB2 expression in breast cancer. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.

20. Allred DC, Clark GM, Tandon AK, et al. HER-2/neu in node-negative breast cancer: prognostic signifficance of ove- rexpression influenced by the presence of in situ carcinoma. J Clin Oncol 1992;

10: 599-605.

21. Miles DW, Harris WH, Gillett CE, et al.

Effect of c-erbB (2) and estrogen recep- tor status on survival of women with pri- mary breast cancer treated with adju- vant cyclophosphamide/methotrexa- te/fluorouracil. Int J Cancer 1999; 84:

354-9.

22. Muss HB, Thor AD, Berry DA, et al. c- erbB-2 expression and response to ad- juvant therapy in women with node-posi- tive early breast cancer. N Eng J Med 1994; 330: 1260-6.

23. Paik S, Bryant J, Park Ch, et al. erbB- 2 and response to doxorubicin in pa- tients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast can- cer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:

1361-70.

24. Benz CC, Scott GK, Sarup JC, et al.

Estrogen-dependent, tamoksifen-resi- stant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu. Breast Can- cer Res Treat 1993; 24: 85-95.

25. Antoniotti S, Taverna D, Maggiora P, et al. Oestrogen and epidermal growth fac- tor down-regulate erbB-2 oncogene pro- tein expression in breast cancer cells by different mechanisms. Br J Cancer 1994; 70: 1095-101.

26. Warri AM, Laine AM, Majasuo KE, et al. Estrogen suppression of erbB2

expression is associated with increased growth rate of ZR-75-1 human breast cancer cells in vitro and in nude mice.

Int J Cancer 1991; 49: 616-23.

27. Read LD, Keith D, Slamon DJ, et al.

Hormonal modulation of HER-2/neu pro- tooncogene messenger ribonucleic acid and p185 protein expression in human breast cancer cell lines. Cancer Res 1990; 50: 3947-51.

28. Leitzel K, Teramoto Y, Konrad K, et al.

Elevated serum c-erbB-2 antigen levels and decreased response to hormone therapy of breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 1129-35.

29. Wright C, Nicholson S, Angus B, et al.

Relationship between c-erbB-2 protein product expression and response to en- docrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer 1992; 65: 118-21.

30. Yamauchi H, O’Neil A, Gelman R, et al. Prediction of response to antiestro- gen therapy in advanced breast cancer patients by pretreatment circulating le- vels of extracellular domain of the HER- 2/c-neu protein. J Clin Oncol 1997; 15:

2518-25.

31. De Laurentis M, Arpino G, Massarelli E, et al. A metaanalysis of the interac- tion between Her2 and the response to endocrine therapy (ET) in metastatic breast cancer (MBC). ASCO 2000; 19:

Abstrakt 301.

32. Berry DA, Muss HB, Thor AD, et al.

HER-2/neu and p53 expression versus Tamoxifen resistance in estrogen recep- tor-positive, node-positive breast cancer.

J Clin Oncol 2000; 18: 3471-9.

33. Knoop AS, Bentzen SM, Nielsen MM, et al. Value of epidermal growth factor receptor, HER2, p53 and steroid recep- tors in predicting the efficacy of Tamoxi- fen in high-risk postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 2001;

19: 3376-84.

34. Bianco AR, De Laurentis M, Carlomab- no C, et al. HER2 overexpression pre- dicts adjuvant tamoxifen (TAM) failure for early breast cancer (EBC): Complete data at 20 yr of the Naples GUN rando- mized trial. ASCO 2000, Abstrakt 289

ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. LLiilliiaannaa KKrraassiiññsskkaa

Klinika Onkologii i Radioterapii AMG 81-211 Gdañsk, ul. Dêbinki 7 tel. 058 349 22 70

fax 058 349 22 70

e-mail: lilianak@poczta.onet.pl

Cytaty

Powiązane dokumenty

W grupie 36 chorych na raka gruczo³u piersiowego bez przerzutów do wêz³ów ch³onnych nadekspresjê bia³ka HER2 stwier- dzono u 11 pacjentek, co stanowi 30,6 proc.. Wyniki

The Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzum- ab (CLEOPATRA), registration, phase III study assessed the efficacy and safety of pertuzumab plus trastuzumab and docetaxel

Patients with HER2-positive breast cancer not treat- ed with adjuvant trastuzumab who are positive for both ex- ternal and internal domains of HER2 had the shortest dis-

study, which investigated BC tissue from 632 women in terms of presence of steroid receptors, HER2 receptor expression and corelation with age, the most agressive BC

W badaniu uwzględniono nastę- pujące czynniki prognostyczne: wiek chorych, stan hormonalny, strona leczonej piersi, pT, pN, typ histopatologiczny raka, G, obecność komponentu

Analiza stanu HER2 mo˝e byç przeprowadzona za pomo- cà kilku metod, ró˝niàcych si´ rodzajem wykrywanej czà- steczki: 1) amplifikacji genu – metodà Southern blot, ∏aƒ-

It has been shown that the use of extended therapy with neratinib after adjuvant trastuzumab treatment in patients with early HER2-positive breast cancer led to a 33% reduction in

study, which investigated BC tissue from 632 women in terms of presence of steroid receptors, HER2 receptor expression and corelation with age, the most agressive BC