Widok Problemy bioetyczne ingerencji medycznych zaburzających genetyczne i epigenetyczne uwarunkowania rozwoju człowieka

Alina T. Midro Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Henryk F. Hoser SAC Zespół Ekspertów KEP ds. Bioetyki

Problemy bioetyczne

ingerencji medycznych

zaburzających

genetyczne i epigenetyczne

uwarunkowania rozwoju człowieka

Bioethical problems of medical intervention

disturbing genetic and epigenetic determinants

of human development

Abstract

Introduction to the practice of modern medical procedures disturbing genetic and epige-netic determinants of human development leading to geepige-netic disorders and/or reduced survival as a result of congenital malformations raises a number of bioethical problems. Due to its genetic and biological basis of its functioning the human being is a human being from the conception. From the point of view of a clinical geneticist, procreation of a new human being is the creation of a new individual genome, that is database on the genetic information obtained from the parents through their reproductive cells and then starting the duplication and imprinting (labelling), and creating opportunities for its reading and modifying in the course of further development (gene expression and its regulation). In the article there are discussed problems arising from health risk, life and dignity of the child and their parents resulting from the use of in vitro fertilization methods.

Streszczenie

Wprowadzenie do praktyki medycznej nowoczesnych procedur zaburzających genetycz-ne i epigegenetycz-netyczgenetycz-ne uwarunkowania rozwoju człowieka, prowadząc do schorzeń rozwojo-wych i/lub ograniczonej przeżywalności wskutek wad wrodzonych rodzi wiele problemów natury bioetycznej. Ze względu na swoje genetyczne wyposażenie i biologiczne podstawy jego funkcjonowania istota ludzka jest człowiekiem od poczęcia. Z punktu widzenia gene-tyka klinicznego prokreacja nowej istoty ludzkiej jest utworzeniem nowego indywidualne-go genomu, czyli bazy danych w zakresie informacji genetycznej otrzymanej od rodziców poprzez ich komórki rozrodcze, a następnie uruchomieniem jej powielania i znakowania (replikacja i piętnowanie) oraz stworzenie możliwości do jej odczytywania i modyfikacji w trakcie dalszego rozwoju (ekspresja genów i jej regulacja). W artykule zostały omówione problemy zagrożeń zdrowia, życia i godności dziecka, i jego rodziców, wynikających z za-stosowania metod pozaustrojowego zapłodnienia in vitro.

Słowa kluczowe_{: bioetyka, pozaustrojowe zapłodnienie in vitro, zaburzenia}

gene-tyczne i epigenegene-tyczne.

Wstęp

Fascynacja nowoczesnymi procedurami medycznymi powstającymi wraz z rozwojem wiedzy i technologii nigdy nie powinna przesłaniać naszej lekarskiej troski o dobro każdego człowieka, zgodnie z przyjmowaną łacińską zasadą:

Pri-mum non nocere. Zasada ta powinna dotyczyć również człowieka

w najwcześniej-szej fazie swojego rozwoju. Uszanowanie jego życia w okresie od poczęcia zna-lazło swój wyraz w dokumentach Unii Europejskiej zabraniających uzyskiwania komórek macierzystych z ludzkiego zarodka czyli embrionu i wykluczających „możliwość udzielenia patentu na sposoby modyfikacji tożsamości ludzkiej linii zarodkowej oraz sposoby klonowania ludzi” (Dyrektywa 98/44/WE Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej 1998). Związane jest to z wprowadzaniem do praktyki medycznej metod sztucznej prokreacji, czyli pozaustrojowego za-płodnienia in vitro, jako sposobu uzyskania potomstwa określanego sposobem leczenia niepłodności. Ze względu na złożoność problematyki tego okresu i róż-norodność postaw wobec rodzącego się życia człowieka niezbędna jest dyskusja różnych środowisk nad definicją ludzkiego życia, jego początkiem i możliwymi zagrożeniami jego zdrowia i życia, a przez możliwe zmiany jego genomu i epige-nomu także zdrowia kolejnych pokoleń. Zapłodnienie in vitro odbywa się poza or-ganizmem matki poprzez ingerencję osób trzecich, w sztucznie przygotowanych warunkach w  porównaniu do warunków naturalnych, a  sposób uzyskiwania

materiału do zapłodnienia może zagrażać też zdrowiu jego rodziców lub daw-ców. Uprzedmiotowione sposobem poczęcia dziecko w fazie embrionalnej przed implantacją do macicy jest przechowywane w ciekłym azocie i jest narażone na kolejne uszkodzenia, a jeśli nie zostanie wykorzystane do procedury, może być pozbawione życia. Ponadto, możliwa sztuczna prokreacja bez udziału materiału genetycznego rodzicielskiego, matczynego lub ojcowskiego, lub bez materiału genetycznego obydwojga rodziców pozbawia je wtedy genealogii i przynależno-ści biologicznej do naturalnej rodziny. Z tego względu podmiotowość dziecka i jego godność, jak też problem godności jego rodziców poddających się procedu-rze in vitro są szczególnym wyzwaniem bioetycznym.

1. Początek życia człowieka

Z punktu widzenia genetyka klinicznego prokreacja nowej istoty ludzkiej jest utworzeniem bazy do realizacji informacji genetycznej, otrzymanej od rodziców poprzez ich komórki rozrodcze, uruchomieniem jej powielania i  znakowania w toku rozwoju (replikacja i piętnowanie) i stworzenie możliwości do jej odczy-tywania w trakcie dalszego rozwoju (ekspresja genów i jej różnorodna regulacja). Spotkanie matczynej komórki jajowej z wnikającym do niej ojcowskim plemni-kiem jest zakończone zapłodnieniem, które wówczas może indukować kaskadę zmian molekularnych w taki sposób, że na bazie przetworzonej informacji gene-tycznej przodków dochodzi do rozwoju nowej istoty ludzkiej, będącej jednocze-śnie indywidualną osobą ludzką (Midro 2014, 173–184). Genom zawiera zarówno program rozwoju, wspólny każdej istocie ludzkiej, uruchamiany od momentu poczęcia, jak i elementy programu, które kształtują jednocześnie indywidual-ne cechy człowieka, modyfikowaindywidual-ne dodatkowo też przez warunki środowiskowe jako wyraz dialogu genów ze środowiskiem. Podstawy tego dialogu na poziomie układu nerwowego w zakresie kształtowania pamięci dały doświadczenia Eryka Kandela, laureata nagrody Nobla w 2000 roku (Kandel 1998, 457–469).

Z  biologiczno-genetycznego punktu widzenia można dowodzić, że życie człowieka rozpoczyna się w momencie poczęcia, bowiem w wyniku zapłodnie-nia dochodzi uformowanie jego indywidualnego nowego genomu na bazie ge-nomów rodzicielskich i przeprogramowania poszczególnych jego elementów do odczytywania i ekspresji w trakcie rozwoju w różnych elementach składowych powstającego organizmu. Kolejne fazy rozwoju wynikają z poprzednich. Odzie-dziczone elementy genomu zawierające informację genetyczną, które kształtują cechy człowieka, nie są odczytywane jednoczasowo, ale w ustalonej kolejności w  trakcie całego jego rozwoju. Gwarantuje to, że rozwój człowieka przebiega

w sposób ciągły od poczęcia aż do jego śmierci. Indywidualne cechy genomu da-nego człowieka zdeterminowane przez połączenie wybrada-nego wariantu genomu ojcowskiego i matczynego oraz powstały po połączeniu jego potencjał rozwojo-wy do rozwoju jako Homo sapiens są rozwojo-wyznacznikami początku danej istoty ludz-kiej. Realizacja tego potencjału zaczyna się od momentu poczęcia i trwa aż do jego śmierci. Czuwa nad tym epigenom w formie różnego rodzaju regulatorów uaktywnianych w zależności od potrzeb rozwojowych i modyfikowanych środo-wiskowo. Z tego względu od poczęcia wpisuje się początek ludzkiego bytu danej jednostki. Z tego względu od poczęcia, czyli od początku stadium zarodkowego (embrionalnego) istota ludzka jest człowiekiem ze względu na swoje genetyczne wyposażenie i dynamikę jego przetwarzania i funkcjonowania uruchomionego przez koncepcję (przegląd: Midro 2014, 163–181).

2. Zaburzenia epigenetyczne u poczętych dzieci wywołane hypersty-mulacją hormonalną kobiet w celu pozyskiwania komórek jajowych w procedurze in vitro

Ważną rolę w formowaniu cech człowieka w trakcie rozwoju pełnią odrębnie zakodowane regulatory epigenetyczne aktywne w zależności od pochodzenia oj-cowskiego czy matczynego. Okazuje się, że proces znakowania epigenetycznego genomu ludzkiego dokonuje się już w komórkach rozrodczych odrębnie w czasie spermatogenezy i w komórkach jajowych podczas dojrzewania pęcherzyków ja-jowych (przegląd: Olszewska, Kurpisz 2010, 642–649). Wprowadzając środki hor-monalne do organizmu kobiety nie wymagającego ich podawania ze względu na stan jej zdrowia, ale w celu wywołania dojrzewania dodatkowych pęcherzyków jajowych do pozyskania materiału (komórek jajowych), wykorzystywanego po-tem do sztucznej prokreacji, zaburza się proces znakowania epigenetycznego. Do najczęściej stosowanych leków wywołujących dodatkowe jajeczkowanie nale-żą clomiphene, gonadrotropiny (hMG and FSH), GnRH, hCG, progesteron i inne. Ocena bezpieczeństwa stosowania tych leków była ograniczona do badania ich genotoksyczności, czyli mutagennego działania na genom, bez oceny niezna-nych wówczas mechanizmów epigenetyczniezna-nych. Badania już w latach 90. wska-zywały na niewyjaśniony wówczas efekt zwiększania się proliferacji komórek in

vitro pod wpływem hormonów steroidowych (Cohen, Ellwein 1990, 1007–1011),

co wiąże się z możliwością karcinogenezy i rozwojem nowotworów. Rozwój ba-dań nad regulacją epigenetyczną pozwolił na wyjaśnienie, między innymi, że superowulacja uzyskiwana za pomocą środków hormonalnych wpływa na ces metylacji (piętnowania) oocytów podczas oogenezy, jak też na działanie

pro-duktów genów piętna matczynego podczas okresu preimplantacyjnego zarodka po zapłodnieniu. Aktualnie jednym z przykładów ich szkodliwego wpływu na potomstwo mogą być wyniki badań na modelu mysim, wskazujące na zależne od dawki zmiany stanu metylacji genów piętna rodzicielskiego, takich jak Snrpn (OMIM 182279), Peg3 (OMIM 601483), Kcnq1ot1 (OMIM 607542) oraz H19 (OMIM 103280) po superowulacji hormonalnej (Market, Weller 2010, 36–51). Ostatnio po-twierdzono to, badając ludzkie embriony, uzyskane z donacji. Były one określone jako dobrej jakości, stosując kryterium morfologiczne. Wykazano w przypadku 76% badanych embrionów w 3. dobie od zapłodnienia oraz u 50% embrionów ba-danych w stadium blastocysty obecność epimutacji w regionach tych samych genów, tj. SNRPN, KCNQ1OT1 oraz H19. Zmiany zanotowano w jednym z nich lub kilku genach/regionach jednocześnie (White i wsp. 2015, 1731). Epimutacje tych regionów genomu są związane z mechanizmem powstawania wad rozwojowych, takich jak zespół Pradera-Willego, zespół Beckwitha-Wiedemanna i zespół Rus-sella-Silvera, co niewątpliwie może wskazywać na związek przyczynowo-skut-kowy obserwacji tych zaburzeń u dzieci, którym udało się jednak urodzić po

in vitro. Zwraca się uwagę, że zespół Beckwiha–Wiedemanna obserwowano też

u dziecka urodzonego w wyniku hormonalnej stymulacji jajeczkowania za po-mocą Clomiphenu i sztucznej inseminacji (Chang i wsp. 2005, 354) i podobnie jak wystąpienie zespołu Angelmana u dzieci wynikające z zaburzeń metylacji na skutek stymulacji hormonalnej matki (Ludwig i wsp. 2005, 289–291). W bada-niach regionów zróżnicowanych piętnem rodzicielskim ograniczono się do kilku najbardziej znanych miejsc genomu. Podaje się, że już liczba tych regionów sięga ponad 100, więc wiedza na temat możliwych jeszcze innych zmian i wynikają-cych z nich zagrożeń jest jeszcze niepełna i wymaga dalszego poznawania i uzu-pełnienia.

Zatrważające są ostatnie dane badań duńskich nad istotnie statystycznie zwiększonej częstości występowania nowotworów u dzieci w porównaniu do po-przednich dekad, kiedy nie stosowano metod sztucznej prokreacji (Kaatsch 2010, 277–285). Statystyki odnotowują, że w Danii jest ponad 8% dzieci urodzonych po

in vitro ze wszystkich 2013 ocenionych urodzeń (Danish Fertility Society 2013).

Udowodniono ponadto, że w przypadku takich nowotworów jak neuroblastoma i ostra białaczka limfatyczna ich występowanie u dzieci jest związane ze sto-sowaniem środków hormonalnych, zwłaszcza progesteronu do hyperstymulacji dodatkowego jajeczkowania (Hargreave 2013, 1180–1186). Ocena tych zależności w badaniach duńskich była możliwa w związku z dokładną rejestracją pacjentów urodzonych po in vitro i danych medycznych dotyczących rodziców. Niestety, nie znamy wyników ani projektów badań oceny zaburzeń genetycznych u dzieci po

Bel-gii, Australii, USA, w Niemczech, Iranie, Chinach, czy w Rosji i dlatego trudno jest o porównanie, w jakim stopniu i jakie konsekwencje zaburzeń powstałych w procesie sztucznej konstrukcji człowieka zapoczątkowanym niezgodnym z na-turą pozyskiwaniem materiału matczynego do pozaustrojowego zapłodnienia

in vitro, mogą ujawniać się w późniejszym wieku.

Czy brak rejestru danych w naszym kraju nie jest sposobem uniknięcia odpo-wiedzialności za narażenie zdrowia i życia nieświadomych kobiet i ich potom-stwa poddawanych takim procedurom w imię rzekomo szlachetnego spełniania ich marzenia o dziecku?

3. Zamrożone dzieci w embrionalnej fazie rozwoju

Nadliczbowe embriony, dzieci w embrionalnej fazie rozwoju, przechowywa-ne w zamrożeniu, w dużej mierze mogą być niezdolprzechowywa-ne do życia wskutek ludz-kiej manipulacji na nich. Już sam fakt oderwania ich od organizmu matki w tym okresie, kiedy jej potrzebują najbardziej, kiedy jej potrzebują, aby przeżyć, bo tak jak każdy człowiek w każdej fazie rozwojowej potrzebują produktów do utrzy-mania swojego życia. Z punktu widzenia kondycji swojego genomu, przebywa-jąc w izolacji od organizmu matki, są w znacznej mierze zagrożone na działa-nie zewnętrznych czynników genotoksycznych, prowadzących do powstawania mutacji. Z uwagi na przebywanie w ciekłym azocie nie dysponują też natural-nymi mechanizmami naprawy uszkodzeń DNA, jakie są uruchamiane w natu-ralnie żyjącym organizmie. Jest to równoznaczne z zabronioną prawem unijnym „modyfikacją tożsamości genetycznej linii zarodkowej człowieka” (Dyrektywa 98/44/WE Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej 1998).

Niezależnie od kondycji swego genomu, czy swego biologicznego stanu każde dziecko w fazie zarodkowej, nazywane embrionem, będąc produktem sztucz-nie poczętym na drodze działania człowieka jest zagrożone utratą życia. Jako człowiek jest obdarzony cechą niezbywalnej godności, a staje się niechcianym, ubocznym produktem ludzkim do wątpliwego zagospodarowania. Zamrożony, staje się bezradnym członkiem ludzkiej społeczności, najczęściej bez perspektyw swego rozwoju i bez godności należnej człowiekowi.

Godność istoty ludzkiej od poczęcia jest wyjściowym stwierdzeniem dla wszystkich szczegółowych rozstrzygnięć bioetycznych. To, że każda istota ludz-ka jest człowiekiem od poczęcia i jednocześnie istotą jedyną i niepowtarzalną, nie wynika więc z  ideologicznych czy światopoglądowych interpretacji, ale przede wszystkim z jego biologicznych podstaw i genetycznego wyposażenia. Życie ludzkie w każdej jego fazie rozwoju nabywa w ten sposób

niepodważal-ną wartość podstawową, warunkującą należny mu szacunek i wymaga ochrony prawnej. Tworzenie jego podstaw na szkle w wyniku eksperymentu medycznego i jego przez to instrumentalne potraktowanie i uprzedmiotowienie w przeci-wieństwie do daru życia, jakim jest obdarzany człowiek na początku swego ist-nienia w warunkach naturalnych, budzi zrozumiały sprzeciw moralny. Zagro-żenie zdrowia i życia w wyniku tego eksperymentu i manipulacji technicznych realizowanych w czasie procedury in vitro jest kolejnym argumentem wymaga-jącym odrębnej oceny bioetycznej.

4.

Zaobserwowano, że regiony genomu związane z mechanizmem kontroli epi-genetycznej wyłączania i włączania aktywności (ekspresji) genów mogą wyka-zywać zaburzenia funkcji dzieci po in vitro znacznie częściej w porównaniu do ich funkcjonowania u dzieci poczętych w sposób naturalny i w sposób odrębny (Katari 2009, 3769–3778). Jednym z elementów wpływających na deregulacje epi-genetyczne są odmienne warunki środowiskowe, w jakich dokonuje się proces łączenia się komórek rozrodczych w  porównaniu do naturalnych warunków organizmu matki (światło, płyny odżywcze, media hodowlane, stopień czysto-ści wody używanej w  procedurze, skażenie powietrza i  inne) (Esteves, Bento F.C 2013, 9–21). Poprzez brak naturalnej bariery biologicznej zabezpieczającej przed łączeniem się komórek niedojrzałych lub uszkodzonych genetycznie czy metabolicznie, zarówno pochodzenia ojcowskiego, jak i matczynego, dodatkowo sprzyja tworzeniu się zaburzeń. Uruchomienie szeregu procesów naprawczych organizmu dziecka, jak na przykład w związku ze zwiększoną częstością wy-stępowania aberracji chromosomowych w wyniku sztucznej prokreacji, nie za-wsze jest skuteczne (Midro 2011, 81–93). Wiadomo już, że zmiany epigenetyczne w pewnym zakresie mogą być dziedziczone w następnych pokoleniach komórek i z tego powodu dzieci urodzone po in vitro mogą mieć zwiększone ryzyko wystę-powania wad rozwojowych na bazie tych zaburzeń (Le Bouc 2010, 237–238). Pod wpływem pierwszych obserwacji występowania zespołów genetycznych u dzie-ci urodzonych po in vitro, związanych ze zjawiskiem piętnowania rodziu dzie-cielskie- rodzicielskie-go, podjęto szereg badań starających się wyjaśnić ten fenomen. Jak podaje duże opracowanie grupy holenderskiej pod kierunkiem prof. de Boera z 2012, w któ-rym dokonano przeglądu wszystkich dostępnych wyników prac badawczych związanych z procesem metylacji DNA i innych procesów epigenetycznych, już nie ma żadnych wątpliwości, że procedura zapłodnienia pozaustrojowego może

indukować zmiany regulacji funkcji genów, nawet w szerszym zakresie niż po-wstawanie schorzeń związanych z  piętnowaniem genomowym rodzicielskim (van Montfoort 2012, 171–197). Gorset ochronny nałożony na DNA przez naturę może więc pękać podczas procedury in vitro, skutkując zaburzeniami, które też mogą być przekazywane następnym pokoleniom. Prof. Stanisław Cebrat porów-nuje to do „użycia granatu, który nie zawsze pęknie, gdy jest używany, ale nie można się dziwić, jeśli jednak wybuchnie” (Cebrat 2011). W nawiązaniu do tego wyłania się problem możliwości występowania zaburzeń i w późniejszym wieku w postaci np. cukrzycy, otyłości, czy nowotworów (Kallen 2010, Hargreave 2013, 1180–1186). Szczegółowo problem rodzaju i mechanizmów wybranych wad roz-wojowych u dzieci po in vitro został omówiony wcześniej (przegląd: Midro 2015, 227–246).

5. Obserwowane zagrożenia zdrowia i życia dzieci urodzonych po

in vitro

Nie ulega już wątpliwości, że metody zapłodnienia pozaustrojowego nie gwarantują zdrowia i  życia każdemu poczętemu dziecku. Mogą być różnice w rozwoju dzieci poczętych w naturalny sposób w stosunku do dzieci, których prokreacja zachodziła metodami in vitro, poza organizmem matki. Manipulacje w tym wrażliwym okresie i oddziaływania zmienionego środowiska w porów-naniu do organizmu matki mogą wpływać na modyfikacje toru rozwojowego dziecka. Dokonuje się to na różnych jego etapach, co skutkuje albo brakiem możliwości zagnieżdżenia embrionu w macicy, albo ograniczeniem możliwości przeżycia do terminu porodu, co z kolei manifestuje się np. poronieniami sa-moistnymi czy ciążami obumarłymi, albo wadami rozwojowymi przy urodze-niu dziecka, czy też innymi zaburzeniami w późniejszych latach życia dziecka. Wielkość ryzyka utraty dziecka w okresie przedurodzeniowym czy prawdopo-dobieństwa urodzenia dziecka z  wadami rozwojowymi czy innymi formami zaburzeń wywołanych zmianami genetycznymi i epigenetycznymi jest indy-widualnie zmienne. Może zależeć też od indywidualnych cech genomowych odziedziczonych po rodzicach i przodkach, jak też od rodzaju zmian genetycz-nych i epigenetyczgenetycz-nych nabywagenetycz-nych w związku z zastosowaniem różgenetycz-nych form procedury zapłodnienia in vitro. Dokonywana diagnostyka prenatalna w imię profilaktyki wad rozwojowych polega zazwyczaj na dokonaniu aborcji dziecka, u którego podejrzewa się obecność wad nazywanej „terminacją ciąży”. Morder-cza technologia dotyczy też dzieci w fazie embrionalnej eugenicznie elimino-wanych z powodu wyników diagnostyki preimplantacyjnej mogącej sugerować

zmiany genetyczne. Kolejne problemy zdrowotne występują w związku z częst-szym rozwiązywaniem ciąży drogą cięcia cesarskiego, zwiększoną częstością ciąż wielopłodowych, (najczęściej bliźniaczych), częstszym wcześniactwem czy niską masą ciała noworodków, a także innymi problemami wczesnego okresu rozwoju po urodzeniu, po części związanymi z obecnością wad rozwojowych i ich specyfiką (Kochański 2013, 101–108).

Przykładowo opublikowana metaanaliza 45 prac o  częstości wad rozwojo-wych wskazuje na ryzyko wad rozwojorozwojo-wych przy urodzeniu po in vitro rzędu 32% bez uwzględnienia wad rozwojowych wykrywanych w czasie diagnostyki pre-natalnej, co może wskazywać na skalę problemu (Hansen 2013, 1–24). Podobnie znajduje to odbicie w rejestrach wad rozwojowych u dzieci, których zwiększone występowanie może być związane z wprowadzeniem procedury in vitro (Boyle 2013, 707–716). Problem oszacowania statystycznego zmian częstości występo-wania określonych zaburzeń genetycznych u dzieci jest utrudniony z uwagi na rzadkość występowania poszczególnych zmian przy ich dużej różnorodności. Wg amerykańskiej bazy danych genetycznych OMIM (Online Mendelian

Inheritan-ce in Man, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) znanych jest co najmniej 400 schorzeń

chromosomowych i ok. 20 tysięcy schorzeń jednogenowych wymagających za-zwyczaj odrębnych testów genetycznych do ich diagnostyki). Przy braku dostęp-ności do testów genetycznych weryfikujących dane schorzenie, które zostało rozpoznane klinicznie, można mieć pewne wątpliwości co do reprezentacyjności wyników. Przykładem mogą być badania nad zwiększoną częstością występowa-nia heterogennego zespołu Goldenhar (Oculo-auriculo-vertebral spectrum OMIM 164210, OMIM141400) po in vitro rejestrowanego w bazach danych EUROCAT (Ba-risic 2014, 1026–1033). Ostateczna przyczyna molekularna wprawdzie nie została jeszcze poznana, ale wiadomo, że zaburzenie może dotykać w większym stopniu dzieci z ciąż bliźniaczych jednojajowych wykazujących różnice cech, czyli tzw. discordant (Werler 2009, 664). Badania uwzględniające sposób poczęcia dziec-ka wydziec-kazują istotne zwiększenie częstości bliźniąt jednojajowych u  dzieci ze sztucznej prokreacji w porównaniu do poczętych naturalnie. Należałoby się spo-dziewać, że zespół Goldenhar może być w związku z tym częściej obecny wśród dzieci po in vitro. Okazuje się, że grupa naukowców niemieckich opublikowała ob-serwacje urodzeń dzieci z zespołem Goldenhar po in vitro (Wieczorek 2007, 369). Można więc sądzić, że procedura in vitro także zwiększa ryzyko występowania tego zespołu. Badania grupy bliźniąt jednojajowych typu discordant w przypad-ku zespołu BWS, którego rozpoznanie można zweryfikować testem metylacji, wykazały, że zaburzenia procesu metylacji mogą być skorelowane z częstszym tworzeniem się bliźniąt płci żeńskiej w 4–9. dobie po zapłodnieniu in vitro (Bliek 2009, 1625–1634).

Ciąża bliźniacza po in vitro stanowi również poważny problem etyczny, bo-wiem może być uważana przez część lekarzy zaangażowanych w  procedurę

in vitro jako powikłanie i zagrożenie zdrowia dla leczonej pary, noworodków

i społeczeństwa. Sprzeciw budzi, że takie stanowisko jest prezentowane przez Europejskie Towarzystwo Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) i w ramach procedury tzw. selektywnej redukcji liczby płodów (nazywanych przenoszo-nymi zarodkami) dochodzi do pozbawiania życia jednego z bliźniąt. W roku 2013 z ośrodka z Tel-Aviv University i Meir Medical Center w Izraelu opubli-kowano wyniki badan indukowanych w ten sposób 464 ciąż bliźniaczych po 12. tygodniu trwania porównujących, czy redukcja jednego dziecka z 70 ciąż bliźniaczych wpływała na długość trwania ciąży (Hershko-Klement 2013, 163– 167). Pomimo takich procedur śmiercionośnej „redukcji” porównywany czas trwania ciąży nie uległ zmianie w stosunku do czasu trwania ciąży bliźniaczej bez „redukcji”.

Możliwość występowania wad rozwojowych i  zespołów genetycznych u dzieci poczętych w sztucznych warunkach wymaga podjęcia działań iden-tyfikujących te zaburzenia poprzez badania po urodzeniu ich fenotypu mor-fologicznego i klinicznego i potwierdzenia badaniem genetycznym. Powinny to wykonywać poradnie genetyczne dysponujące personelem z odpowiednią wiedzą, doświadczeniem klinicznym oraz zapleczem diagnostycznym (Midro 2013, 11–18). Nie opracowano w Polsce jeszcze wytycznych do wykorzystywa-nia tej wiedzy do oceny fenotypu morfologicznego dziecka. Nie zostały nawet podjęte próby uznania w Polsce Rekomendacji Rady Europy w sprawie wpro-wadzenia genetyki medycznej do ochrony zdrowia z  2010  r. (Rekomendacje CM/Rec(2010)11). Zastanawiające jest, że podejmowane próby wskazania na możliwe zagrożenia wystąpienia schorzeń genetycznych, wynikających ze sto-sowania nowych procedur medycznych np. związanych z metodami zapłod-nienia pozaustrojowego, na podstawie coraz to większej liczby niepokojących danych z badań naukowych pojawiających się w piśmiennictwie światowym, wywołują burze medialne w Polsce, zamiast podjąć działania ku dobru wspól-nemu, aby zagrożenia dotyczące naszego genomu były ograniczone, a rodziny dzieci już urodzonych z takimi zaburzeniami mogły uzyskać właściwą pomoc i odpowiednie wsparcie.

Uwagi końcowe

Przedmiotowe traktowanie efektu reprodukcji ludzkiej jako materiału ho-dowlanego, przekazanie aktu poczęcia człowieka osobom trzecim, łatwość

nad-użyć, takich jak handel ludzkimi komórkami rozrodczymi ze względu na ich indywidualne pożądane cechy genomu, możliwość łączenia eksperymentalnego genomu ludzkiego ze zwierzęcym, handel istotami ludzkimi w stadium embrio-nu, kreowanie istot ludzkich na zamówienie bez udziału materiału go rodzicielskiego, matczynego lub ojcowskiego lub bez materiału genetyczne-go obydwojga rodziców lub dodatkowegenetyczne-go materiału np. mitochondrialnegenetyczne-go od osób trzecich, wynajmowanie matek zastępczych do donoszenia ciąży i poro-du (tzw. surogatki), zatarcie ludzkiej genealogii oraz problemy tożsamościowe osób poczętych in vitro, a także relatywizacja wartości ludzkiego życia i redukcja podmiotowości rodziców to kolejne punkty wymagające dyskusji bioetycznych (Midro 2015, 245).

Bibliografia

Amor D.J., Xu J.X., Halliday J.L., Francis I., Healy D.L., Breheny S., Baker H.W.G., Jaques A.M., Pregnancies Conceived Using Assisted Reproductive Technologies

(ART) Have Low Levels of Pregnancy-Associated Plasma Protein-A (PAPP-A) Lead-ing to a High Rate of False-Positive Results in First Trimester ScreenLead-ing for Down Syndrome, “Human Reproduction”, 2009, 24, 6, 1330–1338.

Barisic I., Odak L., Loane M., Garne E., Wellesley D., Calzolari E., Dolk H., Addor M.C., Arriola L., Bergman J., Bianca S., Doray B., Khoshnood B., Klungsoyr K., McDonnell B., Pierini A., Rankin J., Rissmann A., Rounding C., Queisser-Luft A., Scarano G., Tucker D., Prevalence,

pre-natal diagnosis and clinical features of oculo-auriculo-vertebral spectrum: a regis-try-based study in Europe, “Eur J Hum Genet” 2014, 8, 1026–1033.

Bliek J., Alders M., Maas S.M., Oostra R.J., Mackay D. M., van der Lip K., Call-away J.L., Brooks A., van ‘t Padje S., Westerveld A., Leschot N.J., Man-nens M.M.A.M., Lessons from BWS twins: complex maternal and paternal

hy-pomethylation and a common source of haematopoietic stem cells, “Eur. J. Hum.

Genet” 17(12), 1625–1634 (2009).

Boyle B., McConkey R., Garne E., Loane M., Addor M.C., Bakker M.K., Boyd P.A., Gatt M., Greenlees R., Haeusler M., Klungsøyr K., Latos-Biel-enska A., Lelong N., McDonnell R., Métneki J., Mullaney C., Nelen V., O’Mahony M., Pierini A., Rankin J., Rissmann A., Tucker D., Wellesley D., Dolk H., Trends in the prevalence, risk and pregnancy outcome of multiple

births with congenital anomaly: a registry-based study in 14 European countries 1984–2007, “BJOG  – British Journal of Obstetrics and Gynaecology” 2013,

Braude P., Selecting ‘the best’ embryos prospects for improvement, “Reproductive Bio-Medicine Online” 2013, 27, 644–653.

Chang A.S., Moley, K.H., Wangler M., Feinberg A.P. & DeBaun M.R., Association

between Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproductive technology: a case series of 19 patients, Fertil. Steril. 83, 349–354 (2005).

Cohen S.M., Ellwein L.B., Cell proliferation in carcinogenesis, “Science” 1990, 249, 1007–1011.

Cebrat S., Cebrat M., Człowiek przejrzysty, Wyd. Kubajak 2011.

Checa M.A., Alonso-Coello P., Solà I., Robles A., Carreras R., Balasch J., IVF/

ICSI with or without preimplantation genetic screening for aneuploidy in couples without genetic disorders: a systematic review and meta-analysis, “J Assist

Re-prod Genet” 2009, 26, 273–283.

Esteves S.C., Bento F.C., Implementation of air quality control in reproductive

labora-tories in full compliance with the Brazilian Cells and Germinative Tissue Directive,

“ReproductiveBioMedicine Online” 2013, 26(1), 9–21.

Hansen M., Kurinczuk J.J., Milne E., de Klerk N., Bower C., Assisted reproductive

technology and birth defects: a systematic review and meta-analysis, “ Hum

Re-prod Update” 2013, 19, 4, 330–353.

Hargreave M., Jensen A., Deltour I., Brinton L.A., Andersen K.K., Kjaer S.K.,

Increased risk for cancer among off-spring of women with fertility problems, “Int

J Cancer” 2013, 1, 133, 5, 1180–1186.

Hershko-Klement A.1, Lipitz S., Wiser A., Berkovitz A., Reduced versus

nonre-duced twin pregnancies: obstetric performance in a cohort of interventional con-ceptions, “Fertility Sterility” 2013, 99(1), 163–167.

Kaatsch P. et al., Epidemiology of childhood cancer, “Cancer Treat Rev” 2010, 36, 277–285.

Kallen B., Finnstrom O., Lindam A. et al., Cancer risk in children and young adults

conceived by in vitro fertilization, “Pediatrics” 2010, 126, 270–276.

Kandel E.R., A new intellectual framework for psychiatry, “Am J Psychiatry” 1998, 155, 4, 457–469.

Katari S., Turan N., Bibikova M., Erinle O., Chalian R., Foster M., Gaughan J.P., Coutifaris C., Sapienza C., DNA methylation and gene expression

dif-ferences in children conceived in vitro or in vivo, “Hum Mol Genet” 2009, 18,

3769–3778.

Kochański A., Merritt T.A., Gadzinowski J., Jopek A., The impact of assisted

re-productive technologies on the genome and epigenome of the newborn, “Journal

Le Bouc Y., Rossignol S., Azzi S., Steunou V., Netchine I., Gicquel C.,

Epi-genetics, genomic imprinting and assisted reproductive technology, “Ann

Endo-crinol (Paris)”, 2010, 71, 3, 237–238.

Ludwig M., Katalinic A., Gross S., Sutcliffe A., Varon R., Horsthemke B.,

Increased prevalence of imprinting defects in patients with Angelman syndrome born to subfertile couples, “J Med Genet” 2005, 42, 289–291.

Midro A.T., Niektóre zaburzenia genetyczne u dzieci wynikające z zastosowania

proce-dur zapłodnienia pozaustrojowego in vitro, w: Otoczmy troską życie,

Wydawnic-two Buk Białystok 2011, 81–93.

Midro A.T., Istnieć, żyć i być kochanym. Możliwości wspomagania dzieci z zespołami

genetycznymi, Wydawnictwo Impuls, Kraków 2011.

Midro A.T., Istota życia człowieka z perspektywy lekarza genetyka, w: Otoczmy Troską

Życie, Wydawnictwo Św. Jerzego, Białystok 2013, 11–18.

Midro A.T., Początek życia – genetyczne i epigenetyczne uwarunkowania ludzkiej

pro-kreacji, w: Dla Życia. Księga Jubileuszowa z okazji XX–lecia istnienia Katolickiego Stowarzyszenia Lekarzy Polskich (1994–2014), KSLP Częstochowa 2014, 163–181.

Midro A.T., Klauzula sumienia z perspektywy lekarza genetyka klinicznego, w: Sprzeciw

sumienia w praktyce medycznej – aspekty etyczne i prawne, Wyd. KUL Lublin,

2014, 173–184.

Midro A.T., Metody zapłodnienia pozaustrojowego in vitro jako przykład ingerencji

me-dycznych wpływających na genetyczne i epigenetyczne uwarunkowania rozwoju człowieka, w: Dylematy ludzkiej płodności, Wyd Instytut Papieża Jana Pawła II,

Warszawa 2015, 227–246.

Olszewska M., Kurpisz M., Metylacja i jej rola regulacyjna wobec rodzicielskiego

pięt-na genomowego, „Postepy Hig Med Dosw” 2010, 64, 642–649.

van Montfoort A.P., Hanssen L.L., de Sutter P., Viville S., Geraedts J.P., de Boer P., Assisted reproduction treatment and epigenetic inheritance, “Hum Re-prod Update” 2012, 18, 2, 171–197.

Werler M.M., Starr J.R., Cloonan Y.K., Speltz M.L., Hemifacial microsomia: from

gestation to childhood, ”J Craniofac Surg” Suppl 2009, 20, 664–669.

Wieczorek D., Ludwig M., Boehringer S., Jongbloet P.H., Gillessen-Kaes-bach G., Horsthemke B., Reproduction abnormalities and twin pregnancies

in parents of sporadic patients with oculo-auriculo-vertebral spectrum/Goldenhar syndrome, “Human Genetics” 2007, 121, 369–376.

White C.R., Denomme M.M., Tekpetey F.R., Feyles V., Power S.G., Mann M.R.,

High Frequency of Imprinted Methylation Errors in Human Preimplantation Em-bryos, „Sci Rep” 2015, 5, 17311. doi: 10.1038/srep17311.

Strony internetowe

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

(15.12.2014).

RekomendacjeCM/Rec(2010)11,

https://wcd.coe.int//ViewDoc.jsp?Ref=CM/Rec(2010) 11 & Language = lan English & Ver= original &Back Color Internet = C3 -C3C3 &Back Color Intranet= EDB

DanishFertilitySociety: http://www.fertilitetsselskab.dk/images/2014_dok/2013_

resultater/ dfs2013.pdf; (1.04.2014). Akty prawne

Dyrektywa 98/44/WE Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej z 6 lip-ca 1998 r. w sprawie ochrony prawnej wynalazków biotechnologicznych, uwzględniając Traktat ustanawiający Wspólnotę Europejską, w szczegól-ności jego art. 100a, Dziennik Urzędowy L 213, 30/07/1998 P. 0013 – 0021. Rekomendacje CM/Rec(2010)11 Komitetu Ministrów państw Rady Europy

w za-kresie wprowadzenia genetyki do organizacji służby zdrowia i szkolenia personelu medycznego Recommendation CM/Rec(2010)11of the Com-mittee of Ministers to member states on the impact of genetics on the organisation of health care services and training of health profession-als (Adopted by the Committee of Ministers on 29 September 2010 at the 1094th

meeting of the Ministers’ Deputies) https://wcd.coe.int//View

Doc.jsp?Re- f=CM/Rec(2010)11&Language=lanEnglish&Ver=original&BackColorIn-ternet=C3C3C3&BackColorIntranet=EDB.