116
Otêpienie z cia³ami Lewy’ego – nowe kryteria diagnostyczne
i postêpowanie terapeutyczne
Dementia with Lewy bodies – current diagnostic criteria and treatment
Adres do korespondencji: Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych. Uniwersytet Medyczny w £odzi, 92-216 £ódŸ, ul. Czechos³owacka 8/10, e-mail: r.magierski@csk.umed.lodz.pl, tel. 042 675 77 27, faks 042 675 77 29 Praca finansowana ze œrodków w³asnychW WSSTTÊÊPP
W
aktualnie obowi¹zuj¹cej „Klasyfikacji chorób i problemów zdrowotnych” (ICD-10)(1)nie umieszczono otêpienia z cia³ami Lewy’ego(ang. dementia with Lewy bodies, DLB). Jest to o tyle za-skakuj¹ce, i¿ DLB uwa¿ane jest za drug¹, po chorobie Alzheimera, najczêstsz¹ przyczynê zespo³ów otêpiennych pierwotnie zwyrodnieniowych i wed³ug prognoz dla Eu-ropy w 2020 r. bêdzie dotyczyæ 3 milionów osób(2).
Wy-R Reecceeiivveedd:: 10.05.2006 A Acccceepptteedd:: 01.06.2006 P Puubblliisshheedd:: 30.06.2006
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Wczesne i w³aœciwe postawienie rozpoznania otêpienia z cia³ami Lewy’ego (ang. dementia with Lewy bodies, DLB) – drugiej, najczêstszej przyczyny otêpieñ pierwotnie zwyrodnieniowych – nadal stanowi istotn¹ trud-noœæ dla lekarzy spoza placówek referencyjnych. W pracy przedstawiono najnowsze kryteria diagnostyczne DLB oraz scharakteryzowano mo¿liwoœci leczenia objawowego otêpienia z cia³ami Lewy’ego w kontekœcie aktualnych wyników badañ. Prowadzenie chorego z DLB jest zadaniem z³o¿onym i trudnym. Postêpowanie terapeutyczne obejmuje wczesne wykrycie, przeprowadzenie badañ dodatkowych, diagnostykê ró¿nicow¹. Kolejnym elementem jest leczenie objawowe deficytu poznawczego, objawów neuropsychiatrycznych i zabu-rzeñ zachowania oraz zabuzabu-rzeñ ruchowych. Monitorowania i ewentualnego leczenia wymagaj¹ objawy dys-funkcji autonomicznej i zaburzenia snu. Zastosowanie leczenia z wyboru, czyli inhibitorów cholinesteraz (a zw³aszcza riwastygminy) mo¿e poskutkowaæ popraw¹ w zakresie funkcji poznawczych oraz aktywnoœci codziennej. Przy braku efektu inhibitorów cholinesteraz w zakresie zaburzeñ zachowania i objawów psychozy mo¿na rozwa¿yæ leczenie ma³ymi dawkami atypowych leków przeciwpsychotycznych.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: oottêêppiieenniiee zz cciiaa³³aammii LLeewwyy’’eeggoo,, kkrryytteerriiaa ddiiaaggnnoossttyycczznnee,, lleecczzeenniiee,, iinnhhiibbiittoorryy cchhoolliinneesstteerraazz
S
Su
um
mm
maarryy
Early diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB) – the second most frequent type of primary degenerative dementia following Alzheimer’s disease – is still a tall order in everyday clinical practice. This paper reviews the revised criteria for the clinical diagnosis of DLB and therapeutic options in patient management. Patient man-agement in DLB is a complex and difficult matter, including early detection, performing necessary investiga-tions and finally establishing diagnosis. Treatment, consisting of both nonpharmacologic and pharmacologic interventions, has to be multimodal and targeted at compensation of cognitive impairment, assessment and management of neuropsychiatric and behavioral symptoms, alleviation of parkinsonian symptoms, monitoring and management of autonomic dysfunction and sleep disorders. Cholinesterase inhibitors are the drugs of choice in DLB (evidence favours rivastigmine) and may provide benefit for both cognitive impairment and activities of daily living. The effectiveness of DLB treatment is reported as being generally more pronounced than in Alzheimer’s disease, despite using the same class of medications. In case cholinesterase inhibitors are ineffective it may be necessary to prescribe an atypical antipsychotic. First generation antipsychotics should be avoided and clinicians should be aware of the possibility of a severe neuroleptic hypersensitivity reaction. K
117
jaœnienie tego fenomenu jest stosunkowo proste iwy-maga odwo³ania siê do faktów historycznych z okresu rozwoju wiedzy na temat chorób zaliczanych do spek-trum chorób z cia³ami Lewy’ego.
H
HIISSTTOORRIIAA
Ewolucja terminu otêpienie z cia³ami Lewy’ego stanowi doskona³y przyk³ad rozwoju wiedzy na temat jednostek neurozwyrodnieniowych. W przesz³oœci, w pierwszej kolejnoœci powstawa³y opisy kliniczne zespo³ów obja-wowych, natomiast nastêpnie wykorzystuj¹c dostêpne metody badawcze próbowano weryfikacji rozpoznañ kli-nicznych i podejmowano próby systematyzacji zgroma-dzonej wiedzy. Podobnie by³o w przypadku omawiane-go spektrum chorób z cia³ami Lewy’eomawiane-go. Jako pierwszy, w 1817 r., James Parkinson na podstawie obserwacji kil-ku przypadków opisa³ obraz kliniczny choroby nazwanej przez niego paralysis agitans (obecnie, wed³ug propozy-cji Charcota, choroba Parkinsona, ang. Parkinson’s dis-ease, PD)(3). Prawie sto lat póŸniej Friedrich Heinrich Lewy przedstawi³ charakterystykê obrazu neuropatolo-gicznego preparatów mózgów chorych z PD i jako pierw-szy w 1913 roku opisa³ obecnoœæ eozynofilnych, œród-cytoplazmatycznych struktur w obrêbie struktur j¹dra nerwu b³êdnego i j¹dra Meynerta(4). Tretiakoff w 1919 ro-ku opublikowa³ opis identycznych wtrêtów w neuronach znajduj¹cych siê w istocie czarnej (³ac. substantia nigra, SN) i nazwa³ je cia³ami Lewy’ego (corps de Lewy; ang. Lewy bodies, LB)(5). Dopiero w latach 60. XX w. potwier-dzono zwi¹zek obrazu klinicznego i zmian neuropatolo-gicznych. Za pierwszy opis przypadku otêpienia z cia-³ami Lewy’ego uwa¿a siê publikacjê Okazaki z 1961 r.(6) Na pocz¹tku lat 80. zaproponowano oryginaln¹ kon-cepcjê „spektrum chorób z cia³ami Lewy’ego” i przez kolejne lata publikowano prace z opisami licznych jed-nostek chorobowych charakteryzuj¹cych siê obecnoœci¹ cia³ Lewy’ego w preparatach neuropatologicznych. Brak jasnych kryteriów diagnostycznych i stosowanie ró¿no-rodnego nazewnictwa (Lewy body variant of Alzheimer’s disease, Alzheimer’s disease with incidental Lewy bodies, Alzheimer’s disease with Parkinson’s disease changes, senile dementia of the Lewy body type, cortical Lewy body demen-tia, dementia with cerebral Lewy bodies, diffuse Lewy body disease) dla opisu prawdopodobnie podobnych przy-padków chorobowych powodowa³ opóŸnienie w postê-pie badañ nad chorobami ze spektrum. Od opubliko-wania stanowiska miêdzynarodowej grupy ekspertów w 1996 roku u chorych spe³niaj¹cych kryteria diagno-styczne McKeith’a rekomendowane jest stosowanie ter-minu: otêpienie z cia³ami Lewy’ego (dementia with Lewy bodies). Wiêcej danych dotycz¹cych rozwoju definicji otê-pienia z cia³ami Lewy’ego przedstawiono w opracowa-niach Magierskiego i wsp.(7)oraz Bak i Lennox(8). Uporz¹dkowanie terminologii i stworzenie klinicznych kryteriów diagnostycznych dla DLB niew¹tpliwie
u³atwi-³o pracê badaczom oraz klinicystom. Jest to o tyle istot-ne, i¿ otêpienie z cia³ami Lewy’ego prawdopodobnie bêdzie stanowi³o coraz powszechniejszy i powa¿niejszy problem kliniczny. W chwili obecnej ocenia siê, i¿ rozpo-wszechnienie DLB w populacji ogólnej wynosi od 0 do 5%, co stanowi od 0 do 30,5% wszystkich otêpieñ pier-wotnie zwyrodnieniowych(9). Wyt³umaczeniem znaczne-go rozrzutu podanych powy¿ej wartoœci s¹ ró¿nice w spo-sobie przeprowadzenia badañ, doborze grup wiekowych, pochodzeniu etnicznym badanych populacji. W bada-niach w³asnych autorów w populacji osób zg³aszaj¹cych siê do trzeciorzêdowego oœrodka referencyjnego czêstoœæ DLB wynios³a 10,7%(10). Na podstawie badañ, w których wykorzystywano preparaty neuropatologiczne zgroma-dzone w specjalistycznych placówkach, mo¿na przyj¹æ, i¿ DLB stanowi drug¹ po AD przyczynê otêpieñ pier-wotnie zwyrodnieniowych(11,12).
Postawienie prawid³owego rozpoznania DLB, zw³aszcza na wczesnych etapach choroby, jest zadaniem trudnym. Mo¿na wykazaæ wiele przyczyn odpowiedzialnych za po-wy¿szy stan rzeczy. Niew¹tpliwie postawienie trafnego rozpoznania utrudnia ma³a swoistoœæ pojedynczych ob-jawów obecnych w tej jednostce klinicznej. Ponadto czêsto pierwsz¹ manifestacj¹ kliniczn¹ DLB jest zespó³ objawów psychiatrycznych przez wielu nietrafnie na-zywanych psychoz¹ starcz¹. Konsekwencj¹ b³êdnie po-stawionej diagnozy jest w³¹czenie (najczêœciej) leczenia przeciwpsychotycznego i wywo³anie nadmiernej reakcji na neuroleptyki czêsto koñcz¹cej siê zgonem chorego. Kolejn¹ istotn¹ trudnoœci¹ diagnostyczn¹ jest tak¿e ró¿-norodnoœæ obrazu klinicznego oraz sekwencja czasowa wyst¹pienia objawów podstawowych u poszczególnych chorych (patrz dalej). Niew¹tpliwie postawienie w³aœci-wego rozpoznania u³atwia znajomoœæ kryteriów diagno-stycznych i ich praktyczne stosowanie.
A
AKKTTUUAALLNNEE KKRRYYTTEERRIIAA DDIIAAGGNNOOSSTTYYCCZZNNEE O
OTTÊÊPPIIEENNIIAA ZZ CCIIAA££AAMMII LLEEWWYY’’EEGGOO
Obecnie obowi¹zuj¹ce kryteria diagnostyczne stanowi¹ kolejn¹ wersjê kryteriów opublikowan¹ na przestrzeni kilkunastu lat. Pierwsz¹ próbê zebrania stwierdzanych objawów klinicznych w postaci kryteriów podjê³a grupa badaczy z Nottingham(13). Za kluczowe objawy dla roz-poznania DLB uznano parkinsonizm, otêpienie, obja-wy psychiatryczne oraz fluktuacje funkcji poznawczych. W kolejnym roku McKeith i wsp. z Newcastle przedsta-wili swoj¹ wersjê kryteriów(14). Zwrócono wówczas uwa-gê na nadwra¿liwoœæ na leki przeciwpsychotyczne oraz, w przeciwieñstwie do wspomnianych powy¿ej kryteriów z Nottingham, stwierdzono, i¿ obecnoœæ parkinsonizmu nie jest obligatoryjna dla postawienia rozpoznania DLB. Nastêpnym krokiem by³o stworzenie w oparciu o kryteria z Newcastle nowej wersji kryteriów opracowanych przez specjalnie w tym celu powo³an¹ grupê ekspertów(15). Czu-³oœæ i swoistoœæ opracowanych kryteriów oceniono w
pro-118
spektywnych i retrospektywnych badaniach kliniczno--neuropatologicznych uzyskuj¹c wskaŸniki czu³oœci od 22 do 83% i swoistoœci od 95 do 100%(16,17,18).
W trakcie kolejnych spotkañ grupy ekspertów dokonano dalszych modyfikacji(19), a¿ do wersji obecnie obowi¹zu-j¹cej(20). Opracowuj¹cy kryteria miêdzynarodowy zespó³ ekspertów (Consortium on Dementia with Lewy Bodies International Workshop) wskaza³ grupy objawów (objaw zasadniczy, objawy podstawowe, objawy sugeruj¹ce roz-poznanie DLB, objawy dodatkowe) pozwalaj¹cych na postawienie klinicznej diagnozy DLB, a tak¿e umieœci³ objawy zmniejszaj¹ce prawdopodobieñstwo
rozpozna-nia DLB i zaakcentowa³ znaczenie relacji czasowych po-miêdzy poszczególnymi objawami (patrz tabela 1). Zasadniczy schemat aktualnych kryteriów przypomina poprzednie wersje, w których równie¿ podkreœlano, i¿ do rozpoznania DLB niezbêdne jest stwierdzenie otê-pienia i objawów stanowi¹cych charakterystyczn¹ tria-dê: parkinsonizmu, omamów wzrokowych oraz fluktu-acji funkcji poznawczych.
Zgodnie z kryteriami na podstawie obecnoœci zespo³u otêpiennego i jednego objawu z triady mo¿na postawiæ rozpoznanie mo¿liwego DLB, natomiast otêpienia i dwu objawów – prawdopodobnego DLB. Mo¿liwe jest
rów-Tabela 1. Kryteria diagnostyczne dla otêpienia z cia³ami Lewy’ego(20)
I. Objaw zasadniczy (central feature) • Postêpuj¹ce zaburzenia funkcji poznawczych o nasileniu wystarczaj¹cym, Niezbêdny do postawienia rozpoznania mo¿liwego lub prawdopodobnego DLB. •aby wp³ywaæ w sposób istotny na codzienne aktywnoœci zawodowe lub spo³eczne
(otêpienie). Zaburzenia pamiêci, niekoniecznie obecne na pocz¹tku choroby, utrwalaj¹ siê i staj¹ wyraŸniejsze wraz z progresj¹. Szczególnie nasilone deficyty mog¹ dotyczyæ uwagi, funkcji wykonawczych, wzrokowo-przestrzennych. II. Objawy podstawowe (core features) • zmienne nasilenie zaburzeñ funkcji poznawczych (fluktuacje) Obecnoœæ dwóch konieczna dla rozpoznania prawdopodobnego, • halucynacje wzrokowe
obecnoœæ jednego dla rozpoznania mo¿liwego DLB. • parkinsonizm
III. Objawy sugeruj¹ce rozpoznanie DLB (suggestive features) • zaburzenia ruchowe zwi¹zane z faz¹ REM Wyst¹pienie jednego lub wiêcej z tej grupy objawów wraz z jednym lub wiêcej • nadwra¿liwoœæ na neuroleptyki *
objawami podstawowymi pozwala na postawienie rozpoznania prawdopodobnego DLB; • zmniejszenie wychwytu znacznika dla transportera dopaminy w badaniu SPECT/PET w przypadku nieobecnoœci któregokolwiek z objawów podstawowych obecnoœæ jednego
lub wiêcej objawów sugeruj¹cych wystarcza do postawienia rozpoznania mo¿liwego DLB; nie nale¿y rozpoznawaæ prawdopodobnego DLB wy³¹cznie na podstawie objawów z tej grupy.
IV. Objawy dodatkowe (supportive features) • powtarzaj¹ce siê upadki i omdlenia
(wystêpuj¹ce powszechnie tak¿e w innych ni¿ DLB otêpieniach, • przemijaj¹ce, niewyjaœnione zaburzenia œwiadomoœci
o nieudowodnionej swoistoœci dla DLB) • ciê¿ka dysfunkcja autonomiczna (np. niedociœnienie ortostatyczne, nietrzymanie moczu) • halucynacje inne ni¿ wzrokowe
• usystematyzowane urojenia • depresja
• wzglêdne zachowanie struktur œrodkowej czêœci p³ata skroniowego w badaniach TK/RM • uogólniony spadek wychwytu znacznika w badaniach SPECT/PET ze zmniejszeniem
aktywnoœci p³atów potylicznych
• zmniejszony wychwyt znacznika (MIBG) w trakcie badania scyntygraficznego miêœnia sercowego
• wyraŸne zwolnienie czynnoœci w EEG z falami ostrymi w odprowadzeniach skroniowych V. Objawy zmniejszaj¹ce prawdopodobieñstwo diagnozy DLB • choroba naczyniowa manifestuj¹ca siê objawami ogniskowymi lub w badaniach
obrazowych
• obecnoœæ innych chorób (w tym oœrodkowego uk³adu nerwowego) pozwalaj¹cych na wyjaœnienie stwierdzanych objawów
• wyst¹pienie parkinsonizmu w zaawansowanych stadiach otêpienia
VI. Sekwencja czasowa objawów • rozpoznanie DLB mo¿na postawiæ, gdy otêpienie wyst¹pi³o przed lub równoczeœnie z parkinsonizmem
• rozpoznanie otêpienia w chorobie Parkinsona (PDD) nale¿y rezerwowaæ do przypadków otêpienia w pewnej chorobie Parkinsona
• W praktyce klinicznej przydatnym jest stosowanie terminu choroba z cia³ami Lewy’ego (LB disease)
• W badaniach, gdzie konieczne jest dokonanie rozdzia³u pomiêdzy DLB i PDD, dla rozpoznania DLB stosuje siê cezurê czasow¹ 1 roku pomiêdzy wyst¹pieniem objawów otêpienia i parkinsonizmu
* Nadmierne (w stosunku do dawki) reakcje mog¹ dotyczyæ tak¿e innych ni¿ przeciwpsychotyczne leków dzia³aj¹cych blokuj¹co na receptory dopaminowe (np. metoklopramidu, prometazyzy)
119
nie¿ rozpoznanie prawdopodobnego DLB wprzypad-ku wyst¹pienia jednego lub wiêcej objawów sugeruj¹-cych wraz z jednym lub wiêcej objawami podstawowymi. W sytuacji nieobecnoœci któregokolwiek z objawów pod-stawowych obecnoœæ jednego lub wiêcej objawów suge-ruj¹cych wystarcza do postawienia rozpoznania mo¿li-wego DLB. Nie nale¿y rozpoznawaæ prawdopodobnego DLB wy³¹cznie na podstawie objawów sugeruj¹cych. Nale¿y podkreœliæ, i¿ powy¿sze objawy mog¹ wystêpo-waæ w ró¿nych kombinacjach i sekwencji czasowej. Rozpoznanie pewnego otêpienia z cia³ami Lewy’ego mo¿na postawiæ wy³¹cznie na podstawie weryfikacji neuropatologicznej rozpoznania klinicznego. Zaburzenia pamiêci nie s¹ typowym wczesnym obja-wem DLB, natomiast mog¹ staæ siê nasilone i utrwalo-ne wraz z progresj¹ choroby. W deficycie poznawczym obserwowanym w DLB dominuj¹ zaburzenia uwagi i funkcji wykonawczych oraz zaburzenia wzrokowo--przestrzenne(21). Szczegó³ow¹ charakterystykê deficy-tu poznawczego w DLB przedstawiono w opracowaniu Magierskiego i wsp.(22)
Nowoœci¹, w porównaniu do wersji wczeœniejszych, jest zaakcentowanie znaczenia objawów wyodrêbnionych ja-ko objawy sugeruj¹ce rozpoznanie DLB. Tutaj umiesz-czono obecn¹ od drugiej wersji kryteriów nadwra¿liwoœæ na leki przeciwpsychotyczne oraz umieszczono wczeœniej nieobecn¹ w kryteriach cechê, czyli zmniejszenie wy-chwytu znacznika w badaniu SPECT/PET. Zaburzenia snu zwi¹zane z faz¹ REM uprzednio znajdowa³y siê w grupie objawów uznanych obecnie za dodatkowe. Pod-niesienie znaczenia, b¹dŸ umieszenie nowej cechy, jest naturaln¹ konsekwencj¹ opublikowania wyników badañ podstawowych i klinicznych. W kolejnej grupie, tj. obja-wów dodatkowych, znalaz³y siê cechy kliniczne i wyni-ki badañ dodatkowych, o nieudowodnionej swoistoœci dla DLB, czyli takie, które mo¿na stwierdziæ równie¿ w innych zespo³ach otêpiennych.
W porównaniu do poprzednich edycji kryteriów nowo-œci¹ jest umieszczenie badania scyntygraficznego miê-œnia sercowego, badañ SPECT/PET oraz EEG. Za-stanowienie budzi zw³aszcza sugestia wykorzystania badania EEG, którego znaczenie w diagnostyce ró¿-nicowej otêpieñ jest od dawna przynajmniej w¹tpliwe. Uzasadnieniem dla decyzji autorów mog¹ byæ kazu-istyczne doniesienia, w których badaniem EEG pos³u-¿ono siê w ró¿nicowaniu DLB i choroby Creutzfeldta--Jakoba. Na obecnym etapie wiedzy o DLB badania dodatkowe mog¹ odgrywaæ rolê, co najwy¿ej pomocni-cz¹, chocia¿ w najnowszej wersji kryteriów klinicznych znalaz³y siê badania izotopowe. W zwi¹zku z brakiem przy¿yciowych metod, dziêki którym mo¿na by postawiæ pewne rozpoznanie DLB, klinicyœci zmuszeni s¹ do po-s³ugiwania siê klinicznymi kryteriami diagnostycznymi. W kolejnej czêœci, podobnie jak w kryteriach dla AD, za-warto objawy wykluczaj¹ce rozpoznanie DLB. Wyró¿-niono trzy podstawowe grupy kliniczne: bli¿ej
niespre-cyzowan¹ chorobê naczyniow¹ mózgu, inne chorobach (w tym oœrodkowego uk³adu nerwowego) o podobnym obrazie klinicznym oraz wyst¹pienie parkinsonizmu w zaawansowanych stadiach otêpienia. Wa¿nym jest zw³aszcza zwrócenie uwagi na ró¿nicowanie DLB i na-czyniopochodnych deficytów poznawczych. Istnieje uza-sadnione podejrzenie, i¿ objaw podstawowy i/lub objawy sugeruj¹ce DLB takie jak: fluktuacje funkcji poznaw-czych, powtarzaj¹ce siê upadki i omdlenia, przemijaj¹ce, niewyjaœnione zaburzenia œwiadomoœci, ciê¿ka dysfunk-cja autonomiczna (np. niedociœnienie ortostatyczne, nie-trzymanie moczu), mog¹ zostaæ b³êdnie zinterpretowa-ne jako „objawy zaburzeñ kr¹¿enia mózgowego”. Nowym elementem w aktualnej wersji kryteriów diagno-stycznych jest wyraŸne wyró¿nienie cezury czasowej po-miêdzy wyst¹pieniem zespo³u otêpiennego i parkinsoni-zmu. Jak wiadomo w chorobie Alzheimera pocz¹tkowo wystêpuje zespó³ otêpienny, natomiast objawy pozapi-ramidowe pojawiaj¹ siê w póŸniejszych stadiach choro-by. W DLB objawy parkinsonizmu i dysfunkcji poznaw-czej zwykle pojawiaj¹ siê prawie jednoczeœnie, a zgodnie z kryteriami diagnostycznymi rozpoznanie mo¿na posta-wiæ tylko wtedy, gdy zachowany jest arbitralnie przyjêty okres jednego roku. Warto te¿ podkreœliæ, ¿e parkinso-nizm jest tylko jednym z trzech objawów podstawowych i nie musi byæ obecny, zw³aszcza na pocz¹tku choroby. Natomiast rozpoznanie PD z otêpieniem (ang. Parkin-son’s disease dementia, PDD) mo¿na postawiæ, gdy ce-chy zespo³u otêpiennego pojawiaj¹ siê nie wczeœniej ni¿ po 12 miesi¹cach od stwierdzenia typowego obrazu kli-nicznego choroby Parkinsona.
Szersze omówienie obrazu klinicznego oraz ró¿nicowa-nia DLB i otêpieró¿nicowa-nia w chorobie Parkinsona zawiera mo-nografia pod redakcj¹ Sobowa i S³awka(7).
A
AKKTTUUAALLNNEE ZZAALLEECCEENNIIAA TTEERRAAPPEEUUTTYYCCZZNNEE W
W OOTTÊÊPPIIEENNIIUU ZZ CCIIAA££AAMMII LLEEWWYY’’EEGGOO
Prowadzenie chorego z DLB z uwagi na bogat¹ symp-tomatologiê i ograniczenia w farmakoterapii jest zada-niem z³o¿onym i trudnym. Postêpowanie terapeutyczne obejmuje wczesne wykrycie, przeprowadzenie badañ do-datkowych, diagnostykê ró¿nicow¹. Kolejnym elemen-tem jest leczenie objawowe deficytu poznawczego, oce-na oce-nasilenia i leczenie objawów neuropsychiatrycznych i zaburzeñ zachowania oraz zaburzeñ ruchowych. Mo-nitorowania i ewentualnego leczenia wymagaj¹ objawy dysfunkcji autonomicznej i zaburzenia snu.
Uwa¿a siê, i¿ DLB stanowi jedno z wiêkszych wyzwañ dla neurologów, psychiatrów, geriatrów, lekarzy pierw-szego kontaktu i osób zajmuj¹cych siê sprawowaniem opieki nad osobami w wieku podesz³ym(23). W zwi¹zku z powy¿szym, podobnie jak i w przypadku innych zespo-³ów otêpiennych, najkorzystniejszym rozwi¹zaniem jest stworzenie wielodyscyplinarnego zespo³u terapeutyczne-go sk³adaj¹ceterapeutyczne-go siê z lekarza pierwszeterapeutyczne-go kontaktu,
spe-120
cjalisty (psychiatry lub neurologa), pielêgniarki, pracow-nika spo³ecznego(24). Podobnie jak w przypadku innych zespo³ów otêpiennych powinno w pe³ni wykorzystaæ siê mo¿liwoœci interwencji niefarmakologicznych, a dopiero w dalszej kolejnoœci podj¹æ interwencje farmakologiczne.
P
POOSSTTÊÊPPOOWWAANNIIEE N
NIIEEFFAARRMMAAKKOOLLOOGGIICCZZNNEE
Kluczowym elementem sytemu opieki nad chorym otê-pia³ym s¹ opiekunowie. W opiece nad chorym z DLB odgrywaj¹ oni tym bardziej szczególn¹ role, gdy¿ spo-czywa na nich znaczna liczba obowi¹zków zwi¹zanych z opiek¹ nad osob¹ otêpia³¹ z licznymi objawami psy-chiatrycznymi i niesprawnoœci¹ ruchow¹. W przypadku jednostki o tak bogatej symptomatologii kluczow¹ kwe-sti¹ jest edukacja rodziny na temat obrazu choroby, mo¿-liwych powik³añ zwi¹zanych z farmakoterapi¹, progre-sji zespo³u otêpiennego i objawów neurologicznych(25). Podstawowymi kwestiami wymagaj¹cymi omówienia s¹ fluktuacje funkcji poznawczych oraz omamy wzrokowe. Gwa³towne zmiany stanu psychicznego podopiecznego wraz z czêsto towarzysz¹cymi zaburzeniami autono-micznymi s¹ przyczyn¹ wezwania pogotowia ratunko-wego i niestety zazwyczaj skutkuj¹ niew³aœciw¹ inter-wencj¹ (np. podanie leków sedatywnych, preparatów sterydowych!). Natomiast omówienie natury omamów wzrokowych i nauczenie zasad postêpowania mo¿e zre-dukowaæ ryzyko pobudzenia, a w konsekwencji poten-cjalnie fatalnego w skutkach podania neuroleptyku. Po-instruowanie opiekuna o potencjalnych zagro¿eniach zwi¹zanych z farmakoterapi¹ (dzia³anie cholinolityczne ró¿nych leków, nadwra¿liwoœæ na leki przeciwpsycho-tyczne, dysfunkcja autonomiczna i nadmierna reakcja naα-blokery, interakcje leków) i ustalenie, i¿ o w³¹cze-niu nowego leczenia decyduje lekarz koordynuj¹cy le-czenie zdecydowanie zmniejsza ryzyko wspomnianych zdarzeñ niepo¿¹danych.
Zastosowanie modyfikacji w œrodowisku chorego czêsto prowadzi do redukcji nasilenia zaburzeñ zachowania, objawów psychopatologicznych, a tak¿e upadków. Po-dobnie wprowadzenie pomocy pamiêciowych pozwala zwiêkszyæ orientacjê i poczucie bezpieczeñstwa chorych.
P
POOSSTTÊÊPPOOWWAANNIIEE F
FAARRMMAAKKOOLLOOGGIICCZZNNEE
W farmakoterapii chorych z DLB mo¿na wyró¿niæ dwie sk³adowe: wp³yw na deficyt poznawczy oraz ko-rekta objawów niepoznawczych (objawy psychiatrycz-ne i zaburzenia zachowania, parkinsonizm, dysfunk-cja autonomiczna).
Jak ³atwo przewidzieæ, niestety, typowym zjawiskiem w tej grupie chorych jest politerapia. Nale¿y równie¿ pamiêtaæ, i¿ wiêkszoœæ leków stosowanych u chorych z DLB jest stosowanych poza zasadnicz¹ rejestracj¹,
a tym bardziej refundacj¹. Obecnie brakuje równie¿ za-leceñ terapeutycznych popartych wystarczaj¹c¹ liczb¹ badañ kontrolowanych. Wiêkszoœæ rekomendacji tera-peutycznych opartych jest na pojedynczych badaniach kontrolowanych placebo i o wiele liczniejszych doniesie-niach kazuistycznych oraz wynikach badañ otwartych, a tak¿e doœwiadczeniach w³asnych autorów opracowañ. Przed w³¹czeniem leczenia nale¿y dokonaæ analizy wy-stêpuj¹cych objawów i opracowaæ plan postêpowa-nia. Nale¿y tak¿e dokonaæ oceny oczekiwañ i mo¿liwo-œci terapeutycznych(26,27). Terapia w otêpieniu z cia³ami Lewy’ego sk³ada siê z kilku aspektów: leczenia zespo-³u otêpiennego, psychozy, zespozespo-³u pozapiramidowego, zaburzeñ snu. Niekiedy istotnym problemem klinicz-nym wymagaj¹cym leczenia jest depresja i apatia. Zarówno deficyt poznawczy, jak i wyst¹pienie objawów neuropsychiatrycznych w DLB wi¹¿e siê z zaburzeniami transmisji cholinergicznej, które w DLB osi¹gaj¹ wiêksze nasilenie ni¿ w AD(28). Z tego wzglêdu nale¿y oczekiwaæ poprawy stanu klinicznego po zastosowaniu leków cho-linomimetycznych. Ju¿ we wczesnych, niekontrolowa-nych doniesieniach sugerowano, ¿e inhibitory choline-steraz (np. takryna) s¹ w przypadkach DLB bardziej skuteczne ni¿ w AD oraz wp³ywaj¹ korzystnie na obja-wy psychopatologiczne towarzysz¹ce otêpieniu(29), cho-cia¿ zbiorcze opracowanie dostêpnych wyników badañ wskazywa³o na ograniczon¹ skutecznoœæ terapii, pod-kreœlaj¹c równoczeœnie problem tolerancji leczenia(30). Na podstawie kolejnych opublikowanych badañ uzna-no leki z tej grupy za leczenie z wyboru w DLB(20). Nie-stety, w przeciwieñstwie do otêpienia w chorobie Par-kinsona, nie prze³o¿y³o siê to jeszcze na odpowiednie regulacje rejestracyjne.
Korzystny wp³yw leczenia na objawy psychiatryczne (halucynacje, urojenia, apatiê, lêk) oraz niektóre aspek-ty deficytu poznawczego (uwagê) i globalne funkcjono-wanie chorych w zakresie aktywnoœci dnia codziennego wykazano w pierwszym badaniu randomizowanym ri-wastygminy kontrolowanym placebo (zalecane dawki jak w AD)(31). Rozpoczêcie leczenia inhibitorami choli-nesteraz (co szczególnie wyraŸnie widaæ po w³¹czeniu riwastygminy) u chorych z nasilonymi objawami psy-chotycznymi daje szybk¹ odpowiedŸ na leczenie i popra-wê stanu psychicznego nawet przy zastosowaniu niskich dawek. Efekt jest wyraŸniejszy po osi¹gniêciu dawki 9 lub 12 mg/d. Co charakterystyczne z obserwacji auto-rów wynika, i¿ w tej grupie chorych bardziej prawdopo-dobne jest osi¹gniêcie dawki maksymalnej inhibitora bez ryzyka wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych. Wp³yw le-czenia inhibitorami cholinesteraz na omamy wzrokowe, urojenia i wynikaj¹ce z nich zaburzenia zachowania jest tak wyraŸny, ¿e w wiêkszoœci przypadków zbêdne jest stosowanie leczenia przeciwpsychotycznego. W badaniach riwastygminy nie stwierdzono niekorzyst-nego wp³ywu na funkcje motoryczne chorych, chocia¿ bior¹c pod uwagê mechanizm dzia³ania inhibitorów
ist-121
nieje realne ryzyko pogorszenia stanu neurologicznegow trakcie terapii IChE, a zw³aszcza donepezilem(32,33). Po-nadto w przeprowadzonej analizie danych uzyskanych w badaniu randomizowanym riwastygminy w DLB po-twierdzono brak negatywnego wp³ywu leku na uk³ad kr¹-¿enia i zapis EKG(34). Co wiêcej, zastosowanie dawki wy¿-szej ni¿ zarejestrowana do leczenia choroby Alzheimera (15 mg/d donepezilu) skutkowa³o popraw¹ stanu klinicz-nego u chorych z zaawansowanym zespo³em otêpien-nym i nawrotem objawów neuropsychiatrycznych(35). Osobn¹ i kluczow¹ kwesti¹ pozostaje leczenie objawów, które nie ust¹pi³y wskutek leczenia inhibitorami choli-nesteraz. W sytuacji braku efektu IChE mo¿na rozwa-¿yæ w³¹czenie innego leczenia psychotropowego – syn-dromospecyficznego. W objawowym leczeniu zaburzeñ zachowania w chorobie Alzheimera zazwyczaj stosuje siê niewielkie dawki leków przeciwpsychotycznych. W pra-sie fachowej trwa debata nad zasadnoœci¹ takiego postê-powania w zespo³ach otêpiennych, zw³aszcza w kontek-œcie danych œwiadcz¹cych o szkodliwym wp³ywie na funkcje motoryczne, ryzyko incydentów naczyniowych i prze¿ywalnoœæ chorych oraz regulacjami urzêdowymi w licznych krajach(36). W otêpieniu z cia³ami Lewy’ego z uwagi na prawie zawsze wspó³istniej¹cy parkinsonizm i nadwra¿liwoœæ na neuroleptyki tym bardziej w¹tpliwe jest bezpieczeñstwo stosowania leków przeciwpsycho-tycznych(37). Co wiêcej wykazano, ¿e wyst¹pienie nad-wra¿liwoœci na neuroleptyki jest niekorzystnym czyn-nikiem rokowniczym(14).
Z powodu niekorzystnych doœwiadczeñ z klasycznymi neuroleptykami u chorych z zaburzeniami zachowania w DLB podjêto próby stosowania atypowych leków prze-ciwpsychotycznych w tej grupie chorych. Niestety, do-stêpne dane z literatury pochodz¹ g³ównie z opisów kazuistycznych i nie przynosz¹ jasnych odpowiedzi dotycz¹cych skutecznoœci i bezpieczeñstwa tych leków w DLB. Opisano skuteczne leczenie zaburzeñ psychia-trycznych w DLB z u¿yciem risperidonu(38), olanzapiny(39), kwetiapiny(40)i klozapiny(41). W najnowszych zaleceniach ekspertów zasugerowano, i¿ leki takie, jak kwetiapina, klozapina oraz aripiprazol maj¹, przynajmniej teoretycz-nie, najkorzystniejszy profil farmakologiczny(20). Wskaza-no jednak na konieczWskaza-noœæ przeprowadzenia odpowied-nich badañ klinicznych. W tym miejscu nale¿y wspomnieæ o doœæ powszechnym zjawisku hipotonii ortostatycznej w trakcie rozpoczynania leczenia i szybkiego zwiêkszania dawek, zw³aszcza kwetiapiny i klozapiny, nawet u m³o-dych chorych z innymi rozpoznaniami.
W zwi¹zku z obserwowanymi zaburzeniami pozapira-midowymi, ewidentnie zale¿nymi od dawki, rekomendu-je siê rozpoczynanie leczenia od porekomendu-jedynczej mo¿liwie najni¿szej dawki (0,25 mg risperidonu, 2,5 mg olanza-piny, 12,5 mg kwetiaolanza-piny, 6,25 mg klozapiny). W sytu-acji, gdy pocz¹tkowa dawka oka¿e siê niewystarczaj¹ca mo¿na rozwa¿yæ stopniowe i bardzo powolne zwiêk-szenie dawki. Nale¿y jednak pamiêtaæ, i¿ efekt
klinicz-ny w DLB mo¿e pojawiæ siê z odroczeniem, w zwi¹zku z powy¿szym rekomenduje siê d³u¿sze oczekiwanie na efekt ni¿ u chorych z innymi rozpoznaniami.
Kolejn¹ trudnoœæ stanowi leczenie parkinsonizmu. Od-powiedŸ kliniczna chorych z DLB na preparaty L-dopy jest s³absza ni¿ w przypadku PD, ponadto zastosowa-nie L-dopy wi¹¿e siê z powa¿nym ryzykiem objawów zastosowa- nie-po¿¹danych. Chorzy nara¿eni s¹ na wyst¹pienie psy-chozy i zaburzeñ œwiadomoœci nawet po zastosowaniu ma³ych dawek leku. W zwi¹zku z powy¿szym rekomen-duje siê rozpoczynanie terapii od w³¹czenia preparatu lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy (karbidopa lub benserazyd) w postaci o szybkim uwalnianiu (tzw. stan-dardowej) w dawce 62,5 mg podawanej 3 razy dziennie. Ponadto zaleca siê bardzo powolne podnoszenie dawki w kolejnych dniach lub tygodniach kontroluj¹c reakcjê, tolerancjê i ewentualne objawy niepo¿¹dane. Inne leki stosowane w leczeniu PD powinny byæ odstawione lub bardzo znacznie zredukowane. W DLB stosunkowo rzadko wystêpuje zjawisko on/off, st¹d leczenie inhibi-torami COMT nie znajduje zastosowania(7).
B
BEEZZPPIIEECCZZEEÑÑSSTTWWOO SSTTOOSSOOWWAANNIIAA IINNNNYYCCHH LLEEKKÓÓWW
W randomizowanym badaniu riwastygminy wykazano poprawê w zakresie depresji oraz apatii pod wp³ywem ocenianego leczenia(31). Stosowanie leków przeciwdepre-syjnych z grupy SSRI (citalopram) lub SNRI (rebokse-tyna) prawdopodobnie mo¿e przynieœæ korzystny efekt w zakresie objawów depresyjnych i apatii, chocia¿ nie przeprowadzono badañ potwierdzaj¹cych skutecznoœæ i bezpieczeñstwo takich kuracji. Opublikowano poje-dyncze opisy przypadków skutecznego leczenia ha-lucynacji i pobudzenia psychoruchowego z u¿yciem chlormetiazolu, karbamazepiny i okskarbamazepiny(42). Poprawy w zakresie zaburzeñ snu, a zw³aszcza zwi¹za-nych z faz¹ REM, mo¿na oczekiwaæ po zastosowaniu klonazepamu w dawce 0,25 mg, melatoniny (1-5 mg), kwetiapiny (12,5 mg), trazodonu b¹dŸ inhibitorów cho-linesteraz (riwastygmina).
Z uwagi na wykazany u chorych z DLB deficyt choli-nergiczny przeciwwskazane jest stosowanie leków psy-chotropowych i z innych grup terapeutycznych o dzia-³aniu cholinolitycznym. Nale¿y tak¿e zwróciæ uwagê na bezpieczeñstwo terapii lekami o dzia³aniu hipotensyjnym (α-blokery u¿ywane w leczeniu przerostu gruczo³u kro-kowego). Zestawienie leków obarczonych ryzykiem wy-wo³ywania objawów neuropsychiatrycznych w zespo³ach parkinsonowskich przedstawiono w monografii na temat choroby Parkinsona i zespo³ów parkinsonowskich(43).
P
POODDSSUUMMOOWWAANNIIEE
1. Otêpienie z cia³ami Lewy’ego jest czêst¹, choæ rzad-ko diagnozowan¹, przyczyn¹ zespo³ów otêpiennych.
122
2. W 2005 roku opublikowano kolejn¹, poprawion¹ wer-sjê klinicznych kryteriów diagnostycznych dla otê-pienia z cia³ami Lewy’ego umo¿liwiaj¹cych w wiêk-szoœci przypadków na odró¿nianie tej jednostki od innych zespo³ów otêpiennych.
3. Zasadniczymi objawami DLB s¹ zespó³ otêpienny o charakterystycznym profilu neuropsychologicznym oraz triada objawów: fluktuacje funkcji poznawczych, parkinsonizm, omamy wzrokowe.
4. W nowej edycji kryteriów podkreœlono znaczenie cech takich jak zaburzenia ruchowe zwi¹zane z faz¹ REM, nadwra¿liwoœæ na neuroleptyki, zmniejszenie wy-chwytu znacznika dla transportera dopaminy w ba-daniu SPECT/PET.
5. Badania dodatkowe (laboratoryjne, obrazowe) nadal maj¹ znaczenie wy³¹cznie pomocnicze w diagnosty-ce DLB. Pewne rozpoznanie DLB mo¿na postawiæ jedynie na podstawie badania poœmiertnego. 6. Inhibitory cholinesterazy (zw³aszcza riwastygmina)
mog¹ byæ rekomendowane jako leczenie z wyboru w DLB.
7. W objawowym leczeniu zaburzeñ zachowania i ze-spo³ów psychopatologicznych towarzysz¹cych otê-pieniu rekomendowane s¹, obok inhibitorów choline-sterazy, atypowe leki antypsychotyczne (olanzapina, risperidon, kwetiapina, klozapina) ze wzglêdu na mniejsze ni¿ w przypadku klasycznych neurolepty-ków ryzyko pogorszenia stanu neurologicznego. 8. Sugeruje siê stosowanie leków psychotropowych w
le-czeniu syndromolitycznym apatii, depresji i zaburzeñ snu, chocia¿ skutecznoœæ tych interwencji wymaga potwierdzenia w badaniach randomizowanych.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Klasyfikacja zaburzeñ psychicznych i zaburzeñ zachowa-nia w ICD-10. W: Miêdzynarodowa Statystyczna Klasy-fikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych. Rewizja dzie-si¹ta. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne „Vesalius” Instytut Psychiatrii i Neurologii; Kraków-Warszawa 2000. 2
2.. Graeber M.B., Muller U.: Dementia with Lewy bodies: disease concept and genetics. Neurogenetics 2003; 4 (4): 157-162.
3
3.. Parkinson J.: An essay on the shaking palsy (1817). Cyto-wane za: Critchley M., (red.); James Parkinson, 1755-1824: A Bicentary Volume of Papers Dealing With Parkinson’s Disease. London, England: MacMillan Press: 1955: 145-218.
4
4.. Lewy F.: Zur patologischen Anatomie der Paralysis agitans. Dtsch. Z. Nervenheilkd. 1913; 50: 50-55.
5
5.. Tretiakoff C.: Contribution a l’etude de l’anatomie patho-logique du locus niger de Soemmering avec quelques de-ductions relatives a la pathogenie des troubles du tonus musculaire et de la maladie de Parkinson [thesis]. Paris: 1919. Cytowane za: Gibb W.R.G., Poewe W.H.: The cen-tenary of Friederich H. Lewy. Neuropathol. Appl. Neuro-biol. 1986; 12: 217-221.
6
6.. Okazaki H., Lipton L.S., Aronson S.M.: Diffuse intracyto-plasmic ganglionic inclusions (Lewy type) associated with
progresive dementia and quadrapesis in flexion. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1961; 20: 237-244.
7
7.. Magierski R., K³oszewska I., Sobów T.: Otêpienie z cia-³ami Lewy’ego. W: Zaburzenia poznawcze i psychiczne w chorobie Parkinsona i innych zespo³ach parkinsonow-skich. Red. Sobów T., S³awek J., Wydawnictwo Continuo, Wroc³aw 2006.
8
8.. Bak T.H., Lennox G.G.: Historical Background. W: Demen-tia with Lewy bodies. Red. O’Brien J., McKeith I., Ames D., Chiu E., Taylor & Francis, Abingdon 2006.
9
9.. Zaccai J., McCracken C., Brayne C.: A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies. Age Ageing 2005; 34 (6): 561-566.
1
100.. Sobów T., Wojtera M., K³oszewska I.: Charakterystyka kliniczna pacjentów konsultacyjnej Poradni Zaburzeñ Pa-miêci Uniwersytetu Medycznego w £odzi. Psychogeriatria Polska 2005; 2 (1): 43-50.
1
111.. Rosenberg C.K., Cummings T.J., Saunders A.M. i wsp.: Dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. (Berl.) 2001; 102 (6): 621-626.
1
122.. Wakisaka Y., Furuta A., Tanizaki Y. i wsp.: Age-associat-ed prevalence and risk factors of Lewy body pathology in a general population: the Hisayama study. Acta Neuro-pathol. (Berl.) 2003; 106 (4): 374-382.
1
133.. Byrne E.J., Lennox G., Lowe J. i wsp.: Dementia associat-ed with cortical Lewy bodies. Proposassociat-ed diagnostic criteria. Dementia 1991; 2: 283-284.
1
144.. McKeith I.G., Perry R.H., Fairbairn A.F. i wsp.: Opera-tional criteria for senile dementia of Lewy body type. Psy-chol. Med. 1992; 22: 911-922.
1
155.. McKeith I.G., Galasko D., Kosaka K. i wsp.: Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consor-tium on DLB international workshop. Neurology 1996; 47: 1113-1124.
1
166.. Hohl U., Tiraboschi P., Hansen L.A. i wsp.: Diagnostic accuracy of dementia with Lewy bodies. Arch. Neurol. 2000; 57: 347-351.
1
177.. Holmes C., Cairns N., Lantos P. i wsp.: Validity of current clinical criteria for Alzheimer’s disease, vascular dementia and dementia with Lewy bodies. Br. J. Psychiatry 1999; 174: 45-50.
1
188.. McKeith I.G., Ballard C.G., Perry R.H. i wsp.: Prospec-tive validation of consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. Neurology 2000; 54 (5): 1050-1058.
1
199.. McKeith I.G., Perry E.K., Perry R.H.: Report of the second dementia with Lewy body international workshop: diag-nosis and treatment. Consortium on Dementia with Lewy Bodies. Neurology 1999; 53 (5): 902-905.
2
200.. McKeith I.G., Dickson D.W., Lowe J. i wsp.: Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies. Third report of the DLB consortium. Neurology 2005; 65: 1-1. 2
211.. Collerton D., Burn D., McKeith I. i wsp.: Systematic Review and Meta-Analysis Show that Dementia with Lewy Bodies Is a Visual-Perceptual and Attentional-Exec-utive Dementia. Dementia and Geriatric Cognitive Disor-ders 2003; 16 (4): 229-237.
2
222.. Magierski R., K³oszewska I., Sobów T.: Porównanie ob-razu neuropsychologicznego w chorobie Alzheimera, otê-pieniu z cia³ami Lewy’ego i otêotê-pieniu w chorobie Parkin-sona. Aktualnoœci Neurologiczne 2005; 5 (1): 62-70. 2
233.. Burn D.J., McKeith I.G.: Current treatment of dementia with Lewy bodies and dementia associated with Parkin-son’s disease. Mov. Disord. 2003; 18 (suppl. 6): S72-S79. 2
244.. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C. i wsp.: Practice param-eter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the
123
American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56:1154-1166. 2
255.. Barber R., Panikkar A., McKeith I.G.: Dementia with Lewy bodies: diagnosis and management. Int. J. Geriatr. Psy-chiatry 2001; 16 (suppl. 1): S12-S18.
2
266.. Kaufer D.I.: Pharmacologic treatment expectations in the management of dementia with Lewy bodies. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2004; 17 (suppl. 1): 32-39. 2
277.. Swanberg M.M., Cummings J.L.: Benefit-risk considera-tions in the treatment of dementia with Lewy bodies. Drug Saf. 2002; 25 (7): 511-523.
2
288.. Tiraboschi P., Hansen L.A., Alford M. i wsp.: Cholinergic dysfunction in diseases with Lewy Bodies. Neurology 2000; 54: 407-411.
2
299.. Querfurth H.W., Allam G.J., Geffroy M.A. i wsp.: Acetyl-cholinesterase inhibition in dementia with Lewy bodies: results of a prospective pilot trial. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2000; 11 (6): 314-321.
3
300.. Wild R., Pettit T., Burns A.: Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; (3): CD003672.
3
311.. McKeith I., Del Ser T., Spano P. i wsp.: Efficacy of riva-stigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lan-cet 2000; 356 (9247): 2031-2036.
3
322.. Bourke D., Druckenbrod R.W.: Possible association between donepezil and worsening Parkinson’s disease. Ann. Phar-macother. 1998; 32 (5): 610-611.
3
333.. Morita S., Miwa H., Kondo T.: A patient with probable dementia with Lewy bodies, who showed catatonia induced by donepezil: a case report. No To Shinkei 2004; 56 (10): 881-884.
3
344.. Ballard C., Lane R., Barone P. i wsp.: Cardiac safety of riva-stigmine in Lewy body and Parkinson’s disease dementias. Int. J. Clin. Pract. 2006; 60 (6): 639-645.
3
355.. Pakrasi S., Thomas A., Mosimann U.P. i wsp.: Choline-sterase inhibitors in advanced Dementia with Lewy bodies: increase or stop? Int. J. Geriatr. Psychiatry – artyku³ w dru-ku; dostêpny on-line od 21 lipca 2006.
3
366.. Ames D., Ballard C., Cream J. i wsp.: For debate: Should novel antipsychotics ever be used to treat the behavioral and psychological syptoms of dementia (BPSD)? Int. Psy-chogeriatrics 2005; 1: 1-29.
3
377.. Byrne E.J., Burns A., Waite J.: Neuroleptic sensitivity in dementia with cortical Lewy bodies. BMJ 1992; 305 (6862): 1158-1159.
3
388.. Allen R.L., Walker Z., D’Ath P.J. i wsp.: Risperidone for psy-chotic and behavioural symptoms in Lewy body dementia. Lancet 1995; 346 (8968): 185.
3
399.. Cummings J.L., Street J., Masterman D. i wsp.: Efficacy of olanzapine in the treatment of psychosis in dementia with Lewy bodies. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2002; 13 (2): 67-73.
4
400.. Fernandez H.H., Trieschmann M.E., Burke M.A. i wsp.: Quetiapine for psychosis in Parkinson’s disease versus dementia with Lewy bodies. J. Clin. Psychiatry 2002; 63 (6): 513-515.
4
411.. Chacko R.C., Hurley R.A., Jankovic J.: Clozapine use in diffuse Lewy body disease. J. Neuropsychiatry Clin. Neu-rosci. 1993; 5 (2): 206-208.
4
422.. Smith M., Shua-Haim J., Smith J. i wsp.: Safety and efficacy of oxcarbazepine in the treatment of agitation in patients with Lewy body dementia: a case report. The Gerontologist 2002; 42: 260.
4
433.. Sobów T.: Wp³yw leków na stan psychiczny chorych z cho-rob¹ Parkinsona i innymi zespo³ami parkinsonowskimi. W: Zaburzenia poznawcze i psychiczne w chorobie Par-kinsona i innych zespo³ach parkinsonowskich. Red. Sobów, S³awek J. Wydawnictwo Continuo, Wroc³aw 2006.
S
Szzaan
no
ow
wn
nii P
Prreen
nu
um
meerraatto
orrzzyy!!
Uprzejmie przypominamy, ¿e zgodnie z rozporz¹dzeniem Ministra Zdrowia z dn. 2 paŸdziernika 2004 roku w sprawie sposobów dope³nienia obowi¹zku doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów prenumerata czasopisma „AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE” – indeksowanego w Index Copernicus
– umo¿liwia doliczenie 5 punktów edukacyjnych do ewidencji doskonalenia zawodowego. Podstaw¹ weryfikacji jest dowód op³acenia prenumeraty lub zaœwiadczenie wydane przez Wydawcê.
