Zespó³ gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej (multiple endocrine neo- plasia syndrome – MEN) jest zaburzeniem, polegaj¹cym na wspó³istnieniu rozrostów lub nowotworów co najmniej w 2 narz¹dach wydzielania wewnêtrz- nego. W zespole gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej typu 2A (MEN 2A) zmiany powstaj¹ w obrêbie gruczo³u tarczowego (rozrost komórek C i rak rdzeniasty tarczycy), gruczo³u przytarczycowego (rozrost przede wszystkim komórek g³ównych i gruczolak) oraz rdzenia nadnerczy (guz chromoch³onny rdzenia) [1].
Zespó³ MEN 2A dziedziczy siê w sposób autosomalny dominuj¹cy z wy- sok¹ penetracj¹ i zmienn¹ ekspresj¹. U pacjentów z zespo³em MEN 2A ob- serwuje siê mutacje punktowe protoonkogenu RET, znajduj¹cego siê na d³u- gim ramieniu chromosomu 10 (kodony 609, 611, 618, 620, 634) [2].
Najwczeœniej i zawsze w przebiegu zespo³u MEN 2A dochodzi do prolife- racji komórek C tarczycy [3, 4].
Komórki C stanowi¹ mniej ni¿ 0,1 proc. masy ludzkiej tarczycy [5, 6]. Le¿¹ one miêdzy komórkami pêcherzykowymi i nie s¹ widoczne w rutynowych barwieniach H+E.
Ich liczba zale¿y od wieku pacjenta i chorób towarzysz¹cych. Zwiêkszon¹ liczbê komórek C tarczycy obserwuje siê u dzieci, w przebiegu przewlek³ego zapalenia tarczycy, choroby Graves-Basedowa, nadczynnoœci przytarczyc, ze- spo³u Zollingena-Ellisona oraz u pacjentów z zespo³ami gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej [7].
Histologiczne kryteria rozrostu komórek C nie s¹ jasno sprecyzowane.
Mo¿na taki proces rozpoznaæ, gdy znajdzie siê wiêcej ni¿ 6 komórek C w ob- szarze jednego pêcherzyka tarczycy [8].
Ostatnio zwrócono uwagê na fakt nietypowego wygl¹du tych komórek ja- ko kryterium rozpoznawania rozrostu. Maj¹ byæ one wiêksze ni¿ normalne komórki C, a ich j¹dra ró¿nokszta³tne [7]. Pomocne s¹ reakcje immunohisto- chemiczne – hiperplastyczne komórki C wykazuj¹ silniejsz¹ reakcjê z prze- ciwcia³ami przeciwko CEA ni¿ komórki prawid³owe [9]. W przypadku zespo-
³ów gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej rozrost komórek C tarczycy jest zmian¹ poprzedzaj¹c¹ rozwój raka rdzeniastego tarczycy i mo¿e przyj¹æ formê rozlan¹ lub guzkow¹ [10].
Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) jest stosunkowo rzadkim nowotworem i sta- nowi 3–12 proc. pierwotnych z³oœliwych guzów tego narz¹du. Postaæ dzie- dziczna RRT, która jest sk³adow¹ zespo³u gruczolakowatoœci wewn¹trzwy- dzielniczej typu 2A, stanowi wiêcej ni¿ po³owê wszystkich form dziedzicz- nych i 15 proc. wszystkich raków rdzeniastych tarczycy.
Guz rozwija siê z równ¹ czêstoœci¹ u obu p³ci, a œredni wiek pacjentów waha siê pomiêdzy 21. a 38. rokiem ¿ycia [7].
Zespó³ gruczolakowatoœci wewn¹trzwy- dzielniczej typu 2A (MEN 2A) charakte- ryzuj¹ zmiany rozrostowe w tarczycy, przytarczycy i rdzeniu nadnerczy. Najczê- œciej i najszybciej dochodzi do powsta- nia raka rdzeniastego tarczycy (RRT), po- przedzonego rozrostem komórek C. RRT w przebiegu MEN 2A rozwija siê czêsto obustronnie, wieloogniskowo i w m³od- szej grupie wiekowej w porównaniu z form¹ sporadyczn¹. Jest on twardym, dobrze ograniczonym guzem, zbudowa- nym z litych gniazd komórkowych, oto- czonych bogato unaczynion¹ tkank¹
³¹czn¹. Podœcielisko guza zawiera czê- sto amyloid. Poniewa¿ istnieje wiele po- staci mikroskopowych RRT, dlatego dla potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie badañ immunohistoche- micznych (kalcytonina, CEA). Rokowanie dla pacjentów z RRT zale¿y przede wszystkim od stopnia zaawansowania choroby i jest lepsze w MEN 2A ni¿
w MEN 2B oraz formie sporadycznej RRT.
RRT nacieka otoczenie oraz daje prze- rzuty do wêz³ów ch³onnych, w¹troby, ko- œci i p³uc. U 30–50 proc. pacjentów z MEN 2A ok. 10 lat po rozpoznaniu RRT powstaje guz chromoch³onny rdzenia nadnerczy (pheochromocytoma, PH).
Jest on równie¿ czêsto obustronnym no- wotworem zbudowanym z du¿ych ko- mórek tworz¹cych lite gniazda otoczo- ne obfit¹ sieci¹ naczyñ w³osowatych.
Nie ma pewnych kryteriów histologicz- nych, pozwalaj¹cych przewidzieæ biolo- giê RRT. Wydaje siê jednak, ¿e jedynie przerzuty wskazuj¹ na jego z³oœliwy cha- rakter. W przypadku PH wykonuje siê re- akcje immunohistochemiczne z przeciw- cia³ami przeciwko wimentynie, chromo- graninie i synaptofizynie. Rozrost i gruczolak przytarczyc s¹ równie¿ sk³a- dow¹ MEN 2A. Rozrost dotyczy zazwy- czaj wszystkich 4 gruczo³ów, natomiast gruczolak jest zmian¹ pojedyncz¹.
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: zespó³ gruczolakowa- toœci wewn¹trzwydzielniczej 2A, rak rdzeniasty tarczycy, guz chromoch³on- ny rdzenia nadnerczy, rozrost przytar- czyc, gruczolak przytarczyc.
Wspó³czesna Onkologia (2005) vol. 9; 4 (153–156)
Patomorfologia zespo³u gruczolakowatoœci
wewn¹trzwydzielniczej typu 2A
Pathology of multiple endocrine neoplasia syndrome 2A
Przemys³aw Majewski, Ma³gorzata Janicka-Jedyñska Katedra i Zak³ad Patomorfologii Klinicznej,
Akademia Medyczna im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
MEN type 2A involves thyroid C cells, adrenal medulla and parathyroids. Me- dullary thyroid carcinoma (MTC) deve- lops as the first neoplasm. C-cell hyper- plasia is the precursor of MTC. In MEN 2A, MTC is multifocal and bilateral and the age of diagnosis tends to be youn- ger in contrast to a sporadic form. MCT is firm and circumscribed. The pattern of growth is that of tumor cells arran- ged in nests separated by fibrous tissue with many capillaries. The stroma fre- quently contains amyloid. There are ma- ny microscopic subtypes of MTC thus immunohistochemistry is necessary for differential diagnosis. The stage is most important for prognosis. Prognosis is better for patients with MTC and MEN 2A than MEN 2B and the sporadic form.
MTC infiltrates locally and metastasizes to lymph nodes, liver, bones and lungs.
About 10 years after the diagnosis of MTC 30-50% of patients with MEN 2A develop pheochromocytoma, which is typically bilateral and multicentric. Phe- ochromocytoma is composed of large cells that form solid areas separated by fibrous tissue with many capillaries.
There are no absolute criteria that di- stinguish benign pheochromocytomas from malignant ones. Only distant me- tastases are the evidence of pheochro- mocytoma malignancy.
In parathyroid hyperplasia all four glands are enlarged. Adenoma of para- thyroid is a single lesion.
K
Keeyy wwoorrddss:: multiple endocrine neopla- sia syndrome 2A, medullary thyroid car- cinoma, pheochromocytoma, primary parathyroid hyperplasia, parathyroid adenoma.
Wspó³czesna Onkologia (2005) vol. 9; 4 (153–156)
Makroskopowo RRT jest lity, twardy, nieotorebkowany, doœæ dobrze ogra- niczony, w przekroju szary. Wyj¹tkowo mo¿e mieæ w³óknist¹ torebkê [9].
RRT lokalizuje siê zwykle w górnej czêœci p³atów bocznych tarczycy, po- niewa¿ tam wystêpuje najwiêksza liczba komórek C. Czêsto jest zmian¹ wie- loogniskow¹ i obustronn¹ [11]. Obustronnoœæ nie jest jednak cech¹ zwi¹za- n¹ tylko z postaci¹ rodzinn¹ RRT, poniewa¿ 30 proc. sporadycznych form roz- wija siê w obu p³atach [7].
Mikroskopowo typowy RRT zbudowany jest z litych gniazd komórkowych otoczonych bogato unaczynionym podœcieliskiem ³¹cznotkankowym [9]. Ko- mórki nowotworowe mog¹ byæ okr¹g³e, owalne, wrzecionowate, plazmocy- toidne, olbrzymie i dziwaczne lub nawet oksyfilne [12, 13]. J¹dra komórkowe s¹ raczej jednorodne, a stosunek j¹drowo-cytoplazmatyczny jest niski. Mito- zy mog¹ byæ dostrzegalne [14]. Cytoplazma komórek jest zasadoch³onna lub kwasoch³onna, ziarnista i niezbyt obfita (ryc. 1.).
W podœcielisku mo¿na napotkaæ amyloid (jednoogniskowo, wieloognisko- wo lub rozleg³e pasma) [7]. Obecnoœæ amyloidu nie jest jednak niezbêdna dla rozpoznania RRT. Inwazja naczyñ ¿ylnych (ryc. 2.) i ch³onnych jest czêsto dostrzegaln¹ cech¹ [14].
W zale¿noœci od wygl¹du komórek nowotworowych i uk³adów, jakie one tworz¹, mo¿na wyró¿niæ nastêpuj¹ce typy mikroskopowe RRT [7]: klasyczny, brodawkowaty, pêcherzykowy, jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, wrzecio- nowatokomórkowy, beleczkowy, oksyfilny, olbrzymiokomórkowy, p³askona- b³onkowy, przypominaj¹cy rakowiaka i otorebkowany. Komórki nowotworo- we mog¹ produkowaæ œluz, a w wyj¹tkowych przypadkach nawet melaninê.
Najwa¿niejsze jednak pod wzglêdem diagnostycznym s¹ badania immu- nohistochemiczne, które pozwalaj¹ potwierdziæ obecnoœæ kalcytoniny i CEA w komórkach nowotworowych [14].
Rokowanie dla pacjentów z RRT w przebiegu zespo³u gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej typu 2A jest lepsze ni¿ w typie 2B [15].
Kolejnymi wa¿nymi cechami s¹ stopieñ zaawansowania (wielkoœæ guza, obecnoœæ przerzutów w wêz³ach i narz¹dach) [14], wiek i p³eæ (gorsze roko- wanie dla pacjentów powy¿ej 40. roku ¿ycia i p³ci mêskiej) [7].
W obrazie mikroskopowym niekorzystnymi cechami prognostycznymi s¹ wysoka aktywnoœæ mitotyczna, wariant drobnokomórkowy, obecnoœæ mar- twicy, brak amyloidu [7] i aneuploidalnoœæ komórek nowotworowych [15].
RRT rozprzestrzenia siê przez naciekanie otoczenia oraz daj¹c przerzuty do wêz³ów ch³onnych (szyi i œródpiersia) i odleg³ych narz¹dów (p³uca, w¹- troba, koœci) [9, 16, 17].
Innym nowotworem, który pojawia siê u 30 do 50 proc. pacjentów z ze- spo³em gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej typu 2A, jest guz chromo- ch³onny rdzenia nadnerczy [7], znany lepiej jako pheochromocytoma (PH).
RRyycc.. 11.. Rak rdzeniasty tarczycy. Jednorod- na populacja okr¹g³ych komórek le¿¹cych w ma³ych grupach, otoczonych delikat- nym, bogato unaczynionym podœcieli- skiem. H&E. Pow. 70 razy
FFiigg.. 11.. Medullary thyroid carcinoma. Uni- form round neoplastic cells arranged in nests separated by fibrovascular stroma.
H&E. Magn. 70
R
Ryycc.. 22.. Rak rdzeniasty tarczycy. Liczne zato- ry z komórek nowotworowych w naczyniach torebki tarczycy. H&E. Pow. 70 razy FFiigg.. 22.. Medullary thyroid carcinoma. Multi- ple neoplastic emboli in the blood vessels of the thyroid gland capsule. H&E. Magn. 70 x
115 55 5
Patomorfologia zespo³u gruczolakowatoœci wewn¹trzwydzielniczej typu 2A
Rozwija siê on ok. 10 lat po raku rdzeniastym tarczycy [7, 18].
PH jest rzadkim nowotworem. 10 przypadków na 100 to postacie rodzinne. Pacjenci z form¹ rodzinn¹ PH w momen- cie diagnozowania guza s¹ m³odsi œrednio o 10 lat od osób ze sporadycznym PH (s¹ w 3. dekadzie ¿ycia) [19].
W przebiegu zespo³u MEN 2A guz chromoch³onny rdze- nia nadnerczy rozwija siê obustronnie i wieloogniskowo [20].
Makroskopowo jest on lity, dobrze ograniczony, o œredni- cy 3–5 cm, koloru szarobia³ego do ró¿owocielistego, niekie- dy z ogniskami w³óknienia lub zmianami torbielowatymi.
Mikroskopowo zbudowany jest z du¿ych lub œredniej wielkoœci wielobocznych komórek tworz¹cych struktury be- leczkowe, zrazikowe lub lite pola otoczone pasmami tkan- ki ³¹cznej bogatej w sieæ naczyñ w³osowatych. Niekiedy ko- mórki nowotworowe przyjmuj¹ wrzecionowate kszta³ty lub przypominaj¹ ma³e komórki blastyczne. Cytoplazma jest zwykle delikatnie ziarnista, kwasoch³onna lub zasadoch³on- na. J¹dra komórkowe PH s¹ okr¹g³e lub owalne z pojedyn- czym wyraŸnym j¹derkiem (ryc. 3.).
Czasami mo¿na zauwa¿yæ tak zwane pseudoinkluzje j¹- drowe, które s¹ wg³obieniem cytoplazmy w obrêbie j¹dra.
Polimorfizm i nadbarwliwoœæ j¹der komórkowych, nacieka- nie torebki i inwazja ¿y³ nie zawsze wi¹¿¹ siê z niekorzyst- nym rokowaniem dla chorego. Wydaje siê, ¿e najbardziej wiarygodnym kryterium pozwalaj¹cym odró¿niæ postaæ ³a- godn¹ od z³oœliwej PH jest obecnoœæ przerzutów. Powstaj¹ one najczêœciej w wêz³ach ch³onnych, koœciach i w¹trobie [19]. W diagostyce PH pomocne s¹ pozytywne reakcje im- munohistochemiczne w obrêbie komórek nowotworowych z przeciwcia³ami przeciwko wimentynie, chromograninie i synaptofizynie [19, 21].
Rozrost i gruczolaki przytarczyc powstaj¹ u 30–40 proc.
pacjentów z zespo³em MEN 2A [7].
Rozrost dotyczy wszystkich 4 gruczo³ów, które s¹ niere- gularnie powiêkszone. Mikroskopowo proliferuj¹ przede wszystkim komórki g³ówne, tworz¹c jednorodn¹ populacjê.
Charakteryzuj¹ siê one jasn¹ i ziarnist¹ cytoplazm¹ oraz niekiedy ciemnym, hiperchromatycznym j¹drem.
Gruczolak przytarczycy jest pojedynczym, br¹zowo-sza- rym guzkiem o zrazowatym rysunku, otoczonym delikatn¹
³¹cznotkankow¹ torebk¹. Zbudowany jest w znacznym stop- niu z komórek g³ównych, tworz¹cych lite pola, wyspy lub pêcherzyki.
Niekiedy j¹dra komórkowe gruczolaka przytarczycy ce- chuje nadbarwliwoœæ, która nie oznacza jednak z³oœliwego charakteru zmiany [9].
Znajomoœæ zaburzeñ genetycznych w obrêbie protoon- kogenu RET stwarza mo¿liwoœci szybkiej diagnostyki zespo-
³u MEN 2A nawet u najm³odszych pacjentów oraz pozwa- la na szybkie leczenie wczesnych stadiów raka rdzeniaste- go tarczycy, zmniejszaj¹c ryzyko wznowy i rozsiewu choroby.
Ponadto przeprowadzone wczeœnie badania genetyczne po- twierdzaj¹ce istnienie tych nieprawid³owoœci umo¿liwiaj¹ podjêcie decyzji profilaktycznego usuniêcia tarczycy, które zalecane jest przez niektóre oœrodki miêdzy 2. a 5. rokiem
¿ycia [22–24].
Piœmiennictwo
1. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Horm Res 2001; 56 (suppl 1): 67-72.
2. Quadro L. Frequent RET protooncogenemutations in multiple endo- crine neoplasia type 2A. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 590-4.
3. Algun E, Abaci N, Kosem M, et al. Clinical characteristics and ge- netic screening of an extended family with MEN 2A. J Endocrinol Invest 2002; 25 (7): 603-8.
4. Nguyen L, Niccoli Sire P, Caron P, et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2: a prospective study. Eur J Endocrinol 2001; 144: 37-44.
5. Hazard JV. The cells (parafollicular cells) of the thyroid gland and medullary thyroid carcinoma. Am J Pathol 1977; 88: 214-49.
6. Roediger WEW. The oxyphil and C-cells of the human thyroid gland. A cytochemical and histopathologic review. Cancer 1975;
36: 688-94.
7. Sporny S. Rozrosty komórek C. W: Cytodiagnostyka chorób tar- czycy. Sporny S (red.). Studio Graficzne Sobiepañski i Trocha,
£ódŸ, 1998; 157-174.
8. Bigner S, Mendelsohn G, Wells SA Jr, et al. Medullary carcinoma of the thyroid in the multiple endocrine neoplasia IIA syndrome.
Am J Surg Pathol 1981; 5: 459-72.
9. Rosai J. Thyroid gland. In: Ackerman’s Surgical Pathology. Rosai J (ed.). Mosby-Year Book, Inc, 8th edition. St. Louis USA, 1996; 493- 568.
10. Diaz Cano SJ, de-Miguel M, Blanes A, et al. Germline RET 634 mu- tation positive MEN 2A-related C-cell hyperplasias have genetic features consistent with intraepithelial neoplasia. J Clin Endocri- nol Metab 2001; 86: 3948-57.
11. Dolan SJ, Russell CF. Medullary thyroid carcinoma in Northern Ire- land, 1967-1997. Ann R Coll Surg Engl 2000; 82: 156-61.
12. Gordon PR, Huvos AG, Strong EW. Medullary carcinoma of the thyroid gland. A clinicopathologic study of the 40 cases. Cancer 1973; 31: 915-24.
13. Harach HR, Williams ED. Glandular (trabecular and follicular) va- riants of medullary carcinoma of the thyroid. Histopathology 1983; 7: 83-97.
14. LiVolsi VA, Montane K, Sack M. Pathology of the thyroid disease.
In: Diagnostic surgical pathology. Sternberg SS (ed.). 3rd edition.
Lippinccot Williams and Wilkins, Philadelphia USA 1999; 529-88.
15. Schroder S, Bocker W, Baisch H. Prognostic factors in medullary thyroid carcinomas: survival in relations to age, sex, stage, histo- logy, immunocytochemistry and DNA content. Cancer 1988, 61:
806-16.
R
Ryycc.. 33.. Guz chromoch³onny rdzenia nadnerczy (pheochromocyto- ma). Wyspy du¿ych komórek z delikatnie ziarnist¹ cytoplazm¹. Wy- raŸnie dostrzegalne j¹derka w j¹drach komórek nowotworowych.
H&E. Pow. 140 razy
FFiigg.. 33.. Pheochromocytoma of the adrenal medulla. Groups of large neoplastic cells with finely granular cytoplasm. Significant nucleoli in the nuclei of neoplastic cells. H&E. Magn. 140 x
115 56 6
wspó³czesna onkologia16. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Horm Res 2001; 56 (suppl 1): 67-72.
17. Zirie M, Mohammed I, El Emadi M, et al. Multiple endocrine neo- plasia type IIa: report of a family with a study of three genera- tions in Qatar. Endocr Pract 2001; 7: 19-27.
18. Nguyen L, Niccoli Sire P, Caron P, et al. Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2: a prospective study. Eur J Endocrinol 2001; 144: 37-44.
19. DeLellis RA. The adrenal glands. In: Diagnostic Surgical Pathology.
Sternberg SS (ed.). 3rd edition, Lippinccot Williams and Wilkins, Philadelphia USA, 1999; 589-624.
20. Inabnet WB, Caragliano P, Pertsemlidis D. Pheochromocytoma:
inherited associations, bilaterality, and cortex preservation.
Surgery 2000; 128: 1007-11; discussion 1011-2.
21. Moreno AM, Castilla Guerra L, Martinez Torres MC, et al. Expres- sion of neuropeptides and other neuroendocrine markers in hu- man phaeochromocytomas. Neuropeptides 1999; 33 (2): 159-63.
22. Simon S, Pavel M, Hensen J, et al. Multiple endocrine neoplasia 2A syndrome: surgical management. J Pediatr Surg 2002; 37:
897-900.
23. Szinnai G, Meier C, Komminoth P, et al. Review of multiple endo- crine neoplasia type 2A in children: therapeutic results of early thyroidectomy and prognostic value of codon analysis. Pediatrics 2003; 111 (2): 32-9.
24. Van Heurn LW, Schaap C, Sie G, et al. Predictive DNA testing for multiple endocrine neoplasia 2A therapeutic challenge of prophy- lactic thyroidectomy in very young children. J Pediatr Surg 1999;
34: 568-71.
Adres do korespondencji
prof. dr hab. med. PPrrzzeemmyyss³³aaww MMaajjeewwsskkii Katedra i Zak³ad Patomorfologii Klinicznej Akademia Medyczna
ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznañ
e-mail: patomorf@amp.edu.pl
