213
Leukodystrofia metachromatyczna. Opis przypadku
z postaci¹ póŸn¹ choroby
Metachromatic leukodystrophy (MLD). Description of case
with late form of disease
Oddzia³ Neurologiczny, Samodzielny Szpital Wojewódzki w Piotrkowie Trybunalskim
Correspondence to: Oddzia³ Neurologiczny, Samodzielny Szpital Wojewódzki w Piotrkowie Trybunalskim, tel. 044 648 04 07, 0 605 315 464
Source of financing: Department own sources
B
Beeaattaa W
Wyyrrw
waass--M
Meecckkiieerr,, S
S³³aaw
wo
om
miirr B
Bo
orro
ow
wiieecckkii
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Leukodystrofia metachromatyczna (MLD) nale¿y do chorób uwarunkowanych genetycznie, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Istota choroby polega na niedoborze arylosulfatazy A (ARSA) i gromadze-niu w uk³adzie nerwowym i narz¹dach wewnêtrznych z³ogów metachromatycznych, czyli sulfadytów. W na-stêpstwie dochodzi do powstania rozlanej demielinizacji w mózgu oraz nerwach obwodowych. Wyró¿nia siê 4 postacie kliniczne, w zale¿noœci od wieku zachorowania: postaæ wczesnodzieciêc¹, póŸnodzieciêc¹, m³odzieñ-cz¹ i póŸn¹. Obni¿enie aktywnoœci ARSA jest nastêpstwem nieprawid³owoœci genu umiejscowionego na d³ugim ramieniu chromosomu 22.13. Zaburzenia mog¹ mieæ charakter mutacji, delecji, mutacji typu nonsense. Bada-nia neurochemiczne pozwoli³y na wyodrêbnienie sulfatydozy z niedoboru aktywnoœci ARSA bêd¹cego wyni-kiem deficytu kilku sulfataz oraz nastêpstwem niedoboru aktywatora bia³kowego ARSA. Podstawowym kryte-rium diagnostycznym jest wykazanie obecnoœci z³ogów metachromatycznych lub podwy¿szonej zawartoœci sulfatydów w komórkach i p³ynach ustrojowych, a tak¿e stwierdzenie znacznego obni¿enia aktywnoœci ARSA w leukocytach, w hodowli fibroblastów i moczu. W obrazie klinicznym najczêœciej dominuj¹ objawy polineu-ropatii, os³abienia i hipotonii miêœni, niezbornoœæ, zaburzenia mowy o typie dyzartrii, objawy opuszkowe, za-nik nerwów wzrokowych, upoœledzenie funkcji intelektualnych oraz napady padaczkowe. Nie s¹ znane skutecz-ne metody leczenia. Mo¿na mieæ nadziejê, ¿e uda siê osi¹gn¹æ postêp leczniczy drog¹ terapii genowej. S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: lleeuukkooddyyssttrrooffiiaa mmeettaacchhrroommaattyycczznnaa,, aarryylloossuullffaattaazzaa AA,, zz³³ooggii mmeettaacchhrroommaattyycczznnee –
– ssuullffaattyyddyy
S
Su
um
mm
maarryy
Metachromatic leukodystrophy (MLD) is one of the genetically conditioned diseases of autosomal recessive inheritance, and is characterized by arylsulphatase A deficiency (ARSA) and the accumulation of metachro-matic deposits (sulphatides) in the nervous system and internal organs. As a consequence, defuse demyelin-isation in the brain and peripheral nerves take place. There are 4 clinical forms that vary by the age at onset: early infantile form, late infantile form, juvenile form and late-onset form. Reduction of the activity of ARSA is the result of the disorder of the gene placed on the long arm of chromosome 22.13. The disturbances can have the character of mutation, deletion or nonsense mutation. Neurochemical research has enabled the iso-lation of sulphatase from the insufficiency of ARSA activity, being the result of the insufficiency of several kinds of sulphatase and the consequence of the ARSA protein activator insufficiency. The basic diagnostic
R Reecceeiivveedd:: 07.12.2004 A Acccceepptteedd:: 11.04.2005 P Puubblliisshheedd:: 30.09.2005
CHOROBY DEMIELINIZACYJNE
I ZWYRODNIENIOWE
214
E
EPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA
L
eukodystrofia metachromatyczna (MLD) nale¿y do chorób genetycznych dziedziczonych w spo-sób autosomalny recesywny. Istota choroby pole-ga na niedoborze arylosulfatazy A (ARSA) i gromadze-niu w uk³adzie nerwowym i narz¹dach wewnêtrznych z³ogów metachromatycznych, czyli sulfatydów(1,2). Wna-stêpstwie dochodzi do powstania rozlanej demielinizacji w mózgu oraz nerwach obwodowych(3). Czêstoœæ
wystê-powania schorzenia wynosi 0,6 przypadków na 100 000 populacji(1,4). Zidentyfikowanie leukodystrofii
metachmatycznej jako swoistej lipidozy mia³o miejsce w 1958 ro-ku. Dwóch lekarzy, Austin i Jackiewicz, wykaza³o nagro-madzenie siê sulfatydów w tkankach pacjentów zmar³ych na tê chorobê. Na pocz¹tku lat 60. uda³o siê te¿ ustaliæ przyczynê zaburzeñ metabolicznych. Choroba wystêpu-je u ludzi wszystkich ras, wystêpu-jednak stosunkowo najczêœciej spotykana jest u Europejczyków. Choroba mo¿e ujaw-niæ siê w ró¿nych okresach ¿ycia(4).
K
KLLIINNIIKKAA
Wyró¿nia siê 4 postacie kliniczne, w zale¿noœci od wie-ku zachorowania:
– postaæ wczesnodzieciêc¹ (pocz¹tek miêdzy 6.-12. mie-si¹cem ¿ycia),
– postaæ póŸnodzieciêc¹ (pocz¹tek miêdzy 4.-10. ro-kiem ¿ycia),
– postaæ m³odzieñcz¹, – postaæ póŸn¹(4,5).
W postaci wrodzonej wystêpuj¹ bezdechy po³¹czone z si-nic¹, bradykardi¹ oraz drgawkami klonicznymi. Naj-czêstsza jest postaæ póŸnodzieciêca. Stanowi ona 2/3 wszystkich zachorowañ(4). Wkrótce po ukoñczeniu 1.
ro-ku ¿ycia pojawia siê u dziecka niedow³ad spastyczny i upoœledzeniu ulegaj¹ funkcje umys³owe. Zanikaj¹ od-ruchy w³asne, rozwijaj¹ siê objawy opuszkowe, rzeko-moopuszkowe z dyzartri¹, zanik nerwu wzrokowego ze œlepot¹. Rozwija siê pora¿enie czterokoñczynowe do-prowadzaj¹ce do inwalidztwa i œmierci(4).
W postaci m³odzieñczej mo¿na wyró¿niæ 4 fazy. W okre-sie wstêpnym pojawiaj¹ siê symptomy polineuropatii, os³abienie i hipotonia miêœni, niezbornoœæ oraz zaburze-nia mowy. Faza druga to pora¿enie czterokoñczynowe,
dyzartria oraz objawy mó¿d¿kowe. Nastêpnie do³¹cza-j¹ siê bolesne kurcze miêœni, objawy opuszkowe, zanik nerwów wzrokowych. W ostatnim etapie wystêpuje œle-pota, g³uchota, sztywnoœæ miêœni, napady padaczkowe(6,7).
Choroba trwa od 3-5 lat. W postaci póŸnej pocz¹tkowo dominuj¹ zaburzenia intelektualne, zaburzenia osobo-woœci prowadz¹ce do otêpienia. Pojawiaj¹ siê te¿ napady padaczkowe. Choroba trwa kilkanaœcie lat(4,8).
Opisywa-no ponadto odmianê MLD, tzw. wariant O – chorobê Austina. Jednostkê tê charakteryzuje gromadzenie sulfa-tydów w uk³adzie nerwowym i narz¹dach wewnêtrznych po³¹czone ze spichrzaniem w neurocytach monosialo-gangliozydów GM1 i GM3. Ze wzglêdu na spichrzanie zarówno sulfatydów, jak i mukopolisacharydów choro-ba okreœlana jest jako mukosulfatydoza. W obrazie kli-nicznym obserwuje siê ubytek funkcji intelektualnych, napady padaczkowe, niedow³ady spastyczne, zanik ner-wów wzrokowych, g³uchotê, zmiany skórne o typie rybiej ³uski oraz deformacje kostne(4,6). Kolejn¹ odmian¹ MLD
jest wariant AB choroby. Stwierdza siê prawid³ow¹ war-toœæ ARSA, ale istnieje niedobór aktywatora bia³kowego. W obrazie neuropatologicznym notuje siê oprócz z³ogów metachromatycznych znaczne zmniejszenie w³ókien mie-linowych. Biochemicznym pod³o¿em jest deficyt prosapo-zyny, produktu wyjœciowego dla aktywatora sfingolipidów (SAP-1), wywo³any przez mutacjê genu prosapozyny znajduj¹cego siê w chromosomie 10 w pr¹¿ku q 21-22. Nastêpstwem jest znaczny wzrost stê¿enia sulfatydów w moczu przy prawid³owej aktywnoœci arylosulfatazy, lecz o znacznie obni¿onej zdolnoœci hydrolitycznej. Objawy choroby pojawiaj¹ siê w dzieciñstwie z wyraŸnym pogor-szeniem funkcji poznawczych, narastaniem niezbornoœci, niedow³adem koñczyn i napadami padaczkowymi(4,6).
E
ETTIIOOPPAATTOOGGEENNEEZZAA
Choroba uwarunkowana jest genetycznie. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Spotyka siê tak-¿e rodziny o dziedziczeniu autosomalnym dominuj¹-cym. Obni¿enie aktywnoœci ARSA jest nastêpstwem nieprawid³owoœci genu umiejscowionego na d³ugim ra-mieniu chromosomu 22.13(4). Zaburzenia mog¹ mieæ
charakter mutacji, delecji, mutacji typu nonsense. Bada-nia neurochemiczne pozwoli³y na wyodrêbnienie sulfaty-dozy z niedoboru aktywnoœci ARSA bêd¹cego wynikiem
criteria are the revealing of the presence of metachromatic deposits or increased content of sulphatides in cells and in systemic fluids, and also proving a significant decrease of ARSA activity in leukocytes (of the culture of fibroblasts and in urine). In the clinical picture, polyneuropathy, muscular weakness, muscle hypotomy, astig-matism, speech impairment of the type dysartia, bulbar signs, optic nerve atrophy, intellectual function impair-ment and epileptic fits usually are dominant symptoms. There are no known effective treatimpair-ment methods. One can only hope that therapeutic progress will be achieved in the field of gene therapy.
K
215
deficytu kilku sulfataz oraz nastêpstwem niedoboruak-tywatora bia³kowego ARSA(2,9,10). Opisywano przypadki
niedoboru ARSA u osób bez objawów klinicznych. Jest to rzekomy deficyt ARSA. Arylosulfataza A jest enzymem lizosomalnym maj¹cym znaczenie w wiêkszoœci przypad-ków MLD(3). Poczwórna struktura ARSA jest pH zale¿na.
W obojêtnym pH ARSA jest jednodimerowym bia³kiem, w kwaœnym pH jest jednooktamerem. To przejœcie ze struktury dimerowej w oktamerow¹ wydaje siê mieæ klu-czowe znaczenie dla stabilnoœci enzymu w lizosomalnym œrodowisku. Zmniejszony lizosomalny okres pó³trwa-nia niektórych zmutowanych form ARSA jest zwi¹zany z brakiem wytwarzania oktamerów(11). Zmutowane
bia³-ka mog¹ przechodziæ do aparatu Golgiego i st¹d nie ulegaj¹ degradacji w retikulum endoplazmatycznym, ale w lizosomach(12,13). Badano skutki funkcjonalne trzech
nonsensownych mutacji w obrêbie ARSA: Asp-335-Val, Arg-370-Trp i Arg-370-Glu. Interpretowano efekty i kon-sekwencje kliniczne na podstawie trójpodzia³owej struk-tury ARSA. Ka¿da z substytucji Asp-335-Val i Arg-370-Trp powoduje ca³kowit¹ utratê aktywnoœci enzymatycznej i jest zwi¹zana z najczêstsz¹ postaci¹ choroby. Nato-miast substytucja enzymu w pozycji Arg-370-Glu pozo-stawia pewn¹ resztkow¹ aktywnoœæ obserwowan¹ u pa-cjentów choruj¹cych na ³agodniejsz¹ postaæ choroby. Szczegó³owe badania ujawni³y, ¿e tworzenie widocznych mostków solnych zale¿y w krytyczny sposób od obecno-œci pozosta³oobecno-œci kwasu asparaginowego i argininowego odpowiednio w pozycji 335 i 370. Substytucje przez ró¿-ne inró¿-ne aminokwasy, w tym kwas glutaminowy i lizynê, upoœledzaj¹ w ciê¿ki sposób funkcjê enzymów. Badania nad biosyntez¹ i immunoprecypitacj¹ wskazuj¹, ¿e sub-stytucja Asp-335-Val wp³ywa na strukturê ARSA bar-dziej ni¿ podstawienia Arg-370-Trp czy Arg-370-Glu. Klinicznie ciê¿koœæ przebiegu MLD koreluje z miejscem zajmowanym przez pozosta³oœci 370. Znaczne pozo-sta³oœci tryptofanu poszerzaj¹ szczelinê spajan¹ przez widoczny mostek solny, podczas gdy mniejsze pozosta-³oœci glutaminy nadal pozwalaj¹ szczelinie zamkn¹æ siê, co powoduje mniejsze uszkodzenie enzymów. Pozycja tych pozosta³oœci 370 w trójpodzia³owej strukturze en-zymu dostarcza wyjaœnienia dla ró¿nic w ciê¿koœci prze-biegu utraty funkcji enzymów powodowanej przez mu-tacje i, poprzez to, w klinicznym fenotypie(14). Defekt
metaboliczny polega w konsekwencji na niedoborze aktywnoœci ARSA odszczepiaj¹cej siarczany z sulfaty-dów wg wzoru: ceramid – galaktoza-3-SO4na ceramid
– galaktoza + H2SO4.
N
NEEUURROOPPAATTOOLLOOGGIIAA
Badaniem histopatologicznym stwierdza siê rozlan¹ de-mielinizacjê w ca³ej istocie bia³ej mózgu, a szczególnie w centrum semiowale, oko³okomorowo, w mó¿d¿ku, szlakach pnia mózgu oraz rdzeniu krêgowym. Obecne s¹ z³ogi metachromatyczne w makrofagach, komórkach
glejowych i nerwowych(4). Z³ogi gromadz¹ siê w mózgu,
nerwach obwodowych, nerkach, miazdze zêbowej, trzust-ce, nadnerczach, œliniankach, pêcherzyku ¿ó³ciowym. Ba-dania ultrastrukturalne wykazuj¹, ¿e metachromatycz-ne wtrêty cytoplazmatyczmetachromatycz-ne maj¹ ró¿norodn¹ strukturê. Mog¹ to byæ wtrêty polimorficzne w postaci koncen-trycznych blaszek, wtrêty ukszta³towane na wzór mine-ra³u torfu, a tak¿e wtrêty pryzmatyczne sk³adaj¹ce siê z blaszek lipidowych rozdzielonych przez przestrzenie s³abo osmofilne. Nerwy obwodowe wykazuj¹ segmen-taln¹ demielinizacjê oraz uszkodzenia aksonów. Punk-tem wyjœcia procesu patologicznego jest nagromadze-nie sulfatydów z nastêpcz¹ demielinizacj¹, fagocytoz¹ i rozwojem blizny glejowej(4). Zaburzenia przemiany
sul-fatydów na skutek niedoboru aktywnoœci ARSA pro-wadz¹ do rozleg³ej demielinizacji w os³once mielinowej, w oligodendrogleju i komórkach Schwanna.
D
DIIAAGGNNOOSSTTYYKKAA
Podstawowym kryterium diagnostycznym jest wykaza-nie obecnoœci z³ogów metachromatycznych lub podwy¿-szonej zawartoœci sulfatydów w komórkach i p³ynach ustrojowych, a tak¿e stwierdzenie znacznego obni¿enia aktywnoœci ARSA w leukocytach, w hodowli fibrobla-stów i w moczu(4). W p³ynie mózgowo-rdzeniowym
od-notowuje siê podwy¿szenie poziomu bia³ka. Elektroen-cefalografia (EEG) w pierwszym okresie choroby nie wykazuje zmian. Z chwil¹ pojawienia siê objawów móz-gowych obserwuje siê postêpuj¹ce pogorszenie zapisu EEG. Pojawia siê rozpad czynnoœci podstawowej oraz rozlane fale wolne. Zmiany mog¹ mieæ charakter rozlany z zaznaczonym ogniskiem(6,15). W badaniach
elektrofizjo-logicznych stwierdza siê spowolnienie przewodnictwa w nerwach obwodowych(7). Obraz rezonansu
magnetycz-nego (MRI) i tomografii komputerowej (TK) wykazuj¹ rozlane, obustronne zmniejszenie gêstoœci istoty bia³ej mózgu(16,17). Metod¹ pozytronowej emisyjnej tomografii
komputerowej (PET) ujawnia siê obni¿enie metaboli-zmu glukozy, szczególnie w p³atach czo³owych. Spek-troskopi¹ MRI mo¿na wykryæ obecnoœæ spichrzonych sulfatydów w mózgu(4).
Chcieliœmy przedstawiæ Pañstwu rodzinê, w której roz-poznano przypadek leukodystrofii metachromatycz-nej. Rodzina ta zamieszkuje na terenie Piotrkowa Try-bunalskiego.
O
OPPIISS PPRRZZYYPPAADDKKUU
Pacjent B.S., lat 37 przyjêty zosta³ do Oddzia³u Neurolo-gicznego Szpitala w Piotrkowie Tryb. 20.02.2004 r. z po-wodu zaburzeñ mowy, postêpuj¹cego otêpienia, zabu-rzeñ równowagi i chodu. Objawy narasta³y u chorego od ok. 5 lat. Wczeœniej by³ ju¿ trzykrotnie hospitalizowany w Oddziale Neurologicznym, w 1999, 2000 i 2001 roku.
216
Z wywiadu rodzinnego wynika³o, i¿ rodzice pacjenta byli zdrowi. Podobne objawy jak pacjent B.S. mia³y 2 siostry matki oraz brat matki. Osoby te nigdy nie podda³y siê diagnostyce. Pacjent mia³ 3 braci. Jeden z nich, P.S., zmar³ 2 lata temu, prawdopodobnie z powodu MLD. Mia³ on wykonane wczeœniej badanie genetyczne i ozna-czon¹ aktywnoœæ ARSA. Dwaj pozostali bracia i ich dzieci s¹ zdrowi.
Chory w ograniczonym kontakcie logiczno-s³ownym, w euforycznym nastroju, weso³kowaty, usta wpó³otwar-te, mowa dyzartryczna. Czaszka œredniomiarowa. Zreni-ce symetryczne, z prawid³ow¹ reakcj¹ na œwiat³o. Rucho-moœæ ga³ek ocznych zachowana, prawid³owa. Odruchy gard³owe i podniebienne os³abione obustronnie. Pozo-sta³e nerwy czaszkowe prawid³owe. Napiêcie miêœniowe wzmo¿one czterokoñczynowo, typu spastycznego. Nie-dow³ad czterokoñczynowy ze wzmo¿onymi odruchami œciêgnistymi w koñczynach górnych i dolnych, syme-tryczne. Czucie powierzchniowe i g³êbokie zachowane, symetryczne w koñczynach górnych i dolnych. Objawy patologiczne z grupy Babiñskiego nieobecne. Próby zbor-noœciowe obustronnie zaburzone w koñczynach górnych i dolnych. Próba Romberga dodatnia. Chód ataktycz-ny, znacznie utrudniony.
Badania laboratoryjne nie wykaza³y odchyleñ od nor-my. Wykonane w odstêpie dwóch lat dwukrotne badanie EEG wykaza³o narastanie zmian patologicznych. Do-minowa³y niskonapiêciowe fale o czêstotliwoœci 7-8 Hz. Na tym tle rejestrowano rozsiane fale theta 5-6 Hz i po-jedyncze fale delta 3 Hz o amplitudzie do 40 µV. Bada-nie TK wykaza³o uogólniony, znacznego stopnia ko-rowo-podkorowy zanik mózgu i w mniejszym stopniu mó¿d¿ku. Uk³ad komorowy poszerzony, nieprzemiesz-czony. Cechy rozlanej leukoencefalopatii. Badanie MRI
ujawni³o wokó³ komór bocznych i okolicy semiowale roz-lane zmiany hiperintensywne w obrazach PD- i T2-za-le¿nych. W okolicy wzgórza widoczne by³y w obrazach T2-zale¿nych zmiany o obni¿onym sygnale. W obu p³a-tach mó¿d¿ku uwidoczniono ogniska hiperintensywne w obrazach T2-zale¿nych i hipointensywne w obrazach T1-zale¿nych. Nieznacznie poszerzone by³y szczeliny poziome mó¿d¿ku. Konsultuj¹cy psychiatra rozpozna³ u chorego zespó³ psychoorganiczny.
W Zak³adzie Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie oznaczono aktywnoœæ ARSA we krwi cho-rego (prof. J. Zaremba). Poziom ten wynosi³ 9,2 nmol/mg bia³ka/h (norma 117 nmol/mg bia³ka/h). U brata P.S. po-ziom ARSA wynosi³ 7,8 nmol/mg bia³ka/h.
O
OMMÓÓWWIIEENNIIEE
Pacjent B.S. reprezentowa³ postaæ MLD o póŸnym po-cz¹tku. Za rozpoznaniem MLD u pacjenta przemawia³y zaburzenia intelektualne i zaburzenia osobowoœci ma-j¹ce przebieg postêpuj¹cy. Wspó³wystêpowa³y one z ze-spo³em mó¿d¿kowym, z nasilon¹ dyzartri¹ i zaburze-niami chodu. Nie obserwowano natomiast u chorego innych charakterystycznych dla póŸnej postaci MLD objawów, takich jak: g³uchota, zanik nerwu wzrokowe-go, polineuropatia, napady padaczkowe. W badaniu EEG stwierdzono typowy rozpad czynnoœci podstawo-wej z rozsianymi falami wolnymi. Równie¿ badania TK oraz MRI wykaza³y obraz typowy dla schorzenia. Roz-strzygaj¹ce dla postawienia diagnozy by³y jednak wy-konane badania genetyczne, które potwierdzi³y u obu pa-cjentów znacznie obni¿one poziomy ARSA. Poniewa¿ pierwsze objawy wyst¹pi³y u chorego B.S. w 32. roku ¿ycia, rozpoznano u niego postaæ póŸn¹ choroby.
Cho-Rys. 1. TK mózgu chorego B.S. z rozlanym obustronnym zmniejszeniem gêstoœci istoty bia³ej mózgu
charak-terystycznym dla leukodystrofii metachromatycznej Rys. 2. Rodowód rodziny z MLD ´
217
ry B.S. pozostaje nadal pod nasz¹ obserwacj¹. U brataP.S. objawy choroby wyst¹pi³y w 25. roku ¿ycia. Przebieg choroby by³ piorunuj¹cy i po dwóch latach doprowa-dzi³ do zgonu chorego. U pozosta³ych dwóch braci na-szego pacjenta oraz u ich dzieci nie zaobserwowano jak dotychczas ¿adnych symptomów choroby. Nie wyrazi-li oni zgody na przeprowadzenie badañ genetycznych. Jak dot¹d nie s¹ znane skuteczne metody leczenia. Wœród prób, jakie podejmowano, na uwagê zas³uguje stosowa-nie sulfatazy arylowej A. Enzym ten, uzyskiwany w móz-gu ciel¹t, by³ podawany chorym do¿ylnie. Jak uwa¿aj¹ autorzy metody, na przeszkodzie w uzyskaniu wyniku terapeutycznego sta³o wychwytywanie i rozk³adanie ary-losulfatazy A przez w¹trobê. Próbowano równie¿ leczyæ sulfatydozê za pomoc¹ diety ubogiej w witaminê A. Uza-sadnieniem dla tej koncepcji by³o stwierdzenie, ¿e wita-mina A dzia³a jako koenzym w syntezie siarczanów, któ-re w po³¹czeniu z galaktoceramidami tworz¹ sulfatydy. Opieraj¹c siê na tym, autorzy przypuszczali, ¿e uzyskaj¹ zmniejszenie odk³adania siê sulfatydów w tkankach i istot-nie uzyskali pewne potwierdzeistot-nie tego za³o¿enia. By³o nim piêciokrotne zmniejszenie wydalania sulfatydów z moczem. Niestety, zjawisku temu nie towarzyszy³a prawa stanu klinicznego chorych. W chwili obecnej po-zostaje wiêc tylko leczenie objawowe, jak równie¿ zapo-bieganie chorobie poprzez poradnictwo genetyczne wœród rodzin ni¹ dotkniêtych. Mo¿na mieæ nadziejê, ¿e uda siê osi¹gn¹æ postêp leczniczy drog¹ terapii genowej(4).
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Hermann S., Schestag F., Polten A. i wsp.: Characteriza-tion of four arylsulfatase A missense mutaCharacteriza-tions G86D, Y201C, D255H, and E312D causing metachromatic leukodystrophy. Am. J. Med. Genet. 2000; 91: 68-73. 2
2.. Rafi M., Coppola S., Liu S. i wsp.: Disease-causing muta-tions in cis with the common arylsulfatase A pseudodeficien-cy allele compound the difficulties in accurately identify-ing patients and carriers of metachromatic leukodystrophy. Mol. Genet. Metab., 2003; 79: 83-90.
3
3.. Tylki-Szymañska A., Lugowska A., Chmielik J. i wsp.: Investigations of micro-organic brain damage (MOBD) in heterozygotes of metachromatic leukodystrophy. Am. J. Med. Genet. 2002; 110: 315-319.
4
4.. Wender M.: Leukodystrofie. W: Kozubski W., Liberski P. (red.): Choroby uk³adu nerwowego. PZWL, Warszawa 2004: 265-271.
5
5.. Qu Y., Shapira E., Desnick R.: Metachromatic leukodys-trophy: subtype genotype/phenotype correlations and iden-tification of novel missense mutations (P148L and P191T) causing the juvenile-onset disease. Mol. Genet. Metab. 1999; 67: 206-212.
6
6.. Bostantjopoulou S., Katsarou Z., Michelakaki H., Kazis A.: Seizures as a presenting feature of late onset metachro-matic leukodystrophy. Acta Neurol. Scand. 2000; 102: 192-195.
7
7.. Felice K. J., Gomez-Lira M., Natowicz M. i wsp.: Adult-onset MLD: a gene mutation with isolated polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 1036-1039.
8
8.. Baumann N., Turpin J., Lefevre M., Closch B.: Motor and psycho-cognitive clinical types in adult metachromat-ic leukodystrophy: genotype/phenotype relationships? J. Physiol. (Paris). 2002; 96: 301-306.
S
Szzaan
no
ow
wn
nii P
Prreen
nu
um
meerraatto
orrzzyy!!
Uprzejmie przypominamy, ¿e zgodnie z rozporz¹dzeniem Ministra Zdrowia z dn. 2 paŸdziernika 2004 roku w sprawie sposobów dope³nienia obowi¹zku
doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów prenumerata czasopisma „Aktualnoœci Neurologiczne”
– indeksowanego w Index Copernicus
– umo¿liwia doliczenie 5 punktów edukacyjnych do ewidencji doskonalenia zawodowego. Podstaw¹ weryfikacji jest dowód op³acenia prenumeraty
218
99.. Bognar S., Furac I., Kubat M. i wsp.: Croatian popula-tion data for arylsulfatase a pseudodeficiency-associated mutations in healthy subjects, and in patients with Alzhei-mer-type dementia and Down syndrome. Arch. Med. Res. 2002; 33: 473-477.
1
100.. Lugowska A., Czartoryska B., Tylki-Szymañska A. i wsp.: Prevalence of arylsulfatase A pseudodeficiency allele in metachromatic leukodystrophy patients from Poland. Eur. Neurol. 2000; 44: 104-107.
1
111.. Marcao A., Azevedo J.E., Gieselmann V. i wsp.: Oligomer-ization capacity of two arylsulfatase A mutants: C300F and P425T. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 306: 293-297.
1
122.. Boczkowski K.: Zarys genetyki medycznej. PZWL, Warsza-wa 1990: 155-156.
1
133.. Marcao A., Simonis H., Schestag F. i wsp.: Biochemical characterization of two (C300F, P425T) arylsulfatase a mis-sense mutations. Am. J. Med. Genet. A. 2003; 116: 238-242. 1
144.. Schestag F., Yaghootfam A., Habetha M. i wsp.: The func-tional consequences of mis-sense mutations affecting an intra-molecular salt bridge in arylsulfatase A. Biochem. J. 2002; 367: 499-504.
1
155.. Majkowski J.: Elektroencefalografia kliniczna. PZWL, War-szawa 1989: 254-256.
1
166.. Sener R.: Metachromatic leukodystrophy. Diffusion MR imaging and proton MR spectroscopy. Acta Radiol. 2003; 44: 440-443.
1
177.. Sener R.: Metachromatic leukodystrophy: diffusion MR imaging findings. AJNR. Am. J. Neuroradiol. 2002; 23: 1424-1426.
S
Szzaan
no
ow
wn
nii A
Au
utto
orrzzyy!!
Uprzejmie przypominamy, ¿e zgodnie z rozporz¹dzeniem Ministra Zdrowia z dn. 2 paŸdziernika 2004 roku
w sprawie sposobów dope³nienia obowi¹zku doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów publikacja artyku³u w czasopiœmie „Aktualnoœci Neurologiczne” – indeksowanym w Index Copernicus – umo¿liwia doliczenie 20 punktów edukacyjnych
za ka¿dy artyku³ do ewidencji doskonalenia zawodowego. Podstaw¹ weryfikacji jest notka bibliograficzna z artyku³u.
