S
Sk ku utteecczzn nooœœææ p prrooffiillaak kttyyk kii p prrzzeecciiw wzzaak krrzzeep poow weejj u u m mêê¿¿cczzyyzzn n p
poo p prrzzeed dn niieejj rreesseek kccjjii rraak kaa ood db byyttn niiccyy zz ccaa³³k koow wiittyym m w wyycciiêêcciieem m m
meezzoorreek kttu um m
Effectiveness of prophylaxis for thromboembolic complications following anterior resection with total mesorectal excision for rectal cancer in male patients
Bartłomiej Szynglarewicz1, Rafał Matkowski1, Józef Forgacz1, Marek Pudełko1, Zygmunt Grzebieniak2
1II Oddział Chirurgii Onkologicznej Dolnośląskiego Centrum Onkologii we Wrocławiu
2II Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Przegląd Gastroenterologiczny 2007; 2 (4): 165–169
S
Słłoowwaa kklluucczzoowwee:: powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żylna, rak odbytnicy, resekcja przednia, całkowite wycięcie mezorektum.
K
Keeyy wwoorrddss:: thromboembolic complications, deep vein thrombosis, rectal cancer, anterior resection, total mesorectal excision.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii:: dr n. med. Bartłomiej Szynglarewicz, Dolnośląskie Centrum Onkologii, plac Hirszfelda 12, 53-413 Wrocław, tel. +48 71 368 93 32, 664 429 462, faks + 48 71 368 92 19, e-mail: szynglarewicz.b@dco.com.pl
S
Sttrreesszzcczzeen niiee
W
Wssttęępp:: Powikłania zakrzepowo-zatorowe (PZZ) są najczęst- szymi powikłaniami w chirurgii onkologicznej i występują 3–5 razy częściej niż w chirurgii ogólnej.
C
Ceell pprraaccyy:: Celem pracy była ocena skuteczności profilakty- ki przeciwzakrzepowej u mężczyzn po przedniej resekcji ra- ka odbytnicy metodą całkowitego wycięcia mezorektum.
M
Maatteerriiaałł ii mmeettooddyy:: Analizie prospektywnej poddano grupę 50 chorych. Wszyscy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe z wykorzystaniem metod mechanicz- nych, czyli elastyczne pończochy o stopniowanym ucisku, i farmakologicznych, tj. enoksaparynę 40 mg s.c. na 12 godz.
przed operacją, a następnie pooperacyjnie raz na dobę do czasu pełnego uruchomienia chorego, nie krócej niż przez 5 dni.
W
Wyynniikkii:: PZZ obserwowano u 3 (6%) chorych. Wszyscy byli w wieku powyżej 40 lat, 2 poddano przedoperacyjnej radio- terapii, u 2 stwierdzono otyłość, w pojedynczych przypad- kach występowały żylaki kończyn dolnych, śluzowe utkanie raka i przebycie zakrzepicy żylnej w przeszłości. PZZ przebie- gały w postaci zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych (u 2 chorych w odcinku dystalnym, u 1 w biodrowo-udo- wym), u żadnego pacjenta nie zaobserwowano objawowej klinicznie zatorowości płucnej. U 1 pacjenta zanotowano kli- niczne objawy zakrzepicy podczas hospitalizacji, u 2 pozosta- łych wystąpiły po wypisaniu ze szpitala. Mimo prawidłowego leczenia u 2 chorych z PZZ wystąpiły nawroty zakrzepicy.
W
Wnniioosskkii:: Farmakologiczna i mechaniczna profilaktyka prze- ciwzakrzepowa skutecznie chroni przed wystąpieniem kli- nicznie jawnych PZZ we wczesnym okresie pooperacyjnym.
Większość przypadków PZZ rozwija się jednak po wypisa-
A Ab bssttrraacctt
IInnttrroodduuccttiioonn:: Thromboembolic complications are the most common morbidity in cancer patients, with 3-5 times increased incidence when compared to general surgery.
A
Aiimm:: The aim of this study was to assess the effectiveness of thromboembolism prophylaxis in male patients after anterior resection with total mesorectal excision for rectal carcinoma.
M
Maatteerriiaall aanndd mmeetthhooddss:: Fifty males with R0 resection were studied prospectively. For all cases mechanical and pharmacological methods for thromboembolism prevention were administered. Elastic stockings were used and enoxaparin 40 mg was given by subcutaneous injection twelve hours before surgery and once a day during the postoperative period, not less than five days.
R
Reessuullttss:: TECs were noticed in 3 (6%) patients: all of them were over 40 years old, two received preoperative radiation, in two cases obesity was present, single patients had crural varices, mucinous cancer and the a history of thromboembo- lic episodes. Pulmonary embolism was not found, all TECs developed as deep vein thrombosis of lower extremity (in the distal part in two patients, in the proximal in one). In one patient TEC occurred during hospital stay, in two others after discharge. Despite optimal therapy thrombosis recurred in two patients with TECs.
C
Coonncclluussiioonnss:: Thromboembolism prevention with mechanical and pharmacological methods effectively decreases the incidence of symptomatic TECs during the early postoperative period but they occur the most often after discharge from hospital. TECs are likely to develop recurrent episodes. Thus, prolonged prophylaxis may be
W
Wssttêêp p ii cceell p prraaccyy
Leczenie operacyjne pozostaje podstawą radykalne- go postępowania w raku odbytnicy mimo systematycz- nego rozwoju metod terapii skojarzonej. Wprowadzenie przez Healda i wsp. techniki całkowitego wycięcia mezo- rektum (ang. total mesorectal excision – TME) jako opty- malnej chirurgicznej metody kontroli miejscowej po- zwoliło na znamienną redukcję ryzyka wznowy i związa- ne z tym istotne zwiększenie szansy na przeżycie długo- terminowe [1]. Potwierdziły to także obserwacje w ośrodku autorów [2–4]. Uzyskanie adekwatnych mar- ginesów resekcji zapewniających odpowiednią radykal- ność zabiegu jest, zdaniem niektórych, trudniejsze u mężczyzn [5]. Własne doświadczenia autorów wska- zują, że zastosowanie techniki TME jako standardu po- stępowania operacyjnego pozwala na uzyskanie do- brych wyników odległych, także w tej grupie pacjentów [6]. O przydatności metody w codziennej praktyce kli- nicznej decyduje jednak nie tylko skuteczność onkolo- giczna, ale także wyniki czynnościowe i ryzyko powikłań.
Najczęstszym powikłaniem u chorych onkologicznych są powikłania zakrzepowo-zatorowe (PZZ), a ryzyko ich wystąpienia dodatkowo wzrasta u pacjentów podda- nych leczeniu operacyjnemu [7, 8].
Celem pracy była ocena skuteczności profilaktyki przeciwzakrzepowej u mężczyzn po radykalnym leczeniu raka odbytnicy metodą resekcji przedniej techniką TME.
M
Maatteerriiaa³³ ii m meettood dyy
P Paaccjjeennccii
Oceną objęto grupę kolejnych 50 mężczyzn podda- nych resekcji przedniej raka odbytnicy techniką całkowi- tego wycięcia mezorektum od marca 2005 r. do wrze- śnia 2006 r. w II Oddziale Chirurgii Onkologicznej Dolno- śląskiego Centrum Onkologii. Charakterystykę pacjen- tów, czynniki związane z nowotworem oraz dane tera- peutyczne przedstawiono w tabelach I i II.
P
Prrooffiillaakkttyykkaa pprrzzeecciiwwzzaakkrrzzeeppoowwaa
Wszyscy pacjenci otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, z wykorzystaniem metod mecha- nicznych i farmakologicznych. Profilaktyka mechaniczna polegała na zastosowaniu elastycznych pończoch niu pacjenta za szpitala i cechuje się dużą tendencją do na-
wrotów. Wskazuje to na potrzebę stosowania przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej w tym okresie, szczególnie u pacjentów z towarzyszącymi czynnikami ryzyka.
needed, especially for patients with other risk factors of thrombosis.
LLeecczzeenniiee M
Maannaaggeemmeenntt
tylko leczenie chirurgiczne tak/nie 23/27 (n) surgery alone yes/no
przedoperacyjna RTH* zastosowana/nie 9/41 (n) preoperative RTH* received/not received
pooperacyjna CTH** zastosowana/nie 9/41 (n) postoperative CTH** given/not given
pooperacyjna R-CTH*** zastosowana/nie 18/32 (n) postoperative R-CTH*** received/not received
T
Taabbeellaa IIII.. Leczenie T
Taabbllee IIII.. Management
*RTH – radioterapia wysoką dawką frakcyjną 5×5 Gy, short-term radiation in five-day schedule 5×5 Gy
**CTH – chemioterapia 5-fluorouracylem (325 mg/m2) z folinia- nem wapnia (20 mg/m2) w 6 kursach (bolus i.v.), chemotherapy with 5-fluorouracil (325 mg/m2) and folinic acid (20 mg/m2) in six courses (bolus i.v.)
***R-CTH – skojarzona radiochemioterapia/chemioterapia jw. + ra- dioterapia frakcjonowana tradycyjnie do dawki całkowitej 50,4 Gy (25×1,8 Gy + 5,4 Gy na lożę), combined radiochemotherapy/ che- motherapy as above + traditionally fractionated radiation to the total dose 50.4 Gy (25×1.8 Gy + 5.4 Gy boost)
n – liczba pacjentów, number of patients D
Daannee kklliinniicczznnee ii ppaattoommoorrffoollooggiicczznnee C
Clliinniiccaall aanndd ppaatthhoollooggiiccaall ddaattaa
wiek średnia/mediana/zakres 61,2±9,7/60/
age mean/median/range 35–89 (lat/years)
rak jelita grubego w rodzinie tak/nie 1/49 (n) family history positive/negative
BMI* <20/20–25/25–30/>30 3/29/10/8 (n) BMI* <20/20–25/25–30/>30
inne choroby cukrzyca/choroby serca/inne 5/14/10 (n) comorbidity diabetes/heart disease/others
przebyta zakrzepica tak/nie 2/48 (n) thromboembolism history present/absent
stadium zaawansowania I/II/III 23/17/10 (n) UICC stage I/II/III
stopień zróżnicowania I/II/III 7/34/9 (n) histological grade I/II/III
sekrecja śluzu obecna/nieobecna 5/45 (n) mucinous histology present/absent
lokalizacja guza** średnia/mediana/zakres 6,9±1,9/7/
tumour site** mean/median/range 5–12 (cm) T
Taabbeellaa II.. Dane kliniczne i patomorfologiczne T
Taabbllee II.. Clinical and pathological data
*BMI – wskaźnik masy ciała, body mass index
**cm od brzegu odbytu, cm from the anal verge n – liczba pacjentów, number of patients
o stopniowanym ucisku wynoszącym ok. 18 mmHg w okolicy stawu skokowego, 14 mmHg w 1/2 podudzia oraz 8–10 mmHg w okolicy stawu kolanowego i uda. Pro- filaktyka farmakologiczna polegała na stosowaniu eno- ksaparyny w dawce 40 mg w iniekcji podskórnej na 12 godz. przed operacją, a następnie pooperacyjnie raz na dobę, do czasu pełnego uruchomienia chorego, nie krócej niż przez 5 dni.
K
Krryytteerriiaa wwyykklluucczzeenniiaa zz aannaalliizzyy
Z badania wykluczono pacjentów z obrzękami koń- czyn dolnych, świeżą zakrzepicą żył głębokich, miażdży- cą zarostową tętnic kończyn dolnych, owrzodzeniami podudzi, przeszczepami skóry w obrębie kończyn dol- nych (przeciwwskazania do mechanicznej profilaktyki pończochami) oraz skazą krwotoczną, kryzą nadciśnie- niową, niewydolnością wątroby i nerek, czynną chorobą wrzodową, uczuleniem na heparynę i przebytą mało- płytkowością poheparynową (przeciwwskazania do pro- filaktyki farmakologicznej).
R
Roozzppoozznnaanniiee
Rozpoznanie powikłań zakrzepowo-zatorowych opierano na badaniu fizykalnym i ultrasonograficznym techniką podwójnego obrazowania z uciskiem, a u 1 pa- cjenta także tomografii komputerowej. W czasie wizyt kontrolnych uwzględniano także badanie podmiotowe i analizę dokumentacji lekarskiej z innych ośrodków.
A Annaalliizzaa
Dane gromadzono w sposób prospektywny.
U wszystkich pacjentów odnotowywano czynniki kli- niczne potencjalnie mogące mieć związek z wystąpie- niem powikłań zakrzepowo-zatorowych, takie jak wiek, obecność chorób kardiologicznych, otyłość (BMI >30), żylaki kończyn dolnych, przebyta zakrzepica żylna, prze- dłużone unieruchomienie, porażenia, trombofilia, zespół nerczycowy, napromienianie i chemioterapia. W okresie pooperacyjnym i podczas obserwacji kontrolnej po wypi- saniu pacjenta na bieżąco rejestrowano wystąpienie po- wikłania oraz jego rodzaj i przebieg. Jeśli nie wystąpiły powikłania pooperacyjne, odnotowywano ich brak. Wy- liczono wartości średnie, mediany i odchylenia standar- dowe badanych parametrów. Do analizy statystycznej wykorzystano pakiet oprogramowania STATISTICA for Windows ver. 5.5 A, StatSoft Inc, Tulsa, OK, USA.
W Wyyn niik kii
Nie zanotowano śmiertelności pooperacyjnej. PZZ obserwowano u 3 (6%) chorych. Wszyscy pacjenci mieli powyżej 40 lat, 2 poddano radioterapii przedoperacyjnej, u 2 stwierdzono otyłość, w pojedynczych przypadkach występowały żylaki kończyn dolnych, śluzowe utkanie
raka i zakrzepica żylna w przeszłości. Każdy z tych pa- cjentów miał co najmniej 3 z powyższych czynników.
PZZ u wszystkich przebiegały w postaci zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, u żadnego pacjenta nie stwierdzono objawowej klinicznie zatorowości płucnej.
U 2 chorych (4% wszystkich, 66% pacjentów z PZZ) za- krzepica dotyczyła żył głębokich podudzi, u 1 chorego (odpowiednio 2 i 33%) rozwinęła się w odcinku udowo- -biodrowym. U 1 pacjenta zanotowano kliniczne objawy zakrzepicy podczas hospitalizacji, u 2 pozostałych wy- stąpiły po wypisaniu ze szpitala (odpowiednio w 9., 16.
i 18. dniu). Mimo prawidłowego leczenia u 2 chorych z PZZ wystąpiły nawroty zakrzepicy. Dane przedstawio- no w tabeli III.
D Dyyssk ku ussjjaa
Ryzyko wystąpienia PZZ wzrasta w przypadku nowo- tworu 4–6-krotnie, klinicznie manifestują się one u ok.
15% pacjentów i są drugą w kolejności przyczyną zgo- nów [7, 8]. U pacjentów z nowotworem 8-krotnie czę- ściej dochodzi do zgonu po PZZ, a ryzyko powtórnej za- krzepicy jest 2–3 razy wyższe [8]. Częstość PZZ jest naj- wyższa w raku trzustki i wynosi ponad 28%, w gruczo- lakorakach jelita grubego prawdopodobieństwo PZZ ocenia się na nieco ponad 3%, ale w rakach wydzielają- cych śluz wartości te są wyższe [9]. Jest to mniej niż w grupie badanej, ale leczenie onkologiczne, któremu byli poddani pacjenci, nasila ryzyko wystąpienia PZZ, m.in. na skutek uwalniania prokoagulantów i cytokin z komórek nowotworowych, toksycznego działania na śródbłonek naczyń i obniżania stężenia naturalnych antykoagulantów [8]. Szczególne znaczenie ma leczenie
P
Poowwiikkłłaanniiaa zzaakkrrzzeeppoowwoo--zzaattoorroowwee T
Thhrroommbbooeemmbboolliicc ccoommpplliiccaattiioonnss
występowanie liczba pacjentów/odsetek 3/6 (n, %) incidence number of patients/percent
czas wystąpienia podczas hospitalizacji/
po wypisaniu 1/2 (n)
time of complication during hospitalization/
after discharge
rodzaj powikłania zatorowość płucna/
zakrzepica żylna 0/3 (n)
complications pattern pulmonary embolism/
deep venous thrombosis
zakrzepica kończyn dolnych proksymalna/dystalna 1/2 (n) lower extremity thrombosis proximal/distal
nawroty zakrzepicy obecne/nieobecne 2/1 (n) recurrent thromboembolism present/absent
T
Taabbeellaa IIIIII.. Powikłania zakrzepowo-zatorowe T
Taabbllee IIIIII.. Thromboembolic complications
n – liczba pacjentów, number of patients
operacyjne, gdyż często wiąże się z unieruchomieniem, długotrwałym znieczuleniem ogólnym z dodatnim ciś- nieniem wentylacyjnym (zwolnienie przepływu krwi), pooperacyjną utratą krwi i odwodnieniem, infekcją i ży- wieniem dożylnym [9]. Odsetek klinicznych PZZ można uznać za niewysoki, a profilaktykę za skuteczną, szcze- gólnie jeśli weźmie się pod uwagę, że u każdego z tych chorych obecne były, poza nowotworem i zabiegiem chi- rurgicznym, także inne czynniki zwiększające ryzyko te- go rodzaju powikłań.
W porównaniu z chorymi operowanymi z innych przyczyn, ryzyko PZZ u pacjentów onkologicznych jest wyższe 3–5 razy i wynosi ok. 29% [8–10]. Chorzy mają po zabiegu przynajmniej 2-krotnie częściej zakrzepicę żylną, 3-krotnie masywną zatorowość płucną [10–12].
Przy braku pierwotnej profilaktyki pooperacyjnej ryzyko zakrzepicy żylnej kończyn dolnych wynosi do 80%, w tym do 20% w odcinku biodrowo-udowym [10, 13].
Jednoznacznie wykazano, że prawidłowe prowadzenie profilaktyki przeciwzakrzepowej znamiennie redukuje częstość PZZ [13], a heparyny drobnocząsteczkowe po- dawane na 12 godz. przed operacją, a następnie co 24 godz. są co najmniej tak samo skuteczne, jak heparyna niefrakcjonowana [14]. W wielu przypadkach pozwala to uniknąć późniejszego leczenia przeciwzakrzepowego, które u chorych onkologicznych jest szczególnie trudne, ze względu na wysokie ryzyko nawrotów i powikłań krwotocznych [15]. Wyniki badań prospektywnych prze- mawiają za stosowaniem u operowanych chorych na nowotwór podwyższonych dawek heparyn drobno- cząsteczkowych w pierwotnej profilaktyce PZZ. Dawka enoksaparyny powinna wynosić przynajmniej 40 mg, co zapewnia istotnie wyższą skuteczność przy braku zna- miennej różnicy w ryzyku powikłań krwotocznych [16].
Znajduje to odzwierciedlenie także w polskich zalece- niach [17].
Obserwacje autorów wskazują, że ryzyko rozwoju PZZ bywa wyższe po wypisaniu chorego ze szpitala niż we wczesnym okresie pooperacyjnym i sugerują potrze- bę dłuższego prowadzenia profilaktyki przeciwzakrzepo- wej. Jest to zgodne z wynikami badań, w których stwier- dzono, że wydłużenie stosowania profilaktyki do 28 dni po operacji 3-krotnie obniża częstość PZZ, bez zwiększe- nia ryzyka powikłań krwotocznych [18]. Choroba nowo- tworowa jest niezależnym czynnikiem ryzyka nawrotu PZZ [13, 15]. Uważa się, że jeśli u chorego operowanego z powodu nowotworu wystąpiły PZZ, a nie stosowano u niego przedłużonej profilaktyki, należy się spodziewać nawrotu u ok. 50% pacjentów [19]. W związku z tym w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Chirurgii On- kologicznej podkreśla się potrzebę stosowania u pacjen- tów onkologicznych wydłużonej profilaktyki przeciwza- krzepowej, obejmującej także okres po hospitalizacji [10].
W Wn niioossk kii
Ryzyko PZZ u pacjentów poddanych radykalnemu le- czeniu operacyjnemu raka odbytnicy wzrasta w przypad- ku przebycia zakrzepicy w przeszłości, wieku ponad 40 lat, otyłości, przebyciu napromieniania i chemioterapii oraz w razie raków wydzielających śluz. Zastosowanie profilaktyki farmakologicznej i mechanicznej skutecznie chroni przed klinicznie jawnymi PZZ we wczesnym okre- sie pooperacyjnym, ale większość przypadków rozwija się po wypisaniu pacjenta ze szpitala i cechuje się dużą tendencją do nawrotów, co przemawia za potrzebą sto- sowania przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej w tym czasie.
P
Piiśśmmiieennnniiccttwwoo
1. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal can- cer surgery – the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69:
613-6.
2. Szynglarewicz B, Matkowski R, Forgacz J i wsp. Clinical factors in prediction of prognosis after anterior resection with total mesorectal excision for carcinoma of the rectum. Oncol Rep 2007; 17: 471-5.
3. Bebenek M, Pudełko M, Cisarz K i wsp. Therapeutic results in low-rectal cancer patients treated with abdominosacral resec- tion are similar to those obtained by means of anterior resection in mid- and upper-rectal cancer cases. Eur J Surg Oncol 2007; 33:
320-3.
4. Szynglarewicz B, Matkowski R, Kasprzak P i wsp. Sphincter- -preserving R0 total mesorectal excision with resection of inter- nal genitalia combined with pre- or postoperative chemoradia- tion for T4 rectal cancer in females. World J Gastroenterol 2007;
13: 2339-43.
5. Buhre LM, Mulder NH, de Ruiter AJ i wsp. Effect of extent of anterior resection and sex on disease-free survival and local recurrence in patients with rectal cancer. Br J Surg 1994; 81:
1227-9.
6. Szynglarewicz B, Matkowski R, Sydor D i wsp. Skuteczność re- sekcji przedniej z całkowitym wycięciem mezorektum w rady- kalnym leczeniu raka odbytnicy u mężczyzn. Współcz Onkol 2007; 1: 12-6.
7. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN i wsp. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15.
8. Wojtukiewicz MZ, Sierko E. Zaburzenia hemostazy u chorych na nowotwory. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Wyd.
II. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 444-76.
9. Szawłowski AW. Kliniczny problem powikłań zakrzepowo-za- torowych w onkologii. Nowotwory J Oncol 2005; 55: 457-62.
10. Fijałkowska A, Szawłowski A, Wojtukiewicz M, Zawilska K. Profi- laktyka i przeciwzakrzepowe leczenie u chirurgicznych pacjen- tów z nowotworami złośliwymi. Rekomendacje Polskiego Towa- rzystwa Chirurgii Onkologicznej. Nowotwory J Oncol 2007; 57 (Supl. 2): 53-5.
11. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA i wsp. Prevention of venous throm- boembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S.
12. Büller HR, Agnelli G, Hull RD i wsp. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 401S-28S.
13. Kakkar AK, Williamson RC. Prevention of venous thromboem- bolism in cancer patients. Semin Thromb Hemost 1999; 25:
239-43.
14. McLeod RS, Geerts WH, Sniderman KW i wsp. Subcutaneous heparin versus low-molecular-weight as thromboprophylaxis in patients undergoing colorectal surgery. Results of the Cana- dian colorectal DVT prophylaxis trial: a randomized, double-blind trial. Ann Surg 2001; 233: 438-44.
15. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A i wsp. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagu- lant treatment in patients with cancer and venous thrombosis.
Blood 2002; 100: 3484-8.
16. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer sur- gery: a double-blind randomized multicentre trial with veno- graphic assessment. ENOXACAN Study Group. Br J Surg 1997;
84: 1099-103.
17. Zawilska K, Brożek J, Jaeschke R i wsp. Wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: aktualizacja 2005. Med Prakt 2005; (Supl. 6): 9-56.
18. Rasmussen MS. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged thrombo- prophylaxis. Cancer Treat Rev 2002; 28: 141-4.
19. Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risk and outcomes. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): I17-I21.
