Carcinoma of the uterine cervix during pregnancy

(1)

Rak szyjki macicy w cià˝y

Carcinoma of the uterine cervix during pregnancy

Nowak-Markwitz Ewa, Spaczyƒski Marek

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Streszczenie

Cià˝a u ka˝dej kobiety stanowi szczególnà okazj´ i koniecznoÊç pójÊcia do lekarza. W ten sposób ginekolodzy majà mo˝liwoÊç pobrania wymazu cytologicznego u wszystkich ci´˝arnych.

Uwa˝a si´, ˝e kobiety ci´˝arne w porównaniu do nieci´˝arnych majà dwa do trzy razy wi´kszà szans´ na rozpoz- nanie stanów przedrakowych lub niskozaawansowanego raka szyjki macicy, który mo˝e zostaç wyleczony. Stany przedrakowe nie wymagajà podejmowania terapii w czasie trwania cià˝y.

W celu wykluczenia raka inwazyjnego nale˝y przeprowadziç szczegó∏owà diagnostyk´ wykonujàc kilkakrotne bada- nia kolposkopowe oraz biopsj´. Konizacj´ w cià˝y wykonuje si´ tylko w celu potwierdzenia lub wykluczenia obec- noÊci mikroinwazyjnego, bàdê inwazyjnego raka, je˝eli taka diagnoza mo˝e wp∏ynàç na wybór terminu lub sposobu rozwiàzania. Rozpoznanie raka wià˝e si´ z koniecznoÊcià podj´cia trudnych decyzji dotyczàcych dalszego post´powania najbardziej korzystnego dla matki i dziecka.

W postaciach niskozaawansowanych decyzja jest ∏atwiejsza, poniewa˝ 6-12 tygodniowe opóênienie w leczeniu nie pogarsza rokowania dla matki a pozwala na uzyskanie wystarczajàcej dojrza∏oÊci p∏odu.

Zaawansowany rak szyjki wymaga podj´cia niezw∏ocznego post´powania terapeutycznego.

Mo˝liwe jest kontynuowanie cià˝y przez pewien czas i stosowanie neoadjuwantowej chemioterapii.

S∏owa kluczowe:

nowotwory szyjki macicy – diagnostyka

/

nowotwory szyjki macicy – leczenie

/

nowotwory szyjki macicy – powik∏ania

/

powik∏ania cià˝y

nowotworowe

/

zasady post´powania

/

cià˝a

/

chemioterapia

/

Abstract

Pregnancy offers a unique opportunity for the early diagnosis of cervical caner, due to the fact that pregnant patients have many possibilities of gynecological and cytological examinations.

There is much evidence that pregnant women have two to three-fold higher chance of having preneoplastic lesions and early, operable stages of disease diagnosed. The preneoplastic lesions do not require any intervention during pregnancy.

However, precise, serial colposcopic examinations, completed by biopsy if necessary, must be seriously considered in order to exclude invasive cancer.

Adres do korespondencji:

Ewa Nowak-Markwitz

Klinika Onkologii Ginekologicznej

Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego, ul. Polna 33, 60-535 Poznaƒ

e-mail: ewamarkwitz@poczta.fm

Otrzymano: 23.05.2007

Zaakceptowano do druku: 18.07.2007

P R A C E P O G L Ñ D O W E

p o ∏ o ˝ n i c t w o

(2)

Wst´p

Cià˝a u ka˝dej kobiety stanowi doskona∏à okazj´, ale te˝

i koniecznoÊç pójÊcia do ginekologa. Lekarze maja w ten spo- sób mo˝liwoÊç pobrania wymazu cytologicznego z szyjki macicy. Badanie to powinno byç wykonane na pierwszej wizycie.

Ocenia si´, ˝e takie post´powanie powoduje, ˝e kobiety ci´˝arne majà dwu- do trzykrotnie wi´kszà szans´ na rozpoznanie stanów przedrakowych (CIN) lub niskozaawansowanego raka szyjki macicy (FIGO I), które mogà zostaç wyleczone meto- dami operacyjnymi [1]. Usuni´cie zmiany neoplastycznej w granicach zdrowych tkanek pozwala na ca∏kowite wylecze- nie u prawie wszystkich chorych.

Epidemiologia CIN i raka szyjki macicy w cià˝y

Stany przedrakowe i rak szyjki macicy sà najcz´Êciej roz- poznawanymi procesami z∏oÊliwymi u kobiet ci´˝arnych. Inne nowotwory, takie jak: rak sutka, ziarnica, bia∏aczki i czerniak z∏oÊliwy wyst´pujà znacznie rzadziej. ZachorowalnoÊç na raka szyjki macicy u ci´˝arnych jest oceniana na 1 do 10 na 10 ty- si´cy cià˝ [2, 3, 4, 5, 6].

Du˝a rozbie˝noÊç jest wynikiem niespójnoÊci klasyfikacyj- nych oraz stosowania ró˝nych kryteriów w publikacjach opi- sujàcych epidemiologi´ nowotworu w cià˝y. Rak szyjki macicy w stopniu klinicznego zaawansowania FIGO O jest jed- noczeÊnie klasyfikowany w skali wewnàtrznab∏onkowej neoplazji (CIN III) razem z zaawansowanym stanem prze- drakowym, czyli dysplazjà du˝ego stopnia. Rak wewnàtrzna- b∏onkowy (CIN III/FIGO 0) wyst´puje w populacji znacznie cz´Êciej ni˝ inwazyjny rak i prawid∏owa kwalifikacja przypad- ków powoduje wzrost cz´stoÊci rozpoznania raka. Niektórzy autorzy uznajà tak˝e raka szyjki macicy rozpoznanego w po-

∏ogu jako wspó∏istniejàcego z cià˝à, co równie˝ zwi´ksza cz´- stoÊç zachorowaƒ w tej populacji.

Nieprawid∏owe wyniki rozmazów cytologicznych stanowià 5%- 8% i cz´stoÊç ta nie ró˝ni si´ od cz´stoÊci w populacji nieci´˝arnych w wieku rozrodczym [2, 4, 6, 7, 8, 9].

WÊród kobiet z nieprawid∏owymi wynikami rozmazów tylko 1,2% choruje na raka szyjki [7]. Struktura stopni klinicznego zaawansowania u kobiet ci´˝arnych jest znacznie bardziej korzystna.

W stopniu FIGO I rozpoznaje si´ 69%-83% przypadków, w FIGO II 11-23%, w FIGO III – 3% - 8% i w FIGO IV od 0% do 3% [10]. Podobnie jak u nieci´˝arnych, najcz´Êciej rozpoznaje si´ raka p∏askonab∏onkowego (ponad 80%) [11].

Objawy

Objawy raka szyjki macicy w cià˝y i poza cià˝à sà podobne. Ich pojawienie si´ i nasilenie zale˝à od wielkoÊci guza i stopnia zaawansowania nowotworu. Stany przedrakowe i wczesne postacie raka sà najcz´Êciej asymptomatyczne.

W postaciach bardziej zaawansowanych najcz´Êciej wyst´pujà krwawienia, cz´sto kontaktowe oraz up∏awy [2, 3].

U kobiet ci´˝arnych podobne objawy mogà wyst´powaç jako wynik nieprawid∏owoÊci w rozwoju cià˝y i dlatego rozpoznanie raka mo˝e byç opóênione. OczywiÊcie, najcz´Êciej krwawienie w I trymestrze cià˝y nie jest spowodowane nowo- tworem, ale w ka˝dej takiej sytuacji nale˝y dokonaç dok∏adnej wizualizacji szyjki macicy. Strefa przejÊciowa nab∏onka jest podczas cià˝y dobrze widoczna. U niektórych ci´˝arnych w pierwszych tygodniach cià˝y na szyjce uwidoczniç mo˝na doczesnà, która czasem tworzy brodawkowate zmiany krwa- wiàce przy dotyku. Ocenia si´, ˝e Êredni czas od pojawienia si´

objawów do rozpoznania wynosi u ci´˝arnych 4,5 miesiàca [2].

Badanie cytologiczne w cià˝y

Ka˝da ci´˝arna, która zg∏asza si´ do ginekologa na pierw- szà wizyt´ powinna mieç pobrany rozmaz cytologiczny. Wy- maz cytologiczny u kobiety ci´˝arnej nale˝y pobraç w podobny sposób jak poza cià˝à. Zastosowanie cytologii na pod∏o˝u p∏ynnym przyczynia si´ do zmniejszenia iloÊci fa∏szywie ujem- nych i fa∏szywie dodatnich rozpoznaƒ [10].

Do oceny rozmazów powinno si´ u˝ywaç klasyfikacji TBS (Bethesda). Przed wykonaniem kolposkopii nieprawid∏owe wymazy ocenione uprzednio w klasyfikacji PAP powinny zo- staç zweryfikowane w systemie Bethesda. Metryka badania musi zawieraç informacj´, ˝e rozmaz pochodzi od kobiety ci´-

˝arnej. Ocena cytologiczna rozmazów pobranych od ci´˝arnych jest trudniejsza. W czasie cià˝y obserwuje si´ na szyjce macicy szereg fizjologicznych zmian anatomicznych i morfolo- gicznych, które mogà byç przyczynà fa∏szywie dodatnich roz- poznaƒ [11].

The only indication for conization during pregnancy is to rule out or confirm microinvasive or invasive cancer, pro- vided such diagnose can change the time and the way of delivery. Invasive cervical cancer diagnose is frequently associated with difficult medical and ethical decisions.

The most proper approach should be considered, taking into account the benefit of the mother and the child. The decision is easier in the early stage of cancer, because it has been proven that six- to twelve- week delay of the beginning of the therapy does not deteriorate the cancer outcome but it enables the fetus to acquire sufficient lung maturity.

Advanced carcinoma of the cervix forces us to take prompt therapeutic decisions.

Both, the continuation of the pregnancy and the administration of neoadjuvant chemotherapy are still possible.

Key words:

pregnancy complications – neoplastic-therapy / uterine cervical neoplasms – diagnosis / uterine cervical neoplasms – pathology /

/ uterine cervical neoplasms – therapy / pregnancy /

chemotherapy

/

(3)

Dochodzi do rozpulchnienia i powi´kszenia cz´Êci po- chwowej, co powoduje, ˝e w Êwietle pochwy pojawia si´ dystal- na cz´Êç kana∏u szyjki (endocervix) z komórkami gruczo∏owymi. Nab∏onek ten jest bardziej nara˝ony na mikrourazy i zwià- zane z tym zapalenie, czego nast´pstwem sà procesy reparacyj- ne. Na skutek kontaktu z kwaÊnym Êrodowiskiem w komór- kach gruczo∏owych obserwuje si´ zmiany metaplastyczne. Sty- mulacja nab∏onka wysokim st´˝eniem estrogenów powoduje rozrost nab∏onka i nadmierne wydzielanie Êluzu. Te wszystkie zmienione pod wp∏ywem cià˝y komórki mogà naÊladowaç w preparacie cytologicznym komórkowe zmiany przednowo- tworowe i nowotworowe. Mo˝e to prowadziç do zakwalifiko- wania niektórych rozmazów do grupy wyników nieprawid∏o- wych, najcz´Êciej do grupy AGUS. Cz´stoÊç wyników dodatnich u ci´˝arnych jest podobna ja w populacji nieci´˝arnch.

ZgodnoÊç rozpoznaƒ cytologicznych z histologicznymi u ci´-

˝arnych jest oceniana na 55,6% [12].

Zaka˝enie HPV w cià˝y

Wirus brodawczaka jest obecny prawie we wszystkich przypadkach zmian neoplastycznych p∏askonab∏onkowych i gruczo∏owych [13]. Zaka˝enie jest powszechne u kobiet w trzeciej dekadzie ˝ycia, czyli wtedy, gdy najcz´Êciej zachodzà one w cià˝´ [14, 15].

Zaka˝enie onkogennymi i nieonkogennymi typami HPV mo˝e wik∏aç przebieg cià˝y. Typy nieonkogenne sà przyczynà powstawania k∏ykcinami w dolnym odcinku narzàdów p∏ciowych. K∏ykciny w cià˝y zwykle ulegajà gwa∏townej progresji.

Odpowiedzialne sà za to prawdopodobnie zmiany hormonal- ne w ustroju; teoretycznie nie mo˝na tak˝e wykluczyç immu- nosupresyjnego wp∏ywu cià˝y. Rozpatrujàc sposób rozwiàza- nia u ci´˝arnej z k∏ykciami obecnymi w pochwie i na sromie nale˝y rozwa˝yç wykonanie ci´cia cesarskiego ze wzgl´du na mo˝liwoÊç zaka˝enia dróg oddechowych p∏odu.

Przebieg zaka˝enia onkogennymi typami HPV u kobiet ci´˝arnych jest podobny jak u kobiet nie b´dàcych w cià˝y. Nie obserwuje si´, jak w przypadku zaka˝enia nieonkogennymi typami, gwa∏townej progresji infekcji. Obecny stan wiedzy nie potrafi wyt∏umaczyç tego faktu [11, 16].

Populacja kobiet zaka˝onych stanowi, podobnie jak u nieci´˝arnych od 20% do 30% [Steng, Castle, Smith]. Nie zaobserwowano równie˝ ró˝nic w cz´stoÊci rozpoznawania ASCUS, LSIL i HSIL [17, 18].

Kolposkopia i biopsja u kobiet ci´˝arnch Wszystkie kobiety z nieprawid∏owymi wynikami wymazu nale˝y poddaç ocenie kolposkopowej [19].

Celem badania kolposkopowego w cià˝y jest wykluczenie procesu z∏oÊliwego oraz wskazanie na szyjce najlepszych miejsc, z których nale˝y pobraç bioptat. Kolposkopowe wy- k∏adniki procesu z∏oÊliwego na szyjce sà takie same jak u kobiet nieci´˝arnych. Ci´˝arna szyjka macicy, podobnie jak w badaniu we wziernikach wykazuje szereg zmian, które czasem trudno prawid∏owo zinterpretowaç. Obserwuje si´ zwi´k- szenie obj´toÊçi szyjki, jej obrz´k, zmian´ zabarwienia, hiper- plazj´ gruczo∏ów endocerwikalnych, odczyn doczesnowy i zwi´kszonà produkcj´ Êluzu. Indukowana kwaÊnym Êrodo- wiskiem pochwy metaplazja zachodzi w dobrze widocznej w kolposkopie (w 90%-100%) strefie przekszta∏ceƒ [12].

Zwi´kszona waskularyzacja w obr´bie strefy przekszta∏- ceƒ jest odpowiedzialna za wybitnie dodatnià prób´ z kwasem octowym, co mo˝e naÊladowaç proces z∏oÊliwy. [4, 6, 8].

Ocena kolposkopowa powinna zostaç wykonana przez do- Êwiadczonego lekarza, który wykonuje wiele takich badaƒ u ci´˝arnych i mo˝e prawid∏owo zinterpretowaç i ró˝nicowaç zmiany towarzyszàce cià˝y od zmian z∏oÊliwych. ZgodnoÊç badania kolposkopowego z morfologià jest oceniana w cià˝y na 72,6%, wyniki fa∏szywie pozytywne stanowià 17,6%, a fa∏- szywie negatywne 9,8% [12]. Biopsja wykonana pod kontrolà kolposkopu wykazuje 83% zgodnoÊç z badaniem histologicznym [5, 12]. Ryzyko krwawienia jest niewielkie i wynosi 1-3%

[5, 12, 20]. W cià˝y nie powinno si´ wykonywaç skrobania kana∏u szyjki ze wzgl´du na ryzyko przebicia b∏on p∏odowych [2].

Konizacja diagnostyczna

W czasie cià˝y nie wykonuje si´ zabiegów terapeutycznych na szyjce z powodu CIN. Jedynym wskazaniem do wykonania tego zabiegu jest koniecznoÊç potwierdzenia lub wykluczenia mikroinwazji raka w celu wyboru najbardziej optymalnego czasu rozwiàzania lub ustalenia wskazaƒ do porodu operacyjnego [21, 22].

Wykonanie konizacji chirurgicznej, elektrokonizacji, bàdê wyci´cie zmiany metodà leep-loop obarczone jest du˝ym ryzy- kiem powik∏aƒ dla matki i p∏odu. W ponad po∏owie przypad- ków nie uzyskuje si´ tak˝e marginesu zdrowej tkanki, wi´c z punktu widzenia terapeutycznego jest to post´powanie nie- uzasadnione [5, 6, 21, 23].

Najcz´Êciej po konizacji diagnostycznej obserwuje si´

krwawienia (5-15%), poronienie (25%), poród przedwczesny oraz zaka˝anie [5, 6, 21]. Ryzyko ci´˝kiego krwotoku wzrasta wraz z czasem trwania cià˝y. Jest ono nieznaczne w I trymestrze, znacznie wi´ksze w II trymestrze (5%), a w III trymestrze si´ga 10% [2, 6, 21]. Poronienie w I i II trymestrze obserwuje si´ u 7-50% kobiet [5, 6, 24].

Najbardziej optymalny czas do wykonania konizacji w cià˝y obejmuje okres pomi´dzy 14 i 20 tygodniem [2].

Po 24 tygodniu cià˝y nie nale˝y wykonywaç konizacji.

Cztero- lub szeÊciotygodniowa zw∏oka nie ma wp∏ywu na zmian´ rokowania [3].

Post´powanie w stanach przedrakowych w cià˝y

Zmiana CIN potwierdzona w badaniu cytologicznym, kolposkopowym i histologicznym w sposób nie budzàcy wàt- pliwoÊci nie wymaga podj´cia leczenia w czasie trwania cià˝y.

Chore z CIN nale˝y poddaç obserwacji prowadzonej regular- nie, co 6-8 tygodni za pomocà cytologii i kolposkopii. Dodat- kowa biopsja jest zalecana tylko wtedy, gdy na podstawie tych badaƒ podejrzewa si´ progresj´ procesu neoplastycznego.

Rozpoznanie CIN w cià˝y nie jest wskazaniem do wykonania ci´cia cesarskiego. Zaobserwowano, ˝e cz´Êç zmian CIN ulega regresji po porodzie drogami natury [20]. Prawdopodob- nie jest to spowodowane fizycznà destrukcjà nab∏onka w czasie rozwierania si´ szyjki macicy i samym porodem p∏odu jak te˝ usuni´ciem ma∏ej zmiany w czasie biopsji [20].

Mo˝liwa jest te˝ samoistna regresja zaka˝enia HPV i ustà- pienie objawów w postaci CIN.

(4)

Osiem tygodni po porodzie nale˝y dokonaç ponownej oceny cytologicznej, kolposkopowej i histologicznej oraz zaproponowaç konieczne leczenie zgodnie z zasadami obowiàzujàcymi u kobiet nieci´˝arnych. W czasie dziewi´ciu miesi´cy progresja wewnàtrznab∏onkowej neoplazji do raka jest niezwykle rzadka [6, 8, 20, 22].

Wa˝ne jest uÊwiadomienie kobiecie ci´˝arnej, by zg∏osi∏a si´ do badaƒ po po∏ogu. Na podstawie opracowaƒ stwierdzo- no, ˝e nawet 33% kobiet z CIN w czasie cià˝y nie zg∏asza si´

do badania po porodzie [5, 22].

Spontanicznà remisj´ CIN w czasie cià˝y okreÊlonà jako brak zmiany po porodzie obserwuje si´ u 10-70% ci´˝arnych [6, 8, 9, 12, 20, 22, 24]. Po porodzie obserwuje si´ od 25 do 47%

CIN III rozpoznanych w czasie cià˝y [6, 8, 20]. Progresja do- tyczy od 3 do 30% chorych [6, 12, 20, 22].

Post´powanie w raku inwazyjnym

Post´powanie w raku inwazyjnym zale˝y od wieku cià˝o- wego w momencie rozpoznania choroby, stopnia zaawansowania procesu nowotworowego, wielkoÊci guza oraz decyzji ci´˝arnej dotyczàce zachowania cià˝y i zachowania p∏odnoÊci.

Podj´cie optymalnej dla matki i dziecka decyzji wymaga wykonania oceny zaawansowania nowotworu w sposób nie bu- dzàcy wàtpliwoÊci. Jest to trudne, nawet u kobiet nieci´˝arnych. Ocenia si´, ˝e oko∏o 15-20% raków szyjki jest przed pod- j´ciem leczenia mylnie klasyfikowanych, zwykle do ni˝szego stopnia zaawansowania [16].

W celu precyzyjnej oceny stopnia klinicznego zaawansowania (FIGO) powinno si´ wykonaç ultrasonografi´ (USG) oraz tomografi´ rezonansu magnetycznego (MRI) miednicy mniejszej i jamy brzusznej [24]. Ultrasonografia jest badaniem ca∏kowicie nieinwazyjnym i mo˝e zostaç wykonana w ka˝dym momencie trwania cià˝y. Dane dotyczàce bezpieczeƒstwa MRI dla p∏odu nie sà jeszcze dostatecznie poznane. W zwiàz- ku z tym nie zaleca si´ wykonywania tego badania w I trymestrze cià˝y [24]. W przypadku nowotworu w stopniu wy˝szym ni˝ FIGO IB oraz, jeÊli rozpoznanie histologiczne jest inne ni˝

rak p∏askonab∏onkowy konieczne jest wykonanie zdj´cia rent- genowskiego klatki piersiowej. Mo˝na je wykonaç stosujàc odpowiednie os∏ony na brzuch ci´˝arnej. Dawka promienio- wania, którà otrzymuje p∏ód w czasie takiej ekspozycji wynosi 0.0000007 Gy [26].

W metaanalizie przeprowadzonej przez van Calsteren i wsp. przeanalizowano prawie 500 opisanych przypadków raka szyjki macicy w cià˝y [27]. W tej grupie 82% stanowi∏ rak p∏skonab∏onkowy,10% rak gruczo∏owy i 7% rak o typie adeno- sqamosus. U 84% kobiet ci´˝arnych rozpoznano nowotwór w stopniu FIGO I, u ponad 11% w stopniu II, i u 3% w stopniu III [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36].

FIGO IA1

Po rozpoznaniu na podstawie biopsji raka szyjki macicy w stopniu FIGO IA1, powinno si´ rozwa˝yç wykonanie konizacji w czasie cià˝y, najlepiej pomi´dzy 14 a 20 tygodniem jej trwania. Post´powanie takie jest uzasadnione ze wzgl´du na koniecznoÊç precyzyjnego ustalenia stopnia zaawansowania nowotworu.

Nale˝y pami´taç, ˝e mikroinwazyjny rak rozwija si´ cz´sto wieloogniskowo i jedynie seryjna ocena wielu skrawków

pozwala w sposób pewny zakwalifikowaç guz do nale˝nego stopnia zaawansowania. Wycinki pobierane w czasie biopsji szyjki nie zawsze sà odpowiednio du˝e, aby dokonaç takiej oceny. W materiale histologicznym po konizacji mo˝liwa jest te˝ ocena radykalnoÊci leczenia, czyli uzyskania marginesu zdrowej tkanki. Kompletne wyci´cie zmiany i brak niekorzyst- nych czynników prognostycznych, czyli inwazji w naczyniach lub zaj´cia przez nowotwór przestrzeni oko∏onaczyniowych pozwala na uznanie takiego leczenia za wystarczajàce i chora mo˝e byç poddana dalszym badaniom kontrolnym. Wszystkie przypadki raka szyjki w stopniu FIGO IA1, w których w czasie konizacji nie uzyskano wystarczajàcego marginesu zdrowej tkanki lub rozpoznano raka inwazyjnego nale˝y poddaç re- ewaluacji i wdro˝yç w∏aÊciwe leczenie.

Kontrol´ u chorych wyleczonych radykalnie przeprowa- dza si´ co 4 tygodnie wykonujàc wymaz cytologiczny oraz kol- poskopi´ [2, 37]. Po po∏ogu nale˝y ca∏à procedur´ diagnostycz- nà (cytologia, kolposkopia, biopsja) powtórzyç raz jeszcze.

W stopniu FIGO IA1 po wykonaniu konizacji w cià˝y mo˝na prowadziç poród drogami natury. Wskazaniem do cie- cia cesarskiego sà przypadki raka w stopniu IA1nieleczone w czasie cià˝y [2, 38].

FIGO IA2, IB i IIA

W stopniach klinicznych IA2,IB i IIA, które rozpoznano przed 12 tygodniem cià˝y najbardziej optymalnà metodà post´powania jest zakoƒczenie cià˝y i wykonanie operacji radykalnej z limfadenektomià. W stopniach IA2i IB1mo˝na rozwa˝yç wykonanie radykalnej trachelektomii i limfadenekto- mii. Takie post´powanie pozwala na zachowanie zdolnoÊci rozrodu. W wy˝szych stopniach (IB2i IIA) najcz´Êciej obserwuje si´ ju˝ inwazj´ raka w przymacicza lub do w´z∏ów ch∏on- nych i trachelektomia nie gwarantuje wyleczenia.

W przypadku przeciwwskazaƒ do leczenia operacyjnego lub braku zgody chorej na takie post´powanie nale˝y zastoso- waç teleterapi´ i po opró˝nieniu macicy – brachyterapi´ [2].

Zaawansowane, nieoperacyjne postacie raka szyjki macicy sà rzadko rozpoznawane w cià˝y. Przed 12 tygodniem cià˝y kwa- lifikuje si´ je do leczenia radiochemioterapià [2, 39, 40].

Niskozaawansowane raki szyjki macicy (FIGO IA2, IB, IIA) rozpoznane po 12 tygodniu, lecz przed 26-28 tygodniem cià˝y, czyli przed uzyskaniem przez p∏ód zdolnoÊci do ˝ycia pozamacicznego stanowià najtrudniejszy problem przy podejmowaniu decyzji o odroczeniu leczenia. Nie wiadomo, jak d∏ugie opóênienie w podj´ciu leczenia mo˝e byç bezpieczne dla matki. Ocenia si´, ˝e kilkutygodniowa zw∏oka jest post´- powaniem rozsàdnym tylko w stopniach IA2i IB1[2, 3, 27, 28, 29].

W stopniu IB1mo˝liwe jest opóênienie terapii nawet o 12 tygodni i zwykle jest to czas wystarczajàcy na uzyskanie dojrza∏oÊci p∏odu do ˝ycia zewnàtrzmacicznego. Nie ma dowo- dów badawczych na s∏usznoÊç takiego post´powania, lecz nie wykazano tak˝e, ˝e zw∏oka taka skutkuje progresjà nowotworu. Nale˝y przyjàç, ˝e ka˝dà takà sytuacj´ powinno si´ rozwa-

˝aç indywidualnie z ci´˝arnà.

Wskazaniami do natychmiastowego rozpocz´cia terapii raka szyjki w cià˝y sà:

• decyzja ci´˝arnej o zakoƒczeniu cià˝y,

• obecnoÊç du˝ego endofitycznego guza na szyjce,

(5)

• niskie zró˝nicowanie histologiczne raka p∏skonab∏onkowego (G3)

• rak o typie adenocarcinoma,

• obserwowanie progresji procesu nowotworowego [2, 3].

Do 20 tygodnia cià˝y nale˝y wykonaç radykalne wyci´cie ci´˝arnej macicy i limfadenektomi´. Po 20 tygodniu lepiej jest wpierw opró˝niç macic´ (histerektomia) i nast´pnie przepro- wadziç operacj´ radykalnà. Podobnie jak przed 12 t.c., w przypadkach przeciwwskazaƒ do leczenia operacyjnego mo˝liwe jest leczenie promieniami. Jednak w pierwszym etapie tak˝e nale˝y wykonaç usuni´cie p∏odu z macicy. Radioterapia doprowadza do obumarcia p∏odu, ale nie dochodzi najcz´Êciej do samoistnego poronienia [2].

Obecnie istnieje jeszcze jedna opcja terapeutyczna mo˝liwa do wykorzystania przy podejmowaniu decyzji o opóênie- niu terapii w stopniach FIGO IB i IIA. Jest to neoadjuwanto- wa chemioterapia [27]. Opisano dotychczas kilka takich przy- padków i wszystkie zakoƒczy∏y si´ pomyÊlnie. Obserwowano klinicznà remisj´ lub stabilizacj´ nowotworu i urodzono zdol- ne do ˝ycia dzieci [27, 28, 29]. Teoretycznie wszystkie chemio- terapeutyki sà lekami teratogennymi. Stopieƒ uszkodzenia p∏odu zale˝y od rodzaju leku, jego dawki, farmakokinetyki i czasu ekspozycji oraz od okresu cià˝y, w którym zostanie za- stosowany. Transport ∏o˝yskowy promuje zwiàzki rozpusz- czalne w t∏uszczach, o niskim ci´˝arze molekularnym i nie- zwiàzane z bia∏kami osocza [24, 37, 41].

Zmiany hemodynamiczne, wzgl´dna hipoproteinemia oraz wzrost filtracji k∏´bkowej wp∏ywajà na odmienny profil metaboliczny chemioterapeutyków u kobiety ci´˝arnej. Jed- nak nie ustalono dotychczas, czy i jak modyfikowaç dawk´

w czasie cià˝y. Dzieci urodzone przez matki, które otrzymywa-

∏y chemioterapi´ podczas cià˝y zwykle majà niskà mas´ uro- dzeniowà (40%) [24]. Zastosowanie chemioterapii w I trymestrze cià˝y zwiàzane jest z mo˝liwoÊcià poronienia, wystàpie- nia wad, mutacji i toksycznego uszkodzenia organów p∏odu (wàtroby, szpiku, gonad, gruczo∏ów dokrewnych). Ryzyko powik∏aƒ ocenia si´ na 7-17% po zastosowaniu monoterapii i 25% po polichemioterapii [24, 42, 43]. Organogeneza, oprócz OUN i gonad koƒczy si´ w 13 tygodniu i dlatego ryzyko wad wrodzonych po podaniu cytostatyków w II i III trymestrze cià˝y jest niewielkie i nie ró˝ni si´ od cz´stoÊci obserwowanej w populacji nieci´˝arnych [24, 37, 44, 45].

W leczeniu raka szyjki macicy rekomendowane sà po- chodne platyny. Cisplatyna w 90% ∏àczy si´ z bia∏kami osocza.

Jest biodost´pna przez oko∏o 73 godziny, wydala si´ przez ner- ki. Na podstawie badaƒ na myszach ustalono, ˝e wraz z post´- pujàcym dojrzewaniem ∏o˝yska wzrasta transport tego leku od matki do p∏odu [46]. W zwiàzku z tym potencjalna toksycz- noÊç powinna byç najwi´ksza w donoszonej cià˝y i wczeÊniej- sze jej ukoƒczenie zwi´ksza bezpieczeƒstwo dla dziecka. Ad- dukty karboplatyny z DNA p∏odu by∏y obserwowane od 22 t.c. [47]. Nie obserwowano ich klinicznych nast´pstw, lecz nie wiadomo, jakie potencjalnie niekorzystne efekty w rozwoju dziecka mogà wystàpiç w przysz∏oÊci.

Poród u kobiet z rakiem szyjki macicy w stopniach FIGO IA2, IB i IIA powinien byç przeprowadzony za pomocà ci´cia cesarskiego. Po porodach drogami natury obserwowano gwa∏- towny rozsiew procesu nowotworowego, krwotoki, seps´ oraz implantacj´ tkanki nowotworowej w naci´tym kroczu [2, 30,

48]. Ci´cie cesarskie powinno byç przeprowadzone niezwykle starannie z zachowaniem regu∏ aseptyki onkologicznej.

W przypadku raka wewnàtrzszyjkowego nale˝y rozwa˝yç wykonanie klasycznego naci´cia macicy [27]. Po urodzeniu po- p∏odu rana macicy powinna zostaç zeszyta i dopiero wtedy mo˝na przystàpiç do wykonania radykalnej histerektomii.

Opisano wznowy raka w bliênie po ci´ciu cesarskim [49, 50, 51].

FIGO >IIA

W tych rzadkich sytuacjach nale˝y niezw∏ocznie dà˝yç do zakoƒczenia cià˝y. Preferuje si´ w pierwszym etapie opró˝nienie macicy (poronienie, histerektomia, ci´cie cesarskie) i dal- sze leczenie zgodnie z zaawansowaniem nowotworu jak u kobiet nieci´˝arnych.

Rokowanie

Odleg∏e wyniki leczenia raka szyjki macicy w cià˝y nie od- biegajà od tych, które obserwujemy u kobiet nieci´˝arnych [1, 2, 48]. Nie obserwuje si´ tak˝e ró˝nic w cz´stoÊci i nasileniu powik∏aƒ po leczeniu [30, 52].

Nowotwory narzàdów p∏ciowych bardzo rzadko mogà rozprzestrzeniaç si´ do ∏o˝yska i p∏odu. Opisano jeden przy- padek przerzutu raka p∏askonab∏onkowego do ∏o˝yska [53].

Noworodki urodzone przez matki chore na raka szyjki macicy majà ni˝szà mas´ urodzeniowà w porównaniu do no- worodków urodzonych przez zdrowe kobiety. Istnieje tak˝e wi´ksze ryzyko obumarcia wewnàtrzmacicznego p∏odu [1].

Posumowanie

1. Rak szyjki macicy u ci´˝arnych zdarza si´ rzadko.

2. Rozmaz cytologiczny powinien byç pobrany u ka˝dej kobiety w cià˝y.

3. Nieprawid∏owe wyniki rozmazów muszà zostaç poddane weryfikacji kolposkopowej i histologicznej w celu wykluczenia raka inwazyjnego.

4. Wewnàtrznab∏onkowa neoplazja w cià˝y nie wymaga leczenia.

5. Jedynym wskazaniem do przeprowadzenia konizacji w cià-

˝y jest koniecznoÊç wykluczenia lub potwierdzenia inwazji nowotworu, je˝eli jest to niezb´dne do podj´cia decyzji o czasie i sposobie zakoƒczenia cià˝y.

6. Post´powanie terapeutyczne w inwazyjnym raku szyjki macicy w cià˝y nie ró˝ni si´ od post´powania poza cià˝à.

7. Decyzj´ o zakoƒczeniu cià˝y lub rozpocz´ciu terapii w czasie trwania cià˝y nale˝y podjàç z udzia∏em ci´˝arnej i inter- dyscyplinarnego zespo∏u konsultantów (ginekolog-onko- log, po∏o˝nik, neonatolog, patolog).

8. We wczesnej cià˝y nale˝y dà˝yç do jej zakoƒczenia, bioràc pod uwag´ fakt, ˝e 6-12 tygodniowa zw∏oka w rozpocz´ciu terapii wydaje si´ byç bezpieczna dla matki. Zastosowanie neoadjuwantowej chemioterapii w cià˝y powinno zostaç szczegó∏owo przedyskutowane z ci´˝arnà.

9. Ci´cie cesarskie jest rekomendowanym sposobem zakoƒcze- nia cià˝y w przypadkach raka inwazyjnego.

(6)

PiÊmiennictwo

1. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, [et al.]. Maternal and fetal outcome after inva- sive cervical cancer in pregnancy. J Clin Oncol. 1991, 9, 1956-1961.

2. Nguyen C, Montz F, Bristow R. Management of stage I cervical cancer in pregnancy, Obstet Gynecol Surv. 2000, 55, 633-643.

3. Duggan B, Muderspach L, Roman L, [et al.]. Cervical cancer in pregnancy: reporting on planned delay in therapy. Obstet Gynecol. 1993, 82, 598-602.

4. Campion M, Sedlacek T. Colposcopy in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am.

1993, 20, 153-163.

5. Economos K, Perez-Veridiano N, Delke I, [et al.]. Abnormal cervical cytology in preg- nancy: a 17-year experience. Obstet Gynecol. 1993, 81, 915-918.

6. Palle C, Bangsboll S, Andreasson B. Cervical intraepithelial neoplasia in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000, 79, 306-310.

7. Kaminski P, Lyon D, Sorosky J,[ et al.]. Significance of atypical cervical cytology in preg- nancy. Am J Perinatol. 1992, 9, 340-343.

8. Vlahos G., Rodolakis A, Diakomanolis E, [et al.]. Conservative management of cervical intraepithelial neoplasia (CIN (2–3)) in pregnant women. Gynecol Obstet Invest. 2002, 54, 78-81.

9. Coppola A, Sorosky J, Casper R, [et al.]. The clinical course of cervical carcinoma in situ diagnosed during pregnancy. Gynecol Oncol. 1997, 67, 162-165.

10. Kim J, Wright T, Goldie S. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for athypi- cal squamous cell of undetermined significance. JAMA. 2002, 287, 2382-2390.

11. Connor J. Noninvasive cervical cancer complicating pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 1998, 25,331-342.

12. Baldauf JJ Dreyfus M, Ritter J, [et al.]. Colposcopy and directed biopsy reliability during pregnancy: a cohort study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995, 62, 31-36.

13. Bosch F, de Sanjose S. Human papillomavirus and cervical cancer: burden and assess- ment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003, 31, 3-13.

14. Londo R, Bjelland T, Girod C, [et al.]. Prenatal and postpartum Pap smears: do we need both? Fam Pract Res J. 1994, 14, 359-367.

15. Cannon J, Blythe J. Comparison of the Cytobrush plus plastic spatula with the Cervex brush for obtaining endocervical cells. Obstet Gynecol. 1993, 82, 569-572.

16. Creasman W. Cancer and pregnancy. Ann N Y Acad Sci. 2001, 943, 281-286.

17. Solomon D, Scjffman M, Tarone K. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2001, 93, 293-299.

18. Chan P, Chang A, Tam W, [et al.]. Prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus infection: Comparison between pregnant and non-pregnant controls. J Med Virol. 2002, 67, 583-588.

19. Rekomendacje PTG dotyczàce diagnostyki, profilaktyki w wczesnego wykrywania raka szyjki macicy. Ginekol Pol. 2006,77, 655-659.

20. Yost N, Santoso J, Mcintire D, [et al.]. Postpartum regression rates of antepartum cervi- cal intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstet Gynecol. 1999, 93, 359-362.

21. Robinson W, Webb S, Tirpack J, [et al.]. Management of cervical intraepithelial neopla- sia during pregnancy with loop excision. Gynecol Oncol. 1997, 64, 153-155.

22. Douvier S, Filipuzzi L, Sagot P. Management of cervical intra-epithelial neoplasm dur- ing pregnancy. Gynecol Obstet Fertil. 2003, 31, 851-855.

23. Hannigan E, Whitehouse H, Atkinson W, [et al.]. Cone biopsy during pregnancy. Obstet Gynecol. 1982, 60, 450-454.

24. Pavlidis N. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist. 2002, 7, 279-287.

25. Nagayama M, Waranabe Y, Okumura A, [et al.]. Fast MR imaging in obstetrics.

Radiographics. 2002, 22, 563-580.

26. Toppenberg K, Hill D, Miller D. Safety of radiographic imaging during pregnancy, Am Fam Physician. 1999, 59, 1813-1818, 1820.

27. Van Calsteren K, Vergote I, Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: diagnosis, management and prognosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol. 2005, 19, 611-630.

28. Marana H, de Andrade J, da Silva Mathes A, [et al.]. Chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer and pregnancy, Gynecol Oncol. 2001, 80, 272-274.

29. Giacalone P, Laffargue F, Benos P, [et al.]. Cis-platinum neoadjuvant chemotherapy in a pregnant woman with invasive carcinoma of the uterine cervix, Br J Obstet Gynaecol 1996, 103, 932-934.

30. Sood A, Sorosky J, Krogman S, [et al.]. Surgical management of cervical cancer compli- cating pregnancy: a case-control study.Gynecol Oncol. 1996, 63, 294-299.

31. Allen D, Planner R, Tang P, [et al.]. Invasive cervical cancer in pregnancy. Aust NZ J Obstet Gynaeco. 1995, 35, 408-412.

32. Norstrom A, Jansson I, Andersson H. Carcinoma of the uterine cervix in pregnancy. A study of the incidence and treatment in the western region of Sweden 1973 to 1992.

Acta Obstet Gynecol Scand. 1997, 76, 583-589.

33. Takushi M, Moromizato H, Sakumoto K, [et al.]. Management of invasive carcinoma of the uterine cervix associated with pregnancy: outcome of intentional delay in treatment. Gynecol Oncol. 2002, 87, 185-189.

34. van Vliet W, van Loon A, ten Hoor K, [et al.]. Cervical carcinoma during pregnancy: out- come of planned delay in treatment. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998, 79, 153- 157.

35. Bidzinski M, Zielinski J, Panek G, [et al.]. Rak szyjki macicy w stopniu IIB wspó∏istniejàcy z cià˝à – doÊwiadczenia w∏asne i wspó∏czesne poglàdy na ten temat. Ginekol Pol. 2002, 73, 30-34.

36. Charkviani L, Charkviani T, Natenadze N, [et al.]. Cervical carcinoma and pregnancy.

Clin Exp Obstet Gynecol. 2003, 30, 19-22.

37. Ward R, Bristow R. Cancer and pregnancy: recent developments. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002, 14, 613-617.

38. Van den Broek N, Lopes A, Ansink A, [et al.]. Microinvasive adenocarcinoma of the cervix implanting in an episiotomy scar. Gynecol Oncol. 1995, 59, 297-299.

39. Edelmann D, Anteby S. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer – where does it stand?: a review. Obstet Gynecol Surv. 1996, 51, 305-313.

40. Duenas-Gonzalez A, Cetina L, Mariscal I, [et al.]. Modern management of locally advanced cervical carcinoma. Cancer Treat Rev. 2003, 29,389-399.

41. Cardonick E, Lacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Onco. 2004, 5, 283-291.

42. Nicholson H. Leukaemia and pregnancy. A report of five cases and discussion of man- agement. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1968, 75, 517-520.

43. Cliby W, Dodson M, Podratz K. Cervical cancer complicated by pregnancy: episiotomy site recurrences following vaginal delivery. Obstet Gynecol. 1994, 84, 179-182.

44. Weisz B, Schiff E, Lishner M. Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications.

Human Reprod Update. 2001, 7, 384-393.

45. Peres R, Sanseverino M, Guimaraes J, [et al.]. Assessment of fetal risk associated with exposure to cancer chemotherapy during pregnancy: a multicenter study. Braz J Med Biol Res. 2001, 34 1551-1559.

46. Kopf-Maier P. Stage of pregnancy-dependent transplacental passage of 195mPt after cis-platinum treatment. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983, 19, 533-536.

47. Koc O, McFee M, Reed E, [et al.]. Detection of platinum-DNA adducts in cord blood lymphocytes following in utero platinum exposure. Eur J Cancer. 1994, 30a, 716-717.

48. Hopkins M, Morley G. The prognosis and management of cervical cancer associated with pregnancy. Obstet Gynecol. 1992, 80, 9-13.

49. Greenlee R, Chervenak F, Tovell H. Incisional recurrence of a cervical carcinoma. Report of a case. JAMA. 1981, 246, 69-70.

50. Stenson R, Jacobs A, Janney C, Schmidt D. Incisional recurrence of squamous cell cer- vical carcinoma following operative staging. Gynecol Oncol. 1990, 39, 232-235.

51. Sharma D, Chawla S, Chander S, [et al.]. Cervical carcinoma recurring in an abdominal wall incision. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2000, 12, 354-356.

52. Sivanesaratnam V, Jayalakshmi P, Loo C. Surgical management of early invasive cancer of the cervix associated with pregnancy. Gynecol Oncol. 1993, 48, 68-75.

53. Dildy G, Moise K, Carpenter R, [et al.]. Maternal malignancy metastatic to the products of conception: a review. Obstet Gynecol Surv. 1989, 44, 535-540.